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白细胞介素-18（IL-18）是细胞因子IL-1超家族中的关键成员，以其强大的促炎和诱导干扰素-γ产生的能力而闻名。作为免疫反应的"先锋信号"，它既是抵御感染的利器，也是驱动众多慢性炎症和自身免疫疾病的"元凶"。本文将深入解析IL-18的独特激活机制与生物学功能，全面探讨其在自身炎症性疾病、自身免疫病、代谢综合征、神经退行性疾病及重症感染中的核心作用，并展望其作为诊断标志物和治疗靶点的临床前景。一、IL-18：一把需要"两把钥匙"才能启动的免疫利剑IL-18主要由巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞产生。与大多数可直接分泌的细胞因子不同，IL-18的合成与释放受到极其精密的双层控制，这使其成为启动剧烈炎症反应的"安全开关"。1. 独特的"两步激活"模型其激活过程可形象地比喻为一枚需要两次解锁才能发射的导弹：第一步：合成前体（制造导弹）：当细胞通过模式识别受体（如TLR）感知到病原体或损伤信号时，启动NF-κB等通路，合成无生物活性的 IL-18前体，并将其储存在细胞质中待命。第二步：剪切激活（点燃引信）：当细胞遭遇第二类危险信号（如ATP、尿酸结晶、细胞损伤产物）时，会组装一个名为炎症小体的蛋白复合物。炎症小体（尤其是NLRP3炎症小体）激活蛋白酶 caspase-1，由caspase-1将IL-18前体切割，生成具有完全活性的成熟IL-18并释放到细胞外。2. 强大的生物学效应一旦释放，成熟的IL-18通过与靶细胞上的IL-18受体结合，发挥广泛作用：诱导IFN-γ产生：与IL-12协同，强力激活T细胞和NK细胞产生γ-干扰素，是抗病毒和抗细胞内细菌免疫的核心。驱动炎症级联：促进TNF-α、IL-1β等其他炎性因子释放，并激活血管内皮细胞，导致发热、血管舒张和白细胞募集（红、肿、热、痛）。二、IL-18失调与重大疾病的深度关联IL-18信号的精确平衡至关重要。其过度或不受控制的激活，是多种疾病共同的病理基础。1. 自身炎症性疾病这是由先天免疫系统直接过度激活引起的一类疾病，IL-18在其中扮演了"罪魁祸首"的角色。家族性地中海热：一种遗传病，与编码pyrin蛋白的基因突变有关，导致炎症小体异常活化，引起IL-18等细胞因子周期性爆发，表现为反复发热和浆膜炎。痛风：最典型的例子。体内过饱和的尿酸形成尿酸盐结晶，这些结晶被免疫细胞吞噬后，强烈激活NLRP3炎症小体，导致IL-18和IL-1β的爆发性释放，引发关节剧烈的红肿热痛。Cryopyrin蛋白相关周期性综合征：由NLRP3基因突变直接引起，炎症小体"失控"，持续产生IL-18，导致全身性炎症。2. 自身免疫性疾病系统性红斑狼疮：患者血清IL-18水平显著升高，且与疾病活动度正相关。IL-18能促进自身反应性T细胞和致病性抗体的产生，加剧肾脏等器官损伤。类风湿关节炎：在关节滑液中，IL-18驱动滑膜细胞炎症、破骨细胞活化，导致关节破坏。炎症性肠病：在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道黏膜中，IL-18水平升高，破坏上皮屏障，驱动慢性肠道炎症。3. 代谢性疾病与心血管疾病慢性低度炎症是这类疾病的共同土壤，IL-18是关键的"煽风者"。2型糖尿病与肥胖：脂肪组织不仅是能量储存库，也是一个活跃的炎症器官。肥胖状态下，脂肪组织持续分泌IL-18等因子，诱导胰岛素抵抗，并可能直接损害胰岛β细胞功能。动脉粥样硬化：在动脉斑块内，胆固醇结晶可激活巨噬细胞的NLRP3炎症小体，产生IL-18。IL-18促进斑块内的炎症反应、不稳定性和血栓形成，是心肌梗死和脑卒中的重要推手。4. 神经退行性疾病大脑中的炎症反应（神经炎症）是疾病进展的关键。阿尔茨海默病：大脑中的β-淀粉样蛋白斑块可以激活小胶质细胞中的炎症小体，释放IL-18。持续的神经炎症会加剧神经元损伤和认知功能下降。帕金森病：类似机制也可能参与其中，IL-18可能放大神经毒性炎症反应。5. 重症感染与细胞因子风暴脓毒症与COVID-19重症：在严重的全身性感染中，IL-18是"细胞因子风暴"的核心成员之一。其过度释放导致全身性炎症、毛细血管渗漏、多器官衰竭，与高死亡率密切相关。三、临床前景：从诊断标志物到靶向治疗鉴于IL-18在疾病中的核心地位，它已成为重要的诊疗靶点。1. 作为生物标志物疾病活动度评估：检测血清IL-18水平可用于评估SLE、RA、HLH等疾病的活动程度和预后。鉴别诊断：在自身炎症性疾病中，IL-18水平异常升高可作为辅助诊断指标。2. 作为治疗靶点目前已有多种策略旨在中和IL-18的过度活性：重组IL-18结合蛋白：这是人体内天然的IL-18抑制剂，作为"诱饵"受体结合并中和游离的IL-18。重组人IL-18BP正在临床试验中用于治疗自身炎症性疾病。抗IL-18中和性单克隆抗体：直接靶向并中和IL-18分子。此类药物（如GSK1070806、Tadekinig alfa）已在成人Still病、HLH等疾病的临床试验中显示出潜力。上游抑制剂：针对激活IL-18的炎症小体（如NLRP3）开发小分子抑制剂，从更源头阻断IL-18的产生，是当前药物研发的热点领域。四、挑战与未来展望精准调控的挑战：如何在不影响其抗感染生理功能的前提下，精准抑制其在特定疾病中的病理作用，是药物设计的关键。联合治疗：IL-18信号常与其他炎症通路交织，未来可能需要开发与抗TNF、抗IL-1或抗IL-6等药物的联合疗法。扩大适应症：在神经退行性疾病、代谢性疾病等领域，抗IL-18疗法的潜力仍有待深入探索。结语IL-18蛋白，以其精巧的"两步激活"机制和强大的促炎能力，稳坐炎症反应网络的关键节点。它如同一把锋利的双刃剑：在生理状态下，是机体清除入侵者的忠诚卫士；在病理状态下，则成为点燃自身组织、驱动慢性疾病的"暴君"。从痛风关节的剧痛到糖尿病背后的慢性炎症，再到阿尔茨海默病患者大脑中的沉默损伤，IL-18的身影无处不在。成功靶向IL-18的药物研发，不仅验证了其在疾病中的核心地位，更标志着"抗炎治疗"已进入精准靶向新时代。未来，随着对IL-18信号网络更深入的理解和更精准调控手段的出现，我们有望为更多炎症性疾病的患者带来突破性的治疗方案。返回搜狐，查看更多

孟德尔×机器学习: 从遗传视角洞见IBD病因! 看了这篇刚发的《Nature Communications》（双一区TOP）蛋白组学论文，小编直呼内行😊！ 孟德尔随机化（MR）现在真被玩出花👇！ 不仅能整合机器学习、多组学数据进行深度挖掘，还能联动临床表型、药物靶点多个数据库。 更厉害的是，人家把“观测-推断-定位”这套流程全部打通， ✔从近3000个血浆蛋白里捞出关键靶点， ✔用MR+共定位锁死因果证据， 最终通过单细胞技术精准“揪出”结肠黏膜里的那群“捣蛋鬼”✨。 如果你也想利用孟德尔随机化进行生信分析，快关注发发生信，你的下一篇顶刊论文，或许就从这里开始！ 分析框架 📌六大维度的研究分析框架已整理，点击图片查看（5-10分钟获取核心要点）。 1.分析维度 | 2.关键发现 | 3.代表性数据  4.科学意义 |  5.可视化面板 | 6.研究亮点 利用孟德尔随机化发文真的不难，你还在观望什么？【发发生信】定制思路，全面数据分析，下一篇高分SCI就是你！ 文献解读 标题：一项前瞻性队列研究和遗传分析中2923种血浆蛋白与新发炎症性肠病的关联 发表期刊：Nature Communications 发表时间：2025年3月21日 影响因子：15.7/Q1 科学验证因果，方法决定高度。完整孟德尔随机化方案，助力您的研究登上更高学术舞台。 研究背景 炎症性肠病（IBD）的全球发病率不断上升，但其分子机制尚不明确，目前治疗手段效果有限，亟需通过大规模蛋白质组学与遗传学方法探索其致病机制与潜在治疗靶点。 研究方法 本研究基于英国生物银行（UKB）前瞻性队列，结合2923种血浆蛋白的观测性分析与孟德尔随机化（MR）、共定位分析，系统评估了蛋白质与IBD及其亚型之间的因果关系。 研究结果解析 01 研究概览： 为了系统性地揭示血浆蛋白质与炎症性肠病（IBD）之间的复杂关系，研究者设计了一个多阶段的研究流程【图1】。 图1.研究设计示意图 该设计首先在一个大规模前瞻性队列中识别与IBD发病相关的蛋白质，进而利用遗传学方法验证其因果作用，最后通过多组学数据深入探索其生物学机制和临床转化潜力。这一循序渐进的策略，旨在确保研究发现具有稳健性与深度。 02 观察性分析与预测模型： 初步分析显示，在调整多种混杂因素后，仍有673种血浆蛋白与未来的IBD风险显著相关【图2c】，其中295种与克罗恩病（CD）相关【图2f】，125种与溃疡性结肠炎（UC）相关【图2i】。这一发现揭示了IBD发病前存在的广泛分子紊乱。 图2.英国生物样本库中单个蛋白质 与炎症性肠病及其亚型的火山图分析 然而，一个核心问题随之产生：这些蛋白水平的改变，究竟是驱动疾病发生的“因”，还是疾病在亚临床阶段已开始活动的“果”？观察性研究难以区分这两者。 为了验证这些蛋白的预测价值，研究者构建了预测模型，发现结合蛋白质信息与传统风险因素的模型，其预测效能（AUC=0.68）显著优于传统模型（AUC=0.62）。这证明蛋白质在早期预警中潜力巨大，但要将其确立为干预靶点，必须确认其因果地位。 03 遗传证据与靶点优先序： 为了突破观察性研究的局限，研究者引入了孟德尔随机化（MR） 分析【图1，阶段3】。这种方法利用与蛋白质水平相关的遗传变异作为工具变量，能有效规避传统混杂和反向因果。MR分析结果【图3a-c】将候选蛋白的范围从数百个显著缩小至18个与IBD、6个与CD、4个与UC存在潜在因果关系的蛋白。 图3.针对候选蛋白质与炎症性肠病 及其亚型的观察性分析和孟德尔随机化（MR）分析 然而，MR分析的一个潜在陷阱是：蛋白质与疾病的遗传信号可能仅仅因为在基因组位置上相邻而巧合地相关。为此，研究者进行了贝叶斯共定位分析，以确认两者是否由同一个因果遗传变异驱动。基于此，研究者最终将22个候选蛋白分为两个等级： Tier 1（8个核心靶点）：包括IL12B, CD6, MXRA8, CXCL9, IFNG, CCN3, RSPO3, IL18。它们不仅通过MR检验，更拥有强大的共定位证据，是干预靶点中的“高置信度”候选。 Tier 2（14个潜在靶点）：包括CCL20, TNFRSF9等。它们通过了观察性和MR检验，但共定位证据较弱，作为重要的补充靶点库。 04 细胞定位与分子网络： 锁定候选蛋白后，研究者深入探究其作用的细胞场所与生物学功能【图1，阶段4】。 通过分析结肠黏膜的单细胞RNA测序数据【图4】，研究者发现诸如CCL20（富集于巨噬细胞和T细胞）、CD6（T细胞）、CXCL9（巨噬细胞）和IL18（上皮细胞）等关键蛋白，在IBD患者的相应细胞中表达显著上调。 为这些血浆中的“嫌疑犯”找到了其在犯罪现场（肠道炎症局部）的具体“岗位”，极大地增强了它们参与IBD发病的可信度。 图4.候选蛋白编码基因在结肠黏膜中 的单细胞表达图谱  进一步的蛋白互作（PPI）与通路富集分析显示，这些候选蛋白并非孤立作战，而是构成了一个紧密协作的分子网络，共同参与炎症反应、免疫调节及JAK-STAT、趋化因子等信号通路。这描绘了一幅清晰的图景：IBD的发生是由一个复杂的多蛋白、多通路网络共同驱动的。 05 成药性评估与转化前景： 最终，所有这些发现的价值都将落脚于临床转化。研究者对这些候选靶点进行了系统的成药性评估【表1】，结果令人振奋： 表1.与IBD及其亚型相关的候选蛋白研究结果总结 已有临床基础：Tier 1蛋白中的IL12B、IFNG和IL18，已有靶向药物（如乌司奴单抗、奥沙拉嗪、GSK1070806）被批准或正处于IBD的临床试验中，这从临床层面反向验证了本发现的可靠性。 全新靶点与老药新用：本研究新发现的CD6、MXRA8、CXCL9、CCN3和RSPO3这五个核心靶点，为药物研发开辟了新方向。尤其值得注意的是，靶向CD6的伊塔利珠单抗已用于治疗银屑病，其重新用于IBD治疗具有巨大的潜力，可显著缩短研发周期。 研究确定了22个与IBD风险相关的蛋白质，其中IL12B、CD6、MXRA8等8个蛋白被列为一级候选靶点（Tier 1），为IBD的精准治疗和药物重定位提供了新方向。 想学习如何复刻这类高分研究的同学，欢迎联系发发生信！ End 发发生信 选题设计丨数据分析丨思路建议 从零突破到SCI发表 往期推荐 1 IF 15.7！清华大学本科生一作，用机器学习0实验轻松登顶Nature子刊！思路简单可复现！ 2 IF 42.5！恭喜复旦大学郁金泰团队, 登顶Cell ! "机器学习+孟德尔"思路直接惊艳审稿人！ 3 IF10.6！我愿称之为一区"水刊"的神，接收到见刊仅需4天！这效率简直离谱！ 求点赞 求分享 求喜欢