Trastuzumab-QYYP(Pfizer Inc.)

文 | 氨基观察还守在 CD47 牌桌上的玩家，越来越少了。4 个月前，又一名 CD47 玩家下线。辉瑞在 2026 年一季度业绩及最新管线中，一款 CD47 药物 maplirpacept 被从开发名单中剔除。至此，辉瑞花费 23 亿美元从 Trillium 收购而来的 CD47 全部出局。后续，赛道内或许还会有玩家陆续退出。翻看港股等上市药企最新半年报不难发现，部分曾经重点推介的 CD47 分子，如今在财报或者推介材料里的笔墨持续缩减。眼下，对于还在坚守的药企来说，CD47 还值不值得做、又该怎么做下去，是必须思考的问题。" 堡垒 " 相继倒下过去十年，CD47 领域其实一直在迭代升级，但始终没有一款分子，能在临床上明确地证明自己。最引人瞩目的，是吉利德的 magrolimab。2020 年，吉利德以约 49 亿美元收购 FortySeven，将 magrolimab 收入囊中，该药是彼时全球进展最快的 CD47 单抗。且在治疗 MDS 和 AML 的早期试验中，联合阿扎胞苷曾展现出高达 91% 的总体反应率，被寄予厚望。在设计上，magrolimab 采用 IgG4 型抗体，降低了与 Fc 受体的结合力，减少非特异性激活，并使用剂量递增的给药策略，希望解决 CD47 在正常红细胞上高表达所造成的贫血问题。但真正进入临床研究后发现，magrolimab 的优化远远不够。ENHANCE-3 研究显示：在既往未接受强化化疗、接受阿扎胞苷 + 维奈克拉治疗的 AML 患者中，加入 magrolimab 并没有改善总生存期，且增加了死亡风险。基于安全性风险及疗效不佳，吉利德提交了 magrolimab 的停药申请。这还是开始，2025 年才是 CD47 的至暗时刻。海外最受关注的、CD47 最后的 " 堡垒 " 们，接连倒下了。先是 4 月，ALX Oncology 宣布其开发的 CD47 抑制剂 Evorpacept，在与 K 药联用的两项Ⅱ期临床试验 ASPEN-03 和 ASPEN-04 中，均未达到主要终点目标。此前，该公司已终止了 Evorpacept 针对 MDS 和 AML 的临床试验。紧随其后的 6 月，辉瑞宣布收购而来的 CD47 靶向药物 maplirpacept 在治疗复发 / 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 II 期研究因患者招募困难终止，在此前另一款 CD47 产品 ontorpacept 也已从研发管线中消失。这些 " 堡垒 " 的倒下，让 CD47 的赛道一度深陷迷茫。" 别吃我 " 不容易CD47 靶点的核心困境在于，毒性与疗效的平衡，难以达成。这也是这些重磅产品失败的共性原因。CD47 广泛表达于正常细胞，尤其是红细胞。阻断 CD47-SIRP α 信号，可以解除肿瘤细胞的 " 别吃我 " 保护，但也可能同时解除了对正常血细胞的保护。更麻烦的是，CD47 抗体高亲和力容易被 " 中和 "，引发 " 抗原沉默 "，因此治疗需提高剂量。而高剂量，又带来贫血、溶血等严重的血液毒性。许多分子正是基于 CD47 这一困境，进行升级改造，但效果并不理想。例如，辉瑞的 maplirpacept 通过 SIRP α -IgG4 融合蛋白尝试减毒，但过度弱化结合力而使得疗效不足，进而采用高剂量给药。临床上，ontopacept 和 maplirpacept 的最大剂量分别为 2 mg/kg 和 24 mg/kg。尽管临床结果中 maplirpacept 导致的≥ 3 级不良事件比 ontorpacept 更少，但还是有 30% 的血小板减少事件出现。完全失活 Fc 的策略也不成立。ALX Oncology 的 evorpacept 就是一个典型例子，其保留了高亲和力 CD47 结合结构，而采用失活 Fc，目的就是降低与正常红细胞相关的 Fc 介导效应，从而改善传统 CD47 抗体的安全性。然而，更安全的设计并没有带来更好的疗效。Evorpacept 联合 K 药治疗头颈鳞癌的研究，同样未达到主要终点。Arch Oncology 的 AO-176 也是针对 IgG2 Fc 段结合的 CD47 抗体，不激活 ADCC，但具有直接杀伤作用，在非人灵长类动物的血液学参数影响甚微，未观察到短暂性贫血。然而，AO-176 的 I/II 期临床试验中期数据显示，33% 的患者出现血小板减少症（其中 22% 为 3 级短暂性血小板减少症），22% 的患者出现贫血。显然，" 别吃我 " 机制下，疗效与毒性之间的那条平衡线，始终是 CD47 药物迈不过的坎。而随着一批批优化后的分子失败，CD47 的临床价值，也一次又一次受到质疑。撤退 OR 前进在辉瑞这些选手相继倒下后，撤退还是继续前进，成了摆在所有坚守者面前的关键问题。眼下，仍有一批玩家在 CD47 上持续探索，也确实透出一些积极信号。Evorpacept 是联合疗法的典型代表。由于 Fc 段失活，Evorpacept 几乎没有单药活性（ADCC、ADC、CDC 等效应），无法触发巨噬细胞去吞噬肿瘤。因此必须采用联合疗法，依靠联用的其他单抗或 ADC 药物来提供 " 吃我 " 的活化信号，进一步发挥免疫效应。在随机 II 期 ASPEN-06 中，evorpacept 联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇治疗既往接受过抗 HER2 治疗的 HER2 阳性胃癌 / 胃食管结合部癌。2025 年更新数据显示，在确认 HER2 阳性的患者中，ORR 达到 48.9%，对照组为 24.5%，mDOR 为 15.7 个月对 9.1 个月。但 FDA 并没有给予高度评价，毕竟该适应症还有 Enhertu 这座大山横在面前。国内也有不少玩家在坚守。康方生物的 AK117 同样做了优化，将其定位为新一代 CD47 抗体，通过分子设计降低传统 CD47 抗体面临的红细胞凝集等问题。2026 年 EHA 公布的 AK117-206 是一项随机、双盲、安慰剂对照 II 期研究，60 例初治且不适合强化化疗的 AML 患者接受 AK117（或安慰剂）+ 阿扎胞苷 + 维奈克拉治疗。数据显示 AK117 组 ORR 为 80.0%，对照组为 66.7%。CRc 为 56.7%，安慰剂组为 53.3%，CRc 持续时间为 10.4 个月对 6.5 个月，优势明显。但其中细节仍值得玩味。首先安慰剂组 CRc 持续时间为 6.5 个月，但在 AML 标准治疗的临床数据中（VIALE-A），持续时间为 14.7 个月，当前对照组明显弱于以往。尽管这是基于患者基线情况引发的差异，但这一数据仍然让 AK117 的价值遭到质疑。安全性问题也不容忽略。该研究中两组治疗≥ 3 级 TEAE 的发生率分别为 96.7% 和 93.3%，均有 43.3% 的患者报告了≥ 3 级贫血。这意味着，AK117 没有显著加重贫血，却也未能消除 CD47 类药物固有的血液毒性负担。目前，康方生物正在开展 AK117 联合 AK112 的 3 项 III 期临床研究，是 CD47 赛道上目前进度最快的选手之一。在进度上能与它比肩的，还有宜明昂科的 IMM01。该药为 IgG1 Fc 融合蛋白，通过在 D1 结构域引入突变、去除糖基化位点，降低与红细胞的结合亲和力。IMM01 联合阿扎胞苷治疗 CMML 的 II 期临床数据显示，ORR 为 72.7%（对照组为 37.5%），CR 率为 27.3%，显著高于对照组 8.3%。2026 年 7 月 16 日，宜明昂科宣布 IMM01 联合阿扎胞苷治疗初治 CMML 的 III 期临床已完成 173 例患者的全部入组工作，进度与 AK117 不相上下。这些坚守者的努力，或许能给 CD47 赛道带来一些新的希望。当然，也可能是又一次失望。不要被 " 下一代 PD-1" 叙事掩盖未来，属于 CD47 的前途或许是光明的，但道路注定是曲折的。时至今日，CD47 已经给我们带来了最大的教训——不要被 " 下一代 PD-1" 叙事掩盖。PD-1 成功之后，业内意识到，肿瘤免疫治疗并不只有进攻一种方式，" 刹车 " 也是重要的手段。而研究发现与 T 细胞一样，巨噬细胞同样存在 " 刹车 "。于是，CD47" 别吃我 " 信号被包装成了新的肿瘤治疗免疫检查点。一时间，CD47 被视作继 PD-1 之后最值得下注的免疫靶点之一。但事后来看，免疫系统还是太复杂了。首先，CD47 不是一个简单的免疫 " 开关 "。已有研究指出，CD47 并不只是通过 SIRP α 传递 " 别吃我 " 信号，它广泛存在于人体细胞表面，并与 SIRP α、整合素、VEGFR2、CD36、FAS 等多个受体及信号通路发生相互作用。其次，多项研究汇总发现，CD47 药物在人体诱导的肿瘤免疫抑制效果远不如在小鼠等动物模型中表现出的抗肿瘤活性。2026 年《Science》的一项最新研究，也揭示了 CD47 在血液瘤中的复杂性。研究团队利用人源 AML 细胞和人源巨噬细胞进行了全基因组 CRISPR 筛选，结果发现，CD47 对小鼠巨噬细胞的吞噬抑制作用非常明显，但在人源巨噬细胞中，这种作用却非常有限。进一步研究发现，AML 细胞表面的 CD43 及其 O- 糖基化、唾液酸化，是限制人源巨噬细胞吞噬的重要机制。这说明在人体系统里，控制巨噬细胞 " 别吃我 " 信号的，可能远远不只是 CD47-SIRP α 这一条通路。种种研究表明，CD47 远比想象中复杂。而过去，面对它未知的那一面，产业理性恰恰被 " 下一代 PD-1" 的叙事所掩盖。这或许才是创新药研发最危险的时刻，不是一个靶点失败，而是产业对一个靶点过于乐观，乐观到忽略了它本就存在的风险。