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我AI我药 AI × 生物医药 2026 · 第 101 期 Nature！棕色脂肪和糖尿病有什么关系？AI测出它有多活跃，还发现降压药氯沙坦能激活这种脂肪！ 01 研究速览 Nature · 2026 · DOI 10.1038/s41586-026-11162-7                                                                                                                                                 研究对象 洛克菲勒大学 Cohen 团队用 101,243 份真实病历回答一个老问题：人身上那点「耗电的脂肪」到底和哪些病有关。难点不在数据量，而在以往只能把患者分成「有棕色脂肪」和「没有」两类，没有量的概念。 科学问题 团队用 TriDFusion 加 nnU-Net 从 PET-CT 自动分割颈、锁骨上窝、腋下、纵隔、脊旁与腹部六个部位，算出平均 SUV 乘以体积作为活跃度。8,709 名有棕色脂肪的患者拿到了读数。 关键突破 活跃度越高，2 型糖尿病、心房颤动、冠心病与心衰的患病比值越低。但真正出乎意料的是部位差异：腋下与所有心代谢疾病都相关，而颈部棕色脂肪反而与高血压患病率升高相关。 核心数字 511 个诊断码里 104 个初筛显著，多变量校正后剩 98 个，其中 92 个在有棕色脂肪的人群里更少。用药记录筛出 39 种显著药物，氯沙坦（比值 1.36）与缬沙坦（1.52）呈正相关——厄贝沙坦则没有达到显著。 02 为什么值得关注 棕色脂肪的故事有点两头不靠。在小鼠里它几乎是万能的：激活棕色脂肪，肥胖和高血糖都会被压下去。但在人身上，它一直卡在一个尴尬的位置——我们知道它存在，知道冷刺激会让它工作，却说不清它到底有多重要。 这种说不清有一个非常具体的技术原因，而不是笼统的「研究得不够」。临床上大量患者会做 ¹⁸F-FDG PET-CT 检查，一层层 CT 套上去，棕色脂肪在这些影像里清清楚楚。过去的研究把这些人简单分成两堆：有棕色脂肪的，没有棕色脂肪的。 这个二分法有一个致命缺陷——它把一台连续的温度计读成了开关。两个人都有棕色脂肪，一个整年凉、几乎不工作，另一个到了冬天就烧得滚烫，在这套标签里他们长得一模一样。而和疾病的关系，几乎必然取决于它到底工作多少。 所以本文真正的贡献不在于「棕色脂肪是好事」这个已经不新的结论，而在于把开关换成了刻度。一旦有了刻度，立刻会冒出三个过去问不出来的问题：活跃到什么程度才谈得上保护作用？保护的部位是一样的吗？以及——反过来问——既然有病人一直在吃某种药，能不能从用药记录里看出哪种药让这块脂肪更活跃？ 这三个问题的答案都只能来自大规模真实数据。研究棕色脂肪的临床试验动辄几十人，因为 PET-CT 昂贵、需要在核医学科排队，撑不起按部位、按活性分层的分析。 还要提醒一句常被忽略的前提：棕色脂肪能被看见，本身就意味着这个人做过 PET-CT。而临床上做 PET-CT 的人群高度不随机——肿瘤患者、疑似肿瘤患者、少数炎症性疾病评估占了大头。所以任何基于这类影像的发现，都天然带着「这些人本来就更可能生病」的底色。这不是本文的缺陷，而是影像生物学的共同前提，也是为什么作者必须把癌症部位、分期和治疗全部单列出来控进模型。 03 研究如何展开 研究团队是洛克菲勒大学分子代谢实验室的 Paul Cohen 组，以及纪念斯隆凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院。这套班底此前已经做过最大规模的人类棕色脂肪队列。 队列的搭法是两层叠加。作者此前分析过 2009 年 6 月至 2018 年 3 月在 MSK 完成的 PET-CT，建立了既有的棕色脂肪队列。这次把 2018 年 4 月到 2024 年 7 月所有 18 岁以上成人的扫描再过一遍，其中 4,778 人（7.9%）至少有一次扫描报了棕色脂肪。两层合并后得到 101,243 人的扩展队列，其中 8,897 人为棕色脂肪阳性。 但直接拿 8,897 人和 92,346 人对比是不公平的——年龄、性别、BMI 和扫描当天的室外温度都会影响棕色脂肪的检出率，而患者群体天然偏向女性。团队用倾向性评分匹配把这四个变量配平，按 1:2 的比例得到 26,302 人的分析队列，匹配后各变量的标准化均数差落在 −0.10 到 0.10 之间。 配平的效果可以直接从基线表读出来：匹配后两组平均年龄 50.9 岁对 50.0 岁，平均 BMI 25.9 对 25.9，扫描当天室外温度 12.2 ℃ 对 12.2 ℃，女性比例分别是 77.8% 与 77.1%。但有一组变量故意没有配平——癌症。团队把每例癌症的部位、分期和近期治疗全部提出来单列：乳腺癌和口腔癌在 BAT+ 组更常见，消化道肿瘤更少见，而放疗、免疫调节治疗、有丝分裂抑制剂、靶向药和激素治疗在 BAT+ 组的使用率都明显更高。之后除特别说明，所有分析都把这些变量作为协变量控进去。 真正的核心工具叫 3DF，全称 TriDFusion，是这个团队自己开发的影像平台。它的流程并不神秘：DICOM 格式的 PET 和 CT 先按 DICOM 头里的空间信息对齐、把 PET 线性插值重采样到 CT 的尺寸，转成 nnU-Net 熟悉的格式，交给神经网络生成一张掩膜，每个像素标注它属于哪个解剖部位，再由 3DF 把掩膜转成轮廓、下采样回 PET 尺寸、按部位导出指标。 这一步把「有没有」变成了一个可以排序的数。输出是六个解剖上真实存在的部位——颈部、锁骨上窝、纵隔、脊旁、腋下和腹部；衡量「有多活跃」的指标是平均 SUV 值乘以该部位的棕色脂肪体积（毫升），近似于这块组织总的代谢通量。8,709 名棕色脂肪阳性患者拿到了读数，占该组的 97.9%；剩下 188 人因 CT 与 PET 的扫描视野不一致没能算出。与此同时，另一条流水线用同样的思路在 L3–L4 椎间盘层面量出皮下脂肪面积、内脏脂肪面积和两者比值，覆盖 8,040 人。 最后一块拼图是药物。团队从每位患者索引扫描前一个月的家庭用药清单和有效处方中提取药物，排除外用、眼耳鼻用、临时服用（PRN）、保健品以及使用者不足 40 人的药物，最后评估了 125 种药物与棕色脂肪状态的关系。 04 核心实验结果 第一个结果回答「棕色脂肪和哪些病有关」。方法刻意设计成无偏的：从 1,209 个 ICD 码开始，去掉使用者不足 40 人的低频码和癌症诊断码，剩 511 个；先用单变量回归粗筛，104 个码与棕色脂肪显著相关；再对这 104 个逐一做多变量回归，校正年龄、性别、BMI、室外温度、种族、吸烟史、心血管病家族史、癌症部位、分期、治疗和门诊用药大类，最终 98 个码仍然显著，其中 92 个在棕色脂肪阳性组患病率更低。 按系统做富集分析，心血管系统最突出（富集比约 1.95），其次是精神行为系统（约 1.65）——这个「精神行为排在第二」的结果此前没有被报告过。 图 1 | 从 1,209 个诊断码到 92 个「更少」的方向 科学问题：在不预设疾病种类的前提下，棕色脂肪到底与哪些诊断相关？ 关键发现：a 面板是筛选流水线：1,209 个 ICD 码经低频与癌症码排除后剩 511 个，单变量粗筛 104 个，多变量校正后 98 个显著、其中 92 个在 BAT+ 组更低。b 面板按系统做富集分析，心血管（约 1.95）与精神行为（约 1.65）最突出。c 面板首行为 2 型糖尿病 884/17,405（5.1%）对 184/8,897（2.1%），OR 0.42（0.35–0.50）。 为什么重要：这是全文唯一一处真正无偏的疾病筛查。它把「棕色脂肪是好事」这句早已知道的话，换成了一张可以逐条查的清单，也第一次把精神行为系统排进前列。 怎么读这张图：先读 a 面板的数字流向：1,209 → 511 → 104 → 98/92，每一步的除法规则都标在框里。b 面板横轴是富集比，圆点越靠右说明该系统里关联的码占比越高，气泡越大关联码越多，颜色越红 FDR 越显著。c 面板每行左边是两组各自的患病人数与百分比，右边才是校正后的比值与置信区间。 排在最前面的那一条，就是全文最响亮的数字：2 型糖尿病，校正后比值 0.42（0.35–0.50）。 往下排的是慢性缺血性心脏病 0.53、呼吸衰竭 0.46、腹水 0.51，再往下是抑郁发作 0.68、焦虑障碍 0.78、睡眠障碍 0.77。反方向也有信号：六个患病率更高的诊断码里有五个是皮肤科诊断，而骨质疏松只是趋势，校正后没有达到显著。 有两件事需要补充说明。其一，作者先用新增的扩展队列单独做了一遍心血管关联，确认结论在这批新数据里同样成立，才把两批数据合并去提高统计功效——相当于在无偏筛查之前先做了一次独立预验证。其二，考虑到棕色脂肪本身有明显的性别二态性，团队把男女分开又算了一遍：在匹配队列（女性 20,404 人、男性 5,898 人）和扩展队列里，两个性别的棕色脂肪都与心代谢疾病患病比值下降相关。 第二个结果是把刻度用起来。把 8,709 人按棕色脂肪活跃度分成三档，以完全没有棕色脂肪的 17,405 人为参照，2 型糖尿病的比值是 0.51 → 0.35 → 0.37，心衰是 0.63 → 0.53 → 0.49——总体上是清楚的阶梯下降。但真正值得看的是把这把尺子按部位拆开之后的样子。 图 2 | 3DF 的四步流程，以及同一把尺子量出的部位差异 科学问题：把活跃度量化之后，疾病关联是随总量下降，还是随部位不同而不同？ 关键发现：a 面板是 3DF 工作流（四步）；b 面板是分析策略；c 面板是七栏森林图（总量 + 六部位），每栏含六种疾病的三档结果——总量 2 型糖尿病 0.51→0.35→0.37、心衰 0.63→0.53→0.49，腋下高血压 0.82→0.75 呈阶梯而腋下心衰 0.39→0.46 非单调，颈部与锁骨上窝的高血压效应在最高档消失；d–g 是白脂肪分布（总量 β = 0.036 / −0.045 / 0.081；腋下 β = −0.077 对内脏、β = 0.003 且 P = 0.53 对皮下）。 为什么重要：这是全文从「相关」走向「有结构」的一步。同样叫棕色脂肪，六个部位和总量的关联模式并不相同，而「腋下最护心」只有把部位拆开才看得见。 怎么读这张图：c 面板按栏读：先在最左的 Total 栏找到某一行，再横向移到 Axillary 栏同一行，看点估计是否仍落在 1.0 左侧；每栏三行分别是第一、二、三档相对 BAT− 组的比值。d–g 看斜率方向，蓝线（皮下）向上、红线（内脏）向下即为保护性关联，f 面板的蓝线几乎是平的。 同一批疾病，换个部位看，结论就换了——这把尺子最出人意料的地方就在这里。 第一，锁骨上窝是最常见的部位，也确实有保护作用——2 型糖尿病和冠心病在三个分档里全部显著下降。第二，颈部和锁骨上窝的高血压效应，在最高档消失了，点估计回到 1.0 附近，说明这不是一条单调的曲线。第三，腋下是最特别的一栏：所查询的心代谢疾病（包括脑血管病）全部显著下降，高血压呈清晰的阶梯（0.82 → 0.75）。 不过腋下这一栏不能笼统夸。充血性心衰在腋下栏里是 0.39 → 0.46，不是单调的；而纵隔只与冠心病降低相关（比值 0.49，P = 0.004），与其余疾病无关。有意思的是纵隔的位置——它在胸腔中央，却有着只对心脏有效的独特关联。 还有一套容易忽略的分层。前面是拿完全没有棕色脂肪的人当参照，问的是「有总比没有好」；如果只在有棕色脂肪的人内部再按活跃度分档、以最低档为参照，统计功效会明显下降——因为这部分人群的心代谢疾病本来就少。即便如此趋势方向仍然一致：总活跃度越高，2 型糖尿病（比值 0.36，P = 0.009）与冠心病（比值 0.42，P = 0.03）的患病比值越低。同一套分析里，颈部活跃度升高对应冠心病轻微下降（比值 0.61，P = 0.04），却同时对应高血压患病比值升高（P < 0.001）；腋下在这一层效应最大（2 型糖尿病 P = 0.03、心衰 P = 0.02、高血压 P = 0.005）；纵隔依然只关联冠心病（P = 0.004）。两套参照系下腋下都排在最前面，这个结论才算真正站住了。 图 2d 到 2g 是白脂肪分布。棕色脂肪总活跃度与皮下脂肪面积正相关（β = 0.036）、与内脏脂肪面积负相关（β = −0.045）、与皮下内脏比正相关（β = 0.081），三项都达到 P 小于 0.001。因为变量做过对数变换，β 反映的是比例关系而非绝对增量，数值小不代表作用弱。 腋下的细节更值得抠一下：腋下活跃度与内脏脂肪的负相关最强（β = −0.077），但与皮下脂肪面积几乎没有关系（β = 0.003，P = 0.53）。也就是说，「腋下棕色脂肪的人白脂肪分布更健康」这句话的实质是「内脏脂肪更少」，而不是「皮下脂肪更多」。另外，颈部棕色脂肪与皮下和内脏脂肪都呈正相关，并且与高血压患病率升高相关，是全文一个方向相反的信号。 图 3 | 化验、超声与骨密度的总账，以及三笔反直觉的账 科学问题：除了诊断码，棕色脂肪还对应哪些可测量的生理指标差异？ 关键发现：a 面板：BAT+ 组血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯更低，高密度脂蛋白胆固醇更高，四项均 P<0.001。b 面板：总活跃度与葡萄糖（β = −0.008）、糖化血红蛋白（β = −0.010）、收缩压（β = −0.006）均负相关。c–d 面板：左心室质量指数、左室后壁厚度、相对壁厚更低，活性与肺动脉收缩压（β = −0.027）、后壁厚度（β = −0.007）、相对壁厚（β = −0.011）负相关。e 面板：转氨酶、中性粒细胞、中性粒与淋巴比值更低。f 面板：腰椎 T 值更低（P = 0.003）而股骨颈 T 值无变化（P = 0.27）。 为什么重要：这张图的价值在于同时展示了正向与反向信号。总胆固醇和低密度脂蛋白更高、腰椎骨密度更低，都是不能被「总体更好」盖过去的细节。 怎么读这张图：a、c、e、f 是 BAT− 与 BAT+ 两组柱状图，比较均值与误差棒，注意每张图纵轴都被截断过，柱高差异不能直接按视觉比例读。b、d 是散点图，β 已过对数变换，代表比例关系。f 面板两个子图的 P 值差异最该看：腰椎显著、股骨颈不显著。 第三个结果是把化验和影像摊开算总账。有棕色脂肪的人血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯都更低，高密度脂蛋白胆固醇更高，调整混杂因素后依然如此；左心室质量指数、左室后壁舒张末厚度和相对壁厚也都更低，活跃度越高，肺动脉收缩压（β = −0.027）、后壁厚度（β = −0.007）和相对壁厚（β = −0.011）越低。转氨酶、中性粒细胞计数与中性粒-淋巴比同样更低，脑利钠肽也更低。 但总账里有三笔必须单独拎出来，否则很容易被读成「各项都更好」。第一笔是血脂：有棕色脂肪的人总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇反而更高。不过作者的算法值得一提：他们算的是余留胆固醇，也就是总胆固醇减去低密度和高密度脂蛋白胆固醇，而这部分在阳性组显著更低。余留胆固醇被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素，所以「总胆固醇更高但风险更低」在这里并不矛盾——它反映的是脂蛋白颗粒构成的差别。 第二笔是骨密度。棕色脂肪阳性组的腰椎 T 值更低（P = 0.0026），股骨颈 T 值则没有变化（P = 0.27）。这与既往「冷激活棕色脂肪能提高骨密度」的报告方向相反。作者没有回避，在讨论里写明不能排除这是该癌症中心队列特有的现象，并建议未来的人体棕色脂肪试验把骨健康纳入评估。 第三笔是皮肤。六个「更常见」的诊断码里有五个属于皮肤科。这提醒我们，这类无偏筛选给出的是「哪些地方不一样」，而不是「哪个方向是好事」。 还有些指标容易被漏看。有棕色脂肪的人转氨酶更低、白蛋白更高，评估晚期肝纤维化风险的替代指标 FIB-4 异常的比例也更低；心脏超声里射血分数、左房容积指数与二尖瓣反流率都没有变化，但二尖瓣 E/A 比值与活跃度呈负相关。这些阴性项把「保护」的边界圈了出来。 第四个结果是药物，这是全文从临床走向药理的转折点。125 种药里 39 种与棕色脂肪状态显著相关。对一个筛选平台来说，最关键的检验不是它找到了什么新东西，而是它能不能把已知的都找回来。这一点相当扎实：已知会抑制棕色脂肪的 β 受体阻滞剂全部落在负向一侧，阿替洛尔比值 0.42（0.27–0.64），普萘洛尔 0.38（0.20–0.74）；选择性血清素再摄取抑制剂同样全部负向，氟西汀 0.33（0.21–0.51）、艾司西酞普兰 0.60、舍曲林 0.57；而已知能激活棕色脂肪的地塞米松落在正向，比值 1.22。 不过也有没捞到的。β2 肾上腺素受体激动剂在人体上被报道过能促进棕色脂肪活性，但吸入式沙丁胺醇在这个队列里没有显著关联；米拉贝隆也只是呈现正向趋势而非显著结果。已知的东西都能捞到九成，但不是全部。 抗菌药被单独拎出来看了一次，因为微生物组本身会影响产热脂肪。结果甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和几种头孢菌素与棕色脂肪呈正关联。这条线索只有相关性、没有机制验证，但提示这套平台不只看得见直接作用于受体的药。 在精神类药物上还多走了一步。因为有棕色脂肪的人本身 psychiatric 疾病患病率就低，直接看药物可能只是疾病构成的镜像，所以团队在校正了具体精神科诊断之后重算了一遍，SSRI 与棕色脂肪的负向关联依然成立。这个「先排除混杂再下结论」的操作值得学。 在正向的新候选里，按「靶点是否在脂肪细胞表达、是否已知直接影响脂肪细胞、除既定药效外是否还有心代谢获益」这三条标准筛选后，氯沙坦和缬沙坦入选。氯沙坦比值 1.36（1.13–1.63），缬沙坦 1.52（1.14–2.02），厄贝沙坦 1.75（1.07–2.85）但 P = 0.07 没达到显著，奥美沙坦 1.33（0.89–2.01）P = 0.27。所以准确的表述是「部分血管紧张素 II 受体阻滞剂与棕色脂肪正相关」，而不是「这一类药都能激活棕色脂肪」。 图 4 | 39 种药物的森林图，以及氯沙坦绕开 AT1R 的那条路 科学问题：哪些在用药物与棕色脂肪相关？其中有没有能被实验验证并可能重定位的？ 关键发现：a 面板 39 种显著药物：正向最强为来曲妥林 1.91、非格司亭 2.41、亮丙瑞林 2.00、氧丁宁 2.04，负向最强为氟西汀 0.33、阿替洛尔 0.42；已知 BAT 调节剂基本被找回。b 面板单列 ARB：氯沙坦 1.36（1.13–1.63）P=0.006、缬沙坦 1.52（1.14–2.02）P=0.02 显著，厄贝沙坦 P=0.07 与奥美沙坦 P=0.27 未达显著。c 面板 50 μM 氯沙坦的 Ucp1 增幅与 10 μM 去甲肾上腺素相当、联用协同；e 面板氧耗升高（P=0.01，寡霉素期 P=0.009）；f 面板 PPARγ 报告基因随剂量增强者为罗格列酮、氯沙坦与 EXP3179，EXP3174 平坦；g 面板 GW9662 阻断后诱导被削弱；i 面板热像组间 P=0.03；k 面板 4 °C 耗能全天 P=0.01。 为什么重要：这张图把「平台靠不靠谱」和「新药可不可信」放在一起：左侧证明这套筛选能把已知的调节剂都捞回来，右侧给出一个方向出乎意料的机制——起作用的很可能不是母药，而是那个对受体没有亲和力的代谢物。 怎么读这张图：a、b 是森林图，横轴中线是 1.0，点在左侧表示用该药的人棕色脂肪更少、在右侧更多，颜色区分是否显著。c 到 g 是机制链：c 看 Ucp1 是否被拉高，e 看耗氧率是否真的上来，f 看 PPARγ 是否被直接激活，g 看阻断后效应是否消失。h 到 n 是小鼠验证，i 面板的成对连线表示同一只小鼠给药前后的温度差。 森林图能看出谁相关、相关有多强，但它说不出为什么。氯沙坦的那条线，要到细胞和小鼠里才追得下去。 第五个结果，也是全文最反直觉的一段：氯沙坦究竟是怎么起作用的。团队在分化的棕色脂肪细胞上先看解偶联蛋白 1（Ucp1），也就是棕色脂肪产热的主要执行者。10 μM 没有效果，50 μM 和 100 μM 才显著升高 Ucp1 的 RNA 水平，而 50 μM 带来的增幅与 10 μM 的去甲肾上腺素相当，两者联用则是协同。 功能层面的证据同样指向产热：在原代成熟棕色脂肪细胞里，72 小时氯沙坦预处理显著增强了去甲肾上腺素依赖的非偶联呼吸。需要留意的是，起作用的是 50 μM 这个实验浓度——它说明的是「在这个浓度下它确实能做这件事」，而不是「吃这个药就能达到这个浓度」。 接下来是机制。常规预期是：氯沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1R），所以应该是通过阻断 AT1R 起作用。但实验把这条常规路径一条条拆掉了。 血管紧张素 II 确实会降低 Ucp1 表达，联用氯沙坦能救回来并进一步提高，提示可能是 AT1R 非依赖机制。代谢物对照给出了最反直觉的一步：有活性的代谢物 EXP3174 反而无效，无活性的 EXP3179 才有效。敲低 At1r 之后，氯沙坦依然能升高 Ucp1。 再往下一层就清楚了。经典靶基因 aP2 的 RNA 水平，氯沙坦和 EXP3179 升高，带 NE 与不带 NE 都升高，而 EXP3174 不升。用 HEK293T 细胞做 PPARγ 荧光素酶报告基因实验，浓度越高报告活性越强的是罗格列酮（阳性对照）、氯沙坦和 EXP3179，EXP3174 则平在基线上。加上 PPARγ 抑制剂 GW9662 之后，氯沙坦和 EXP3179 对 Ucp1 的诱导被显著削弱。 把这些拼起来，作者的结论是：氯沙坦通过刺激 PPARγ 转录活性、独立于 AT1R 信号来提高棕色脂肪细胞的 UCP1 表达；而真正承担这个作用的很可能不是母药氯沙坦本身，而是那个对 AT1R 没有亲和力的代谢物 EXP3179。论文在讨论里也直说了——EXP3179 在体外的 PPARγ 激动作用比母药更强，因而体内很可能主要由它发挥作用。 这个结论其实接上了十几年前的一个伏笔：早在 2009 年就有研究报道，氯沙坦长期治疗能在人体内把无活性的代谢物 EXP3179 累积到足以激活 PPARγ 的血清水平。这解释了为什么「母药无效、代谢物有效」并不是个意外。与既往关于氯沙坦经 AT1R 依赖的脂联素释放来促进白色脂肪米化的报道相比，这篇给出的是一条完全不同的路径。 最后是小鼠层面的落点。野生型小鼠在室温下用氯沙坦处理两周，棕色脂肪的 Ucp1 等产热基因在 RNA 和蛋白层面都升高，而脂肪生成基因没有显著变化。把小鼠适应到热中性后再急性给予 β3 激动剂 CL-316243，热像仪测到的产热在氯沙坦组更高（每组 10 只，组间 P = 0.03）。 全身耗能方面，小鼠在饮水中摄入 100 mg/kg/天的氯沙坦，室温十天后能量消耗、耗氧量和二氧化碳产生量都升高，呼吸交换比不变；4 °C 冷暴露下同样升高，全天 P = 0.01、暗期 P = 0.004，协方差分析校正体重后仍是 P = 0.01。体重、脂肪量、瘦体重和活动量都没有变化。4 °C 下棕色脂肪的 Ucp1 也更高，组织学上脂滴更小。 这里有一个需要说明的细节：小鼠在 4 °C 下进食量呈上升趋势。作者认为这正好解释了为什么耗能增加了体重却没有变化——多吃的热量把消耗的部分抵掉了。 还有几条数字需要标清楚，否则容易高估证据强度。产热热像实验每组 10 只小鼠；4 °C 耗能实验氯沙坦组 7 只、对照 5 只；4 °C 下棕色脂肪 Ucp1 是氯沙坦 8 只、对照 7 只。细胞实验里耗氧率每组 12 个技术重复，Ucp1 相关实验各重复三次。这些都是「机制验证」规模，不是效力试验规模。另外动物实验做了随机分组，但研究者并未盲法。 05 科研意义与边界 这项工作的方法论意义可能比它的药理学结论更持久。把「有/无」这种二分类标签升级成可排序、可分部位拆解的连续读数，是影像生物学的通用打法；但大多数人做不到，是因为需要有人愿意把一个冷门工具维护成一个能批量跑的流水线。3DF 以批处理模式同时跑多个实例，才让八千多人的队列在可接受的时间内完成。 和这个团队自己此前的工作比，变化也很清楚。此前那篇最大规模的人类棕色脂肪队列已经证明「有棕色脂肪的人心代谢疾病更少」，用的是同一个数据库，同样是临床目的的 PET-CT 扫描，同样没有预先冷刺激。这一次的增量不在于重复那个结论，而在于把标签换成读数之后长出来的新东西：精神行为系统的富集、按部位拆开的差异、与白脂肪分布的逐部位关系，以及一条从用药记录通向实验验证的通路。 更值得学的是研究顺序。作者没有先去找药，而是先把测量做对，再让数据自己冒出新问题，最后才动手做实验。这个顺序的好处是，冒出来的候选药天然带有「为什么是它」的解释——氯沙坦被选中，是因为它在 125 种药里同时满足了三条预先写明的筛选标准。 但边界必须说清楚，而且不止一条。 第一，这是关联，不是因果。 全文是回顾性病例对照研究，队列来自纪念斯隆凯特琳癌症中心——这是便利样本，患者不是随机抽的。团队控制了年龄、性别、BMI、室外温度、种族、吸烟史、家族史、癌症部位、分期、治疗和用药大类，控制得相当细致，但正如作者自己承认，仍不能完全排除肿瘤类型或癌症治疗的影响。事实上他们就发现棕色脂肪与乳腺癌患病率更高、消化道肿瘤更低相关。 第二，AI 读的不是产热，是葡萄糖摄取。 SUV 乘体积是对总代谢通量的一个半定量代理，它未必与棕色脂肪的实际温度和产热能力对应，还可能明显受胰岛素抵抗影响。有意思的是，作者顺手做了个反向检验：二甲双胍这类改善胰岛素敏感性的药与棕色脂肪呈负相关（在校正糖尿病状态之后），而奥氮平这类促进胰岛素抵抗的抗精神病药反而呈正相关——这说明临床关联不能简单用胰岛素敏感性解释，但也只排除了这一种解释。 第三，药物的因果方向是双向的。 氯沙坦是降压药，会用它的病人按定义就有高血压。正相关可能来自棕色脂肪保护血管，也可能是别的原因让这些病人同时有棕色脂肪、又需要降压药。细胞和小鼠实验支持前者，但人体层面没有做过任何干预试验，所以「氯沙坦能激活棕色脂肪」这句话目前只在小鼠和细胞里成立。 第四，扫描时没有预先冷暴露。 这意味着测到的活跃度是基础状态，而且很可能低估了棕色脂肪的真实患病率。 第五，别把结论读过头。 ARB 不是全都有效（厄贝沙坦 P = 0.07）；血脂不是全面更好；骨密度方向还是反的；腋下的心衰关联不是单调的；β2 激动剂根本没被这套平台捞到。这些反而说明作者在报告阴性结果和反向信号上没有做取舍。此外还有两个纯工程的限制：动物实验做了随机分组但研究者没有盲法，样本量按预实验确定；研究代码因为 MSK 的许可限制不公开——也就是说 3DF 这套流程目前还不能被别人直接复现。 那么这套东西下一步能推到哪？作者自己的判断是：这套 AI 工具可以被其他团队拿去分析自己的队列；如果棕色脂肪的无创检测或可靠生物标志物能建立起来，非肿瘤人群里做大规模前瞻性 PET-CT 研究就不再是不切实际的设想。 往远了看，最值得追问的其实是那个反常：为什么是腋下。按解剖学直觉，锁骨上窝离经典认知中的「棕色脂肪该在哪」更近，它也确实是 BAT+ 人群里最常见、活跃度最高的部位；但真正与所有心代谢疾病都相关的是腋下，而颈部棕色脂肪反而与高血压患病率升高相关。这个位置差异目前只有解释学，没有机制学。 还有一个悬着的问题：高血压效应在最高活跃度档消失，是真实的天花板效应，还是三分位切分叠加样本量不足造成的假象？以及——既然起作用的很可能是 EXP3179，那么人体内氯沙坦治疗到底把多少 EXP3179 暴露出来了，它又对应什么样的产热标志物变化？这两个问题都需要真正的干预研究才能回答。 06 往期推荐 01Nat. Commun.！给一条线稿，AI就能设计DNA折纸：扩散模型联合路径规划生成可合成结构，7个实测形状产率均超80%！ 阅读完整解读，了解这项工作的研究问题、方法与证据。 02Nature！AI科学家Robin把科研跑成闭环：30分钟读551篇论文，两轮人机迭代锁定干性黄斑变性候选药！ 阅读完整解读，了解这项工作的研究问题、方法与证据。 03Nat. Nanotechnol.！海藻变身磁控微型机器人：无需接触膀胱壁，也能让化疗药深入肿瘤，渗透提升超10倍！ 天然硅藻壳变身磁控载药微机器人：磁场既当马达又当释药阀，超声+深度学习闭环自主导航；小鼠膀胱肿瘤一周灌注后负荷降至对照 0.59%，药物渗透提升超 10 倍。 04Nat. Commun.！17个生成模型从头设计一路测到先导优化：MolGenBench发现，会造分子不等于会造出活性分子！ 同济大学联合中科院上海药物所等团队发布 MolGenBench：10 个从头设计模型与 7 个先导优化方法同台实测，分子 hit rate 最高仅 0.124%，堆算力也救不回。 07 研究团队与论文信息 研究团队：洛克菲勒大学分子代谢实验室（Laboratory of Molecular Metabolism, The Rockefeller University）（通讯作者 Paul Cohen）；纪念斯隆凯特琳癌症中心内分泌科与放射科（Jorge A. Barrero、Caroline S. Jiang、Stephanie Chahwan、Gustavo Barraza、Burcin Agridag Ucpinar、Jennifer E. Liu、Heiko Schöder、Daniel Lafontaine）；威尔康奈尔医学院内分泌科与代谢表型中心（Tara Doma Lama、Rohit Sharma）；德国海德堡亥姆霍兹转化心肺科学研究所（Mascha Koenen）。共 18 位作者。 期刊与年份：Nature · 2026 论文题名：Artificial intelligence-enabled clinical phenotyping of human brown fat DOI：10.1038/s41586-026-11162-7                                                                                            收稿 / 接收 / 在线：2025-10-20 / 2026-09-14 / 2026-10-14（PDF 尚未排版定页） 数据与代码可得性：支持本研究的代码受 MSK 许可限制，不公开，仅在合理请求并获许可后提供；匿名化临床数据可向通讯作者申请，需经内部审查并签署数据共享协议，四周内答复；源数据随论文提供。平均月气温取自美国国家气象局。 利益冲突：Crossref 登记的原文声明：P.C. 曾任 Amarin Corp. 董事，并为 Canary Cure Therapeutics、Hoxton Farms、Moonwalk Biosciences 与 Cellular Intelligence 提供顾问服务；上述机构均未资助本研究。其余作者声明无利益冲突。 图源与许可：全部图版取自本篇 PDF 原图整幅裁切，未借任何往期图片，未拼接、未加标注、未改色、未重排面板。许可：CC BY-NC-ND 4.0 08 参考文献 Gómez-Banoy, N. et al. Artificial intelligence-enabled clinical phenotyping of human brown fat. Nature · 2026 DOI：10.1038/s41586-026-11162-7

5-HT受体的亚型很多，但并非所有5-HT受体亚型都已发展出具有明确临床价值的选择性激动药或拮抗药。例如，5-HT₅A受体的生理功能及其与疾病的关系仍有待进一步阐明；5-HT₆受体阻断药曾进入阿尔茨海默病Ⅲ期临床试验，但未能证明预期的临床获益（见“开发”2.7）；5-HT₇受体阻断作用则见于鲁拉西酮、沃替西汀等多靶点药物，但其对临床疗效的独立贡献尚未明确。此外，人类5-HT₅B受体不具有正常功能，也不具备成熟的临床药物研发基础。这些情况说明，发现受体亚型并不意味着一定能够发展出具有临床价值的选择性药物。 5-HT受体激动药的相关章节中提到，5-HT₁受体相关的激动药已形成较成熟的治疗体系，例如曲普坦类药物激动5-HT₁B/₁D受体，拉司米地坦激动5-HT₁F受体，均用于偏头痛急性发作；5-HT₄受体激动药则可通过促进胃肠道运动，用于慢性便秘等疾病。 相比之下，5-HT受体阻断药的临床价值主要集中在两个方面：一是阻断5-HT₃受体，用于防治恶心和呕吐；二是阻断5-HT₂受体，作为部分抗抑郁药、抗精神病药及偏头痛预防药的重要机制之一。需要注意的是，许多相关药物并非选择性5-HT受体阻断药，其临床疗效通常由多种受体作用共同决定。5-HT₃受体阻断药则是少数以单一受体阻断为核心机制、并已形成成熟临床应用体系的一类药物。 3.1 阻断5-HT₂受体：精神疾病、抑郁症与预防偏头痛 5-HT₂受体家族包括5-HT₂A、5-HT₂B和5-HT₂C受体。其中，阻断5-HT₂A受体是部分抗精神病药的作用机制；5-HT₂A和5-HT₂C受体的阻断作用也见于多种抗抑郁药；选择性阻断5-HT₂B受体的药物还处于研究阶段。 3.1.1 抗精神病药 利培酮、奥氮平、喹硫平和鲁拉西酮等非典型抗精神病药均具有5-HT₂A受体阻断作用，同时具有不同程度的多巴胺D₂受体阻断作用。这些药物的具体应用详见多巴胺受体阻断药“应用”部分。 鲁拉西酮还具有较强的5-HT₇受体阻断作用及5-HT₁A受体部分激动作用，用于精神分裂症和双相抑郁。它是5-HT₇受体药理作用进入临床药物的重要例子，但这些作用对其整体临床疗效的独立贡献尚未明确。 与单纯拮抗药不同，反向激动药不仅能阻断激动剂的作用，还能降低受体的基础活性。匹莫范色林是具有代表性的5-HT₂A受体反向激动药，2016年在美国获批用于治疗帕金森病相关精神病的幻觉和妄想。它缺乏显著的D₂受体阻断作用，因此较少因D₂受体阻断而加重运动症状，但不能据此将其视为适用于所有精神病的通用药物。其说明书带有老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加的黑框警告，且不适用于与帕金森病无关的痴呆相关精神病。其他需要关注的风险包括外周水肿、恶心、意识模糊及QT间期延长。 3.1.2 抗抑郁药 多种抗抑郁药具有5-HT₂受体阻断作用，但通常不是单纯依靠这一机制发挥疗效。 曲唑酮兼有5-HT再摄取抑制和5-HT₂受体阻断作用，并可阻断α₁肾上腺素能受体和H₁组胺受体。其镇静作用与多受体药理特征有关，临床用于抑郁症；低剂量用于失眠属于超说明书使用。 米氮平通过阻断突触前α₂肾上腺素能受体，增强去甲肾上腺素和5-HT能传递，同时阻断5-HT₂、5-HT₃及H₁受体。与部分SSRI类抗抑郁药相比，其引起的性功能障碍可能较少，但嗜睡和体重增加较为突出；镇静和促进食欲的作用，对伴有失眠、食欲下降的部分患者可能有益。 阿戈美拉汀兼具褪黑素MT₁/MT₂受体激动和5-HT₂C受体阻断作用，在欧盟获批用于成人抑郁发作的治疗，其作用体现了将昼夜节律调节与单胺能系统调节相结合的研发思路。 沃替西汀抑制5-HT转运体，同时作用于多种5-HT受体，包括激动5-HT₁A、部分激动5-HT₁B，以及拮抗5-HT₃、5-HT₇和5-HT₁D受体，用于成人重度抑郁症。它是“开发”2.7所述主动设计多靶点受体作用谱的代表，但其临床疗效不能简单归因于某一种受体作用。 奈法唑酮兼有5-HT再摄取抑制和5-HT₂受体阻断作用。由于存在严重甚至危及生命的肝损伤风险，于2004年停止在美国销售。 这些药物体现了通过组合不同药理作用形成抗抑郁效应的研发思路，而不是单纯依靠阻断5-HT₂受体。 3.1.3 偏头痛预防及其他应用 苯噻啶和美西麦角是具有历史代表性的偏头痛预防药。苯噻啶具有抗5-HT作用及抗组胺作用，在部分国家和地区用于偏头痛预防；镇静和体重增加是限制其使用的重要因素。美西麦角曾用于反复发作的偏头痛预防，但长期使用可引起腹膜后及胸膜肺部纤维化，也与心脏瓣膜纤维化有关。随着β受体阻断药、抗癫痫药及CGRP相关药物等预防治疗选择的出现，传统5-HT受体相关药物在偏头痛预防中的地位已明显下降。 赛庚啶主要作为抗组胺药用于过敏性疾病，也因其抗5-HT作用被超说明书用于5-HT综合征的辅助治疗，但相关临床证据有限，不能替代停用致病药物和必要的支持治疗。 酮色林具有5-HT₂A受体阻断及α₁肾上腺素能受体阻断作用，曾在部分国家用于高血压治疗，但并非广泛使用的现代一线降压药，其降压作用也不能完全归因于5-HT₂受体阻断。 3.2 5-HT₃受体阻断：止吐治疗与肠道功能调节 5-HT₃受体与其他5-HT受体不同，属于配体门控阳离子通道，而不是G蛋白偶联受体。它分布于胃肠道迷走神经传入末梢及中枢有关神经结构，包括延髓化学感受器触发区等，参与化疗等刺激诱发的恶心和呕吐。阻断这些受体，可以减少外周迷走神经传入信号及中枢呕吐通路的激活。 3.2.1 止吐治疗 昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼等均属于5-HT₃受体拮抗药，主要用于防治化疗相关恶心、呕吐；其中部分药物也用于放射治疗或手术、麻醉相关恶心、呕吐，具体适应证因药物而异。 第一代5-HT₃受体拮抗药对急性化疗相关呕吐具有明确疗效，但作用时间相对较短，单独使用时对延迟性呕吐的覆盖不足。第二代的帕洛诺司琼具有较长的作用时间，在延迟性化疗相关恶心、呕吐的预防中具有一定优势。不过，对于高致吐风险的化疗方案，仍需根据指南联合其他机制的止吐药物。 恶心和呕吐涉及多种受体及神经通路，5-HT₃受体拮抗药并不能独立覆盖所有致吐机制。对于高致吐风险的化疗方案，临床通常采用联合止吐治疗，将5-HT₃受体拮抗药与NK₁受体拮抗药、地塞米松及奥氮平等药物组合使用，以覆盖不同的致吐通路。多拉司琼静脉制剂因QT间期延长风险，在美国不再用于化疗相关恶心、呕吐的预防。 3.2.2 腹泻型肠易激综合征（IBS-D） 肠道神经系统同样表达5-HT₃受体，阻断该受体可影响肠道感觉和运动调节。阿洛司琼可用于部分常规治疗效果不佳的重度腹泻型肠易激综合征女性患者；雷莫司琼在日本也用于IBS-D治疗。阿洛司琼可能引起严重便秘，少数情况下还可发生缺血性结肠炎。该药曾在美国暂时撤市，后在严格限制适用人群和风险管理条件下重新上市。因此，使用时必须严格遵守适应证和安全监测要求，出现严重便秘或缺血性结肠炎相关症状时应立即停药并进行评估。 3.3 不良反应 不同5-HT受体阻断药的不良反应与其具体受体谱密切相关。5-HT₃受体阻断药常见头痛、便秘等不良反应。昂丹司琼等药物需关注QT间期延长；使用阿洛司琼时还需警惕严重便秘和缺血性结肠炎。多靶点5-HT₂受体阻断药中部分药物因同时阻断H₁、α₁或毒蕈碱受体，可引起嗜睡、体重增加、体位性低血压或口干，具体表现因药物而异。匹莫范色林需关注QT间期延长及老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加的黑框警告。