Aletekitug

一、引言 特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种常见的慢性 inflammatory 皮肤病，其发病机制涉及遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、免疫失衡及环境因素等多方面。近年来，随着对AD免疫病理机制的深入研究，IL-18（interleukin-18）作为关键的促炎细胞因子，逐渐成为AD治疗的新靶点。IL-18通过调控多条免疫通路（如Th1、Th2、Th17/22及先天免疫），在AD的炎症放大、皮肤屏障破坏及微生物失调中发挥核心作用。本文将重点阐述IL-18靶向药物在AD治疗中的最新研究进展，包括EVO301（Evommune公司）、Tadekinig alfa（AB2 Bio公司）及GSK1070806（GSK公司）等关键药物的临床试验结果及机制探索。二、IL-18在特应性皮炎中的病理机制 IL-18属于IL-1家族，主要由巨噬细胞、树突状细胞（DCs）及角质形成细胞产生，其活性受内源性抑制剂IL-18结合蛋白（IL-18BP）调控。在AD患者中，IL-18水平显著升高，且与疾病严重程度（如SCORAD评分）呈正相关。其病理机制主要包括： 驱动Th2型炎症：IL-18通过激活MyD88/NF-κB通路，促进胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）释放，进而诱导IL-4、IL-13等Th2细胞因子分泌，加重皮肤炎症。 破坏皮肤屏障：IL-18可下调角质形成细胞中丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）的表达，导致经表皮水分流失（TEWL）增加，皮肤屏障功能受损。 调控微生物失调：IL-18是介导金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植与炎症反应的关键分子，其水平升高可促进S. aureus的黏附与毒力因子释放，形成“炎症-菌群失调”恶性循环。三、IL-18靶向药物的最新研究进展 目前，全球范围内有多个IL-18靶向药物处于临床试验阶段，其中EVO301（Evommune公司）的II期数据最为亮眼，为AD治疗提供了新的选择。1. EVO301：长效融合蛋白，II期数据媲美主流药物 药物概况：EVO301是Evommune公司开发的长效IL-18融合蛋白，由IL-18结合蛋白（IL-18BP）与抗血清白蛋白Fab相关结构域组成，旨在中和异常升高的IL-18活性。与传统单克隆抗体相比，EVO301具有组织穿透性强、半衰期长的优势，可更有效地作用于炎症部位。 临床试验结果：2026年2月，Evommune公布了EVO301治疗中重度AD的II期概念验证试验结果（N=70），主要终点为湿疹面积和严重程度指数（EASI）的改善情况。结果显示： 疗效显著：第12周时，EVO301组EASI较基线下降55%（安慰剂组下降22%），经安慰剂校正后降幅达33%，与主流药物度普利尤单抗（Dupixent）的III期数据（35%-36%）相当。 起效迅速：第4周时EVO301组EASI已显著下降（41% vs 安慰剂组18%），且疗效持续至第12周。 安全性良好：试验期间未报告与药物相关的严重不良事件，无患者因不良事件停止治疗，活性组与安慰剂组不良事件发生率无显著差异。 后续开发计划：基于II期数据的积极结果，Evommune已启动EVO301的IIb期剂量探索试验，重点优化给药方案（如皮下注射剂型），进一步提升疗效。此外，公司计划将EVO301拓展至溃疡性结肠炎（UC）等其他炎症性疾病，利用其广谱免疫调节作用覆盖更多未满足的临床需求。2. Tadekinig alfa：重组人IL-18BP，针对单基因HLH的III期进展 药物概况：Tadekinig alfa是AB2 Bio公司开发的重组人IL-18结合蛋白（r-hIL-18BP），通过竞争性结合IL-18，抑制其促炎活性。该药物已获得欧洲EMA授予的孤儿药资格（用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，HLH），并于2021年进入III期临床试验。 临床试验结果：Tadekinig alfa的II期试验（针对成人Still病，AOSD）显示，其安全性良好（多数不良事件为轻度，可缓解），且早期疗效显著（第3周时，5/10例80mg组患者及6/12例160mg组患者达到预设反应标准）。然而，目前尚无Tadekinig alfa针对AD的临床试验数据，其在该领域的应用仍需进一步探索。3. GSK1070806：IL-18单抗，因疗效不足终止AD研究 药物概况：GSK1070806是GSK公司开发的人源化IL-18单抗，旨在抑制IL-18的促炎活性。该药物最初针对炎症性肠病（IBD）研发，但意外发现对AD有一定治疗潜力。 临床试验结果：GSK1070806的II期试验（针对中重度AD）结果显示，其疗效未达预期。2025年4月，GSK基于数据监查委员会的期中分析结果，终止了该药物用于AD的两项II期研究。尽管如此，GSK仍在探索其在其他适应症（如克罗恩病）的应用，但进展缓慢。四、IL-18靶向药物的竞争优势与挑战竞争优势： 上游调控，广谱免疫调节：IL-18位于炎症通路的“上游”，可调控Th1、Th2、Th17/22及先天免疫多条通路，相较于仅抑制Th2通路的度普利尤单抗，具有更广泛的免疫调节作用。 长效便捷，提高依从性：EVO301的长效融合蛋白设计使其可实现每季度一次皮下注射，相较于传统生物制剂（如每两周一次的注射），显著提高患者依从性。 针对难治性患者：IL-18靶向药物为难治性AD（如对度普利尤单抗、JAK抑制剂应答不足或不耐受的患者）提供了新的选择，且其“多通路抑制”的特性使其与现有疗法具有天然互补性。挑战： 竞品压力：IL-18靶向药物赛道竞争激烈，除EVO301外，还有Apollo Therapeutics/Avalo Therapeutics的AVTX-007（camoteskimab）（II期数据积极）、诺华的MAS-825（IL-1β/IL-18双抗）（III期进展）等产品。其中，AVTX-007的II期数据显示，其**EASI评分降低约80%**（65%患者达到EASI-75），与EVO301形成直接竞争。 临床转化的不确定性：尽管IL-18在AD中的作用已被证实，但靶向IL-18的药物仍需克服组织分布效率低、中和不完全等问题。例如，GSK1070806的终止研究提示，IL-18靶向药物的疗效可能受限于其药代动力学特性。五、结论与展望 IL-18靶向药物为AD治疗提供了全新的机制选择，尤其是EVO301的II期数据，展现了其与主流药物相当的疗效及良好的安全性，有望成为AD治疗的“first-in-class”生物制剂。然而，其最终能否撼动度普利尤单抗的市场地位，仍需等待III期数据的验证。此外，IL-18靶向药物的联合治疗（如与JAK抑制剂、度普利尤单抗联合）也是未来的研究方向，有望进一步提高疗效，覆盖更多难治性患者。 总体而言，IL-18靶向药物的研究进展为AD治疗带来了新的希望，但其临床应用仍需解决疗效优化、安全性及市场竞争等问题。随着临床试验的不断推进，相信未来会有更多IL-18靶向药物进入市场，为AD患者提供更个性化的治疗方案。 由于微信最近的功能变动为了保证第一时间收到公众号消息，大家记得把公众号设置为星标。 特应性皮炎患者的关爱家园扫码关注AD家园微信公众号 扫码加入AD家园病友微信群扫码添加AD家园管家助手

2026年2月10日，美股上市公司Evommune公布了旗下核心管线EVO301（IL-18融合蛋白）在中重度特应性皮炎（AD）的IIa期临床试验积极顶线结果，结果一出使得Evommune二级市场股价飙涨超过70%。 有部分生物医药圈朋友对这样一款自免药物的早期临床试验的积极结果在二级市场有如此高的反馈提出质疑，Murphy便结合全球自免市场的研发以及商业化现状对这条管线做一个简要梳理。 本次临床试验为一次IIa期试验，共纳入患者70例，在第1天和第28天接受两次5mg/kg的静脉注射，观察周期12周。主要评估该药物在中重度特应性皮炎患者中的有效性和安全性，Key point为湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分情况。 早期临床数据积极。第12周时，EASI改善程度为55%（安慰剂为22%），安慰剂校准为33%，且在第4、8以及12周均达统计学显著；在IGA 0/1（特应性皮炎评分为0或1分且较基线降低≥2分的患者比例）上，第12周试验组为23%（安慰剂组为0%），且生物标记物（如TARC/CCL17、CCL22、IL‑22）下降，显示Th2与非Th2通路均被抑制。 特应性皮炎潜在市场受期待。在上篇介绍艾伯维全球实体瘤管线扩展的文章中，Murphy已经提到作为艾伯维“后修美乐”时代的重要抓手，度普利尤单抗（全人源 IgG4 mAb 抗 IL‑4Rα）是艾伯维在弥补营收下滑以及扩展自免大盘的重要载体，而特应性皮炎又是度普利尤单抗的基本盘。因此度普利尤单抗2025年全球182.9亿美元的销售额，便成为了同样在特应性皮炎上疗效颇佳的EVO301的对标物。 EVO301与度普利尤单抗。在作用机制上，EVO301是靶向IL‑18的融合蛋白，外接抗血清白蛋白 Fab‑associated（SAFA） 结构域以延长半衰期并增加炎性组织分布。而IL‑18上游放大多通路炎症（Th1/IL‑12 协同），并能通过宿主环境塑性影响Th2/IL-22等轴线，且IL‑18血清浓度与AD病灶重度相关；度普利尤单抗则是 抗 IL‑4Rα抗体，同时阻断 IL‑4/IL‑13 信号，是 Th2炎症的核心上游。在作用机制上，EVO301具有潜在跨Th2/非 Th2 的覆盖，而IL‑4Rα则主控Th2，因此IL‑18 抑制可能带来差异化。 临床数据上，12周两次给药的EVO301展现了不俗的早期竞争力。度普利尤单抗在SOLO1/2临床试验中每周给药一次第16周的EASI‑75达成率在51%-52%之间（安慰剂12%-15%），平均 EASI 改善67%–72%（ 安慰剂31%–38%）；IGA 0/1 约在36%–38%（安慰剂8%–10%）。 在特应性皮炎适应症上，EVO301的早期临床试验数据展现了相较于全球大品种度普利尤单抗不俗的竞争力，但是度普利尤单抗已经在III期临床以及真实世界积累了大量有效性和安全性数据。与此同时，EVO301将在IIb期试验中将原先的静脉注射变更为皮下注射，这一给药方式的改变对有效性的影响几何亦尚未可知。 没有对比就没有伤害。如果说EVO301在同适应症不同靶点上的对比初露锋芒，那么在相同适应症相同靶点的较量上则是大获全胜。靶向IL18且适应症为AD的管线自然不止于EVO301一条，GSK的aletekitug已经于2025年11月因预设的疗效未能达到预期而提前终止，且表明未有安全性问题。 上述对使得二级市场投资者亢奋的EVO301临床数据、对比目标以及竞争管线的情况进行了分析，不可否认的是在IL18靶点针对AD适应症的赛道上，EVO301做出了创新的设计以及优秀的早期数据。 然而，度普利尤单抗的全球市场份额也仅有深耕自免多年的艾伯维才能达到，而对于GSK而言一条管线的失败是对于IL18单抗成药性的临床验证，或许能为后来者，诸如诺华以及阿斯利康等提供借鉴。 在IL18融合蛋白领域，EVO301依旧有很长的路要走，能走到哪里或许也未可知。而在整个自免疗法的红海中，EVO301也仅仅算是一朵浪花。 自免，国产创新逐渐接近第一梯队 2022年自免领域跃居第二大药物市场。2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。也正是基于此，如今自免管线频频诞生出超级重磅炸弹药物，从全球MNC到国内Biotech都是积极下注这一赛道。 而在自免疾病当下处于临床后期的管线中，依旧以TNF家族、JAK家族以及IL家族位居绝对领先位置。当MNC们在自免领域早已凭借创新突破实现超级重磅炸弹的诞生，但是当下依旧行走在创新的道路上。TNF家族的OX40 虽然在肿瘤领域屡屡受挫，然而在自免领域颇有逆风而上之势。同时该家族还有TNF样配体1A（TL1A）、核因子κβ受体激活剂（RANK）、B淋巴细胞刺激剂（BLyS）以及B细胞活化因子（BAFF）等靶点的管线纷纷在最近两年进入全球III期临床。 白细胞介素家族则从早先的无强选择性的管线逐渐向强选择性设计突破，诸如IL23到IL23p19；也有从注射剂型向口服剂型突破，诸如礼来的口服小分子靶向IL17等。白细胞介素家族也是近年来创新突破最多的家族，如IL4、IL33以及上述的IL18等都是创新型明星靶点。在白细胞介素信号转导更上游的靶点，诸如IL-1受体相关激酶4（IRAK4）以及胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也凭借着一个靶点多重抑制而受到广泛关注。 与此同时，中国创新药企业也在快速跟进自免领域的管线进展。IL‑4Rα 靶点上，康诺亚的司普奇拜单抗已经于2024年获批上市；IL‑17A靶点则已经有智翔金泰和恒瑞的两款药物获批上市；2025年首个国产靶向IL‑23 p19药物匹康奇拜单抗获批上市，属于国内快速跟进的典型代表。 肿瘤领域，尤其是ADC以及双抗领域，中国创新药企业凭借从快速跟随到创新突破的转型，在2025年迎来海外合作的大爆发，而此剧本或将在全球第二大药物市场的自免领域再次上演。 快速跟进的同时，国产创新药在自免领域也相继诞生了部分潜在FIC或BIC管线，也诞生了诸多具备全球竞争力的创新药企业。荣昌生物的BLyS/APRIL 双靶点融合蛋白（泰它西普）为重症肌无力领域全球首个获批的BLyS/APRIL 双靶点融合蛋白；明济生物的TL1A 抑制剂兼具抗炎+抗纤维化潜力，海外权益已经被艾伯维收入囊中。还有荃信生物翰森合作的TSLP 单抗，进度国内领先且有全球BIC潜力。 在跟随与模仿中，中国创新药企业在自免领域也已经在皮肤免疫领域构建了IL23p19、IL‑4Rα以及IL17A的三驾马车；鼻科/呼吸领域的2型炎症，CM310（CRSwNP/SAR）＋CM326（TSLP）逐步形成从上游到下游的通路覆盖；神经领域的泰它西普则是打破进口垄断，重塑国内治疗格局。 也在一路征程中，出现了诸如康诺亚、荃信生物等专注于自免领域的创新药公司，也在诸如恒瑞、信达等Biopharma的带领下进入更加全面和广阔的自免药物领域。 最后，倒不用对国外Biotech在IL18靶点的突破过于冲动。 For future 更多创新药内容尽在辰小飞的log~ 欢迎添加Murphy微信，备注公司/姓名。Base上海，欢迎线下交流。