Olanzapine

编者按：在癌症治疗的征途中，化疗作为一把双刃剑，既为患者带来了生存的希望，也伴随着一系列不良反应，其中化疗所致的难治性恶心治疗起来尤为棘手。在第47届SABCS大会上，美国纽约罗切斯特大学医学癌症中心Luke Peppone教授为我们介绍了URCC 16070研究的结果（摘要号：RF2-06 ），这项全国性、双盲的III期随机对照试验，聚焦于奥氮平和丙氯拉嗪在治疗化疗所致难治性恶心中的疗效对比。肿瘤瞭望特邀Luke Peppone教授详细阐述了研究的初衷与设计，还深入分析了研究结果及其临床意义。他指出，尽管现有药物在控制呕吐方面表现优异，但恶心的控制仍需进一步优化。通过这项研究，我们有望为临床医生提供新的治疗选择，从而改善患者的生活质量。 01 《肿瘤瞭望》：您能否为我们介绍一下进行这项URCC 16070III期随机对照试验的初衷是什么？为什么选择比较奥氮平和丙氯拉嗪作为难治性化疗所致恶心的药物？ Luke Peppone教授：许多接受化疗的乳腺癌患者都有恶心和呕吐的经历。我们目前使用的药物在控制呕吐方面非常有效，能够减少90%以上的呕吐。然而，对于恶心的控制效果则相对较差，改善幅度约为50%。这是因为恶心是一个更为复杂的症状，呕吐集中在大脑的一个特定区域，而恶心则涉及多个区域。因此，尽管呕吐得到了有效控制，患者仍然会感到恶心，这种不适感显然非常困扰患者。我们有两种药物，在美国早已获批，且我们对它们的使用经验丰富。我们了解它们的安全性，药物本身也相对安全，而且对于患者群体来说，价格较为亲民，供应也很充足，市场上有大量仿制药可供选择。因此，这些药物非常容易获得，这也是我们进行这项研究的一个重要原因。 Oncology Frontier: Could you tell us about the original intention of conducting this URCC 16070 phase III randomized controlled trial? Why choose olanzapine and prochlorperazine as agents for nausea caused by refractory chemotherapy? Prof. Luke Peppone: So yeah, a lot of breast cancer patients undergoing chemotherapy will have nausea and vomiting. The drugs that we provide now are excellent at controlling vomiting with over 90% reduction. However, the control of nausea is less than that, around 50%. And that's because it's just a harder target for pharmaceuticals to hit , where vomiting is really one center in the brain, nausea is spread to a bunch. So they still have nausea despite a reduction in vomiting, which is quite unpleasant, as you can imagine. So we had two drugs, which were approved in the United States many, many years ago. And we have significant experience with these drugs. So we know their safety profile, they are definitely relatively safe, in terms of pharmaceuticals. And they are relatively cheap for our population and plentiful. They're available and generic. So it's very easy to get that. And that was sort of reason why we did this study.  02 《肿瘤瞭望》：根据研究结果，奥氮平在降低恶心程度和提高生活质量方面显著优于安慰剂，但与丙氯拉嗪相比并未显示出优越性。您如何解读这一结果？这是否意味着丙氯拉嗪更适合作为难治性化疗所致恶心的首选治疗药物？ Luke Peppone教授：这确实是个很好的问题。我们的研究结果显示，奥氮平（olanzapine）在缓解恶心方面略优于丙氯拉嗪（prochlorperazine），而且奥氮平还改善了患者的生活质量，而丙氯拉嗪则没有显现出类似的效果。这个问题并没有简单的答案，最终还需要临床医生根据患者的具体情况来做出判断。我认为，奥氮平可能是更好的选择，但丙氯拉嗪也是一个可行的替代方案。如果患者在使用奥氮平时出现过度镇静的副作用，可能需要考虑换成丙氯拉嗪，反之亦然。总的来说，这两种药物都是应对化疗引起的顽固性恶心的有效选择，奥氮平可能稍微更好，甚至可以作为首选，但最终的决定还是要根据每位患者的具体情况由临床医生来做出。 Oncology Frontier: According to the results of the study, olanzapine was significantly superior to placebo in reducing nausea and improving quality of life, but did not show superiority over prochlorperazine. How do you interpret this result? Does this mean that olanzapine is more appropriate as the first choice for the treatment of refractory chemotherapy-induced nausea? Prof. Luke Peppone: Yeah, that's a great question. Our results did show that olanzapine reduced nausea slightly more than prochlorperazine. And also, olanzapine resulted in an improvement of quality of life, where prochlorperazine did not. So it's a tough question, but it's a question that clinicians would have to answer for themselves. I would say olanzapine is probably the best choice. But I would also say that prochlorperazine is also a good choice. You might find that a patient is too sedated on olanzapine, so they might want to try prochlorperazine or vice versa. I think they're both very good options for refractory nausea and chemotherapy patients, with olanzapine potentially being a slightly better choice and perhaps the first choice, but up to each clinician.  03 《肿瘤瞭望》：在这项研究中，奥氮平和丙氯拉嗪的安全性如何？是否有患者出现严重的不良反应或需要停药的情况？您认为在选择这类药物时，需要考虑哪些患者因素以确保其安全性和耐受性？ Luke Peppone教授：在安全性方面，这两种药物的表现都非常好，研究中没有出现与奥氮平或丙氯拉嗪相关的严重不良事件。我们确实观察到了一些不良反应，但这些都是预期中的情况。奥氮平已知会引起镇静和嗜睡，这也是我们在研究中遇到的常见不良反应，丙氯拉嗪也类似，但没有出现任何意料之外的副作用。对照组和研究组的药物干预之间的不良事件发生率相似。我们还在进一步分析这些数据，但总体来说，奥氮平和丙氯拉嗪在本研究以及以往的研究中的安全性都非常好，这也是我们选择这两种药物的众多原因之一，我们也很乐意在这些患者中使用它们。 Oncology Frontier: What was the safety profile of olanzapine and prochlorperazine in this study? Did any patients have serious adverse effects or need to discontinue the drug? What patient factors do you think need to be considered to ensure safety and tolerability when selecting this class of drugs? Prof. Luke Peppone: So in terms of safety profile, both of those drugs were excellent, and we had no serious adverse events related to the study intervention drugs, either olanzapine or prochlorperazine. We had a number of adverse events that were all expected. Olanzapine is known to cause sedation and some drowsiness, and those were the typical adverse events that we dealt with, similar with prochlorperazine, but nothing unexpected. And adverse events between the placebo and the study interventions were very similar. We're still teasing apart those, but the safety profile of those two drugs in our study and in previous research are excellent, and that's one of the many reasons why they were chosen, and we like using these drugs in these patients. 04 《肿瘤瞭望》：基于这项研究结果，在临床实践中，您会如何根据患者的具体情况来制定个性化的止吐方案？这项研究结果将如何影响您的临床实践决策？ Luke Peppone教授：我本人是医学博士，并不直接进行临床治疗。不过，我有许多非常亲近的同事，他们负责患者治疗。我们所在的罗切斯特大学癌症中心在化疗引起的恶心和呕吐领域有着长期的积累，多年来我们一直使用丙氯拉嗪来控制顽固性恶心。根据这项研究的结果，越来越多的临床医生开始转向使用奥氮平，而且取得了良好的效果。患者反映恶心症状显著减轻，这表明我们的临床实践正在发生积极变化，希望这种变化能够惠及更广泛的患者群体。 Oncology Frontier: Based on the results of this study, how would you personalize your antiemetic regimen in your clinical practice? How will the results of this study affect your clinical practice decisions? Prof. Luke Peppone: Yeah, so I myself am a PhD, and I really don't treat patients. However, I have a number of very close colleagues that treat their patients. Our university at the University of Rochester Medical Center has a long history in the nausea and vomiting realm due to chemotherapy, and we have used prochlorperazine for many years to control refractory nausea, and I will say in light of this study, more of our clinicians are moving towards olanzapine, and they're having good results. Patients are saying that they are having significant reductions in nausea, so you can see that our clinical practice has slowly started changing where we are, and hopefully this trickles out to the rest of the population. Luke Peppone 纽约罗切斯特大学医学癌症中心副教授 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

在中枢神经系统领域（CNS），精神分裂症药物的发展和应用是一个重要方面。2024年，CNS领域大爆发，精神分裂症迎来破冰，数十年来首个用于治疗成人精神分裂症的新药Cobenfy获批上市。 2025年，CNS赛道持续火热：先是LB Pharmaceuticals宣布其潜在“first-in-class”苯甲酰胺类抗精神分裂症药物2期试验达到终点，即将迈入3期阶段，随后强生又以146亿美元收购Intra-Cellular，获得其重磅抗精神分裂症药物Caplyta。 这些新动态无疑将为精神分裂症药物市场注入新的活力，进一步推动市场的发展变革。 1 前景广阔，短板待补 据世界卫生组织2022年发布的数据，全球约2400万人患精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%。2023年全球精神分裂症药物市场规模达到81.8亿美元。全球精神分裂症药物市场复合年增长率为5.26%，到2032年市场规模将达到129.7亿美元。 这一规模的形成，是长期以来精神分裂症患者群体对药物需求的集中体现。众多制药企业针对这一病症研发并投入市场的各类药物，共同构成了这一庞大的市场体量。 图1 三代抗精神分裂症药物 图片来源：开源证券研报 抗精神分裂症药物分三代，第一代抗精神分裂症药主要是以氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、舒必利为代表的脑内多巴胺D2受体阻断药，由于这一类药会非选择性地阻断多巴胺受体，常常引发严重副反应。 第二代抗精神分裂症药是以氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮为代表的D2/D3/D4受体拮抗剂和5-HT 2A受体拮抗剂，第二代药物相较于第一代药物减少了副作用，但仍会引发代谢综合征，高泌乳素血症等症状。 第三代抗精神分裂症药物是以卢美哌隆、阿立哌唑、依匹哌唑以及卡利拉嗪为代表的D2/D3受体部分激动剂、5-HT 2A受体激动剂或拮抗剂和5-HT 1A受体部分激动剂，第三代抗精神病药对精神分裂症的治疗靶点扩展到D2受体阻断之外，以探索D2受体部分激动剂和新靶点如D3、5-HT1A、5-HT7和mGlu2/3受体的抗精神病作用。 从全球精神分裂症患者数量及药物市场规模的增长态势，到三代抗精神分裂症药物的特性与局限，不难看出，尽管精神分裂症药物市场前景广阔，但在满足患者需求上仍有提升空间。 2 精分新药，蓄势待发 据不完全统计，全球有超过300款精神分裂症创新药在研，其中创新药318款，改良型新药54款。除已经获批上市的Cobenfy外，还有10款新药处于临床3期获注册申请阶段（下表1），有望在2025年获批上市。 表1 全球进入注册申请和临床3期阶段的抗精神分裂药物（部分） 数据来源：药智数据 其中，Brilaroxazine是一种Reviva Pharmaceuticals研发的新化学实体，对关键的血清素和多巴胺受体具有高亲和力和选择性，这些受体与包括精神分裂症、银屑病和间质性肺病在内的多种疾病的病理生理密切相关。2024年12月16日，Reviva Pharmaceuticals公布了Brilaroxazine的3期临床试验数据，结果显示精神分裂症小分子疗法Brilaroxazine3期临床结果积极。 Evenamide是一种口服的新化学实体，具有独特的作用机制，能够使异常钠通道活性诱导的谷氨酸释放正常化，特异性靶向电压门控钠离子通道，用于治疗精神分裂症。2024年4月30日，Newron Pharmaceuticals宣布Evenamide的潜在关键性临床试验008A取得了积极的顶线结果，达到2/3期临床主要终点，Newron指出，evenamide有望成为自氯氮平在1989年获批以来，首款针对治疗抵抗性精神分裂症的新疗法。 Olanzapine作为第二代的新型抗精神病药，作用于脑内D2受体和大脑皮质前额叶、边缘叶5-HT2A和D3受体，用于治疗精神分裂症。Olanzapine long acting injectable采用Medincell专有的共聚合物（copolymer）技术SteadyTeq，只需每月一针，能够稳定、持续地释放奥氮平。2024年5月8日，梯瓦和Medincell宣布其Olanzapine long acting injectabl在治疗精神分裂症成年患者的3期临床试验SOLARIS中达到主要终点，后续有望成功上市。 3 百舸争流，谁主沉浮？ CNS市场规模巨大，吸引各大MCN持续加码。 强生长期致力于CNS领域。在产品层面，旗下艾司氯胺酮鼻喷雾剂自2019年获批联合口服抗抑郁药治疗难治性抑郁症后，又于2020年获批新适应症，市场增长迅猛，2023年销售额同比大增84.22%至6.89亿美元，预计2027年销售峰值可观。 1月13日，强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies公司，获得其重磅抗精神分裂症药物Caplyta，该药分别在2019年、2021年获批用于成人精神分裂症与双相抑郁，且已提交辅助治疗重度抑郁症补充新药申请，若获批意义重大，强生预计其峰值年销售额可达50亿美元。 此外，在研药物方面，KOR抑制剂Aticaprant处于Ⅲ期临床，有望达10亿-50亿美元销售额峰值；Caplyta的氘化形式ITI-1284处于Ⅱ期临床，针对广泛性焦虑症、阿尔茨海默病等。另有Lenrispodun（ITI-214）等多款药物处于不同临床阶段。 艾伯维在CNS领域布局则更加深入。在精神分裂症领域，Vraylar表现出色，2024年全年销售额达32.67亿美元，同比增长18.4%；在偏头痛方面，Botox、Ubrelvy、Qulipta各展身手，Ubrelvy 2024年销售额10.06亿美元，同比增长23.4%，Qulipta全年销售额6.58亿美元，同比增长61.3%；帕金森病领域，Vyalev于2024年10月17日获美国FDA批准，成为首款基于左旋多巴的皮下24小时持续输注疗法，且还有处于Ⅲ期临床的D1/D5选择性激动剂Tavapadon。 此外，艾伯维在CNS领域进行了多项BD交易，通过14亿美元收购Aliada Therapeutics，获处于1期临床的抗焦谷氨酸化β淀粉样蛋白（3pE-Aβ）抗体ALIA-1758，用于阿尔茨海默病研究；2024年5月与Gilgamesh Pharmaceuticals达成20亿美元合作，致力于开发针对情绪障碍和焦虑症等精神疾病的新一代疗法；从Cerevel Therapeutics获得的Emraclidine，作为潜在“best-in-class”的下一代抗精神病药物，针对精神分裂症和阿尔茨海默病进行Ⅱ期临床试验。 BMS也在CNS领域进行了重大投入，2023年12月豪掷140亿美元收购Karuna，从而收获数十年来精神分裂症领域的“First in Class”新药Cobenfy。2021年6月靶向tau蛋白的抗体候选药物PRX005在美国获得独家许可，并于2024年初开启2期临床试验；2024年5月，BMS与Prothena合作项目PRX019获全球许可，FDA已于2023年12月批准其IND申请，Prothena计划2024年底前启动1期临床试验。 4 结语 2025年，精神分裂症药物研发领域机遇与挑战并存。Cobenfy已率先破冰，众多潜力新药蓄势待发。 参考资料 1.开源证券研报 2.艾伯维官网、强生官网、BMS官网、药智网等各种公开资料 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦