Pomaglumetad methionil

点击“蓝字”关注我们吧！ 2023年诺贝尔化学奖颁给了膜蛋白结构研究，引发了全球对细胞膜转运机制的广泛关注。与此同时，随着个体化用药理念的普及，越来越多的临床医生开始意识到：同一种他汀类药物、同样的剂量，为何有人血脂控制良好、有人却以横纹肌溶解综合征收场？为何二甲双胍在不同患者体内的降糖效果相差悬殊？答案，藏在细胞膜上一类被低估已久的蛋白家族里——溶质型转运体（Solute Carrier，SLC）。 与上篇文章介绍的ABC转运体不同，SLC转运体不直接消耗ATP，而是借助电化学电位差或离子梯度来驱动物质跨膜，属于易化转运体或次级主动转运体。目前已鉴定出逾300种SLC转运体，其中OATPs（有机阴离子转运肽）、OATs（有机阴离子转运体）、OCTs（有机阳离子转运体）、MATEs（多药/毒物外排泵）和PEPTs（类肽转运体）是与药物代谢关系最为密切的五大家族。 >300已鉴定SLC转运体种类 11人OATPs亚型数量 10已鉴定人OATs数量 6OATPs亚家族分类SLC转运体最重要的功能特征是：多数以摄取为主，介导底物从细胞外进入胞内；而MATEs则反其道而行，以外排为主。正是这种方向性的精巧配合，构成了肝、肾、肠、脑等各器官药物处置过程中一套完整的"进站—转运—出站"体系。一、有机阴离子转运肽（OATPs）：肝脏的"选择性入口" OATPs的家族成员与分布 OATPs由SLC21/SLCO基因家族编码，人体中已确认11个成员，分属6个亚家族。其中，OATP1B1和OATP1B3高度特异性地分布于肝细胞窦膜，是绝大多数口服药物经肝首过效应的核心执行者；OATP1A2则兼顾小肠上皮顶膜、血脑屏障和肾远曲小管，参与药物在多个屏障部位的转运；OATP2B1分布于肝、肠、胎盘和心肌，调节小肠吸收与肝摄取的平衡。 OATP在特定人类上皮细胞中的表达。已证实胆管细胞中存在OATP1A2的表达，但尚未确定其在特定细胞膜上的定位。(A) 顶端膜；(B) 基底外侧膜。（doi：10.1111/j.1476-5381.2011.01724.x） OATPs的转运机制颇具特色——采用"跷板开关（rocker-switch）"构象转换模式，通过与细胞内HCO₃⁻或谷胱甘肽结合物进行物质交换，实现底物双向跨膜转运。这一过程是电中性的，不依赖Na⁺、K⁺或Cl⁻梯度，也不依赖膜电位和ATP，但对pH敏感——例如，酸性环境下OATP2B1的转运活性会明显增强，这也是葡萄柚汁能够干扰多种药物肠吸收的分子基础之一。 OATPs的主要底物与抑制剂 OATP1B1的内源性底物涵盖胆红素、胆汁酸、甾类激素结合物（如E₂17βG、雌酮硫酸酯、脱氢表雄酮硫酸酯）及前列腺素类；外源性药物底物则包括他汀类（辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等）、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂等大量临床常用药物。 OATP1B3与OATP1B1的氨基酸相似度约80%，底物谱高度重叠，但胆囊收缩素是其特征性底物——这个细节常被用于区分二者的功能贡献。地高辛、多西他赛和紫杉醇也是OATP1B3底物，这一发现对肿瘤化疗中的药物相互作用评估具有重要价值。 OATP2B1的底物谱中，阿力吉仑（肾素抑制剂）是一个典型案例。合用OATPs抑制剂环孢素A后，因肝摄取被抑制，阿力吉仑的AUC和Cmax分别增加4~5倍和2.5倍；而葡萄柚汁通过抑制OATP2B1介导的肠吸收，可使阿力吉仑的AUC和Cmax分别降低61%和81%。同一底物，一个抑制剂让它暴露量飙升，另一个让它骤降——这一矛盾恰恰说明，转运体在摄取位点（肝）与吸收位点（肠）的方向性作用截然相反。 图源：美国食品药品监督管理局 OATP基因多态性：为什么同样的药剂量，效果却大相径庭？ 目前已鉴定多种SLCO突变基因（SNPs），这些多态性可显著改变OATPs的表达和功能，进而影响药物的药代动力学及药效学。 以SLCO1B1为例，最常见的两种SNPs——c.521T>C（p.Val174Ala）和c.388A>G（p.Asn130Asp）——构成了4个功能不同的单倍型，即SLCO1B1*1A（野生型）、*1B、*5和*15。 他汀类药物与肌病风险是其中最典型的临床案例。以辛伐他汀为例：携带SLCO1B1c.521CC基因型者，其辛伐他汀酸的C_max和AUC约是521TT携带者的3.0倍和3.2倍；在521CC、521TC和521CC+TC携带者中诱发肌病风险的OR值分别为2.31、1.34和1.82，C等位基因携带者的肌病风险也显著高于T等位基因携带者。鉴于此，FDA已颁布了基于OATP1B1基因型的他汀类药物剂量建议。 OATPs介导的药物相互作用：三个必须记住的案例 案例一——吉非贝齐与西立伐他汀：吉非贝齐及其代谢产物吉非贝齐-葡萄糖醛酸苷是OATP1B1和CYP2C8的双重抑制剂。西立伐他汀既是OATP1B1的底物，又是CYP2C8的底物。两药合用后，西立伐他汀、其内酯代谢产物和代谢产物M1的AUC分别增加559%、440%和435%，横纹肌溶解综合征发生率大幅上升——这也是该药物最终退市的重要原因之一。 案例二——环孢素A与他汀类：环孢素A是OATP1B1、OATP2B1和OATP1B3的强效抑制剂，同时也抑制P-gp、BCRP和CYP3A4。合用环孢素A可使辛伐他汀AUC升高6~8倍、洛伐他汀升高5~20倍、阿托伐他汀升高6~15倍——这一数据足以说明，器官移植患者在接受免疫抑制治疗的同时，他汀类的剂量选择需要极为审慎。 案例三——利福平的"双面性"：利福平既是CYP3A4的诱导剂，又是OATP1B1的抑制剂，其对阿托伐他汀的影响呈现出鲜明的时间依赖性——单次静脉注射利福平可使阿托伐他汀AUC增加7倍（OATP1B1抑制效应占主导），而口服利福平连续5天后AUC反而下降80%（CYP3A4诱导效应反超）。更有趣的是，这一相互作用的程度还取决于OATP1B1的基因型：口服600 mg利福平使阿托伐他汀在SLCO1B1 c.521TT、521TC和521CC携带者的AUC分别增加833%、468%和330%——基因型不同，"受伤"程度相差近3倍。 利福平化学结构 二、有机阴离子转运体（OATs）：肾脏清除的三级主动接力 与OATPs主导肝脏摄取不同，OATs（由SLC22A基因家族编码）的主战场在肾脏。目前已鉴定OAT1~OAT10共10个成员，几乎遍布所有上皮细胞和内皮细胞。 OATs的转运机制颇为精妙，依赖二羧酸逆向交换驱动：OAT1和OAT3以α-酮戊二酸为交换底物，OAT2以琥珀酸或延胡索酸为交换底物，OAT7则交换短链脂肪酸（如丁酸）。维持细胞内高浓度二羧酸，最终需要Na⁺-二羧酸协同转运体（NaDC）和Na⁺/K⁺-ATP酶的接力支撑。正因如此，OATs介导的转运被定性为"三级主动过程"——这在转运体机制研究中是相当罕见的层级复杂性。 OAT1和OAT3主要表达于肾近曲小管细胞的基底膜，介导底物从血液侧摄取入肾小管细胞，随后经顶膜上的MATEs外排入尿液，完成经典的肾小管主动分泌通路。OAT3同时表达于脑毛细血管内皮细胞脑侧膜和蛛网膜上，参与底物从脑内和脑脊液的清除；OAT4则特异性表达于肾近曲小管刷状缘膜，主要介导底物从尿液的重吸收。 OATs在不同人类上皮细胞中的表达。根据啮齿动物数据推断，OAT1定位于脉络丛，OAT2定位于肝脏。(A)顶端；(B)基底外侧。 临床意义：从肾毒性到药物相互作用 OATs介导的药物相互作用有时是临床刻意利用的——最经典的案例是青霉素+丙磺舒。青霉素的肾排泄主要由OAT3介导，合用丙磺舒通过竞争性抑制OAT3，可延长青霉素的血浆半衰期、提高组织暴露浓度，延长疗效。这一策略在抗生素短缺时期曾是常规临床手段，如今依然有其实践价值。 然而，OATs的"摄取"功能也是一把双刃剑。头孢噻啶、阿昔洛韦、西多福韦等药物的肾毒性，正是因为它们被OATs大量摄入肾小管细胞后，在细胞内蓄积、造成毒性损伤。对策同样明确：合用丙磺舒等OAT抑制剂，通过竞争性抑制OATs介导的肾摄取，可防止药物在肾小管上皮细胞内蓄积，从而缓解肾毒性。丙磺舒与西多福韦的联合使用，已被推荐为标准临床治疗方案。 肾脏相关转运体还有一项容易被忽视的功能：介导肌酐的肾小管主动分泌（约占总清除的10%~20%）。当某些药物（如西咪替丁、甲氧苄啶、多替拉韦等）竞争性抑制OCTs、MATEs或部分OATs介导的肌酐清除时，血清肌酐水平会升高，而此时患者的肾小球滤过率（GFR）并未实际下降——这种‘假性’的肾损伤指标升高，属于单纯的药代动力学相互作用，临床解读时需注意甄别，以免误导诊疗决策。 脑OATs同样不容忽视。OAT3表达于血脑屏障和蛛网膜，介导底物从脑脊液和脑组织向血液侧清除。慢性肾病患者体内蓄积的尿毒素（如硫酸吲哚酚、马尿酸、吲哚乙酸等）竞争性抑制OAT3，导致神经递质代谢产物在脑内蓄积，这可能正是尿毒症脑病（记忆紊乱、精神错乱）的重要发病机制之一。 三、有机阳离子转运体（OCTs）：从降糖药到神经精神领域 OCTs、OCTNs和CT2/OCT6同属SLC22A家族，均含有12个跨膜结构域（TMD）。OCTs是非Na⁺依赖性生电型转运体，驱动力来自跨膜电位差，介导有机阳离子药物的双向跨膜转运，不依赖pH——但底物的离子化程度会影响其与转运体的亲和力，pH降低往往增强跨膜转运效率。 OCT1主要在肝细胞窦膜表达，OCT2高度特异性分布于肾近曲小管基底膜，OCT3则作为神经元外单胺转运体广泛分布，尤以肌肉、肝脏、胎盘和心脏为主。 人上皮细胞中OCTs的表达。基于啮齿动物数据，得出OCTN1在肾脏中的定位结论。(A) 顶端；(B) 基底外侧。 二甲双胍与OCTs：一段关于疗效分层的故事 二甲双胍是OCTs在临床上最具代表性的底物，其降糖疗效的个体差异与OCT1/OCT2基因多态性密切相关。OCT1是二甲双胍的肝摄取转运体，已鉴定的功能丧失突变（Arg61Cys、Cys88Arg、Gly401Ser、Gly465Arg、Met420删除等）均可影响二甲双胍在肝内的分布与效应。携带两种OCT1功能丧失突变者，出现二甲双胍抵抗的风险约是未携带者的2倍以上。 肾脏方面，OCT2的rs316019（c.808G>T）多态性显著影响二甲双胍的肾清除率：GG>GT>TT。合用西咪替丁可降低二甲双胍的肾清除率，且这一效应在TT携带者中弱于GG携带者。OCT2基因突变还与二甲双胍导致高乳酸血症风险相关，TT携带者的风险高于GG携带者——这提示在特定基因背景下，二甲双胍的肾蓄积风险不可忽视。 此外，一些药物如西咪替丁、艾沙康唑、雷诺嗪、甲氧苄啶和凡德他尼等尽管可升高血清肌酐水平，但肾功能未见病理性改变，这归因于对肾OCT2活性的抑制——和前述OATs的情况类似，这是一种功能性而非器质性的肌酐清除率变化，临床解读时需注意甄别。 OCTs与脑功能：一个被忽视的神经药理窗口 OCT3广泛表达于脑的多个区域，作为神经元外单胺转运体，参与多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的突触外清除，对脑内单胺环境的稳态维持发挥重要作用。OCT3基因突变往往与精神兴奋剂敏感性增加和焦虑行为相关，临床研究还发现OCT3基因突变与强迫症存在关联。OCT2也参与焦虑和抑郁等行为的调节，敲除Oct2的小鼠显示出焦虑样行为改变，且对抗抑郁药文拉法辛的应激应答发生变化。OCT2和OCT3已被提出可作为治疗心理障碍的潜在药理靶点。 四、多药/毒物外排泵（MATEs）：肾脏分泌的"最后一道关卡" MATEs（由SLC47A家族编码）通过与H⁺的反向交换实施有机阳离子的外排转运，其驱动力是顶膜内外的质子梯度（[H⁺]in>[H⁺]out），而维持这一质子梯度依赖Na⁺/H⁺交换器或ATP-H⁺泵。人体中，MATE1表达于肾小管上皮细胞刷状缘膜和肝细胞胆管侧膜，MATE2-K则几乎仅见于肾小管刷状缘膜，是肾特有的转运体。MATE1和MATE2-K共同介导有机阳离子药物由肾小管上皮细胞分泌入尿液的过程，与基底膜侧的OCTs和OATs形成功能接力。 MATEs与顺铂肾毒性：转运体特性决定毒性命运 铂类药物的肾毒性差异，是MATEs临床意义最生动的诠释。顺铂和奥沙利铂都是OCT2的底物，均可经基底膜被摄入肾小管细胞；然而，奥沙利铂同时也是MATEs的高效底物，能通过顶膜迅速外排入尿液；而顺铂的MATEs底物亲和力远弱于奥沙利铂，导致其在肾小管细胞内大量蓄积，进而引发强肾毒性。卡铂和奈达铂既不是OCT2底物，也不是MATEs底物，因而绕过了这一蓄积机制，肾毒性显著低于顺铂。 动物实验进一步验证了这一机制：Mate1⁻/⁻小鼠中顺铂的肾毒性和肾蓄积显著高于野生型，合用乙胺嘧啶（强MATEs抑制剂）也可增加顺铂肾毒性。值得注意的是，抑制OCT2（或OCT2缺陷）反而降低顺铂肾蓄积、减轻肾毒性——这说明顺铂肾毒性的净效应，实际上是OCT2（摄入）与MATEs（外排）抑制作用的整合结果。 西咪替丁的"身份再认识" 西咪替丁长期以来被认为是OCT2抑制剂，但更精确的研究表明，其对MATE1和MATE2-K的抑制Ki值（分别为1.1~3.8 μmol/L和2.7~6.9 μmol/L）接近临床治疗剂量下的游离血药峰浓度（2.03~5.20 μmol/L），而对OCT1和OCT2的抑制Ki值则远高于临床血浆浓度（101~275 μmol/L和95~207 μmol/L）。这意味着，西咪替丁与二甲双胍等药物发生的肾相互作用，主导机制是MATEs抑制而非OCTs抑制——这一认知的更新，对药物相互作用的风险评估具有实质性意义。 五、类肽转运体（PEPTs）：口服生物利用度的"主动推手" PEPTs（PEPT1和PEPT2，由SLC15A家族编码）是质子驱动的转运体，利用顶膜质子电化学梯度介导肽类物质的跨膜转运。PEPT1主要表达于十二指肠至回肠的肠黏膜上皮细胞顶膜，容量高、亲和力低，是众多口服药物实现有效肠吸收的关键通道；PEPT2主要表达于肾近曲小管S3段刷状缘膜及蛛网膜上皮细胞顶膜，容量低、亲和力高，主导肽类药物的肾小管重吸收与脑脊液清除。 PEPT1的底物谱相当宽泛：β-内酰胺类抗生素（如头孢羟氨苄）、抗病毒药（如伐昔洛韦和更昔洛韦）、L-多巴前体、黏菌素类抗生素、5-氨基乙酰丙酸、以及部分血管紧张素转化酶抑制剂（如佐芬普利和福辛普利）均经此途径吸收。伐昔洛韦和pomaglumetad methionil是前药策略的典型范例——经肠PEPT1吸收后迅速水解为活性代谢产物阿昔洛韦和LY404039，兼顾了口服生物利用度与活性成分的靶向递送。 糖尿病与肠PEPT1：一个被忽视的吸收干扰因素 有文献报道，血糖控制不良的糖尿病患者体内氨苄西林血药浓度低于正常人，与氨苄西林的口服吸收降低相关。动物实验进一步证实：给糖尿病大鼠灌胃头孢氨苄和伐昔洛韦后，血浆中头孢氨苄和阿昔洛韦的浓度显著降低，这与大鼠肠Pept1蛋白表达受损密切相关。换言之，对于需要长期口服β-类抗生素或抗病毒药物的糖尿病患者，血糖控制状态本身可能构成影响药物吸收效率的隐性变量。 糖尿病(DM)大鼠、高脂饲养(HFD)大鼠和对照(CON)大鼠分别灌胃给予头孢氨苄(5mg/kg)或伐昔洛韦(18.4mg/kg)后的血浆中头孢氨苄(A)和阿昔洛韦(B)浓度-时间曲线 值得一提的是，PEPT1转运是质子依赖性的，pH对其活性影响显著——在pH 6.0时，Gly-Sar的转运活性比pH 7.5时高5倍。这意味着胃肠道局部pH异常（如质子泵抑制剂使用、胃酸分泌亢进或不足）均可间接影响经PEPT1转运的药物吸收效率，这一维度的药物相互作用在临床实践中值得关注。 脑PEPT2：神经保护的分子机制 PEPT2主要表达于蛛网膜上皮细胞顶膜，介导肽类物质从脑脊液向血液侧的定向转运，是维持脑内神经肽内稳态和清除神经毒性代谢产物的重要机制。5-氨基乙酰丙酸是卟啉类化合物前体，同时也是PEPTs底物，可诱发急性卟啉病。Slc15a2⁻/⁻小鼠脑脊液5-氨基乙酰丙酸浓度比野生型高5倍，皮下注射5-氨基乙酰丙酸后30 min和240 min，敲除小鼠脑脊液中的浓度分别比野生型高8倍和30倍——这直接证实了脑PEPT2在神经毒素清除中的保护作用。临床试验也显示，携带SLC15A2*2/2纯合子的儿童表现出更弱的运动灵巧性和记忆能力，提示PEPT2功能变异可能影响神经发育。 结语 回顾上述内容，SLC转运体家族对药物处置的影响可以归纳为三个核心维度： 物种差异造成的预测困境。OATPs的保守性差，小鼠Oatp1a4在肝脏和脑微血管内皮细胞上的表达与人OATP1B1、OATP1A2存在显著差异。在动物模型中获得的转运体相互作用数据，往往不能直接外推至人体——这是新药开发中一个经反复证实的陷阱，在药物转运体研究设计中须保持足够的审慎。 遗传多态性驱动的个体化用药需求。以SLCO1B1为代表，SLC转运体的功能性SNPs可使同种药物在不同基因背景患者中的血浆暴露量相差数倍，进而导致截然不同的疗效与毒性结局。FDA已将OATP1B1基因型纳入他汀类药物剂量建议，这是精准医学从理论走向临床的具体体现，未来有望延伸至更多药物类别。 转运体介导的药物相互作用是临床安全的隐性风险。无论是他汀类+吉非贝齐、他汀类+环孢素A，还是顺铂与MATEs抑制剂的叠加，背后都是转运体底物谱与抑制剂谱的交叉重叠。系统掌握各转运体的底物谱、抑制剂谱，以及临床血药浓度与抑制Ki值的定量比较，是合理预测和规避此类风险的科学基础。 SLC转运体的研究仍在快速推进。从基于PEPT1的前药设计、到靶向OATP1B1的肝特异性递药、再到通过调控MATEs减轻铂类肾毒性——转运体正在从"药代动力学的影响因素"升级为"药物设计的主动工具"。这场发生在细胞膜上的分子级博弈，终将以更精准的用药方案，造福每一位患者。 #SLC溶质型运转体#OATPs#药物相互作用 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，请在下方留言指正。任何文章转载需要得到授权。 往 期 精 彩 非甾体AR拮抗剂的研发，治疗前列腺癌！ 新药研发全流程，从分子发现到临床确证 双特异性抗体 “博纳吐单抗” 的设计与开发 蛋白质结构很复杂？那是你没看懂这四个层级 干货 | 药物筛选技术五次迭代，核心都在这里了 细胞内的"安检门" ——ABC转运体与药物相互作用 AI 重塑化学与新药：从分子设计到研发提速的全解析 靶向帕金森病，新型COMT抑制剂的研发——奥匹卡朋 长效DPP-4抑制剂的研发——奥格列汀，治疗2型糖尿病 占据上市药物“半壁江山”！盘点新药研发中的那些“经典靶点”！ 曲氟尿苷-替匹嘧啶（TAS-102）研发复盘，新型结直肠癌化疗药物 沙芬酰胺（Safinamide）——具有多重作用机制的帕金森病治疗药物 点点点，赞和分享都在这儿！

SAN DIEGO, Feb. 11, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Denovo Biopharma LLC, a pioneer in applying precision medicine to development of innovative drugs, today announced a partnership with Orygen to initiate a Phase 2 investigator-initiated-trial (IIT) to study DB103 (pomaglumetad methionil) for first-episode psychosis (FEP) or clinical high risk (CHR) of psychosis. The study is being led by Professor Patrick McGorry, M.D., and sponsored by Orygen in Parkville, Australia. “Despite the introduction of antipsychotic medications over a decade ago, treatment options for a substantial minority of young patients with FEP or CHR of psychosis remain limited,” said Patrick McGorry, M.D., lead study investigator. “As a novel drug targeting the glutamate system, which plays a critical role in psychotic disorder, pomaglumetad presents an option to fulfill this unmet medical need. Given its excellent safety profile, it may be uniquely effective by addressing the shortcomings of other antipsychotics such as weight gain and prolactin elevation.” “Although pomaglumetad did not achieve statistically significant efficacy in a broad schizophrenia patient study, a subset of patients early in disease exhibited significantly greater improvement,” said Wen Luo, Ph.D., Denovo's Chief Executive Officer. “The study of pomaglumetad in patients with psychosis marks an important step forward in our mission to develop innovative and transformative therapies for psychiatric conditions. We are honored to work with the world-renowned team at Orygen, internationally recognized for its scientific leadership and extensive expertise in youth mental health research.” This open-label, Phase 2, feasibility trial will investigate the safety, tolerability, and acceptability of administering 2 daily doses of 40 mg of pomaglumetad methionil, over the duration of 12 weeks in young people aged 18-25 years with insufficient response to a single first-line antipsychotic treatment in FEP patients or failure of remission of CHR-positive symptoms and functional recovery in CHR patients. The study will also determine whether pomaglumetad can reduce total symptomatology and dysfunction. The study has been approved by the Royal Melbourne Hospital Human Research Ethics Committee (Project 2024.289). About DB103 (pomaglumetad methionil) Pomaglumetad methionil is a first-in-class psychiatric drug that selectively acts on the glutamic acid mGlu2/3 receptor and has no cross-reaction with other receptors in the central nervous system, and hence, can avoid some usual side effects of psychiatric drugs currently on the market. It was licensed from Eli Lilly (LLY), who had completed 37 clinical trials with more than 3,800 subjects. Pomaglumetad methionil has shown significant promise when applied to the right subpopulation of patients through personalized medicine or targeted therapy. About Denovo Biopharma Denovo Biopharma LLC is a clinical-stage biopharmaceutical company that uses novel biomarker approaches to execute efficient clinical trials in targeted patient subpopulations to increase the probability of success. Denovo has seven late-stage drugs in its pipeline addressing major unmet medical needs in central nervous system diseases and oncology, most of which are first-in-class drugs with global rights. A positive pivotal study of DB104 (liafensine) in patients with treatment-resistant depression who carry a Denovo-discovered novel ANK3 biomarker was recently published in JAMA Psychiatry. Visit for additional information. Investor Contact: Stephen Jasper Gilmartin Group stephen@gilmartinir.com