Olanzapine

点击蓝字 关注我们  恶病质的医学认知历经数百年演进，从最初的“不明消耗”逐步明确为“多因素介导的代谢紊乱综合征”，其治疗药物也从单一改善食欲，发展为涵盖抑制分解、促进合成的多靶点方案，具体如下： 一、恶病质的发展史： 从现象描述到机制明晰 恶病质的认知历程可分为早期现象观察、中期病因关联、现代机制研究三个阶段，核心是逐步明确其与基础疾病的关联及病理机制： 1. 早期现象观察阶段（19世纪前）：认知模糊，仅描述症状 “恶病质”（Cachexia）一词源于希腊语“kakos”（恶劣）与“hexis”（状态），最早可追溯至公元前400年希波克拉底时代，当时仅用于描述“身体极度消瘦、虚弱”的终末期状态，未关联具体疾病，也无明确诊断标准。 19世纪前，医学水平有限，医生普遍认为恶病质是“疾病终末期的自然表现”，如肺结核、恶性肿瘤患者晚期出现的消瘦，被视为“机体衰竭的必然结果”，无针对性干预手段，仅通过补充肉汤、谷物等基础营养缓解症状，效果极差。 2. 中期病因关联阶段（20世纪-21世纪初）：明确与基础疾病的绑定 20世纪随着肿瘤学、慢性病学的发展，医生逐渐发现恶病质并非“独立状态”，而是与特定疾病紧密相关： - 1920年代：研究发现**恶性肿瘤**是恶病质最主要诱因，约80%晚期肿瘤患者会出现恶病质，且消瘦程度与肿瘤分期、预后直接相关（如胰腺癌、肺癌患者恶病质发生率显著高于乳腺癌）； - 1950年代：进一步发现慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心力衰竭等非肿瘤性疾病，也会引发类似的消耗症状，明确恶病质的核心是“基础疾病导致的代谢失衡”； - 2006年：国际恶病质共识首次给出明确定义——“由疾病引发的、以持续骨骼肌流失（伴或不伴脂肪流失）为核心，不能通过常规营养支持逆转的消耗综合征”，标志着恶病质从“症状描述”进入“标准化医学概念”阶段。 3. 现代机制研究阶段（21世纪以来）：揭示多因子介导的病理过程 随着分子生物学发展，恶病质的机制研究逐步深入，明确其本质是“促分解代谢因子”与“抗分解代谢因子”失衡： - 核心机制：肿瘤细胞或炎症细胞分泌**肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）** 等“促消耗因子”，加速肌肉蛋白分解、抑制蛋白合成，同时干扰脂肪代谢，导致肌肉-脂肪双流失； - 关键发现：2010年后发现“肌肉生长抑制素”（Myostatin）在恶病质中起关键作用——该因子过度表达会抑制肌肉干细胞增殖，导致肌肉无法修复，为药物研发提供了新靶点。 二、恶病质的有效药物： 从改善症状到靶向干预 目前恶病质药物尚无“根治性方案”，核心是针对“食欲减退、肌肉分解、炎症反应”三大靶点，缓解症状、延缓进展，主要分为以下四类： 1. 改善食欲与体重类药物：缓解“摄入不足” 这类药物是恶病质治疗的基础，通过刺激食欲、增加食物摄入，间接减少肌肉流失，临床应用最广泛： - 甲地孕酮：人工合成孕激素，通过作用于中枢神经系统食欲调节中枢，促进食欲、增加体重，对肿瘤相关恶病质的食欲改善有效率达60%-70%。需注意副作用——可能增加血栓风险（尤其是有血栓病史者）、升高血糖，需定期监测凝血功能与血糖； - 奥氮平：抗精神病药物，兼具改善食欲与缓解恶心的双重作用，适合因恶心、焦虑导致食欲差的恶病质患者（如化疗相关恶病质），副作用主要为嗜睡，需避免与镇静药物联用。 2. 抑制肌肉分解类药物：减少“消耗过多” 针对恶病质的核心——肌肉流失，通过抑制分解代谢通路，保护肌肉量： - 依那西普：肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂，可阻断TNF-α介导的肌肉分解通路，尤其适合炎症反应显著的恶病质患者（如类风湿关节炎合并恶病质）。但因可能抑制免疫力，肿瘤患者需谨慎使用，避免加重感染风险； - 鱼油制剂（ω-3脂肪酸）：通过抑制炎症因子（如IL-6）释放，减轻炎症介导的肌肉分解，同时可改善食欲，适合轻中度恶病质患者，副作用少（仅少数人出现胃肠道不适），常作为辅助治疗。 3. 促进肌肉合成类药物：主动“修复肌肉” 通过激活肌肉  - 左卡尼汀：促进脂肪酸氧化，为肌肉合成提供能量，同时减少肌肉乳酸堆积，缓解乏力，可用于各类恶病质患者，尤其适合合并肌肉酸痛者，无明显副作用； - 选择性雄激素受体调节剂（SARMs，如奥昔布宁）：可模拟雄激素的肌肉合成作用，且无传统雄激素的前列腺刺激副作用，目前在肿瘤恶病质中的临床试验显示可增加肌肉量，但尚未广泛获批，仅用于难治性病例。 4. 对症支持类药物：缓解伴随症状 恶病质常合并疼痛、恶心、贫血等症状，需同步对症治疗，间接改善营养状态： - 镇痛药：如非甾体抗炎药（布洛芬）、弱阿片类药物（羟考酮），缓解肌肉酸痛、肿瘤相关疼痛，避免因疼痛影响进食与活动； - 止吐药：如昂丹司琼、帕洛诺司琼，缓解化疗或疾病本身导致的恶心呕吐，保证营养摄入； - 抗贫血药：如铁剂、促红细胞生成素，纠正恶病质相关贫血，改善乏力症状，提升活动能力。 总结：药物需结合“病因控制”才有效 【声明】 本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被确切地视为诊疗建议。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 本文来自【天津市肿瘤医院 苏雨栋教授】

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 本文旨在梳理我国化学药品注册分类制度的演变历程，并基于2016年至2024年的详实数据，剖析我国化学药品改良型新药在临床试验申请、批准、上市许可申请及批准四个维度的整体发展概况、结构特征与趋势变化。通过统计分析方法，本文揭示了改良型新药在治疗领域、注册分类、剂型分布以及审评通过率等方面的特点。面对研发同质化、临床优势论证要求提升等挑战，本文从企业和监管双视角提出策略性建议：企业需以政策为导向优化研发管线、基于QbD理念促进剂型创新、加强前置沟通；监管部门则应持续细化临床优势评估标准、完善技术指导原则、促进国际交流与产学研合作，共同推动我国改良型新药的高质量发展，切实满足未尽的临床需求。一、引言：我国化学药品注册分类体系的演变与改良型新药地位的确立 药品注册分类管理制度是引领和规范药物研发方向的基石。我国化学药品注册分类体系经历了从无到有、从粗放到精细的深刻变革。1984年《药品管理法》的发布奠定了药品管理的法律基础，但其后的法规如1979年《新药管理办法（试行）》和1985年《新药审批办法》仅初步勾勒出新药的轮廓。2002年《药品注册管理办法（试行）》首次明确定义新药为“未曾在中国境内上市销售的药品”，标志着注册分类概念的形成。 真正的转折点出现在2015年。国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》将新药定义提升至“全球新”的高度，即“未在中国境内外上市销售的药品”，彰显了我国鼓励源头创新的决心。紧随其后，2016年发布的《化学药品注册分类改革工作方案》将化学药品重新划分为5类，并历史性地明确了“改良型新药”（化学药品2类）的概念，强调其必须在已知活性成分基础上进行优化，并具有“明显临床优势”。这一分类在2020年实施的《药品注册管理办法》及配套文件中得以最终确立，定义为“在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。 这一系列政策演变（图1）清晰地反映了我国药品监管思路从注重“有无”到追求“优劣”的转型升级，旨在遏制低水平重复建设，引导资源投向具有真正临床价值的创新，从而推动医药产业的结构性升级。在此背景下，改良型新药凭借其相对较低的研发风险、较短的开发周期和较高的成功概率，成为众多药企，尤其是传统仿制药企业转型创新的关键赛道，亦被视为药物研发的“新风口”。二、2016-2024年我国改良型新药发展概况与结构性特征分析 1. 整体发展趋势：申报热情高涨，上市审评趋严 根据对国家药品监督管理局及其药品审评中心（药审中心）等权威数据的统计分析，2016年1月1日至2024年12月31日期间，我国化学药品改良型新药临床试验申请（IND）共计1374个，上市许可申请（NDA）共计268个；同期，临床试验获批1129个，上市许可获批149个。 从趋势图（图2）可见，临床试验申请数量整体呈现增长态势，特别是在2019年新修订《药品管理法》和2020年新《药品注册管理办法》实施后，政策红利有效激发了企业的创新申报热情。然而，与IND数量持续攀升形成对比的是，上市许可获批数量趋势相对平稳，甚至在近年有所回落。这深刻反映出监管审评重心已从早期的“形式审查”转向对药品“临床价值”的严格考量。药品集采等政策倒逼企业寻求创新出路，大量项目涌入改良型新药赛道，但监管部门对“明显临床优势”的坚持，使得那些立题依据不足或临床价值论证不充分的项目在上市审批环节面临更高门槛，确保了最终上市药品的质量。 2. 注册分类特征：2.2类与2.4类为主导，2.1与2.3类挑战突出 对受理号按注册分类的分析显示，无论是临床试验申请还是上市许可获批，2.2类（改变剂型、处方工艺、给药途径）和2.4类（新增适应症）均占据了绝对主导地位。 2.2类（新剂型/新工艺/新途径）：此类申报数量多，主要因其通常只需进行生物等效性（BE）试验，而非大规模临床试验，具有研发周期短、成本低、成功率高的比较优势。例如，将普通片剂改为缓释片，或开发口溶膜等新剂型以提升用药依从性。 2.4类（新适应症）：这是原研药企业延长产品生命周期的经典策略。由于有既往充分的临床和非临床数据支持，其立题依据更为扎实，上市路径相对顺畅。同时，也存在非原研药企业为老药寻找新用途的情况。 2.1类（新结构/光学异构体）与2.3类（新复方）：这两类获批数量较少，反映了其更高的技术壁垒和临床开发难度。 2.1类涉及改变活性成分本身（如开发光学异构体），可能需要在去除无效或有害异构体的同时，证明其有效性未降低，这往往要求开展大规模临床研究，成本高、风险大。 2.3类（新复方制剂） 的研发极具特殊性，并非简单药物叠加。它需考虑药物间的相互作用、理化兼容性、杂质谱变化等复杂问题，临床试验设计也需区分初始治疗、加载治疗等不同场景。尽管固定剂量复方制剂（如降压、降糖复方）是当前热点，但其技术指导原则仍有待进一步完善。 这一分布特征与美国505(b)(2)路径的申报情况有相似之处，均显示出剂型改变和新适应症是改良型新药开发最活跃的领域。 3. 治疗领域分布：聚焦肿瘤与神经系统，心血管等领域潜力待释放 按解剖学、治疗学及化学分类系统（ATC）进行分析，可以清晰看出我国改良型新药的研发资源高度集中于特定治疗领域。 抗肿瘤和免疫调节药物：这是毫无争议的研发热点，其申报和获批数量均位居前列，且主要集中在2.4类（新适应症）。这与全球新药研发趋势高度吻合，反映了该领域巨大的未满足临床需求和持续的科学突破。然而，如何提高药物靶向性、降低毒性仍是改良过程中面临的重大挑战。 神经系统用药：该领域是2.2类（新剂型）改良的主要阵地，适应症涵盖镇痛、镇静、帕金森病等。由于神经系统疾病患者对用药安全性、便利性和依从性要求极高，剂型改良（如开发口溶膜、鼻喷雾剂）具有显著的临床价值。获批品种中，阿立哌唑口溶膜、奥氮平口溶膜、普瑞巴林缓释片等表现突出。 心血管系统用药：值得注意的是，尽管我国心血管药物市场规模庞大（2024年心脑血管化学药销售额达1247.4亿元），但该领域改良型新药的上市获批占比仅为2%，与市场需求形成巨大反差。相比之下，美国FDA批准的心血管505(b)(2)产品较多。这可能源于心血管疾病患者多为老年人，其吞咽困难等特殊用药需求增加了改良难度，要求企业进行更精细化的研发。 4. 剂型研发特点：口服与外用为主，同质化现象初显 对剂型的分析揭示了企业当前的技术偏好和市场的集中度。 口服剂型：以536个申请（占比39.01%）居首，其中片剂和胶囊剂是绝对主力。这与其便利性、高患者接受度及相对成熟的研发生产技术有关。2.4类新适应症多采用此类传统剂型，而2.2类则集中于开发缓释、控释等具有明确临床优势的先进剂型。 外用剂型：共307个申请（占比22.34%），包括膜剂、滴眼剂、凝胶剂和软膏剂等。膜剂（如口溶膜）和滴眼剂因其起效快、使用方便而备受青睐。然而，膜剂领域已出现同质化趋势，多家企业扎堆于奥氮平、他达拉非、阿立哌唑等少数几个品种的剂型改良，可能引发重复建设和市场竞争加剧。 剂型的集中化一方面反映了市场对成熟技术的路径依赖，有助于企业快速获得回报并投入再研发，形成良性循环；但另一方面，也可能抑制了对更具创新性、更能解决临床难题的高端制剂（如靶向递送系统）的探索热情。 5. 审评通过率分析：IND通过率趋稳，NDA通过率波动折射监管趋严 审评通过率的变化是衡量企业研发质量与监管标准执行情况的晴雨表。 临床试验申请（IND）通过率：在2016-2019年间呈上升趋势，2020年后保持相对稳定，表明企业逐渐适应了新的申报要求，立项和临床前研究质量有所提升。 上市许可申请（NDA）通过率：走势则更为波动。2016-2019年快速攀升，可能与政策初期企业积极转型申报有关；但2020年之后明显下降。这一变化与《药品管理法》、《药品注册管理办法》及一系列技术指导原则的实施紧密相关，标志着审评核心彻底转向对“明显临床优势”的实质性验证。早期立项但临床价值论证不足的项目，在最终的上市门槛前被严格筛选，导致整体获批率下降。这并非创新环境的恶化，而是监管趋严、追求高质量创新的必然结果。三、对我国改良型新药发展的深度思考与策略建议 基于上述分析，为推动我国改良型新药从“量”的增长转向“质”的飞跃，需要企业和监管部门协同努力。 1. 对企业研发策略的建议 以政策为导向，科学规划研发管线：企业应紧密跟随《“十四五”医药工业发展规划》等国家战略指引，聚焦肿瘤、神经、心血管等重大疾病领域。同时，应借鉴成功企业的经验，如强生公司对利培酮系列的深度开发，通过剂型技术迭代和专利布局成功延长产品生命周期；或如石药集团进行阶梯式、多防线的产品升级布局。企业需根据自身实力，或搭建核心技术平台深耕细分领域，或通过合作取长补短，实现效益最大化。 基于QbD理念，推动剂型与制剂技术高端化：为突破当前片剂、胶囊剂、膜剂同质化竞争的瓶颈，企业应积极引入“质量源于设计”（QbD）理念。QbD作为一种系统的研发方法，强调从产品设计之初就明确目标，基于科学和风险管理实现对产品与过程的深入理解和控制。可借鉴其在固定剂量复方制剂和纳米制剂开发中的成功应用，探索用于复杂制剂（如微球、脂质体、透皮制剂等）的开发，确保产品质量的稳定可靠和临床优势的切实体现。 沟通前置与动态跟踪，提升注册申报效率：企业应将与监管部门的沟通大幅提前，尤其在复杂制剂的关键临床试验前，就药学研究等关键技术问题与审评团队充分讨论，避免方向性错误。同时，密切关注政策动态，积极利用如《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》等利好政策，其中已有项目实现21日内获批临床试验，显著加速研发进程。 2. 对监管政策完善的建议 细化临床优势评估标准，增强政策可预期性：“明显临床优势”是改良型新药的灵魂，但也是企业立项时最大的困惑点。虽然2020年发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，2022年又推出了问与答征求意见稿，但其具体内涵和证据要求仍需进一步细化。监管部门可考虑建立公开的案例库，分享成功与失败（特别是临床优势论证模糊）的典型案例，为行业提供清晰、直观的参考。可参考美国505(b)(2)路径，通过市场机制自然淘汰无优势产品，但前提是提供充分的审评透明度。 持续完善技术指导体系，加强国际交流：针对2.3类（新复方制剂）等特定类型，应尽快出台专门的技术指导原则。同时，持续更新和完善现有指导原则，保持与国际先进监管机构（如美国FDA、欧盟EMA）的密切交流，吸收国际经验，使我国指导原则与国际接轨，助力企业进行全球布局。 鼓励真正的临床价值创新，促进产学研合作：监管导向应继续强调和激励那些能够解决实际临床难题的改良，例如改善儿童、老年等特殊人群的用药依从性，提高药物靶向性降低毒性等。同时，可通过政策引导，促进学术界、研究机构与企业的深度合作，将前沿的科研成果转化为具有显著临床优势的改良型新药产品。四、结论与展望 我国化学药品改良型新药在2016年注册分类改革后迎来了快速发展期，已成为医药产业创新转型的重要力量。当前发展呈现出热点领域集中、注册分类分明、剂型偏好明显、监管要求趋严等显著特征。机遇与挑战并存：一方面，政策与市场为改良型新药提供了广阔空间；另一方面，也面临着研发同质化、临床优势论证要求高、部分领域技术壁垒强等挑战。 未来的发展核心在于回归“临床价值”本位。企业不能“为改良而改良”，而应深刻洞察患者未满足的需求，进行有真正意义的“微创新”乃至“重大创新”。监管部门则需通过科学、明晰、稳定的政策环境，引导资源优化配置，汰劣存优。唯有企业追求真创新、监管坚持高标准，双方形成合力，才能推动我国改良型新药迈向高质量发展新阶段，最终惠及广大患者，为“健康中国”战略的实现贡献重要力量。 参考文献：周慧敏等.关于我国化学药品改良型新药的分析与思考[J].中国食品药品监管, 2025(12):56-67. 文章信息源于公众号iReg，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读