Sisunatovir

引用本文：梁宇，李启明. 靶向F蛋白融合前构象的呼吸道合胞病毒疫苗及药物研究进展［J］. 中华微生物学和免疫学杂志，2026，46（1）：2-13. DOI：10.3760/cma.j.cn112309-20251222-00438. 通信作者：李启明，Email：liqiming@sinopharm.com 摘  要 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是导致婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群下呼吸道感染的主要病原体之一，全球疾病负担沉重。融合蛋白（fusion protein， F）融合前构象的稳定性设计及其在疫苗开发中的成功应用极大地加速了RSV疫苗与抗病毒药物的研发进程，并推动了结构生物学在阐明病毒入侵机制与指导疫苗抗原设计方面的深入发展。本文系统综述了RSV F蛋白的结构生物学特征、稳定融合前构象的关键策略，以及近年来靶向F蛋白的疫苗与抗病毒药物的研发现状与挑战，以期为该领域的基础研究与临床转化提供参考。 【 关键词 】 呼吸道合胞病毒；融合蛋白；疫苗；单克隆抗体；小分子抑制剂 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）作为婴幼儿和老年人下呼吸道感染的重要病原体，其全球流行带来严峻的公共卫生挑战。据估计，每年由RSV感染导致的呼吸道感染患者约为3 300万例，是造成婴儿死亡的主要原因之一［1-2］。RSV属于肺炎病毒科正肺病毒属，是一种非节段性单股负链RNA病毒，病毒粒子既有直径为80~350 nm的球形颗粒，也有直径为60~100 nm、长达10 μm的丝状体。RSV基因组全长约15.2 kb，共编码11种蛋白质，病毒包膜表面镶嵌有多种糖蛋白，其中融合蛋白（fusion protein，F）和黏附糖蛋白（attachment protein，G）是病毒包膜上的主要糖蛋白，在病毒入侵宿主细胞过程中发挥关键作用［3］。F蛋白属于Ⅰ型膜融合蛋白，在病毒包膜与宿主细胞膜融合过程中发挥核心作用，其在介导病毒入侵时会发生剧烈的构象变化，从融合前构象（prefusion conformation，PreF）转变成融合后构象（postfusion conformation，PostF），这一动态变化过程是病毒感染细胞的关键。PreF构象天然不稳定，易自发转变为PostF构象，这一特性曾为早期疫苗研发带来巨大困难［4-5］。RSV疫苗的研发历程充满坎坷，20世纪60年代的第一代全病毒灭活疫苗不仅未能提供有效保护，反而在接种儿童后续自然感染中引发了呼吸道疾病增强作用（enhanced respiratory disease，ERD），并导致2例婴儿死亡，这一严重安全事件使得RSV疫苗研发停滞了数十年［6］。结构生物学研究的突破推动了该领域的发展，2013年McLellan等［7］成功解析了PreF的晶体结构，并通过蛋白质工程化改造手段获得了稳定构象的突变体——DS-Cav1，这一突破性工作推动了RSV疫苗研究从经验探索转向结构指导的抗原理性设计，为后续疫苗开发奠定了坚实基础［8-9］。近年来，多款以PreF为靶抗原的疫苗在临床试验中展现出显著保护效果，并已陆续在全球多地获批上市，用于特定人群（如老年人、成年人、孕妇）的免疫预防［10-15］。尽管对于疫苗的最佳接种策略、免疫持久性、不同基础病人群中的表现，以及安全性等方面仍然有待进一步深入研究，但其在降低RSV相关下呼吸道感染发病率方面的核心效果毋庸置疑［16-19］。PreF由于其特有的抗原表位构象和高效中和抗体诱导能力，已成为RSV预防和治疗研究领域中最具潜力的靶点之一。 一、F蛋白结构特征 （一）F蛋白结构及其构象转变 相对于G蛋白的高变异特性，F蛋白具有较高的遗传稳定性和抗原保守性，在A和B亚型之间的序列保守性高达90%以上［20-22］。RSV F蛋白以三聚体形式存在于病毒包膜表面，其单体最初是以574个氨基酸的F0前体形式合成，在粗面内质网经历N-糖基化修饰并形成同源寡聚体，随后在高尔基体中通过内切蛋白酶切割2个保守的弗林蛋白酶切割位点（KKRKRR和RARR），释放出27个氨基酸的糖肽（pep27），产生通过二硫键连接的F1和F2亚单位，最终形成由F2-F1异二聚体组装而成的、具有融合活性的三聚体构象成熟蛋白质［23-26］。 X射线晶体学研究发现，F蛋白至少存在2种构象状态：“棒棒糖”状的PreF构象和“锥子”状的PostF构象。与其他Ⅰ型膜融合蛋白类似，PreF构象是一种亚稳定状态，在病毒与宿主细胞膜融合过程中发生大幅度的构象转变，位于F1亚单位N端的融合肽从位于三聚体中心的空腔中伸出，并插入到宿主细胞膜中，同时，与融合肽相连的七肽重复序列（heptad-repeat，HR）区域HRA以及靠近F1 C末端跨膜区的HRB相互作用形成稳定的六螺旋束，进而导致F蛋白从PreF构象转变为PostF构象。虽然，PreF和PostF的空间结构已经得到解析，但是其构象转变的激发机制和发生过程尚不完全清楚［27-28］。研究表明，温度的变化或缓冲条件的改变就可以激发F蛋白构象转变的发生［27-30］。此外，一些研究显示，PreF结构的顶部（apex）区域具有较高的固有柔性，推测apex的构象运动启动了PreF到PostF的转变过程；同时，apex附近的2个螺旋α1和α5介导了不同区域之间的构象运动，在构象转变过程中发挥着重要的变构调控作用［25，31］。RSV F蛋白结构解析和构象转变研究为结构指导下的疫苗理性设计奠定了重要的基础。 （二） 抗原表位分布与免疫识别 RSV F蛋白是中和抗体的主要结合靶点，目前已发现的中和表位至少有6个，包括Ø、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ表位，其中，Ø和Ⅴ表位仅存在于PreF中，具有高度免疫原性，而其他4个表位在PreF和PostF构象中均存在，这些抗原表位在空间构象分布、保守性特征、免疫应答强度等方面存在显著差异，这也为理解不同表位的免疫优势差异及疫苗设计提供了重要依据［32-35］。Ø表位位于PreF三聚体顶端，由F2亚基的无序区域（残基62~69）和F1亚基的α4螺旋（残基196~210）共同构成［36］。Ø表位是重要的免疫优势表位之一，感染者血清很大一部分中和抗体就是靶向该表位［37］，该表位也是代表性中和抗体D25的结合表位，基于D25优化获得的尼塞韦单抗（nirsevimab）已经获批上市，显示出强效保护效果［38］。然而，Ø表位承受着较大的免疫压力，保守性低，易发生变异，引起人们对其免疫逃逸的担忧［36，39］。Ⅴ表位是除了Ø表位外的另一个PreF特异性表位，位于Ø和Ⅱ表位之间，由α2/α3螺旋和β3/β4所构成［40-41］。研究表明，人体血清中将近一半的强效抗体均靶向Ⅴ表位［37，40］。PreF特有的Ø和Ⅴ表位是强效中和抗体的主要结合靶点，因此，PreF是疫苗开发的主要靶抗原，相对于PostF，PreF可以诱导更强的中和免疫应答。PreF和PostF共有的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ表位免疫效果相对较弱，靶向这些表位的抗体虽然具有中和作用，但其效能显著低于针对Ø和Ⅴ表位的抗体。有研究显示，Ø和Ⅴ表位特异性单抗的中和活性比Ⅱ表位特异性单抗高出10~100倍［7-8，40-41］。Ⅱ表位是帕利珠单抗（palivizumab，Synagis®，瑞典Sobi）的靶向位点，帕利珠单抗是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的首个用于预防高危婴幼儿急性RSV感染的生物制品［42］。在帕利珠单抗基础上，优化获得的第二代莫维珠单抗（motavizumab）也未显示出明显的临床效果提升［39，43-44］。Ⅲ和Ⅳ表位在所有RSV亚型中高度保守，是F蛋白中最为保守的区域，免疫逃逸是疫苗和药物开发过程中需要考量的重要因素，因此，Ⅲ和Ⅳ表位是值得进一步研究的可选靶点［45-46］。总之，Ø和Ⅴ表位的强效中和活性以及PreF构象特异性显示了疫苗设计中稳定PreF构象的重要性，如何通过抗原的理性设计最大限度地保留这些关键表位的免疫活性是疫苗开发需要解决的关键问题之一。 二、PreF构象稳定策略 维持PreF构象的稳定性对于研发高效RSV疫苗至关重要。2013年，McLellan等［7］通过引入2个半胱氨酸S155C和S290C，以及2个空腔填充突变S190F和V207L，设计了DS-Cav1突变体，成功将RSV F蛋白稳定到PreF构象状态，该项研究被认为是结构疫苗学领域的里程碑。重组RSV疫苗Arexvy（葛兰素史克），其抗原RSVPreF3正是基于DS-Cav1的技术原理，经过进一步优化后开发而成的。随后，Joyce等［47］在DS-Cav1的基础上，通过柔性连接子（linker）将F1和F2亚基相连，删去融合肽，并引入A149C-Y458C突变，形成单体间二硫键，设计了第二代突变体DS2，进一步提升了PreF构象的稳定性和中和效果。基于该突变方案所设计的mRESVIA（mRNA-1345，Moderna公司）疫苗于2024年获得美国FDA批准上市。Krarup等［25］通过在F蛋白顶部转角处引入脯氨酸突变S215P阻止α4和α5形成长螺旋，引入N67I突变稳定α4的构象运动，在HRB区域引入E487Q突变消除三聚体界面处的静电排斥，并利用柔性连接子共价连接F1和F2，将F蛋白稳定到PreF构象，设计了突变体SC-TM。研究人员基于SC-TM开发了RSV腺病毒载体候选疫苗Ad26.RSV.preF，并开展了临床研究，但随后出于商业考量宣布终止临床试验。Che等［48］在F蛋白头部引入T103C-I148C二硫键以及S190I疏水填充，并在F蛋白尾部引入D486S突变消除三聚体界面的静电排斥，设计了代号为“847”的突变方案。基于该突变方案所设计的包含有RSV A和B双组分重组蛋白疫苗Abrysvo（辉瑞公司）于2023年获得美国FDA批准上市。 国内在RSV PreF稳定性突变设计方面进展迅速，并在稳定策略方面取得了创新性贡献。Huang等［49］采用脯氨酸扫描策略，通过引入7个脯氨酸突变，设计了突变抗原PreF7P，将F蛋白稳定到PreF构象，显著提升了其免疫原性和蛋白质表达量，在动物模型中显示出对RSV A和B亚型良好的免疫保护效果。已报道的RSV F蛋白稳定策略大多直接针对大幅度构象转变区域进行改造设计，通过引入稳定性突变阻止构象转变的发生。Liang等［31］另辟蹊径，利用计算生物学方法，通过分析F蛋白的结构与动力学特性，识别出与F蛋白大幅构象转变相互耦合的关键调控区域，基于变构调控策略，引入N227M、L230F和S509F突变，将F蛋白稳定到PreF构象状态设计了突变体TriM-5，并通过冷冻电镜解析了该突变体的空间结构。动物免疫和攻毒试验显示，TriM-5突变抗原对RSV A和B亚型均具有良好的中和活性和保护效果。 近年来，随着计算生物学的发展，分子模拟和人工智能预测技术正逐渐成为抗原优化设计的有力工具，结构和计算指导下的抗原设计已有多个成功案例报道［31，50-51］。结构生物学和计算生物学的交叉融合将推动免疫原设计从经验性方法向理性设计的方向发展，为更多疑难病原体疫苗的研发提供新的策略和技术。 三、靶向PreF的疫苗研发情况 RSV PreF以其优异的中和活性，成为目前绝大多数疫苗研发的关键靶点，靶向PreF构象的疫苗研发主要集中在重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和病毒载体疫苗等研发技术路线。 （一） 重组蛋白疫苗 Arexvy作为全球首款获批的RSV疫苗，终结了RSV疫苗长达60多年“零的突破”，该疫苗采用针对RSV A亚型毒株的PreF抗原（RSVPreF3），搭配能增强免疫应答的AS01E佐剂，美国FDA官员曾将Arexvy的批准称为“一项重要的公共卫生成就”，因为它为重症风险最高的老年人群提供了首个特异性预防工具。Ⅲ期临床试验（NCT04886596）中验证了单剂接种后在第1个RSV流行季内，预防经确诊的RSV相关下呼吸道疾病（RSV-related lower respiratory tract disease，RSV-LRTD）效力为82.6%，预防严重RSV-LRTD效力高达94.1%，保护效力在不同年龄层及基础疾病患者中保持一致；在第2和第3个流行季，对RSV-LRTD的保护效力分别为56.1%和48.0%，对严重疾病的保护效力分别为64.2%和43.3%；3个流行季中，对RSV-LRTD及重度RSV-LRTD累积保护效力（以流行季作为协变量）分别为62.9%和67.4%，表现出较好持久性［14，52-54］。在另外2项针对18~49岁和50~59岁高危人群的免疫原性研究临床试验（NCT06389487和NCT05590403）中，RSV A和B亚型中和抗体几何平均浓度比值与≥60岁人群相比均达到非劣效标准，为批准用于50~59岁高危人群奠定了基础。该疫苗整体安全性良好，常见不良反应为注射部位疼痛、疲劳等，严重不良事件发生率低。全球监管机构正持续监测诸如格林-巴利综合征等理论上的罕见风险。 Abrysvo作为另外一款已经获批上市的重组蛋白疫苗，与Arexvy不同的是，其不含有佐剂成分，包含RSV A和B亚型的PreF抗原（各60 μg，总量120 μg）。在60岁及以上成人中开展的关键Ⅲ期临床试验（NCT05035212）评估结果显示，接种后第1个流行季内，预防≥3种和≥2种症状的RSV-LRTD的保护效力分别为85.7%和66.7%［10，12］。在一项孕妇孕晚期（24~36周）接种的临床研究（NCT04424316）中，疫苗对婴儿出生后90 d内重度RSV-LRTD的保护效力为81.8%，180 d内为69.4%。因疫苗组早产率（5.7%）高于安慰剂组（4.7%），美国FDA将接种孕周严格限定为32~36周［54-55］。另一项临床试验（NCT05842967）证明，在18~59岁高危人群（包括慢性病或免疫抑制者）中，单剂接种疫苗后针对RSV A和B亚型的免疫应答非劣效于60岁及以上人群，支持该人群的获批使用。该疫苗常见不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛等，多为轻微短暂。上市后监测提示接种后42 d内可能存在格林-巴利综合征风险轻微增加［56-58］。 基于PreF靶点的RSV重组蛋白疫苗技术路线已获临床验证与商业化成功，驱动全球研发资源迅速向该领域聚集。中国在该赛道已形成密集布局，多家研发机构的相关产品已获批进入临床研究。目前，进展最为迅速的是MKK900疫苗，已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，批露数据显示其在老年人群中具有良好的安全性、耐受性及免疫原性，已启动Ⅲ期临床试验。其他技术路线也在积极推进，例如，基于病毒样颗粒平台开发的IVX-121疫苗在早期临床试验中显示出良好的免疫效果与安全性，扩展的RSV与人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）联合疫苗IVX-A12，在Ⅱ期临床研究中能同时激发针对2种病原体的高水平中和抗体［59］。二价重组蛋白疫苗SCB-1019Ⅰ期临床试验显示，在老年人群中有良好的免疫原性（http：//www.cloverbiopharma.com/cn/media/184.html）。此外，融合人工智能（artificial intelligence，AI）抗原设计与纳米颗粒技术的JNW003疫苗，可实现单个抗原分子覆盖A、B双亚型，继2024年底获得美国FDA临床许可后，于2025年获得中国临床试验批准。另有多款疫苗处于早期临床阶段，持续丰富研发管线。 Arexvy与Abrysvo的成功上市，标志着靶向RSV PreF的疫苗研发技术路线得到了临床验证，全球RSV疫苗研发由此进入新阶段，在核心靶点趋同的背景下，研发焦点已从实现技术从无到有的突破，转向在高度同质化的竞争中构建具有差异化的优势产品。目前，疫苗研发机构主要面临两种路径选择，开发基于相似PreF抗原的后续候选疫苗，或者是探索全新抗原靶点、创新技术平台（如病毒样颗粒、新型佐剂系统）或者开发多联疫苗。在中国，针对RSV重组蛋白疫苗已呈现多元化研发布局，通过抗原设计、佐剂优化等技术创新进行快速迭代。随着多个候选产品进入临床开发后期，未来市场竞争预计将更为激烈。最终，产品的保护效力、长期安全性数据、生产工艺可行性以及使用便利性，将成为决定其临床价值与市场竞争的关键差异化要素。 （二） mRNA疫苗 mRESVIA（mRNA-1345）作为mRNA技术路线第2款、RSV疫苗第3款获批上市的预防性疫苗，采用与SARS-CoV-2疫苗Spikevax相同的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）递送系统，编码RSV PreF，该疫苗是在mRNA-1777（V171，V171.2）和mRNA-1777（V172）基础上开发的新一代RSV mRNA疫苗。在≥60岁老年人的Ⅲ期临床试验（ConquerRSV，NCT05127434）中，单剂50 μg疫苗接种后，对≥2种和≥3种症状的RSV-LRTD的保护效力分别为83.7%和82.4%。但保护效力随时间有所衰减，在约8.6个月和18个月时分别降至约62%和50%，整体短期效力与Arexvy疫苗相当，但衰减更快［27］。在18~59岁高危成人中的研究也证实其可显著提升中和抗体水平［60］。另外，针对RSV血清阳性儿童的一项Ⅰ期临床研究（NCT04528719）显示，单剂接种疫苗即可显著提升中和抗体［61］。一项针对5~24月龄RSV血清阴性婴幼儿的临床试验（NCT05743881）发现，在接种15 µg剂量mRNA-1365（RSV-hMPV联合疫苗）的疫苗组中，出现3例严重或非常严重的RSV下呼吸道感染病例，安慰剂组则有1例，这种疫苗组出现严重下呼吸道感染病例数高于安慰剂组的不平衡现象，迫使终止了该疫苗在2岁以下婴幼儿中的开发计划［62］。美国FDA也因此暂停了所有RSV疫苗在婴幼儿中的新受试者招募，引发了监管机构对潜在疫苗相关ERD风险的重新审视。 尽管在婴幼儿领域受挫，mRNA技术平台在RSV疫苗开发中仍因其快速、灵活及强免疫原性的特点而被寄予厚望。基于mRNA-1345平台，多款针对成人的联合疫苗，如mRNA-1045（流感病毒+RSV）、mRNA-1230（SARS-CoV-2+流感病毒+RSV）已进入早期临床阶段（NCT05585632、NCT05743881）［63］。在全球范围内，除mRESVIA疫苗外，多个RSV mRNA疫苗相继进入临床研究，如RSV mRNA LNP（CL-0059/0137）疫苗已经进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05639894）。在中国，RSV mRNA疫苗的研发已取得快速进展，形成了多个技术梯队，目前已有包括AFN0205、IN006等多个候选mRNA疫苗进入Ⅱ期临床试验阶段。此外，还有数十家疫苗研发机构凭借自主LNP递送系统、mRNA修饰或制剂工艺等创新，将产品推进至早期临床。 RSV mRNA疫苗虽潜力巨大，但迈向广泛应用仍需系统应对以下核心挑战：其一，免疫应答的持久性与均衡性有待明确，mRNA疫苗能在短期内激发高水平的中和抗体，但这类抗体滴度在老年群体等免疫功能脆弱的人群中能否长期维持、避免保护力快速衰减，以及能否激发强大的细胞免疫以彻底清除病毒，尚需更长时间的临床随访证据验证；其二，安全性评估不容忽视，基于灭活疫苗曾引发ERD的历史教训以及mRNA-1365疫苗在RSV血清学阴性婴幼儿中的不安全性信号，再次为所有RSV疫苗研发敲响警钟，同时，基于SARS-CoV-2 mRNA疫苗的经验，对心肌炎、心包炎等罕见但严重不良反应的主动监测与发生机制研究，对于建立全面的RSV mRNA疫苗安全性图谱至关重要；其三，生产工艺与成本控制要求严苛，mRNA疫苗对低温冷链运输和储存的依赖，是其全球范围内，特别是在资源匮乏地区普及的现实壁垒，虽然冻干等新型制剂工艺正在开发中以提升稳定性，但要实现低成本、大规模、高质量的生产，仍需在原料、工艺、质控等整个产业链上实现突破。 （三） 病毒载体疫苗 病毒载体疫苗是RSV疫苗研发中的另一个重要方向，尤其在某些特定应用场景中具有独特技术优势，可通过模拟自然感染途径，激发包括黏膜免疫在内的全面应答，为非注射接种提供可能。以嵌合牛/人副流感病毒3型为载体表达RSV PreF的rB/HPIV3-RSV F疫苗，通过鼻喷接种，可同时靶向RSV与人副流感病毒［64-67］。采用“腺病毒26载体+重组PreF”双组分设计的Ad26.RSV.preF疫苗诱导的免疫应答水平优于单一成分［68-69］，在老年人群中的Ⅲ期临床研究显示，其保护效力在首个流行季达80%，并能维持至少3个流行季（平均78.7%）［70-74］。然而，在同类重组蛋白疫苗已率先上市、改变市场格局的背景下，出于商业考量，其开发已于2023年终止，但不可否认的是Ad26.RSV.preF疫苗虽因商业决策而战略性放弃，但其在技术上展现出了许多重要的创新和潜力，为后续同类呼吸道病毒疫苗的载体选择、抗原设计提供了宝贵经验。同样终止于Ⅲ期临床的另外一款RSV病毒载体疫苗——MVA-BN-RSV疫苗，是使用改良安卡拉痘苗病毒作为载体，表达RSV的4种蛋白质，即F、G、N、M2蛋白［75］，早期临床研究显示疫苗安全性和有效性良好［76-77］，然而其关键Ⅲ期临床试验结果显示，对RSV-LRTD的保护效力为59.0%，未达到主要终点，研究已终止［78］，提示激发高水平中和抗体与激发广泛T细胞反应之间要取得平衡。除此之外，还有数个病毒载体疫苗仍处于临床早期，旨在通过差异化路径寻求突破，如口服片剂疫苗（VXA-RSV-f）、以副流感病毒5型为载体的鼻喷疫苗（BLB201）等，需在后续临床试验中进一步证明其安全性和保护效果［79］。 病毒载体疫苗是RSV预防领域极具前景的技术路线，其核心优势在于能模拟自然感染途径，通过鼻喷、口服等非注射方式接种，在呼吸道黏膜部位激发包括IgA抗体和T细胞反应在内的局部与全身免疫，有望提供更直接和持久的保护。然而，该领域研发仍面临诸多挑战，其一，免疫原性与安全性的平衡，如何在确保减毒载体安全性的同时，维持插入的外源基因（如RSV F基因）稳定且高效表达是技术关键；其二，中和抗体与全面免疫的平衡，理想的病毒载体疫苗需激发高水平的中和抗体以阻断感染，同时需搭配强大的黏膜免疫和T细胞应答以清除病毒；其三，预存免疫的潜在影响，对于常用载体人群中原有的抗体可能削弱疫苗效果，需选用稀有血清型或动物源载体来规避；其四，商业化现实的考量，比如Ad26.RSV.preF疫苗研发终止，表明除了科学上的成功，研发速度、生产成本、市场格局同样是决定产品命运的关键，便捷的给药方式（如鼻喷、口服）所带来的依从性和可及性优势，将是未来竞争的重要筹码。尽管面临挑战，病毒载体疫苗在诱导黏膜免疫和便捷接种方面的独特优势，使其仍是RSV预防领域的重要研究方向。 四、靶向RSV F蛋白的抗体药物研发情况 靶向RSV F蛋白的抗体药物通过被动免疫直接提供中和抗体，为免疫系统脆弱或不成熟的婴幼儿群体建立即时免疫保护，弥补疫苗主动免疫起效慢、在免疫系统不成熟的婴儿中效果有限的不足。其作用机制核心在于精准结合病毒表面的F蛋白，通过结合PreF并稳定其结构阻止转变，或者结合融合中间态直接干扰六螺旋束形成，从而有效干扰病毒与宿主细胞的膜融合过程。目前，该领域已从开创性的月度给药方案，演进至覆盖全婴儿群体的长效单剂注射时代，并有多款候选药物处于临床后期研发阶段，展现出广阔的应用前景。目前，全球已有3款RSV单抗获批上市，分别为帕利珠单抗、尼塞韦单抗和克莱罗韦单抗（clesrovimab），用于预防由RSV引起的新生儿和婴儿下呼吸道感染，8款RSV单抗药物进入临床研究，其中有2款处于Ⅲ期临床试验（TNM001、RB0026），1款处于Ⅱ期临床试验（AK0610），2款处于Ⅰ期临床试验（RSM 01、GR-2102），另有3款已终止临床研究（gontivimab、suptavumab、莫维珠单抗）。 首个获批的RSV单抗帕利珠单抗于1998年上市，该药物靶向F蛋白Ⅱ表位，通过空间位阻和激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等效应发挥作用［80］。超过20年的真实世界应用证实，其能显著降低高危婴儿（如早产儿或合并支气管肺发育不良、先天性心脏病的婴儿）的RSV相关住院率，降幅可达36%~68%［81-88］，然而，帕利珠单抗的中和活性相对有限，且适用人群严格限定于预防≤35周伴随先天性心脏病或肺部疾病的早产儿，更需在整个流行季每月注射1次，较高的治疗成本与复杂的给药方案限制了其广泛普及。2022年，新一代长效单抗尼塞韦单抗在全球多国获批，并于2023年在中国上市，标志着RSV被动免疫进入新阶段。尼塞韦单抗可特异性结合PreF上的Ø位点，其中和活性较帕利珠单抗提升超过50倍［89］。关键Ⅲ期临床试验（MELODY）显示，对RSV相关下呼吸道感染疗效为76.4%，对非常严重的RSV相关下呼吸道感染疗效为78.6%；在注射后150 d内，对RSV相关下呼吸道感染住院患者的疗效为76.8%［90-92］。大量真实世界数据进一步验证了其卓越效果，例如美国监测数据显示其对RSV相关住院的预防效果达80%［93］，西班牙数据显示其使婴儿住院率下降约82%［94］，中国数据显示其可有效降低婴儿RSV相关下呼吸道感染就医和住院风险，有效性分别为81%和82%（https：//www.sohu.com/a/952793261_114988）。尼塞韦单抗的突破性在于将适应症拓展至所有婴儿，且单次注射即可提供至少5个月（覆盖1个典型流行季）的保护，极大提升了预防可及性和便利性［90，95-96］。然而，较高的成本仍是影响其在资源有限地区普及使用的重要因素。另外，靶向F蛋白上更为保守的Ⅳ位点的克莱罗韦单抗（MK-1654）已于2025年6月在美国获批上市。关键临床研究显示，其在健康婴儿中能降低84.3%的RSV相关住院风险，且采用固定的105 mg单剂方案，无需按体重调整剂量，进一步简化了临床给药［97-98］。国内，多个候选抗体药物也进展迅速，例如，长效全人源单抗TNM001的Ⅱb期研究数据显示单次注射能降低82.3%的RSV相关住院率，显著优于尼塞韦单抗Ⅲ期对应的数据（76.8%），表现出强劲潜力［99］。另一款国产药物RB0026也已进入Ⅲ期临床研究。此外，尚有AK0610（Ⅱ期）、GR-2102及RSM 01等抗体药物处于早期临床阶段，共同构成了丰富的研发管线［100］。止步于临床Ⅱ/Ⅲ期的3款抗体药物莫维珠单抗（MEDI-524，存在严重过敏）、gontivimab（ALX-0171，半衰期较短）、suptavumab（REGN2222，毒株发生突变导致抗体失去中和活性），因无法满足临床需求而导致最终研发失败。 靶向RSV F蛋白抗体药物当前研发焦点主要集中在追求更长的保护持久性、更广谱的中和能力、更便捷的给药方案以及更优的成本效益。未来，随着多款候选药物，特别是国产药物的预期上市，不仅将为临床医生和家庭提供更多选择，也有望通过竞争促进可及性的提升，从而更有效地降低全球范围内的RSV疾病负担。 五、靶向RSV F蛋白的小分子抑制剂研发情况 核苷类似物利巴韦林是目前唯一获批用于治疗RSV的一类小分子广谱抗病毒药物（非特异性抑制RSV RNA合成），尽管目前尚未有靶向RSV F蛋白的小分子抑制剂获批上市，但已有多个候选药物进入临床试验阶段，例如齐瑞索韦（ziresovir，AK0529）、瑞乐马托韦（rilematovir，JNJ-53718678）、YKYY018、普瑞索韦（presatovir，GS-5806）、西苏纳托韦（sisunatovir，RV521）等［27，101］。 在众多候选药物中，齐瑞索韦目前处于全球领先地位，该药物靶向F蛋白的HR1区域，通过抑制六螺旋束形成来阻断膜融合，其对RSV A、B亚型均展现出纳摩尔级别的强效抑制活性［102］，早期临床研究证实其具有良好的耐受性和口服生物利用度［103］，临床Ⅲ期研究显示与安慰剂相比，齐瑞索韦能更显著地降低呼吸道病毒载量［104-105］，基于此，该药的上市申请已于2025年8月获中国国家药品监督管理局受理，有望成为全球首个获批的RSV特效口服药。其他几款曾备受关注的候选药物则因不同原因终止了开发，但其研发历程提供了宝贵经验。瑞乐马托韦在临床前和早期临床研究中同样显示出优异的抗病毒活性和药代动力学特征，在成人及婴儿研究中均能有效降低病毒载量［106-110］，然而，出于整体管线战略与市场竞争考量，而非安全性问题，主动终止了该项目的后续临床试验。普瑞索韦在健康志愿者感染模型中能有效抑制病毒并减轻症状［111-115］，但在针对造血干细胞移植或肺移植后RSV感染患者的Ⅱb期研究中，未能显著降低病毒载量或减少下呼吸道并发症的发生率［116-117］，随即终止了后续临床开发计划，这也凸显了药物在免疫低下这一高危人群中的疗效转化挑战。同样，西苏纳托韦虽在成人感染模型中证实可降低病毒载量并改善症状［118-119］，最终也出于给药方式（雾化）与剂型的局限性、同类竞品竞争以及企业管线资源调整等非药物安全性相关的战略考量，终止了全部临床开发计划。此外，新兴候选药物如YKYY018小分子膜融合抑制剂已获批进入临床试验，表明该领域的探索仍在持续。 RSV小分子治疗药物的研发是一条充满挑战但至关重要的赛道，多款药物的研发印证了该领域“从抗病毒活性到临床价值转化”的核心挑战。小分子抑制剂药物的未来成功，关键在于证明其不仅能降低病毒载量，更能显著改善临床症状、缩短病程或降低重症风险，特别是在高风险患者群体（婴幼儿、老年人、免疫低下人群）中，同时要兼顾疗效与用药便捷性，并需持续关注病毒变异的耐药问题，确保长期临床应用的有效性。未来，随着对病毒生物学理解的加深和药物设计技术的进步，开发出疗效更优、使用更便捷的小分子治疗药物，将为应对RSV这一重大公共卫生威胁提供重要的治疗武器。 六、展望与挑战 随着疫苗与单克隆抗体药物相继获批应用，RSV感染的防治从过去只能应对重症感染的被动策略转向以“主动免疫”与“被动免疫”并举的主动防治策略。这一转变也需要经历上市后评价和真实世界研究等长期验证和效果再确认的过程，RSV感染防治研究未来的发展也将是在创新与挑战之间寻求平衡的系统性工程。 （一） 理论与技术突破为疫苗药物研发带来的机遇 针对RSV对婴幼儿和老年群体的高危性，疫苗和药物研究目前面临的难点仍旧是这两个群体的预防保护问题，尤其在婴幼儿疫苗的研究中安全性和有效性的平衡是研究者们必须面对的重点，其关键目标是规避历史上曾出现的疫苗相关ERD风险。因此，能够模拟自然感染过程、在呼吸道局部诱导有效黏膜免疫（如分泌型IgA）和细胞免疫的减毒活疫苗、病毒载体疫苗以及新型给药途径也是具有潜力的优选方向。与此同时，母体免疫策略一直以来都是疫苗科学家们青睐的婴幼儿疾病预防安全策略，通过在孕晚期的疫苗接种，为婴儿提供出生后安全窗口期的被动免疫保护。对于老年人群体，克服“免疫衰老”导致的疫苗应答水平低下是问题关键所在，一些联合了新型强效佐剂的重组蛋白疫苗已展现出优势（如Arexvy）。还有诸如mRNA疫苗，病毒样颗粒疫苗等不同新技术迭代带来的创新成果也取得了不同阶段的成功，并推动新一代疫苗的创新发展。 抗体药物领域，尼塞韦单抗的上市成为了里程碑事件，单次肌肉注射即可在整个RSV流行季提供高效保护的模式，已重新定义了婴幼儿被动预防的标准。未来的产品迭代将聚焦于：通过蛋白质工程技术的修饰改进进一步延长抗体半衰期，追求更持久甚至跨季节保护；探索新的保守靶点，如克莱罗韦单抗所靶向的F蛋白Ⅳ位点，以最大限度降低病毒逃逸突变的风险；开发全人源抗体序列，以减少潜在免疫原性、提升安全性。除此之外，针对重症高风险患者的抗病毒治疗问题，仍是亟待解决的难题。其中，小分子治疗药物是目前研发的主要方向之一，其与单抗联用可能产生协同效应，或可用于高风险人群的紧急预防，这些新的应用场景值得持续探索。 （二） RSV感染防治面临的挑战 病毒结构在其生命周期的变化和个体免疫系统的异质性是RSV感染防控面临的主要挑战。设计一种疫苗能同时在婴幼儿和老年人中都激发最佳且持久的保护，已经成为疫苗研究者努力的方向。要达到这个目标，需要同时回答诸多问题，如保护性抗体滴度的衰减规律、疫苗诱导的免疫记忆持续时间、预存免疫对疫苗效果的影响、加强免疫的最佳窗口期以及ERD发生的机制和规律等，所有这些问题都需要积累长期真实世界数据来解答。在疫苗设计层面，如何稳定抗原构象、如何让抗原更加广谱、使用何种与抗原适配的佐剂等，系列问题还需在不断技术迭代优化中解决。 在RSV药物研究开发中，新靶点的发现也同样至关重要，一种有效的靶点发现可以大大减少药物的投入成本和时间，提升开发效率。一些新型技术和方法的涌现和应用，将为我们带来这方面的机会。纵观现已完成概念验证的相关研究进展，相信在不远的将来就会出现突破性的成果。 综上，RSV感染的防控工作不能简单依赖于单一技术手段或产品，而在于构建一个从预防到治疗的系统性协同体系，综合考虑不同技术乃至产品的优劣性和目标人群特征，应用不同的适配策略，既要考虑对全年龄段的保护，又要兼顾在不同地区的产品技术可及性，在多措并举中实现控制疾病，甚至根除病毒的终极目标。 （参考文献：略） 「READING」 扫码阅读全文

新药审批流程与政策解读 新药审批，作为医药行业的重要环节，不仅关乎药品的安全与有效性，更直接影响着医药市场的创新与发展。近年来，随着医药行业的不断变革，新药审批流程与政策的变革成为医药行业创新与发展的驱动力。本文将深入剖析新药审批的现状与趋势，探讨行业合作在其中的关键作用，以期为读者提供全面的行业洞察与思考。 △ 行业合作推动创新 行业合作在加速药物研发与创新中发挥着关键作用。在当前的竞争激烈市场中，行业合作成为企业获得技术优势、资源和经验的关键策略。通过与不同领域的合作伙伴协同工作，药物研发时间得以缩短，提高了新药上市的效率和成功率。 △ 和黄医药-呋喹替尼 12月19日，和黄医药公布，已向美国食品药品监督管理局（FDA）递交呋喹替尼的新药上市申请，用于治疗难治性转移性结直肠癌。此举标志着呋喹替尼的国际临床开发迈出了重要一步。呋喹替尼是高选择性、强效的VEGFR抑制剂，为结直肠癌患者提供新选择。 △ 基石药业-舒格利单抗 同样在12月19日，基石药业宣布其舒格利单抗的一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的上市许可申请已获英国药品和医疗保健用品管理局（MHRA）受理。这一进展基于GEMSTONE-302研究，该研究显示舒格利单抗对非小细胞肺癌患者的治疗效果显著。 △ 智康弘义-SC0062胶囊 12月19日，智康弘义传来喜讯，其研发的ETA受体小分子拮抗剂SC0062胶囊已获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。这款产品旨在治疗伴有蛋白尿的慢性肾脏病，如糖尿病肾病和IgA肾病等，为患者提供了新的治疗希望。 △ 复星医药-新冠疫苗 12月20日，复星医药宣布其mRNA新冠疫苗复必泰BNT162b2以及复必泰二价疫苗已正式注册为中国香港药品/制品（生物制品）。这意味着复必泰系列疫苗获得香港批准用于居民接种。 △ 信立泰药业-SAL0133片 信立泰药业也于12月20日传来佳音，其自主研发的创新小分子药物SAL0133片的临床试验申请已获国家药品监督管理局（NMPA）受理。这款药物是针对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的潜在新冠治疗药物。 △ 诺诚健华-奥布替尼 诺诚健华在12月21日公布，其奥布替尼联合Tafasitamab和来那度胺已在中国获批开展单臂、开放标签、多队列II期临床试验。这一试验旨在评估该治疗方案在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的疗效和安全性。 △ 联拓生物与辉瑞 联拓生物与辉瑞公司宣布，根据双方战略合作协议，政府间合作推动RSV治疗药物的发展与商业化，辉瑞公司将获得呼吸道合胞病毒（RSV）治疗候选药物Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。 △ 泰格医药与江苏荃信 泰格医药与江苏荃信生物医药股份有限公司在杭州签署战略合作协议。荃信生物将委托泰格医药协助推进多项临床研发项目，以共同推进临床项目，以满足未满足的临床需求。 △ 信达生物与艾德生物 信达生物与艾德生物等公司协同成立肿瘤诊疗生态圈联盟，并达成战略合作。双方将联合推动抗肿瘤药物研发，以促进新型抗肿瘤药物的研发与临床应用。 △ 先声药业与清华大学 先声药业与清华大学宣布建立“清华大学-先声药业创新药物发现联合研究中心”。该中心将在神经疾病、肿瘤、自身免疫等领域促创新药物发现，为患者提供更多有效的治疗选择。 △ 科伦药业与默沙东 科伦药业公告称，其控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司与默沙东签署了独占许可及合作协议。科伦博泰将其管线中七种不同在研临床前ADC候选药物项目深化在ADC药物领域的合作。 △ 诺纳生物与科伦博泰 诺纳生物（和铂医药全资子公司）与科伦博泰签署两项补充协议。根据协议内容，诺纳生物有权就双方共同开发的两款ADC产品许可给被许可第三方，并获得相关款项的30%。这进一步巩固双方在ADC药物领域的合作关系。 △ 晶泰科技与新加坡EDDC 近日晶泰科技与新加坡国家药物研发平台——实验药物研发中心（EDDC）达成战略合作。双方将共同开发NSCLC新药，为肺癌精准治疗提供全新候选药物为患者带来更多治疗选择。 △ 碧博生物与华润生物医药 近日，碧博生物与华润生物医药有限公司携手共进，签订了战略合作协议。依据此协议，碧博生物将充分利用其领先的哺乳动物细胞培养技术平台，为华润生物提供全方位的CDMO服务及商业化生产支持。特别值得一提的是，强化生物药生产支持。 △ 信立泰药业-PCSK9试验 12月17日，信立泰药业传来佳讯，其重组的全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液（SAL003）的Ib期临床试验研究已圆满完成数据揭盲，并初步得出了统计分析结果。数据显示，与阳性对照药物依洛尤单抗420mg剂量组（Q4W）及安慰剂组相比，SAL003的各个剂量组在多次给药后均展现出了优异的安全性和耐受性。 △ 先声药业-抗新冠药物 12月18日，先声药业也公布了其与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作研发的抗新冠病毒候选创新药先诺欣™（SIM0417）的最新进展。完成SIM0417的入组工作已顺利完成全部1208例患者的入组工作，标志着该药物研发的重要里程碑。 △ 歌礼-ASC10进展 同样值得关注的是，歌礼在12月19日宣布，其口服病毒聚合酶抑制剂ASC10及其衍生物在治疗新冠病毒、猴痘病毒及人呼吸道合胞病毒等多种病毒感染方面取得了突破性进展。 △ 齐碳科技融资 此外，齐碳科技也于近日完成了7亿元的C轮融资，由美团领投，华盖资本管理的首都大健康基金和博远资本持续追加投资。C轮融资助其在基因测序领域的拓展，为未来的发展注入强大动力。