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摘要:带状疱疹，俗称“缠腰龙”，那种神经痛可不是闹着玩的。现在市面上的高效疫苗RZV，靠的是一个叫AS01的“黄金搭档”佐剂系统，效果虽好，但成分复杂、成本也高。咱们中国的科学家这次搞出了个新方案：ZMF59/CpG。简单说，就是把一个类似MF59的油包水乳剂（ZMF59）和一个能“喊话”免疫系统的CpG寡核苷酸捏在一起。动物实验证明，这俩搭档配合得那叫一个默契，免疫效果杠杠的，安全性还更友好，关键是生产工艺简单多了。这篇研究就是把这个新组合从里到外扒了个干净，告诉你它为啥行，怎么行，未来能干啥。 一、老将遇新题：AS01的挑战与替代者的寻觅 提起带状疱疹疫苗，重组蛋白疫苗加AS01佐剂的组合绝对是顶流。AS01本身也是个“组合拳”，包含MPL（一种细菌脂质）和QS-21（一种植物皂苷）。效果没得说，但问题也跟着来了。QS-21这家伙脾气有点暴，溶血毒性是个隐患，生产提取也麻烦，导致成本居高不下。 你想啊，好东西如果因为价格或供应卡脖子，没法惠及更多人，那多可惜。所以，科研圈一直在琢磨，能不能找个效果相当、但更安全、更便宜的“备胎”？ 这时候，ZMF59和CpG进入了视野。ZMF59是一种水包油乳剂，跟流感疫苗里用的MF59是亲戚，作用温和，像个“缓释仓库”，能把抗原留在注射部位慢慢释放。CpG则是一种Toll样受体9（TLR9）激动剂，相当于免疫系统的“警报器”，能直接激活先天免疫。理论上，一个管“物流”（缓释和递送），一个管“警报”（直接激活），搭配起来应该不错。但光有理论不行，得真刀真枪地比一比才知道。 二、擂台比武：ZMF59/CpG凭什么脱颖而出？ 研究者们没含糊，设计了一套相当全面的“擂台赛”。用小鼠模型模拟人体免疫状态，把gE抗原（带状疱疹病毒的关键抗原）配上各种佐剂组合，什么ZMF59单用、CpG单用、它俩组合，还有跟QS-21、AS01、AS03这些老牌选手的同台竞技，全都比了一遍。 比什么呢？首先是抗体反应，这是疫苗效果的“成绩单”。结果发现，ZMF59/CpG激发的gE特异性IgG抗体滴度，那是相当可观，跟含QS-21的豪华组合（比如AS01）水平接近，显著优于单用任一成分。 更妙的是，它诱导的抗体类型偏向于IgG2c，这通常意味着更强的Th1型免疫应答，对对抗病毒这类细胞内病原体特别有利。 光有抗体还不够，细胞免疫，特别是T细胞的反应才是清除病毒、建立长期记忆的关键。在多功能性T细胞（能同时产生多种细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2的T细胞）和记忆T细胞的检测中，ZMF59/CpG组的表现再次亮眼，证明了它能唤起高质量、持久的免疫军队。 (这张热图和后续的柱状图清晰地展示了不同佐剂组合在注射局部引发的细胞因子风暴，ZMF59/CpG组在多个关键因子如CCL2、CCL3上表现突出。) 比武到了这一步，ZMF59/CpG已经凭实力坐上了头把交椅。但科学家们的好奇心可不止于此，他们还想扒开看：你这免疫增强的效果，到底是怎么来的？ 三、庖丁解牛：揭秘ZMF59/CpG的“组合拳” 这就是研究的精髓部分了——机制探究。好比你看一个高手打拳，不光看他赢了，还要拆解他的招式。研究者发现，ZMF59/CpG打出的是一套漂亮的“组合拳”，招招互补。 第一招：营造“兵家必争之地”——强烈的局部免疫微环境。 疫苗打进去，注射部位会发生什么？研究发现，接种后4小时，ZMF59/CpG就在肌肉组织里掀起了一场可控的“细胞因子风暴”。它大幅提升了CCL2、CCL3、CXCL1等趋化因子的水平，这些好比是“集结号”，能强力招募单核细胞、中性粒细胞等先天免疫细胞赶到现场。同时，Th1型细胞因子（如IL-12, IFN-γ）也显著升高，为后续的免疫应答定下了正确的“攻击基调”。 第二招：控制“粮草”与“情报”输送——抗原驻留与淋巴归巢。 疫苗抗原（粮草）和危险信号（情报）怎么传递，决定了免疫系统能不能及时反应。用荧光标记抗原跟踪发现，ZMF59这个乳剂本身就像个“ depot ”（储库），能显著延缓抗原在注射部位的清除，让免疫细胞有更长时间接触它。而CpG的加入，则像给这个储库装上了“导航”，进一步促进了抗原向引流淋巴结（dLN） 的输送，那里正是T、B细胞被激活的“大本营”。 你看，一个负责“留得住”，一个负责“送得到”，配合完美。 (这套体内外荧光成像图直观展示了ZMF59如何延缓抗原清除（注射部位信号强），以及ZMF59/CpG如何促进抗原向淋巴结（dLN）富集。) 第三招：高效“征兵”与“武装”——细胞招募与抗原摄取。 “集结号”吹响了，细胞们也赶来了，下一步就是“识别敌人”并“武装自己”。流式细胞术分析显示，ZMF59/CpG组合能招募更多样化的免疫细胞到注射部位，包括单核细胞、单核来源树突状细胞（moDC） 等专业抗原呈递细胞。更重要的是，这些细胞对荧光标记的抗原（gE）和佐剂（ZMF59, CpG）的摄取率也最高，尤其是能同时摄取抗原和两种佐剂的“三阳性”细胞，在ZMF59/CpG组里数量显著占优。 这意味着，更多的免疫细胞被“武装”起来，带着完整的“敌情”（抗原+佐剂信号）前往淋巴结汇报，启动的免疫反应自然更猛烈。 (这些动态曲线图揭示了免疫细胞在注射部位的招募和抗原摄取动力学，ZMF59/CpG组在多个时间点和细胞类型上展现出优势。) 四、安全与未来：不只是效果好那么简单 效果猛，万一副作用也猛怎么办？放心，研究者把安全性也查了个底掉。监测体重、体温，都没发现异常波动。关键是对比了组织病理，ZMF59/CpG在注射部位引起的炎症反应，比含有QS-21的组别要轻。 最直接的是溶血实验：单独用QS-21，在低浓度下溶血率就能冲到70%以上；但把它和ZMF59预先混合成ZMF59/QS-21，溶血毒性直接降到16%左右。这说明ZMF59这个乳剂，本身可能就对QS-21的毒性有缓冲或屏蔽作用。虽然本研究主打ZMF59/CpG，但这个发现也暗示了ZMF59作为平台，在改善其他有毒性佐剂的安全性方面或许大有可为。 所以，总结起来，ZMF59/CpG这个新搭档，靠的不是单一的“神药”，而是一套互补的机制：ZMF59打造免疫微环境和抗原储库，CpG发出警报信号并促进淋巴输送，两者相加，产生了1+1>2的免疫效果，同时凭借更简单的成分（特别是避免了QS-21）获得了更好的安全边际。 五、写在最后：新星升起，未来可期 这篇研究的价值，不仅仅在于提出了一个有潜力的AS01替代方案。它更是一次精彩的佐剂作用机制的深度展示，告诉我们一个好的疫苗佐剂系统应该如何多维度、协同地调动免疫系统。据文章透露，这款ZMF59/CpG佐剂的带状疱疹疫苗，已经获得了中国国家药监局的临床试验批件，即将与已上市的RZV开展“头对头”的临床研究。 即便最终结果证明它与RZV效果相当而非超越，其意义也非同小可。它意味着我们多了一个选择，一个可能成本更低、生产工艺更简单、供应更稳定的选择。这对于满足不同医疗体系的需求，尤其是资源有限地区的公共卫生，无疑是个好消息。疫苗的竞赛，从来不只是为了争第一，更是为了让更多人，能以更可及的方式，得到保护。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

助力医药研发，服务大众健康 癌症是引起人类死亡的主要原因之一，然而，令人遗憾的是，目前医学仍无法彻底治愈癌症。人类探索癌症的脚步从未止步，目前，癌症治疗已经从传统的手术切除、放疗和化疗，扩展至靶向、免疫等领域，基于免疫治疗的癌症治疗性疫苗研发，近年来也成为医学研究的热点。而在膀胱癌、黑色素瘤、前列腺癌也均有癌症治疗性疫苗获批。 近日，又有一项研究成果为我们带来了有关癌症疫苗的好消息。 KRAS驱动突变约存在于20–25%的人类肿瘤中，包括结直肠癌（CRC）和胰导管腺癌（PDAC）。而KRAS基因曾有“不可成药”靶点之称，很多年来都没有能用于KRAS突变的靶向药，近年，针对KRAS的靶向药终于有了突破，也有相应的新药获批上市。科学家同样在探索KRAS突变的癌症治疗性疫苗的可能，但多年来，针对KRAS的各种多肽疫苗大多以失败告终。 近期，一款名为ELI-0022P的疫苗给我们带来了好消息。ELI-0022P疫苗由两部分组成：一部分是两亲性KRAS肽抗原（G12D或G12R），另一部分是两亲性佐剂CpG-7909。而这个两亲性佐剂是该疫苗的创新所在，使其能够高效地富集于淋巴结，大大提升疫苗对人体免疫系统激活的效率，从而产生更好的激活效果。 共有20例胰腺癌和5例结直肠癌患者参与了本次研究，他们均携带KRAS G12D或G12R突变，接受了单药注射淋巴结靶向ELI-0022P疫苗。而此类胰腺癌或肠癌患者，在完成标准的手术和化疗后，血液检测依然提示有残留，ctDNA（循环肿瘤DNA）阳性或肿瘤标记物阳性，亦或二者都是阳性。这类患者，如不进一步治疗，大多会在短时间内复发。 那么，在接受ELI-0022P疫苗治疗后，结果如何呢？ 在19.7个月的中位随访时，约三分之二的患者产生了良好的免疫反应——针对KRAS突变癌细胞的T细胞被激活并大量增殖，包括CD4辅助性T细胞和CD8杀伤性T细胞两种类型。并且T细胞反应更强的患者，生存时间更长且无复发生存期也更久。患者的平均总生存期接近29个月，平均无复发生存期超过15个月，均超过了同类患者的平均水平。 虽然仅仅是1期研究，但确实为我们带来了新的希望。近年，多个癌症疫苗都陆续传来好消息。除了上面提到的肽疫苗，癌症疫苗还包括有核酸疫苗和细胞疫苗。 核酸疫苗利用基于DNA或RNA的平台，具有快速可扩展性和卓越的通用性的优势。新冠肺炎大流行显著推动了癌症mRNA疫苗的开发。个性化mRNA疫苗在切除的黑色素瘤和PDAC联合ICI的佐剂设置中显示出临床成功的早期迹象。 基于细胞的疫苗既包括载有抗原的自体APC，即树突细胞，也包括基因工程表达免疫激活信号的癌症细胞系。 医学发展日新月异，癌症疫苗的个性化优势明显，但同样面临很多难题，比如制作周期长、成本高等，我们期待未来癌症疫苗能像其他疫苗一样，价格亲民，普惠更多家庭。 声明：本内容仅供临床试验相关学术交流、知识普及与资讯分享之用。 临床试验知识（合集） 临床试验资讯（合集） 临床试验患者招募（在研肿瘤） 临床试验患者招募（在研慢病） 临床试验受试者招募点击查看资质 全国多中心（肿瘤/血液/慢病/罕见病） NMPA批准/伦理委员会批准 获益：试验相关免费/权威专家/方案补贴 注意事项：药物ADR/有效性差异/其他 提交资料→医学审核→面诊筛选→成功入组 「智慧招募」的倡导者与实践者，提供I-IV期临床试验受试者招募的一站式解决方案。 依托医疗大数据+AI，通过分学科精细化管理实现项目精准快速匹配，普惠患者，助力新药上市。 在业内创新提出“PRO+”，加速入组进度。 真实世界数据+CBT模型理论，赋能项目入组。