Trastuzumab-QYYP(Pfizer Inc.)

2020年，吉利德以约49亿美元收购Forty Seven，核心资产是CD47抗体magrolimab。2021年，辉瑞又宣布以约22.6亿美元的交易估值收购Trillium，押注同一条免疫通路。[1][2] 彼时，CD47被寄望于打开巨噬细胞免疫治疗的大门。继程序性死亡受体1（PD-1）之后，行业希望找到另一类能够广泛联合、覆盖多种肿瘤的免疫治疗基础药物。 几年后，magrolimab的三项Ⅲ期研究接连受挫，其他分子也在不同适应症中遇到疗效瓶颈。曾经被重金追逐的通路，开始接受更严厉的临床拷问。 就在这样的背景下，英矽智能（Insilico Medicine）与复星医药共同开发的QPCTL抑制剂ISM8207进入临床。双方早在2021年便已布局，2024年完成首例患者给药。这款口服小分子选择从细胞内部，干预肿瘤“别吃我”信号的加工。[3][4] 它值得回答的问题很直接：CD47当年的吸引力还剩多少？过去的失败卡在哪里？换成QPCTL小分子，究竟能改变哪几项条件？01 为什么CD47一度被寄望于接棒PD-1？ PD-1治疗的重要作用，是解除对T细胞的抑制。CD47则把另一类效应细胞带到了前台：巨噬细胞。 肿瘤细胞表面的CD47，与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα，signal regulatory protein α）结合，抑制吞噬。阻断这条通路，有机会让巨噬细胞重新清除肿瘤，并通过后续抗原呈递衔接适应性免疫。 它当年的吸引力，有三个来源。 首先，CD47在多种肿瘤中表达，潜在适应症广。其次，巨噬细胞提供了与T细胞检查点不同的干预入口。更重要的是，这套机制很适合与已有抗体搭配：肿瘤靶向抗体负责识别目标，CD47阻断负责降低吞噬受到的抑制。 早期人体数据也给了行业真实的兴奋点。2018年发表于《New England Journal of Medicine》的Ⅰb期研究中，magrolimab的前身5F9联合利妥昔单抗，治疗22例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者，客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率为36%；95%的患者既往对利妥昔单抗耐药。[5] 对一条新通路而言，这样的结果足以推动后续投入。它展示了在既有抗体基础上恢复免疫杀伤的可能性，样本规模和单臂设计却还不足以证明增量获益。 吉利德与辉瑞看中的，也正是这种平台潜力：一旦吞噬检查点得到验证，围绕抗体、化疗和其他免疫药物，都可能形成新的联合方案。[1][2]02 多条管线受挫，暴露的远不止贫血 CD47的临床挫折涉及不同分子和不同疾病场景，症结需要逐层拆开。 代表项目 分子形式与场景 关键挫折 magrolimab CD47抗体；骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML） ENHANCE系列Ⅲ期未建立预期获益；ENHANCE-3出现更多致死性不良事件 CC-90002 CD47抗体；复发/难治性AML及高危MDS Ⅰ期单药未观察到客观缓解，并出现抗药抗体（ADA），研究在爬坡阶段终止 evorpacept Fc（抗体可结晶片段）失活的CD47阻断融合蛋白；头颈鳞癌 ASPEN-03、ASPEN-04两项Ⅱ期均未达主要终点，相关联合方案未推进注册研究 上述结果分别来自试验论文与公司公告，各项目的结论限于相应分子、方案和人群。[6][7][8] 第一道坎，是肿瘤与正常细胞共用CD47。 红细胞及其他正常细胞也表达CD47。外周大量抗原会结合药物，形成“抗原汇”，影响药代和肿瘤暴露；解除正常细胞的保护，还可能增加血细胞被清除的风险。CC-90002研究对暴露不足的讨论，同时涉及广泛的组织抗原负担和抗药抗体。[6] 于是，研发面对一个实际矛盾：需要足够强的免疫干预，又要控制对正常组织的影响。 第二道坎，是解除抑制以后，吞噬仍然需要激活。 巨噬细胞判断是否吞噬一个细胞，要综合多种信号。阻断CD47只处理了其中一项抑制。 抗体Fc段可以参与招募和激活效应细胞。部分分子弱化Fc效应以争取安全性后，需要由联合抗体等搭档补充促吞噬作用。前临床研究也显示，Fc与Fcγ受体的相互作用，会显著影响特定CD47抗体的抗肿瘤活性。[9] 因此，减少贫血风险与提高肿瘤清除能力，是两道相关却不等同的开发题。 第三道坎，是早期缓解信号能否转化成随机试验里的净获益。 ENHANCE-3在维奈克拉加阿扎胞苷基础上加入magrolimab，最终分析的中位总生存期为10.7个月，对照组为14.1个月，未建立生存获益；致死性不良事件为19.0%对11.4%，主要差异涉及感染和呼吸事件。[8] 这要求研发重新审视联合方案、患者骨髓储备、感染风险和免疫干预强度。仅靠避免红细胞结合，解释不了全部临床挫折。 同一款药在不同场景的分化也很有启发。evorpacept虽然在头颈癌Ⅱ期失利，2026年发表的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌ASPEN-06研究却观察到ORR数值提高：40.3%对26.6%。该研究满足了预设的组间ORR差值目标，未达到另一项针对历史基准的统计标准；探索性结果提示，HER2保留状态和CD47表达可能影响获益。[7][10] 我的理解是，CD47仍存在可开发的治疗情境。识别这些情境，比把它当作能够普遍叠加的免疫增强模块更重要。03 QPCTL不同在哪里？它干预的是CD47的加工 ISM8207瞄准的QPCTL，全称为谷氨酰胺肽环转移酶样蛋白（glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein），是一种细胞内加工酶。 2019年《Nature Medicine》的研究发现，新生CD47需要由QPCTL催化N端焦谷氨酸修饰，才能高效结合SIRPα。抑制QPCTL，可以削弱这项结合，并增强抗体介导的肿瘤细胞吞噬。[11] 这一变化把药物作用的位置，从细胞表面的受体—配体结合，前移到了细胞内的蛋白加工环节。 过去暴露的问题 QPCTL路线改变了什么 仍然要验证什么 正常细胞广泛表达CD47，影响暴露 小分子不直接结合CD47，有望避开相应抗原汇 肿瘤内是否达到足够的细胞药效 成熟红细胞可能被误伤 不直接封堵已完成加工的红细胞CD47 有效剂量下的血液学安全窗 抗体分布、给药与长期联合存在限制 提供口服及不同组织分布的设计空间 实际口服暴露、组织分布和耐受性 解除吞噬抑制后缺少激活信号 有机会为抗体搭档降低吞噬阻力 仍需合适的促吞噬与肿瘤识别信号 其中最有说服力的区隔，是成熟红细胞没有高尔基体，也不再持续合成CD47。QPCTL受抑制后，并不会立刻拆掉其表面CD47已经形成的修饰；仍在更新蛋白的肿瘤细胞，则持续需要这道加工。[12] 这给了QPCTL争取安全窗的理由，同时也决定了它的药效要受到CD47更新速度影响，长期用药还需观察造血前体和其他正常组织。 2025年的研究还显示，QPCTL缺失后，CD47总量可以基本保留，SIRPα结合能力却已经降低。[13] 因此，判断药物是否有效，必须关注CD47的功能性修饰与结合能力。安全剂量下已经出现这些变化，再观察血红蛋白、溶血指标和输血需求，才有机会回答安全优势是否成立。 我认为QPCTL真正值得下注的地方，是有机会重新安排这条通路的暴露与安全条件。肿瘤是否足够依赖CD47、联合搭档能否提供有效杀伤，仍要在患者中寻找答案。04 专利里的35B，很可能就是ISM8207的活性母体 ISM8207究竟是一颗什么样的小分子？把母专利与后续晶型专利放在一起看，公开资料已经能将范围缩小到一个很具体的候选结构。 英矽的公开发行文件，在ISM8207名下列出了“用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物”、相应晶型及联合治疗专利。这为临床项目与专利家族之间建立了直接联系。[4] 我的判断是，ISM8207的活性母体很可能对应WO2022268179A1中的Compound 35B，也就是后续晶型专利WO2025021012A1的Compound I。 这条判断有两层依据。 第一层，两个专利编号背后，是同一个明确的化学实体。 母专利Example 16与16B披露了35B的合成与表征。它采用(3R,4R)构型的β-内酰胺核心，连接环丙基、苯并咪唑，以及带有两个氟和N-三氟甲基吡唑取代基的苯环。后续晶型专利中，Compound I的化学名称、绝对构型、合成路线及分析数据均与35B吻合。[14][15] 也就是说，“Compound I与35B是同一活性母体”可以直接核对。需要分析判断的，是这个母体与临床代号ISM8207之间的对应。 体外活性也支持35B值得优先追踪，不过它并非系列中唯一的高活性分子： 母专利化合物 QPCTL酶活结果 对开发判断的启发 35B A档：0＜IC₅₀≤2 nM 具备高活性，是最值得追踪的候选之一 35A，35B的对映异构体 C档：25＜IC₅₀≤1000 nM 手性选择显著影响活性，构型筛选有实际意义 17B、18B、42B、43B、47B等 同为A档 仅凭酶活，无法从这一批分子中唯一选出临床候选物 上述结果为母专利Table 3中的区间数据，A档并不代表IC₅₀恰好等于2 nM。母专利还列出细胞吞噬与动物模型的实验方法，未提供逐个化合物对应的体内药效结果，因而无法按动物数据给这些编号排名。[14] 第二层，后续开发资源明显集中到了35B这一单一母体。 晶型专利围绕Compound I开展了52种条件的盐／共晶筛选，获得12种晶盐，并进一步评价溶解度、吸湿性与固态稳定性，筛出马来酸盐和甲磺酸盐等形式继续比较。[15] 对我而言，这比母专利里又出现一个A档分子更有分量。酶活筛选回答“哪些结构能够抑制靶点”；为同一个母体持续投入固态开发，反映的是研发团队正在解决“如何稳定地做成一颗口服药”。公司又将这件晶型专利列在ISM8207名下，这几条线索共同把35B推到了最前面。 因此，本文将35B作为ISM8207的高概率结构归属判断；官方尚未公开代号与实施例的直接对照，临床使用的具体盐型和晶型也未确认。 这组专利还揭示了后续最重要的工程门槛：高酶活必须转化成肿瘤内持续的功能药效。 QPCTL位于高尔基体相关区域，药物需要进入细胞、到达作用区室，并在蛋白更新过程中维持足够干预，才能让新生CD47的SIRPα结合能力真正下降。口服吸收、组织分布和暴露维持时间，都可能影响这一步。 我更愿意把35B的专利路径理解为一次完整的候选物筛选：手性决定活性，固态性质支持制剂，细胞内暴露决定机制能否兑现。接下来需要人体研究回答的，正是这几项条件能否同时成立。其对同工酶谷氨酰胺肽环转移酶（QPCT）的作用谱，以及长期干预其他底物的影响，也仍是评价整颗分子时的重要变量。05 QPCTL还有第二层生物学：改变进入肿瘤的髓系细胞 如果QPCTL只改变CD47，它的故事主要是为CD47通路争取更好的给药与安全条件。 它的作用范围还涉及趋化因子的加工，因而可能影响免疫细胞如何进入肿瘤、进入以后形成什么状态。 2022年的小鼠研究发现，QPCTL缺失可改变肿瘤内单核细胞与巨噬细胞的比例，并伴随成纤维细胞状态及炎症信号变化；与抗PD-L1治疗联合时，肿瘤控制和生存得到改善。在该模型中，部分微环境变化具有CD47非依赖性。[16] 这意味着，QPCTL可能同时影响两个层面：肿瘤细胞对吞噬的抵抗，以及周围髓系细胞所处的免疫环境。 对药物开发而言，这是机会，也增加了归因难度。若患者出现药效，需要知道主要来自哪一层机制，哪些人群真正依赖它。 我倾向于把这部分视为值得争取的第二条药效路径。人体研究若能观察到相应的髓系细胞和组织变化，QPCTL的开发空间会明显扩大；在此之前，单凭“冷肿瘤转热”的描述，还不足以指导适应症选择。06 最值得看的临床前结果，指向了什么联合策略？ 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）摘要披露，ISM8207在酶实验中的半数抑制浓度（IC₅₀）低于0.5 nM，并能降低肿瘤细胞与SIRPα的结合。[17] 更有开发启发的是联合结果。 在Raji淋巴瘤移植模型中，ISM8207联合利妥昔单抗的肿瘤生长抑制率（TGI）为86%，利妥昔单抗单药为41%；在另一项OCI-Ly10模型中，联合组8只小鼠中有7只达到完全缓解，利妥昔单抗组为1只。[17] 这些均为小鼠模型数据。它们支持的开发思路却很具体：利妥昔单抗识别B细胞表面的CD20，并通过Fc段参与招募效应细胞；QPCTL抑制则有机会降低CD47对吞噬的抑制。促吞噬信号与解除吞噬抑制，在这里形成了互补。 我更看好QPCTL先在联合方案中建立位置，尤其是已有肿瘤识别与效应招募基础的抗体方案。 这也能解释它与抗体分子形式的一项差异：QPCTL小分子自身没有Fc段。它可以降低阻力，却不保证单独提供足够强的肿瘤识别和吞噬激活。 今年公开的一份联合治疗专利，还提供了一处有价值的细节。英矽与复星共同申请的WO2026082152A1中，某卵巢癌动物模型对所测QPCTL/QPCT抑制剂与抗PD-1的组合没有显示疗效，与顺铂的组合则显示了获益；另一胰腺癌模型中，不同联合搭档的表现也不一致。[18] 专利里的试验化合物未直接以ISM8207命名。这些结果更适合用来提出下一步研究问题：同一条免疫通路，联合效应为何随病灶和搭档而变化？ 对后来者来说，把QPCTL与热门免疫药简单叠加，远不如先弄清肿瘤缺的是识别、吞噬激活，还是免疫细胞本身的状态。07 进入Ⅰ期之后，什么证据才真正值钱？ 截至2026年10月17日检索，ClinicalTrials.gov的NCT06445517记录仍列为招募中，最近一次更新发表于2026年7月24日。研究为开放、多中心Ⅰ期试验，计划入组约60例晚期实体瘤或复发/难治性B细胞淋巴瘤患者，包含剂量递增与剂量扩展阶段，采用每日一次口服胶囊单药给药。[19] 主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。截至检索时，本文未找到可核实的该项目公开人体疗效结果。 对一个间接改变免疫检查点功能的药物，我会优先看下面这条证据链： 要回答的问题 我希望看到的证据 药物暴露够不够？ 多次给药后的药代动力学，以及患者间变异 靶点相关功能改变了吗？ CD47焦谷氨酸修饰或SIRPα结合能力的变化，与剂量和时间的关系 肿瘤里也发生变化了吗？ 肿瘤组织中的功能药效，及吞噬、髓系细胞状态等探索性指标 安全优势是否成立？ 在已有功能药效的剂量下，血液学和其他正常组织的耐受情况 能否形成临床价值？ 合理人群中的缓解深度、持续时间，以及后续联合方案的增量获益 表中药效标志物是作者建议关注的指标，不代表均已列入公开注册方案。 这里最容易误判的，是只看外周血。外周白细胞的SIRPα结合下降，能支持全身药效，却不能单独证明药物在肿瘤内达到了同样程度的干预。 同样，早期单药缓解率有限，需要结合药效标志物解释。若靶点功能已充分改变，联合策略仍有研究依据；若安全剂量内始终触及不到有效药效，继续增加联合搭档也很难弥补这个缺口。08 我的判断：安全窗是入场券，联合增益决定它能走多远 我对QPCTL的态度是：值得认真追踪，现阶段的看点集中在人体药理能否成立。 它确实改变了CD47通路的一些开发条件。细胞内加工酶提供了可供小分子作用的入口；成熟红细胞的生物学特征，提供了争取安全窗的依据；口服分子也给长期联合用药带来了不同的设计空间。 其中，我最看重成熟红细胞区隔，最希望尽快看到肿瘤组织中的功能药效。两者同时成立，才算把“更安全地干预这条通路”从机制推理推进到人体证据。 下一步，我会优先关注B细胞淋巴瘤等具备明确抗体联合基础的场景。先找到促吞噬信号相对清楚、药效容易归因的人群，有助于判断QPCTL究竟补上了什么。 magrolimab的失败还留下另一项提醒：改善贫血风险，只解决了部分问题。吉利德披露的Ⅲ期挫折涉及疗效不足及死亡风险，感染和呼吸衰竭也在其中。患者基础状况、联合方案和免疫干预强度，仍需要独立验证。[20] 放在“首创进行时”里，ISM8207有代表性的地方，是把已有基础研究揭示的新干预入口，推进成具有自主化学布局的临床候选药物。QPCTL与CD47修饰的关键研究在2019年已经发表；该项目公开介绍中的AI工作，集中体现于靶点筛选评估和分子设计。[11][12] 它要争取的最终位置很具体：在患者能够承受的剂量下，让肿瘤的吞噬保护信号真正减弱，并为已有治疗增加可持续的获益。 能否做到这一步，才决定这颗国产口服小分子，能不能为肿瘤免疫另开一局。首创进行时｜往期回顾 第01期｜瞄准全球25%的FIC：中国下一批首创新药在哪里？ 第02期｜GSDMD与脓毒症：PTT-121的成药挑战 第03期｜正常肠道也表达，国产CDH17 ADC凭什么敢打结直肠癌？ 引用 [1] Gilead. Gilead to Acquire Forty Seven for $4.9 Billion. 2020-03-02. [2] Pfizer. Pfizer to Acquire Trillium Therapeutics Inc. 2021-08-23. [3] 英矽智能. 完成首例患者给药，英矽智能与复星医药合作开发的QPCTL抑制剂再获进展. 2024-05-15. [4] Insilico Medicine. Global offering document. 2025-12-18, ISM8207及知识产权章节. [5] Advani R, et al. CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine. 2018;379:1711–1721.PMID：30380386；PMCID：PMC8058634DOI：10.1056/NEJMoa1807315 [6] Phase 1 study of anti-CD47 monoclonal antibody CC-90002 in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome. [7] ALX Oncology. ASPEN-03 and ASPEN-04 Phase 2 Trials Did Not Meet Primary Endpoints. 2025-04-25. [8] The ENHANCE-3 study: venetoclax and azacitidine plus magrolimab or placebo for untreated AML unfit for intensive therapy. Blood.PMID：40233321；PMCID：PMC12824654DOI：10.1182/blood.2024027506 [9] The Antitumor Activities of Anti-CD47 Antibodies Require Fc-FcγR interactions. 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