Pomaglumetad methionil

▎药明康德内容团队报道 近段时间，中国在精神分裂症治疗领域迎来多项进展。仅六月份，就有3款精神分裂症疗法在中国获批上市；而在七月，又有至少2款新机制的精神分裂症药物在中国获批临床。 精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病，对于公共卫生是一项重要的挑战。患者阳性症状包括幻觉、妄想、思维混乱，阴性症状包括情感淡漠、社交退缩以及记忆、决策等认知功能的损伤。尽管当下一些疗法可以有效控制某些症状，但仍有很大一部分患者对现有疗法无效，或出现不可接受的副作用。 精神分裂症新药开发难度大，失败率高，研发界一直期待能够在这一领域有新的突破。本文将根据公开资料，整理当前在中国正在研发的精神分裂症产品管线，仅供读者参阅。（注：本文仅盘点部分在中国开展临床研究的精神分裂症在研管线，为不完全统计。） 图片来源：123RF 再鼎医药/百时美施贵宝：KarXT 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂 中国研发阶段：3期临床 KarXT（xanomeline-trospium）是一种潜在“first-in-class”毒蕈碱类抗精神病药物。该产品用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。 在中国，再鼎医药拥有KarXT在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化权益。再鼎医药正在开展一项评估KarXT用于精神分裂症的3期桥接注册研究。在近日公布的第二季度财务报告中，再鼎医药表示预计未来12个月内将向中国NMPA提交KarXT用于治疗精神分裂症的上市申请。 公开资料显示，通过新的作用机制，KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。在百时美施贵宝公布的长期试验结果中，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。 勃林格殷格翰：lclepertin（BI 425809） 作用机制：Gly-T1抑制剂 中国研发阶段：3期临床 Lclepertin是勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）研发管线中一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症和阿尔茨海默病发病的病理原因之一。 目前该产品正在开展全球3期临床试验，中国也同步参与其中。2021年5月，美国FDA 基于一项2期临床试验的积极结果，授予lclepertin治疗精神分裂症的突破性疗法认定。同年6月，该产品在中国也被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍（CIAS）。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品有3项针对精神分裂症的临床研究正在进行中，其中包括两项3期疗效和安全性试验研究（招募完成）和1项长期安全性延长试验（招募中）。 翰森制药：HS-10380片 作用机制：多靶点激动剂 中国研发阶段：2期 公开资料显示，HS-10380是翰森制药神经系统疾病领域的自主研发项目之一，为一款D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂，对5-HT2A受体具显著拮抗作用，有望改善精神疾病患者的症状。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，翰森制药正在开展HS-10380片治疗急性期精神分裂症的一项2期临床研究，以及一项针对中国成年精神分裂症患者的1b/2期临床研究。 京新药业：JX11502MA片 作用机制：多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂 中国研发阶段：2期 根据京新药业公开资料介绍，JX11502MA为该公司在研的一款多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，它同时对5-HT1A和5-HT2A受体具有拮抗作用，可以改善精神分裂症患者的情感淡漠。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，京新药业目前正在开展一项2b期和一项2c期临床研究，评估JX11502MA针对成人急性期精神分裂症的有效性和安全性。 灵北制药/恩华药业：Lu AF35700/NHL35700 作用机制：小分子靶向药 中国研发阶段：2期临床 Lu AF35700是灵北公司（Lundbeck）开发的一款口服小分子药物，拟用于治疗难治性精神分裂症。公开资料显示，该产品可靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体，对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体，其药理学机制有望减少锥体外系反应、高泌乳素血症等副作用的发生率。2021年11月，恩华药业与灵北达成合作，获得Lu AF35700在大中华区的独家权益。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价NHL35700治疗精神分裂症的有效性及安全性的2期临床试验正在进行中。 中泽医药：ZZ6398 作用机制：D2/D3/5-HT1A/5-HT2A四个受体泛拮抗剂 中国研发阶段：2期临床 中泽医药聚焦精神分裂症创新药研发。该公司核心产品ZZ6398是一款D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四个受体泛拮抗剂，可通过合理D2/D3选择性和5-HT1A拮抗作用，来同时改善精神分裂阳性、阴性和认知症状。ZZ6398在动物模型中对三大症状都有效且呈剂量覆盖。目前，中泽医药正在开展一项1b/2a期临床研究，评估该产品在精神分裂症患者中多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。中泽医药产品管线中还有其他3款处于临床前阶段的精神分裂症在研药物，靶点和作用机制方向分别为DA/5-HT、免疫、神经发育。 默沙东（MSD）：MK-8189 作用机制：PDE10A选择性抑制剂 中国研发阶段：1期临床 MK-8189是一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）的选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，表明MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具广谱活性。 早前，MK-8189已在健康人群和精神分裂症患者中完成了多项1期试验，目前在全球正在进行2期临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价MK-8189在健康中国受试者中的安全性、耐受性和药代动力学行为的多次给药临床研究已经完成。 绿叶制药：LY03020 作用机制：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂 中国研发阶段：1期临床 LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）为绿叶制药基于新分子实体/新治疗实体技术平台开发，为一款痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，为新一代抗精神病药物。近日，绿叶制药宣布该产品在中国获批临床，拟用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病性障碍。8月13日，该产品单次剂量递增1期临床研究已经登记启动。 据绿叶制药新闻稿介绍，不同于已上市抗精分药物抑制突触后膜D2和5-HT2A受体的机制，新一代抗精分药物以激动突触前膜为特征。TAAR1和5-HT2CR双靶点作用机制可起到提高疗效，减少不良反应的作用，有望减少锥体外系反应（EPS）和代谢综合征等不良反应，并可显著改善精神分裂症阴性症状和认知症状等现有治疗方案尚无法满足的治疗需求。临床前研究表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 恩华药业：NH300231肠溶片 作用机制：5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂 中国研发阶段：1期临床 根据恩华药业此前公告介绍，NH300231是该公司自主研发的1类新药，具有新颖的药理机制，为新一代非典型抗精神分裂症药物。它是一种5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂，且对5-HT2A受体的拮抗活性明显高于多巴胺D2受体，同时能够抑制五羟色胺转运体活性。临床前试验结果表明，NH300231在多种精神分裂症动物模型中均有药效。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恩华药业正在开展一项1期临床研究，评估单次口服NH300231的安全性、耐受性和药代动力学特征。 旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所：TPN672 作用机制：双向调节多巴胺受体 中国研发阶段：临床1期 TPN672是一款在研抗精神分裂症药物，由中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发。公开信息显示，TPN672对多巴胺受体具有双向调节作用，并同时作用于5-羟色胺受体和5-羟色胺转运体，从而起到平衡调节中枢神经系统功能的作用。它在临床前研究中表现出更好的改善精神分裂症阴性症状和认知功能的作用。TPN672于2017年5月在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品已经完成两项1期临床，还有一项评价TPN672片在精神分裂症患者的1b期临床研究目前状态为主动暂停。 礼来/索元生物：美泊谷美特（pomaglumetad，DB103） 作用机制：强效mGlu2/3受体激动剂 中国研发阶段：1期临床 DB103（pomaglumetad methionil）是一款开发用于治疗精神分裂症的药物，靶点是谷氨酸受体。该产品由索元生物从礼来公司（Eli Lilly and Company）引进。在中国，该产品的国际多中心临床试验于2018年底获得NMPA批准。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项DB103在早期精神分裂患者中的安全性、耐受性和药代动力学研究1b期研究已经完成。 纽欧申医药：NS-136 作用机制：毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂 中国研发阶段：获批临床 NS-136片是纽欧申医药研发的一款新型选择性毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂（M4 PAM）。根据纽欧申医药此前新闻稿介绍，对M4受体进行正向调节是治疗精神分裂症的新作用机制，尤其是对阴性症状和认知功能损伤的改善被认为是精神分裂症治疗重要的进步，受到广泛的关注。NS-136片此前已经在澳大利亚启动1期临床研究。今年7月，该产品在中国获批IND，拟开发治疗精神分裂症。 恩华药业：CY150112 中国研发阶段：1期临床 CY150112片是恩华药业正在研发的一款小分子药物（尚未披露靶点机制），于2020年在中国获批临床，开展开展精神分裂症的临床试验。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，一项评价CY150112片在成人健康受试者中滴定给药及多次给药的1b期临床研究正在招募中。 翰森制药：HS-10509片 中国研发阶段：1期 HS-10509片为翰森制药在研的一款1类化药新药，目前正在开展针对中国精神分裂症成人患者的1期临床研究。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 绿叶制药：LPM526000133富马酸盐胶囊（LY03017） 中国研发阶段：1期 绿叶嘉奥制药申报的LPM526000133富马酸盐胶囊已于今年在中国获批临床，拟开发治疗精神分裂症阴性症状（NSS）、帕金森病精神病性障碍（PDP）相关的幻觉和妄想、阿尔茨海默病精神病性障碍（ADP）相关的幻觉和妄想。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，绿叶制药已经针对该产品开展3项1期临床研究，评估其安全性、耐受性和药代动力学。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 旺山旺水生物：VV119胶囊 中国研发阶段：1期 VV119胶囊为一款化药1类新药，于2023年在中国获批IND。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，旺山旺水生物正在开展两项1期临床研究，分别评估单次和多次口服VV119胶囊，在中国成年健康受试者和精神分裂症患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。目前尚未从公开渠道查询到该产品的作用机制。 相关阅读： 治疗精神分裂症，这款口服新药在中国获批 每月一次！绿叶制药长效精神分裂症疗法获批上市 一年仅需2次！强生长效精神分裂症疗法在华获批 参考资料： [1]各公司官网及公开新闻稿 [2]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

//  索元生物历经7年，用其全基因组平台找到其在研产品DB104的生物标志物DGM4，且已证明了药物疗效。DB104的治疗群体是难治性抑郁症，其生物标志物DGM4在20%的难治性抑郁症患者中呈阳性。近期索元已经开启对外授权合作的步伐。在5月的2024年DJS创新合作峰会上，索元生物将现场路演。撰文 | 殷丹妮索元生物董事长罗文博士告诉研发客，公司正在和多家国际大药厂接洽合作事宜。这主要得益于DB104治疗难治性抑郁症（TRD）的关键性临床试验积极结果的公布。从2012年成立至今12年，索元终于在首个产品上证明了其精准医疗“基因组学+新药”的研发理念。综观索元的模式，乃是引入临床“失败”新药，利用大数据组学打造的全基因组平台发现生物标志物（biomarker），通过新发现的biomarker筛选患者并重新开展临床试验，验证药物疗效。DB104在2b期临床中证明了对TRD的疗效，也证明了索元模式“biomarker+新药”的可行性。索元生物董事长 罗文罗文认为，如果DB104能成功上市，将是CNS领域第一个精准医疗的突破，类似于当年易瑞沙找到EGFR突变对于肺癌的意义。同时他表示，随着DB104的成功，将有计划重启IPO之路。2017年，索元生物从BMS收购DB104时，研发客就采访过罗文（拓展阅读  索元获AMRI/BMS抗抑郁药全球授权，新模式见真章）。7年过后，索元不仅找到DB104的生物标志物DGM4，且已证明了药物疗效。索元生物首席财务官陈纪正女士将在2024DJS代表公司路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”，投票时间从即日起至5月15日16:00，活动详情见本期次条。或将申请有条件上市研发客：请您介绍一下DB104治疗难治性抑郁症的具体研究情况、疗效如何？罗文：这项关键性国际多中心临床研究ENLIGHTEN，共纳入197例患者，治疗6周后，在基因生物标志物DGM4阳性TRD患者中达到主要临床终点和所有次要终点。其中在主要终点蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总分相对于基线的变化方面，DB104用药组量表打分相比安慰剂组要低4.4分（p值0.0056）, 将近40%的改善。单从MADRS评分看，DB104疗效与已获批治疗TRD的Spravato疗效相当。Spravato在56mg或84mg剂量的MADRS总分未超过4分。并且DB104在安全性和使用便利性层面也具备优势。Spravato为鼻喷制剂，DB104是每天口服一次的片剂。DB104在2017年被收购前，BMS已开展了11项1期、3项2b期大型临床试验，在上千例患者中验证了产品的安全性和耐受性。而Spravato改良于麻醉剂氯胺酮，上市后因安全性问题和滥用风险被FDA加以黑框警告，只能在医生监督下使用，给药两小时内须由专业人员陪护，一定程度上限制了其临床应用。研发客：DB104将来上市将有多大的市场空间？销售峰值将达多少？罗文：DB104的治疗群体是难治性抑郁症。根据人民日报发布《2022年国民抑郁症蓝皮书》，中国患抑郁症人数超过9500万，其中难治性抑郁症患者占这近1亿例中的约三分之一。且DB104的生物标志物DGM4在20%的TRD患者中呈阳性。20%的比例在生物标志物中已属于较高比例，一些肿瘤突变基因NTRK1、ROS1、RET等只有1%~2%比例，但不妨碍各大药厂投入重金研发。从竞争对手看，Spravato于2019年在美国上市后销量持续上涨，2024年第一季度销售额达2.25亿美金，同比增长72%，成为年销售额超过十亿美金的“重磅炸弹”应该没有悬念。DB104从药物依从性、安全性各方面相较Spravato都有优势。我们预测DB104上市后全球的峰值销售可能会接近20亿美金。研发客：索元生物对DB104进一步的规划是什么？罗文：产品的注册申请程序正在按部就班的进行中。DB104在2b期临床试验获得积极数据，我认为有可能尝试将其作为关键性临床（pivotal trial）结果向药监部门申请有条件上市的批准。此外，我们也正在和一些国际大厂沟通合作事宜。近年国内药企授权出海浪潮正热，一些创新药甚至在临床前就被授权。而且大药厂有强势回归CNS趋势，仅2023年底就有两笔大额收购交易，即BMS以140亿美金收购Karuna、艾伯维87亿美金收购Cerevel。类似于DB104的first-in-class新药，也高度符合MNC的需求，尤其是DB104已获得2b期积极结果。从索元公司本身看，自2012成立至今一直坚持精准医疗，需要有一个突破口证明我们的研发策略是正确的。如今DB104获得重大突破，索元短期将集中所有资源用于这款产品开发。容易检测到的biomarker研发客：可否请您以DB104为例，解释一下索元筛选biomarker的过程？罗文：我们收集了BMS针对DB104开展的两项2b期临床试验，在试验受试者的全血样本中提取DNA，对其中上百例样本进行了全基因组扫描，从上百万个位点中通过大数据分析、人工智能等多种计算工具，历经两年时间，最终发现了一个全新的生物标志物并将其命名为Denovo Genomic Marker4（DGM4）。同时，为验证DGM4是预测疗效的药物基因组生物标志物，而非疾病预后生物标志物。我们在对照组受试者中开展相同的生物标志物分析，结果表明，DGM4是可以预测疗效的生物标志物。索元的生物标志物发现平台研发客：索元生物标志物发现平台的特点和难点是什么？罗文：biomarker的寻找已历经3代，第一代的典型是易瑞沙，药物靶点就是biomarker；第二代的代表是结肠癌治疗药物Erbitux，靶点是EGFR，biomarker则是KRAS。KRAS在EGFR信号传导通路的下游，寻找起来相对复杂。一代和二代生物标志物都是从已有的科学文献推测，属于知识导向。索元模式是第三代，不再局限于已知的生物信息传导通路，而是以数据导向的反向式检索，在全人类基因组中扫描。这也应对了索元生物的英文名称Denovo，完全从头发现，是从0到1的过程。这是索元模式的核心也是难点。人类基因组共有30亿个碱基对，从30亿位点中找出一两个跟药效相关的biomarker，无异于大海捞针。所以，尽管前期我们收购药物时进行了精挑细选，也不能保证每个项目都能找到biomarker。例如DB103，自收购至今6年多时间仍未找到其生物标志物，但我们仍未放弃。索元管线的8款产品（见下图）中，有DB102、DB104和DB107发现了biomarker，分别是DGM1、DGM4和DGM7。而一旦找到了biomarker，其应用就非常容易，普及率很高。以肿瘤生物标志物来做对比。通常抗肿瘤药的伴随诊断所针对的肿瘤突变基因，必须从肿瘤组织提取进行活检。而索元的biomarker是由SNP（单核苷酸多态性）组成的生物标志物，胚系SNP来自父母遗传，存在于全身各个细胞中，因此通过血液、甚至唾液就能检测，不需要获取病灶组织的样本。这种核酸检测简易快捷，方便临床患者，可以做到无创检测。总结起来，找biomarker特别困难，但检测非常容易，这也是索元模式的一大特色。我们在DB104临床入组预筛时就使用过该方法，效率非常高。上市之路可能重启研发客：索元生物的研发理念需要哪些核心技术的融合？罗文：索元生物的研发模式，是一项跨学科的系统工程，将大数据基因组学应用于创新药研发，汇集了大数据、基因组学、分子生物学、临床各类学科人才。而我本身的职业生涯也跨越了多个领域。本科是临床医学，研究生是分子生物学。工作后在蛋白激酶研发前沿公司Sugen（后被辉瑞收购），及Ligand Pharmaceutical从事新药研发。在人类基因组完成的2000年，加入当时最大的基因组学公司Incyte Genomics，对于基因组大数据的价值有切身感受。跨学科的职业经历，也让我认定要将基因组学应用于创新药的研发。研发客：索元生物在关注哪些前沿技术，开展哪些技术合作？罗文：索元生物本身就是商业模式及技术平台超前的研发驱动公司，自然对各类创新技术充满兴趣，也正在和全球最前沿的公司和科研院所合作，不断提升自身研发水平。如，与Nurosene合作，利用AI技术NetraPlacebo帮助解决CNS临床试验中的安慰剂效应，提升试验成功率。索元生物还与哈佛大学、清华大学的脑电波专家合作过。目前CNS临床终点大多是量表打分，例如抑郁症的汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利抑郁量表，而量表打分具有主观性，脑电波是客观的定量指标。不过这些都属于探索性实践合作，真正用于临床还需要获得监管部门的认可，在此之前的临床终点还是必须依据现有国际金标准。研发客：2021年撤回科创板IPO申请后，索元还考虑上市吗？罗文：2021年中国药品市场热点是biosimilar和me-too药物，科创板、港股上市的大部分是这类药企。索元模式至今在全球范围内都没有同类企业，当时更是没有。公司独特的商业模式没有得到验证，这都是挑战。而如今DB104临床成功，核心技术DGM生物标志物发现平台得到验证，我认为公司的上市之路已被打开。同时，DB104对外授权合作也在同步展开，产生的超额收益使公司能够提前进入投资丰收期。而且药监部门一直在支持精准医疗开发。2021年底CDE发布了《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》，而后在ADC、PD-1/L1、基因治疗等各类指南中都提及生物标志物的重要性。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com  总第2097期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com