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更新于：2026-05-24
CRS-207
更新于：2026-05-24
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项与 CRS-207 相关的临床试验NCT05014776
A Phase 2 Study of the Safety, Efficacy, and Immune Response of CRS-207, Pembrolizumab, Ipilimumab, and Tadalafil in Patients With Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma
The purpose of this study is to evaluate the safety and clinical activity of tadalafil, pembrolizumab, ipilimumab, and CRS-207 in subjects with metastatic pancreatic adenocarcinoma who have progressed after at least 1 prior chemotherapy regimen.
开始日期2022-08-22 |
申办/合作机构 |
NCT03006302
Phase 2 Study of Epacadostat, Pembrolizumab, and CRS-207, With or Without Cyclophosphamide and GVAX Pancreas Vaccine in Patients With Metastatic Pancreas Cancer
This study will enroll patients who have metastatic pancreatic cancer and have progressed on prior chemotherapy.
Part 1 (dose escalation) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/cyclophosphamide(CY)/GVAX pancreas vaccine followed by epacadostat/pembrolizumab/CRS-207, Part 1X (dose escalation) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/CRS-207. Part 2X (dose expansion) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/CRS-207.
The primary objectives of this study are to determine the recommended dose of epacadostat in this combination and assess survival of subjects in both treatment groups.
Part 1 (dose escalation) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/cyclophosphamide(CY)/GVAX pancreas vaccine followed by epacadostat/pembrolizumab/CRS-207, Part 1X (dose escalation) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/CRS-207. Part 2X (dose expansion) participants will receive epacadostat/pembrolizumab/CRS-207.
The primary objectives of this study are to determine the recommended dose of epacadostat in this combination and assess survival of subjects in both treatment groups.
开始日期2018-01-31 |
申办/合作机构 |
NCT03190265
A Randomized Phase 2 Study of the Safety, Efficacy, and Immune Response of CRS-207, Nivolumab, and Ipilimumab With or Without GVAX Pancreas Vaccine (With Cyclophosphamide) in Patients With Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma
The purpose of this study is to study the safety and clinical activity of nivolumab and ipilimumab in combination with either sequential administration of CY/GVAX pancreas vaccine followed by CRS-207 (Arm A) or with administration of CRS-207 alone (Arm B) in patients with pancreatic cancer.
开始日期2017-12-14 |
申办/合作机构 |
100 项与 CRS-207 相关的临床结果
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100 项与 CRS-207 相关的转化医学
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100 项与 CRS-207 相关的专利（医药）
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项与 CRS-207 相关的文献（医药）2026-03-04·Cancer Immunology Research
Cytometric Atlas of Combination Immunotherapy in Pancreatic Cancer: Blood-Based Signatures Reveal Vaccine and Checkpoint Inhibitor Responses
Article
作者: Perikala, Susheel ; Lee, Jae W. ; Sun, Yanyi ; Ho, Won Jin ; Le, Dung T. ; Durham, Jennifer N. ; Bever, Katherine M. ; Mitschang, Arik ; Lemson, Gerard ; Jaffee, Elizabeth M. ; Charmsaz, Soren ; Gross, Nicole E. ; Lvovs, Dmitrijs ; Danilova, Ludmila ; Sidiropoulos, Dimitrios N. ; Leatherman, James M. ; Zhang, Zhehao ; Shin, Sarah M. ; Tandurella, Joseph A. ; Wang, Hao ; Hernandez, Alexei G. ; Fertig, Elana J. ; Mitchell, Sarah
Abstract:
Combination vaccine and checkpoint inhibitor therapy has previously demonstrated immunologic responses in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), although with limited efficacy. An urgent need to augment responses has warranted a deeper understanding of how each treatment modality contributes to the overall inflammatory response. Serial blood samples from patients with PDAC treated with GVAX, CRS-207, anti–CTLA-4, and/or anti–PD-1 therapies were profiled using two mass cytometry panels. Generating 260 cytometric profiles from 64 unique patients allowed us to create an annotated PDAC immunotherapy atlas. Analysis of this atlas revealed that although GVAX alone did not significantly alter T-cell relative frequencies, it induced T-cell activation and upregulated checkpoint expression. Adding anti–PD-1 blockade to GVAX further enhanced T-cell activation, whereas adding anti–CTLA-4 distinctly enhanced memory formation. Vaccine-mediated effects were similar, but GVAX promoted plasmacytoid dendritic cells more than CRS-207. Derived phenotypic patterns could also be projected onto tumor imaging data, underscoring the potential for discoveries relating treatment-induced peripheral signatures to changes in the tumor microenvironment.See related article by Bever et al., p. 411
2026-03-04·Cancer Immunology Research
A Randomized Phase II Study: CRS207/GVAX plus Anti–PD-1 and Anti-CTLA4 Recruits Mesothelin- and mKRAS-Specific T Cells into PDAC
Article
作者: Le, Dung T. ; Fertig, Elana J. ; Lee, Jae W. ; Wetzel, Meredith ; Coyne, Erin M. ; Hernandez, Alexei G. ; Danilova, Ludmila ; Anders, Robert A. ; Mitchell, Jacob T. ; Bever, Katherine M. ; Montagne, Janelle M. ; Huff, Amanda L. ; Durham, Jennifer N. ; Shin, Sarah M. ; Jaffee, Elizabeth M. ; Wang, Tingchang ; Tandurella, Joseph A. ; Ho, Won Jin ; Wang, Hao
Abstract:
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains highly lethal and has poor immunogenicity, warranting the use of vaccines to guide and recruit the immune response. Building on prior efforts to achieve clinical immunotherapeutic responses against PDAC, we conducted a phase II study (NCT03190265) that combined attenuated mesothelin (MSLN)-secreting listeria vaccine (CRS-207) and GM-CSF–secreting allogeneic whole-cell vaccine (GVAX) along with checkpoint inhibition. Patients with metastatic PDAC who progressed on chemotherapy were enrolled in one of two treatment arms in a randomized fashion. CRS-207 was given with anti–PD-1 (nivolumab) and anti-CTLA4 (ipilimumab) with (arm A) or without (arm B) GVAX. The primary endpoint was the objective response rate (ORR), and the secondary endpoint was safety. Fifty-seven patients received at least one dose of treatment, with two partial responses (4% ORR), in both arm B. The response rates were not significantly different between the two arms. Related grade ≥3 adverse events were seen in 39 (68%) patients, including 33 events attributed to CRS-207. Mass cytometry analysis of serially obtained biospecimens demonstrated treatment-induced promotion of T-cell memory and infiltration into the tumor microenvironment (TME). Peptide-specific T-cell expansions in vitro, followed by T-cell receptor sequencing, revealed clones specific to MSLN and mutant KRAS within the tumor. Accompanying these antitumor T-cell responses was significant enrichment of myeloid cells. High myeloid and regulatory T-cell signatures correlated with poor responses. We conclude that GVAX/CRS-207 plus nivolumab and ipilimumab successfully generates and expands T-cell clones specific to MSLN and mutant KRAS within the PDAC TME, but immunotherapy-induced myeloid cell enrichment remains a barrier to greater efficacy.See related article by Sidiropoulos et al., p. 399
2020-07-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学
Evaluation of Cyclophosphamide/GVAX Pancreas Followed by Listeria-Mesothelin (CRS-207) with or without Nivolumab in Patients with Pancreatic Cancer
1区 · 医学
Article
作者: Reiss, Kim ; Vonderheide, Robert H. ; Coussens, Lisa M. ; Tsujikawa, Takahiro ; Le, Dung T. ; Durham, Jennifer N. ; Laheru, Daniel A. ; Tempero, Margaret A. ; Jaffee, Elizabeth M. ; Sugar, Elizabeth A. ; Danilova, Ludmila ; Nauroth, Julie M. ; Onners, Beth ; Considine, Michael ; Anders, Robert A. ; Fisher, George A. ; Ko, Andrew H. ; Wu, Annie A. ; Brockstedt, Dirk G. ; Crocenzi, Todd ; Fertig, Elana J.
Abstract:
Purpose::
Two studies in previously treated metastatic pancreatic cancer have been completed combining GVAX pancreas vaccine (GM-CSF–secreting allogeneic pancreatic tumor cells) with cyclophosphamide (Cy) and CRS-207 (live, attenuated Listeria monocytogenes–expressing mesothelin). In the current study, we compared Cy/GVAX followed by CRS-207 with (Arm A) or without nivolumab (Arm B).
Patients and Methods::
Patients with pancreatic adenocarcinoma who received one prior therapy for metastatic disease and RECIST measurable disease were randomized 1:1 to receive treatment on Arm A or Arm B. The primary objective was to compare overall survival (OS) between the arms. Additional objectives included assessment of progression-free survival, safety, tumor responses, CA19-9 responses, and immunologic correlates.
Results::
Ninety-three patients were treated (Arm A, 51; Arm B, 42). The median OS in Arms A and B were 5.9 [95% confidence interval (CI), 4.7–8.6] and 6.1 (95% CI, 3.5–7.0) months, respectively, with an HR of 0.86 (95% CI, 0.55–1.34). Objective responses were seen in 3 patients using immune-related response criteria (4%, 2/51, Arm A; 2%, 1/42, Arm B). The grade ≥3 related adverse event rate, whereas higher in Arm A (35.3% vs. 11.9%) was manageable. Changes in the microenvironment, including increase in CD8+ T cells and a decrease in CD68+ myeloid cells, were observed in long-term survivors in Arm A only.
Conclusions::
Although the study did not meet its primary endpoint of improvement in OS of Arm A over Arm B, the OS was comparable with standard therapy. Objective responses and immunologic changes in the tumor microenvironment were evident.
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项与 CRS-207 相关的新闻（医药）2026-05-22
三大抗肿瘤生物疗法深度研究报告：从微生物（细菌）疗法到基因编辑的全景分析研究背景与目的
随着精准医疗和合成生物学技术的快速发展，传统的手术、化疗、放疗三大肿瘤治疗模式正面临前所未有的挑战。肿瘤生物治疗作为继手术、放射治疗和化学治疗之后的第四大肿瘤治疗模式，正在重塑癌症治疗格局(63)。特别是近年来，微生物（细菌）疗法、细胞疗法和基因疗法三大生物治疗技术取得了突破性进展，为癌症患者带来了新的希望。
微生物（细菌）疗法通过改造安全细菌实现肿瘤靶向定植，细胞疗法以 CAR-T 为代表实现免疫细胞精准杀伤，基因疗法则从分子层面根治癌症。这些创新疗法不仅在血液肿瘤治疗中展现出惊人疗效，在实体瘤治疗方面也取得了重要突破。本报告旨在全面分析三大抗肿瘤生物疗法的技术原理、临床应用现状、技术瓶颈及未来发展趋势，为临床决策和技术研发提供参考。
一、三大抗肿瘤生物疗法基础认知框架1.1 微生物（细菌）疗法的定义与发展历程
微生物（细菌）疗法是利用改造后的安全细菌作为载体，实现肿瘤靶向治疗的新兴方法。该疗法的核心原理是利用细菌对肿瘤微环境的天然趋向性，通过基因工程技术改造细菌，使其能够选择性定植并增殖于具有缺氧、酸化和免疫抑制等特点的肿瘤组织中(77)。
细菌疗法的发展历程可以追溯到 19 世纪末。1891 年，美国外科医生 William Bradley Coley 首次应用链球菌与黏质沙雷氏菌过滤混合物（科利毒素）来治疗肿瘤，这标志着肿瘤生物治疗的开始(63)。科利通过反复试验，利用链球菌和粘质沙雷氏菌培养液制成了混合细菌制剂，成功治疗了多位癌症患者。
现代细菌疗法的发展主要集中在减毒沙门氏菌、梭菌、大肠杆菌等菌株的工程化改造上。研究人员通过基因工程技术对细菌进行改造，使其能够：（1）在肿瘤组织中高效存活并大量增殖；（2）在正常组织内被快速清除；（3）表达特定的治疗性蛋白或药物(30)。目前，多种细菌菌株正在临床试验中接受评估，包括沙门氏菌 Typhimurium、梭菌属和基因工程微生物等(78)。1.2 细胞疗法的定义与分类
细胞疗法是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞，通过体外扩增、特殊培养、定向改造等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能的治疗方法(9)。肿瘤的细胞免疫治疗是一种基于 "活" 细胞的癌症免疫疗法，主要包括以下几类：
CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法是目前最成熟的细胞疗法，通过基因工程技术将患者的 T 细胞改造为表达嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别并杀灭特定的肿瘤细胞(68)。CAR-T 细胞疗法的概念最早在 20 世纪 80 年代提出，经过多年的基础研究和技术改进，在 2010 年代取得了重大突破。
TCR-T（T 细胞受体）疗法利用基因工程技术使 T 细胞表达特定的 T 细胞受体（TCR），增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力(68)。TCR-T 通过识别由 HLA 分子提呈的肿瘤内部抗原，适合部分实体瘤治疗(111)。
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法从患者肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞（TIL），在体外扩增后回输患者体内，以增强抗肿瘤免疫反应(68)。TIL 疗法虽然历史悠久，但临床进展缓慢，直到 2024 年美国 FDA 才批准了第一种名为 Amtagvi 的 TIL 细胞疗法用于治疗晚期黑色素瘤。
NK 细胞疗法使用自然杀伤细胞（NK 细胞）通过其天然的杀伤功能识别并杀死肿瘤细胞(68)。NK 细胞对肿瘤细胞具有免疫监测功能，一旦被激活，能够直接识别病毒感染细胞或者突变的恶性细胞表面的相应配体，通过直接裂解、释放穿孔素等方式清除和杀伤肿瘤细胞(8)。1.3 基因疗法的定义与技术路径
基因疗法是指将外源正常的基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗目的的技术(148)。在肿瘤治疗领域，基因疗法主要包括溶瘤病毒、CRISPR 基因编辑、反义寡核苷酸等技术路径。
溶瘤病毒疗法利用病毒实现对肿瘤细胞的精准攻击，抑制肿瘤生长，副作用相对较小(40)。现代的溶瘤病毒疗法并非简单利用野生病毒，而是基于基因工程技术对病毒进行精心改造和 "武装"，使其实现 "双重特异性"—— 既能特异性地在肿瘤细胞内部复制增殖，又对正常细胞秋毫无犯(40)。
CRISPR 基因编辑技术是一种突破性的分子工具，用于 DNA 和 RNA"手术"。CRISPR/Cas9 是肿瘤学研究中应用最广泛的系统，相比以前的基因编辑方法，它在精确性、效率、可扩展性和多功能性方面都有重大进步。该技术通过向导 RNA（gRNA）引导 Cas9 核酸酶至特定基因组位点，实现 DNA 的双链断裂(126)。
反义寡核苷酸（ASO）疗法是合成的短链核苷酸分子，可通过多种机制调节基因表达，包括 RNase H 介导的 mRNA 降解、空间位阻抑制翻译或调节 pre-mRNA 的剪接。在癌症治疗中，ASO 被用于沉默致癌基因或调节剪接事件(58)。1.4 三大疗法的发展历程与里程碑
三大抗肿瘤生物疗法的发展经历了从基础研究到临床应用的漫长历程。细菌疗法的发展始于 1891 年 Coley 毒素的发现(63)，现代细菌疗法则在 2020 年代取得重要突破，多个产品进入临床试验阶段。
细胞疗法的发展可以追溯到上世纪初，1954 年科学家首次提出 "过继细胞转移" 概念(71)。1989 年 Zelig Eshhar 教授首次提出 CAR 概念(181)，1993 年第一代 CAR 问世(73)。2011 年 CD19 靶向 CAR-T 治疗白血病取得突破(75)，2017 年 FDA 批准全球首款 CAR-T 产品 Kymriah，标志着细胞疗法正式进入临床应用时代(62)。
基因疗法的发展同样经历了漫长历程。1991 年美国国立癌症研究所的 S.A. 罗森堡等人应用反转录病毒载体将肿瘤坏死因子基因导入肿瘤浸润淋巴细胞进行晚期黑色素瘤的治疗，开启了肿瘤基因临床治疗时代(63)。1997 年 FDA 批准首个单克隆抗体疗法利妥昔单抗用于癌症治疗(65)。2012 年 CRISPR 技术取得突破，2017 年首次应用于临床治疗。二、各疗法作用机制与原理深度解析2.1 微生物（细菌）疗法的作用机制
微生物（细菌）疗法的核心机制是利用细菌对肿瘤微环境的天然趋向性和特异性相互作用。肿瘤靶向定植机制是细菌疗法的基础，细菌能够选择性定植并增殖于具有缺氧、酸化和免疫抑制等特点的肿瘤微环境（TME）中(77)。
细菌靶向肿瘤的机制涉及多个方面：（1）被动滞留于高渗透性肿瘤血管；（2）TNF-α 介导的血管破坏促进细菌迁移；（3）肿瘤代谢物（如 TGF-β2 / 簇集蛋白）的化学趋化作用(91)。厌氧 / 兼性厌氧细菌（如沙门氏菌、李斯特菌、梭菌）凭借对缺氧 TME 的天然趋向性，通过紊乱的肿瘤血管系统侵入并定植肿瘤组织(91)。
IL-10 介导的免疫调控机制是细菌疗法的关键创新。研究发现，细菌通过一种名为白介素 - 10（IL-10）的信号分子与肿瘤内的免疫细胞进行 "对话"，让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的白介素 - 10，并向细菌的 "天敌" 即中性粒细胞施展 "定身术"，使其无法运动，从而让细菌躲过免疫细胞 "追捕"(76)。
具体机制为：合成细菌能够通过结合 Toll 样受体 4（TLR4）刺激肿瘤内的巨噬细胞，使其产生更多的 IL-10。这些新生成的 IL-10 能够激活肿瘤中原本 "沉睡" 的一类免疫细胞 —— 肿瘤内组织驻留记忆 CD8+T 细胞（CD8+TRM cells），使其恢复杀伤肿瘤细胞的能力(80)。
营养竞争与直接杀伤机制是细菌疗法的另一重要方面。细菌通过营养竞争机制与肿瘤细胞争夺关键营养物质，抑制肿瘤生长。此外，一些细菌菌株分泌细胞毒性化合物或毒素，直接诱导癌细胞死亡(78)。沙门氏菌通过消耗肿瘤细胞 ATP 导致细胞破裂，释放内容物激活巨噬细胞(25)。2.2 细胞疗法的作用机制
细胞疗法的核心机制是通过基因工程技术改造免疫细胞，使其具备更强的肿瘤识别和杀伤能力。CAR-T 细胞的设计原理体现了这一理念的精髓。科学家们通过基因工程技术，将一个能够识别特定肿瘤抗原的单链抗体（scFv）与 T 细胞的激活信号域（CD3ζ）及共刺激信号域（如 CD28、4-1BB）拼接在一起，形成一个全新的嵌合抗原受体（CAR）(99)。
CAR-T 的制备流程包括多个步骤：（1）评估病人是否符合 CAR-T 治疗的适应症；（2）通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化 T 细胞；（3）用基因工程技术把含有能识别肿瘤细胞且激活 T 细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入 T 细胞；（4）在体外培养以几何级数扩增 CAR-T 细胞，一般会扩增到 10^6-10^8 个才能用于治疗；（5）把扩增好的 CAR-T 细胞通过静脉回输到病人体内(181)。
CAR-T 细胞的杀伤机制包括多种方式：（1）直接细胞毒素释放，激活的 CAR-T 细胞释放细胞毒素，如穿孔素和靶向酶，直接导致肿瘤细胞裂解和凋亡；（2）细胞因子释放，激活的 CAR-T 细胞释放大量细胞因子和趋化因子，从自身和其他免疫细胞中诱导释放，如产生 IFN-γ，促进癌细胞的消除(144)。
TCR-T 细胞的作用机制与 CAR-T 有所不同。TCR-T 通过基因改造患者 T 淋巴细胞，使其表达特定的 T 细胞受体（TCR）。当靶肿瘤抗原肽 - MHC 复合物被 TCR 识别后，T 细胞被激活并杀伤表达该抗原的细胞。TCR-T 能够识别由 HLA 分子提呈的肿瘤内部抗原，因此适合部分实体瘤治疗(111)。2.3 基因疗法的作用机制
基因疗法在肿瘤治疗中的作用机制主要通过溶瘤病毒的选择性复制机制和基因编辑的精准修复机制实现。
溶瘤病毒的作用机制包括四个关键步骤：（1）靶向感染，利用肿瘤细胞中抑癌基因（如 p53）缺陷或信号通路异常（如 RAS 激活），选择性侵入并复制；（2）细胞裂解，病毒复制导致肿瘤细胞破裂死亡，释放子代病毒继续感染周围肿瘤细胞；（3）抗原释放，肿瘤细胞裂解后释放肿瘤相关抗原，激活树突状细胞和 T 细胞，形成 "原位疫苗效应"；（4）微环境重塑，病毒诱导干扰素等细胞因子分泌，逆转免疫抑制状态。
溶瘤病毒的治疗效果由直接癌细胞裂解和间接激活抗肿瘤免疫反应的结合决定。感染溶瘤病毒后，癌细胞启动抗病毒反应，包括内质网（ER）和基因毒性应激。这种反应导致活性氧（ROS）上调和抗病毒细胞因子产生。ROS 和细胞因子（特别是 I 型干扰素）从感染的癌细胞中释放，刺激免疫细胞（抗原呈递细胞、CD8+T 细胞和自然杀伤（NK）细胞）(120)。
CRISPR 基因编辑的作用机制基于其精确的基因编辑能力。CRISPR/Cas9 系统由 Cas9 核酸酶和向导 RNA（gRNA）组成，允许在特定 DNA 序列进行精确的基因敲除、插入和改变(124)。该系统通过向导 RNA（gRNA）引导 Cas9 核酸酶至特定基因组位点，实现 DNA 的双链断裂(126)。
在癌症治疗中，CRISPR 技术主要用于三大方向：（1）致癌基因（如 KRAS、MYC）的定向敲除；（2）致癌突变（如 TP53 点突变）的精准校正；（3）免疫细胞的功能强化(126)。
反义寡核苷酸的作用机制则通过调节基因表达实现治疗效果。反义寡核苷酸（ASO）是合成的短链核苷酸分子，可通过多种机制调节基因表达，包括 RNase H 介导的 mRNA 降解、空间位阻抑制翻译或调节 pre-mRNA 的剪接(58)。在癌症治疗中，ASO 被用于沉默致癌基因或调节剪接事件。三、各疗法优势与局限性分析3.1 微生物（细菌）疗法的优势与挑战
微生物（细菌）疗法具有多项显著优势。天然的肿瘤靶向能力是其核心优势，细菌比免疫细胞更加 "皮实"，不仅能在恶劣的肿瘤微环境中活下来，还能表达一些刺激免疫系统的因子或有细胞毒性的蛋白(94)。
多模式治疗效应是细菌疗法的另一重要优势。细菌疗法具有多重作用机制：直接杀伤癌细胞、激活免疫系统、改善肿瘤微环境等(33)。弱化版牛分枝杆菌通过导管直接输送到膀胱，利用机体免疫反应破坏癌细胞，已成为全球某些膀胱癌病例的首选治疗方案(33)。
成本效益优势也不容忽视。与 CAR-T 等细胞疗法相比，细菌疗法的制备成本相对较低，且可以实现标准化生产。此外，细菌可以通过基因工程改造，实现多种治疗功能的集成，如同时表达免疫激活因子和细胞毒性蛋白(25)。
然而，细菌疗法也面临诸多挑战。安全性风险是首要考虑因素，主要包括三个方面：（1）持续细菌定植可能引发慢性炎症，导致组织损伤和反向免疫抑制；（2）延长的免疫刺激可能引发 T 细胞疲劳和削弱病原体防御；（3）肠道菌群的破坏可能影响代谢和免疫稳态。
靶向特异性问题是另一个重要挑战。目前的细菌疗法还无法完全精准控制细菌在体内的活动，一些细菌可能会 "跑偏"，离开肿瘤区域，影响正常组织。此外，每个人的免疫系统和肠道菌群都不同，所以对细菌疗法的反应也会有很大差异，这使得疗效不够稳定，难以保证在所有患者身上都能起到同样的作用(131)。
技术瓶颈包括毒性控制、疗效一致性及个性化治疗策略等问题。当前挑战包括毒性控制、疗效一致性及个性化治疗策略，而临床试验（如 VNP20009、CRS-207）显示其与免疫检查点抑制剂联用潜力。3.2 细胞疗法的优势与局限性
细胞疗法，特别是 CAR-T 疗法，展现出了令人瞩目的治疗效果和独特优势。卓越的治疗效果是 CAR-T 疗法最突出的特点，在难治性癌症中具有更高的缓解率，能够实现长期缓解，因为它们在体内保留数年，并且是一种更个性化的治疗方法，因为使用患者自身的 T 细胞。
具体疗效数据显示：在 LBCL（大 B 细胞淋巴瘤）治疗中，与标准化疗后进行干细胞移植相比，CAR-T 细胞疗法显著提高了患者的四年总生存率，从 46.0% 提升至 54.6%。在儿童和年轻成人急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中，CAR-T 细胞疗法实现了持久的缓解，三年随访中，48% 的患者存活且无复发。在多发性骨髓瘤（MM）治疗中，CAR-T 细胞疗法相比标准治疗显著延长了患者的无进展生存期，无进展生存期为 13.3 个月，而标准治疗仅为 4.4 个月(181)。
精准靶向能力是细胞疗法的另一重要优势，具有以下特点：（1）精准靶向：仅杀癌细胞，减少正常组织损伤；（2）个性化定制：用患者自身细胞，无排斥风险；（3）长效治愈：一次回输，长期防复发；（4）难治性有效：对化疗、移植失败的患者仍有效(145)。
然而，细胞疗法也存在严重的局限性和副作用。** 细胞因子释放综合征（CRS）** 是最常见且最严重的副作用，大约 40% 至 95% 的患者受到影响。CRS 是一种炎症综合征，表现为发热、低血压和凝血病，可能危及生命。此外，大约 15% 至 65% 的患者出现了神经系统疾病，包括脑病、言语障碍和意识水平下降(181)。
长期不良反应包括持续的骨髓抑制和免疫抑制，这可能导致严重感染。在临床试验中，大约 22% 至 54% 的患者出现了持续超过 28 至 30 天的高等级中性粒细胞减少、贫血或血小板减少。此外，CAR-T 细胞疗法可能导致正常的 CD19 表达 B 细胞被消除，导致 B 细胞缺失和低免疫球蛋白血症(181)。
实体瘤治疗局限是 CAR-T 疗法面临的重大挑战。除了目前在实体肿瘤治疗方面存在尚未应用的局限性，CAR-T 疗法在临床上还可能发生严重的副作用，而且部分患者对该疗法不响应，或治疗后出现复发的情况。同时，CAR-T 可以进入中枢神经系统，采用 CAR-T 疗法后，病人可能出现精神躁狂、昏迷、癫痫发作等症状。3.3 基因疗法的优势与风险
基因疗法在肿瘤治疗中展现出独特的优势，特别是在精准治疗和根治性治疗方面。CRISPR 技术作为革命性的分子工具，在精确性、效率、可扩展性和多功能性方面相比以前的基因编辑方法有重大进步，在靶向癌基因、免疫检查点分子工程改造 T 细胞以及靶向表观基因组紊乱方面显示出巨大潜力。
从基因层面根治疾病是基因疗法的核心优势。基因疗法能够从根本上纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，而不是仅仅缓解症状(148)。这种治疗方式具有一次性治疗、长期有效甚至治愈的潜力。
多样化的技术路径为基因疗法提供了丰富的选择。溶瘤病毒疗法整体安全性较高，主要副作用为轻度至中度反应，包括流感样症状（发热约 30%-50% 患者、寒战、乏力）、局部反应（注射部位疼痛、红肿）、胃肠道不适（恶心、呕吐发生率 < 20%）、血液学异常（短暂性白细胞减少）。严重副作用（如免疫风暴或器官损伤）罕见，发生率低于 5%。
然而，基因疗法也面临严重的风险和挑战。载体安全性问题是首要考虑因素，最常见的不良事件是血栓性微血管病（TMA）或非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），两者都可能由于 AAV 衣壳的补体识别引起(147)。超过 30% 主要使用 AAV 载体的临床试验报告了严重不良事件，包括肝毒性、血栓性微血管病（全身给药）、神经毒性（中枢神经系统给药）、急性呼吸窘迫综合征和死亡(157)。
递送技术挑战是基因疗法面临的核心瓶颈。基因治疗技术仍面临诸多挑战，如载体安全性、免疫原性、递送效率等问题需要进一步解决。基因治疗的实施需要精确的靶向定位、高效的递送系统以及稳定的基因表达调控，但目前主流的病毒载体递送方式存在免疫原性、容量限制和安全性等问题(151)。
脱靶效应风险是 CRISPR 技术的主要安全隐患。CRISPR/Cas9 技术的一个严重问题是脱靶效应，因为意外的脱靶突变可能导致肿瘤抑制基因的缺失或癌基因的激活。如果这些分子 "剪刀" 改变健康或关键基因（如肿瘤抑制基因），它们可能潜在地诱发新的癌症而不是治愈它们(159)。四、临床应用现状与最新进展4.1 微生物（细菌）疗法的临床应用进展
微生物（细菌）疗法在临床应用方面取得了重要突破，多个产品已经进入临床试验阶段。华津医药的桑美威克是目前最具代表性的细菌疗法产品，已处于二期临床试验阶段，计划 2025 年在国内外同步申报上市。2024 年，该产品获批在中国大陆、中国台湾和美国进行静脉给药和瘤内给药治疗多种实体瘤的 I/IIa 国际多中心临床试验（MRCT）。在临床试验中，这款溶瘤细菌药物已观察到积极疗效和安全性，计划最快从 2025 年开始，针对骨肉瘤、肝癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌等多种适应症申请上市(164)。
美国哥伦比亚大学的个体化细菌疫苗代表了细菌疗法的创新方向。研究者以益生菌 Nissle 1917（一种非致病性的大肠杆菌）为基础设计了肿瘤特异性的细菌疫苗，这些改造过的细菌能表达肿瘤独特的新生抗原，引发高度靶向性的免疫刺激，既能帮助控制原位肿瘤体积，又能阻止循环系统中的肿瘤细胞进行转移(165)。
ACTM-838 实验性治疗在临床前研究中表现出显著成功，目前已进入人体临床试验，为患有难治性癌症的患者带来了新的希望。这项首次人体研究（NCT06336148）正在美国和澳大利亚招募晚期实体瘤患者，将评估递增剂量，以确定最佳治疗水平，同时监测安全性和早期疗效信号。
细菌疫苗的普适性验证也取得重要进展。研究者在转移性黑色素瘤小鼠模型身上重复了益生菌疫苗疗法制备和治疗过程，证实益生菌疫苗也对黑色素瘤明确有效，这表明这种疗法具有普适性，只要针对不同肿瘤、不同患者分别进行新抗原筛选和疫苗制备即可(165)。4.2 细胞疗法的临床应用现状
细胞疗法在临床应用方面取得了革命性进展，特别是 CAR-T 疗法已经成为血液肿瘤治疗的重要选择。CAR-T 疗法的市场发展呈现快速增长态势，2025 年已有 7 款产品获批上市，包括用于治疗套细胞淋巴瘤的产品于 11 月 25 日获欧盟委员会批准，用于治疗至少接受过两线系统性治疗（含 BTK 抑制剂）后复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者(177)。
实体瘤治疗的历史性突破是 2025 年细胞疗法最重要的进展。2025 年 4 月，科济药业自主研发的靶向 Claudin18.2 自体 CAR-T 细胞疗法舒瑞基奥仑赛注射液（Satri-cel，研发代号 CT041）被正式纳入 2025 年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南，标志着我国本土研发的细胞免疫疗法正式跻身胃癌临床治疗的核心推荐序列(176)。
儿童白血病治疗的显著疗效得到进一步确认。以合源生物的 CAR-T 为例，它针对的是复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，这是一种多发于儿童和青少年的恶性血液病。临床数据显示使用 CAR-T 之后，超过 85% 的患者肿瘤明显缩小，近 80% 的患者可以实现完全缓解，超过 60% 的患者在一年之后仍无复发，而部分患者甚至多年无病生存，接近于治愈状态(178)。
实体瘤治疗的疗效数据也令人鼓舞：（1）针对高风险神经母细胞瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期试验中，63% 的患者达到客观缓解，其中 9 例完全缓解；（2）在 Claudin 18.2 阳性胃癌中，CAR-T 细胞治疗的客观缓解率达 57.1%，部分患者缓解持续超过 1 年(179)。
国内 CAR-T 产品的商业化进展也值得关注。2021 年，中国首款 CAR-T 产品 "奕凯达"（阿基仑赛注射液）获批，让国内患者首次用上这项 "天价疗法"（当时单次治疗费用超百万元）。随着技术的进步和生产成本的降低，CAR-T 疗法的可及性正在逐步改善。4.3 基因疗法的临床突破
基因疗法在临床应用方面取得了突破性进展，特别是在溶瘤病毒和 CRISPR 基因编辑领域。溶瘤病毒的监管审批进展显示出强劲势头，2025 年国家药品监督管理局（NMPA）共批准溶瘤病毒类药物临床试验申请（IND）47 项，较 2024 年的 32 项增长 46.9%，其中针对黑色素瘤、头颈部鳞癌及胰腺癌适应症的 IND 占比达 68.1%。同期完成溶瘤病毒药物注册核查现场检查 39 次，平均审评时限压缩至 132 个工作日，较设定目标值提前 12%(182)。
VG161 溶瘤病毒的临床成功是基因疗法的重要里程碑。针对预后极差的晚期肝细胞癌（HCC），浙江大学医学院附属第一医院团队研发的新型溶瘤病毒 VG161（基于 HSV-1 改造）公布了其 I 期临床试验结果。该研究结果显示 VG161 瘤内注射安全性良好，未出现剂量限制性毒性或治疗相关死亡，最常见不良反应为可控的发热(183)。
VRT106 甲病毒溶瘤病毒实现了技术突破，2025 年 3 月，中山大学附属第三医院宣布，全球首款基于甲病毒 M1 骨架的溶瘤病毒产品 VRT106 成功完成了静脉注射的 I 期临床试验首例患者给药(183)。
溶瘤病毒的联合治疗策略显示出巨大潜力。2025 年开展的 87 项溶瘤病毒临床试验中，联合用药方案占比达 63%，主要与 PD1 抑制剂（42%）、CAR-T 细胞疗法（29%）相结合。基于基因改造的第三代溶瘤病毒（如 TVEC 改良株、ONCOS102 等）在晚期肝癌患者的 II 期临床试验中表现出显著疗效，客观缓解率达到 34.7%，中位无进展生存期延长至 7.2 个月，较传统治疗方案提升近 200%(187)。
CRISPR 基因编辑的临床应用突破也值得关注。美国费城儿童医院与宾夕法尼亚大学医学团队利用定制的 CRISPR 基因编辑疗法，成功治愈了一名患有罕见遗传病的儿童。CRISPR 基因编辑技术能够精准修正人类基因组中的致病变异，该技术目前已用于治疗镰状细胞病和 β 地中海贫血等常见遗传病，并获得美国食品和药物管理局（FDA）批准(195)。五、技术瓶颈与未来发展趋势5.1 微生物（细菌）疗法的技术挑战与发展方向
微生物（细菌）疗法面临的技术瓶颈主要集中在安全性控制、靶向特异性和个体化治疗三个方面。目前细菌疗法还无法精准地控制细菌在体内的活动，一些细菌进入体内后可能会 "跑偏"，离开肿瘤区域而影响正常组织(204)。
生物安全性挑战是细菌疗法面临的核心问题。活体微生物药物走向临床仍面临生物安全性、生物防护（防止工程菌在环境中扩散）、监管审批和患者接受度等重大挑战。确保工程菌只在特定病灶部位活动、治疗后能被安全清除、其遗传电路在复杂体内环境下稳定可靠，是未来研究的重点(205)。
标准化与个体化的平衡是另一个重要挑战。标准化是关键问题之一，不同个体的微生物组存在巨大差异，需要更个性化的治疗方法。机制理解也需深化，需要鉴定能逆转免疫治疗耐药性的特定微生物。监管和安全性是另一重要考量，随着 REBYOTA 等微生物药物的获批，相应的监管框架需要不断完善，确保这些新疗法的安全性和有效性。
未来发展趋势呈现出多元化和智能化特征。人工智能（AI）技术在优化细菌疗法方面展现出巨大潜力，通过基因工程和纳米技术，细菌可以被定制化改造，实现精准靶向、可控药物释放和多模式协同治疗。尽管在毒性控制、定植效率和临床转化方面仍存在挑战，但随着合成生物学、纳米技术和人工智能的深度融合，细菌癌症疗法有望迎来新的突破。未来，AI 将在菌株设计、疗效预测和个性化治疗策略制定中发挥核心作用，推动下一代细菌疗法向更高效、更安全的方向发展(203)。
智能细菌的开发代表了未来发展的重要方向。高度有前景的途径是创建活体治疗药物和 "智能" 细菌，它们被设计为独立检测疾病特异性信号并以精确的治疗措施做出反应(206)。5.2 细胞疗法的技术瓶颈与创新方向
细胞疗法面临的技术瓶颈主要集中在安全性管理、实体瘤治疗突破和成本控制三个方面。安全性风险控制是细胞疗法面临的首要挑战，CAR-T 治疗的安全性风险主要包括：细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、脱靶毒性及继发性肿瘤风险(146)。
实体瘤治疗的技术障碍仍然严峻。尽管 CAR-T 疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在实体瘤治疗方面仍面临诸多挑战，包括肿瘤微环境的免疫抑制、CAR-T 细胞的浸润能力、肿瘤抗原的异质性等问题。
成本控制与规模化生产是制约细胞疗法普及的重要因素。细胞基因治疗（CGT）的高成本是亟待突破的重要瓶颈。作为 "活" 的药物，使 CGT 产品效果具有可重复性与质量标准化是核心难题。CRISPR-Cas9 存在脱靶风险，sgRNA 错配可能激活致癌基因；慢病毒载体随机整合可能破坏关键调控位点；体外基因修饰的干细胞可能影响其分化潜能(212)。
未来发展趋势显示出技术融合和创新突破的特征。体内基因改造技术正在兴起，第三种范式正在获得动力：体内细胞疗法，通过递送载体或基因有效载荷（如 mRNA 或基因编辑器）在体内对患者的细胞进行基因改造(215)。
通用型 CAR-T 技术的发展为降低成本提供了可能。2024 年 10 月，全球首个通用型 CAR-T 细胞治疗的研究成果通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术成功制备了异体通用 CAR-T，理论上可实现大规模生产，从而为降低 CAR-T 治疗成本提供了潜在可能。
新一代 CAR 设计也在不断创新，包括双特异性 CAR、可调控 CAR、通用型 CAR 等，这些新技术有望提高治疗效果并降低副作用风险。5.3 基因疗法的技术挑战与发展前景
基因疗法面临的技术瓶颈主要集中在递送系统优化、安全性提升和疗效验证三个方面。递送技术的革新是基因疗法发展的关键，Intellia Therapeutics 在 2025 年启动 NTLA-2002 的 III 期临床试验，利用脂质纳米粒（LNPs）将 CRISPR 组件直接递送至体内，靶向遗传性血管性水肿（HAE）相关基因；Vertex 则斥资 6500 万美元与 Orna Therapeutics 合作开发新型 LNPs，试图简化 Casgevy 的治疗流程(196)。
脱靶效应的控制是 CRISPR 技术发展的核心挑战。CRISPR-Cas9 存在脱靶风险，sgRNA 错配可能激活致癌基因；慢病毒载体随机整合可能破坏关键调控位点；体外基因修饰的干细胞可能影响其分化潜能(212)。以 CRISPR-Cas9 为基础的编辑工具正从第一代向高保真版本迭代，新型碱基编辑（Base Editing）和先导编辑（Prime Editing）技术显著降低了脱靶效应与染色体异常风险，使得体内（In vivo）基因治疗的可行性大幅提高(150)。
监管与伦理挑战也不容忽视。基因编辑技术医学应用面临安全风险与伦理问题，包括脱靶效应、嵌合现象、免疫反应等技术风险，以及不可逆遗传改变、治疗增强界限和公平性困境等伦理问题(194)。
未来发展趋势呈现出技术成熟化和应用拓展化的特征。定制化基因治疗正在成为现实，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术开发出定制化疗法，在婴儿的肝细胞中纠正了致病的特定基因突变。这是基因疗法首次在人类患者中实现定制化临床应用，为将来开发针对其他罕见病的定制化基因疗法奠定了基础(200)。
体内基因编辑技术的发展为基因疗法开辟了新的应用场景。随着递送技术的不断改进和安全性的提升，体内基因编辑有望成为治疗多种疾病的重要手段，特别是对于那些难以通过体外编辑治疗的疾病。
联合治疗策略的发展也值得关注，基因疗法与免疫疗法、细胞疗法的联合应用显示出巨大潜力，有望实现协同治疗效果，提高治疗成功率。六、三大疗法的协同治疗策略与展望
三大抗肿瘤生物疗法的协同治疗正在成为肿瘤治疗领域的重要发展方向。细菌疗法与免疫检查点抑制剂的联合已经显示出巨大潜力，临床试验（如 VNP20009、CRS-207）显示细菌疗法与免疫检查点抑制剂联用具有显著潜力。
溶瘤病毒与 CAR-T 细胞疗法的协同代表了基因疗法与细胞疗法联合的典型例子。2025 年开展的 87 项溶瘤病毒临床试验中，联合用药方案占比达 63%，其中与 CAR-T 细胞疗法联合的比例为 29%(187)。溶瘤病毒感染恶性细胞后导致细胞因子释放，招募 CAR-T 细胞，释放的趋化因子和免疫刺激细胞因子对 CAR-T 细胞疗法的功能具有增强作用，特别是在实体瘤微环境中(121)。
细菌疫苗与免疫治疗的协同效应也得到了验证。研究者设计的益生菌疫苗能够有效激活 T 细胞主导的全身抗肿瘤免疫应答，以此同时杀伤原发肿瘤和远处转移灶。该疗法先是使肿瘤引流淋巴结（TDLNs）内的 2 型经典树突状细胞（cDC2s）数量大幅增加，再由它们负责呈递新抗原，有效激活肿瘤特异性 CD4+/CD8+T 细胞，主导接下来的抗肿瘤免疫应答，同时肿瘤内的 CD4 + 调节性 T 细胞和抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）都明显减少(165)。
个体化治疗策略的发展正在成为三大疗法协同应用的重要方向。随着基因测序技术的进步和成本的降低，基于患者基因特征和肿瘤分子分型的个体化治疗方案正在成为可能。未来的肿瘤治疗将更加注重患者的个体差异，通过多组学分析确定最适合的治疗方案或治疗组合。结语与建议
三大抗肿瘤生物疗法—— 微生物（细菌）疗法、细胞疗法和基因疗法，正在重塑癌症治疗的格局。这些创新技术不仅在血液肿瘤治疗中取得了革命性突破，在实体瘤治疗方面也展现出巨大潜力。
从技术发展趋势来看，智能化和精准化是三大疗法共同的发展方向。人工智能技术在菌株设计、疗效预测和个性化治疗策略制定中的应用，将推动下一代生物疗法向更高效、更安全的方向发展。同时，递送技术的革新、新型载体的开发以及联合治疗策略的优化，都为提高治疗效果和降低副作用提供了新的可能。
从临床应用前景来看，联合治疗策略将成为未来肿瘤治疗的主流模式。三大疗法的协同应用不仅能够发挥各自的优势，还能够通过相互增强效应实现更好的治疗效果。特别是在实体瘤治疗方面，单一疗法往往难以取得理想效果，而多模式联合治疗有望突破这一瓶颈。
对于临床医生和研究人员，建议重点关注以下几个方向：（1）加强对三大疗法作用机制的深入理解，特别是在肿瘤微环境中的相互作用；（2）积极探索联合治疗策略，通过临床试验验证不同疗法组合的安全性和有效性；（3）重视个体化治疗的发展，通过多组学技术实现精准治疗；（4）关注新技术的发展动态，如人工智能辅助的治疗方案设计、新型递送系统的开发等。
对于政策制定者和监管机构，建议：（1）完善相关法规体系，为新兴生物疗法的研发和应用提供明确的指导；（2）加强安全性监管，确保患者安全的同时不阻碍技术创新；（3）支持基础研究和临床试验，特别是在联合治疗和个体化治疗方面；（4）推动国际合作，促进技术交流和标准制定。
三大抗肿瘤生物疗法的发展前景广阔，但也面临诸多挑战。只有通过产学研医的紧密合作，持续的技术创新和严格的临床验证，才能真正实现这些创新技术的临床价值，为全球癌症患者带来新的希望。
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[54] Therapeutic Antisense Oligonucleotides in Oncology: From Bench to Bedside https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11394571/
[55] 癌细胞 竟 可 自我 毁灭 ？ 科学家 找到 基因 “ 钥匙 ” ， 攻克 癌症 希望 大增 https://www.iesdouyin.com/share/video/7522798493296102702/?region=&mid=7522798485457292071&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=zlVJ6NMOLddvLNS1y4z9_bjJ7eyNDZNMUIhSXKyY0jw-&share_version=280700&ts=1778893056&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[56] 靶向 TRA2β 毒性外显子:反义寡核苷酸介导的癌症治疗新突破 - 生物通 https://www.ebiotrade.com/newsf/2025-2/20250216043907751.htm
[57] RNA-Targeting Techniques: A Comparative Analysis of Modern Approaches for RNA Manipulation in Cancer Research and Therapeutics https://mdpi.com/2073-4425/16/10/1168
[58] 综述：RNA基癌症治疗药物的进展：临床前和临床意义 https://m.ebiotrade.com/newsf/2025-10/20251011004738098.htm
[59] Advancing Cancer Research: https://www.bms.com/media/media-library/scientific-media-resources/oncology-timeline.html
[60] 现代肿瘤免疫治疗重大突破与临床应用历程 https://www.iesdouyin.com/share/video/7545090176108743979/?region=&mid=7545090189392087850&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=IYWYUR9iiEuMpMi01rBstRkSt4Vp59g48pTDgHbmoNo-&share_version=280700&ts=1778893075&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[61] 免疫細胞療法的最新進展(pdf) http://www.doctor.org.tw/file/109-5-2.pdf
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[72] CAR-T[治疗肿瘤的新型精准靶向疗法]_百科 https://m.baike.com/wiki/CAR-T/7441772045056786484?baike_source=doubao
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[75] CAR-T细胞疗法:改写抗癌史的免疫革命，从血液瘤到实体瘤的突破与未来 https://c.m.163.com/news/a/KSL4ATPK0532CO9S.html
[76] 科学家找到合成生物技术治疗实体肿瘤的关键原理----中国科学院 http://www.cas.cn/syky/202503/t20250303_5048571.shtml
[77] 综述:基于细菌的生物材料用于肿瘤临床治疗 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2026-4/20260415083935861.htm
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[79] 青蛙 肠道 细菌 抗癌 - 美洲 尤因 氏 菌 青蛙 肠道 细菌 抗癌 美洲 尤因 氏 菌 如何 100 percent 清除 结 直肠癌
想象一下，一种来自日本树蛙肠道的普通细菌，竟然能 100 % 清除 最 顽固 的 结 直肠癌 ， 而且 没有 化疗 的 副作用 ！ 这 听 起来 像 科幻 ， 但 却 是 2025 年 《 Gut Microbes 》 杂志 上 发表 的 真实 研究 成果 。
本期视频，王利杰将深入解读宫子荣二郎教授团队的这项突破性发现：美洲尤因氏菌如何利用肿瘤微环境的缺氧、血管漏洞和 CD 47 “ 别 吃 我 ” 信号 ， 精准 导航 至 肿瘤 内部 ， 并 施展 “ 双重 打击 ” ： 直接 杀伤 癌细胞 ， 并 激活 免疫 系统 ， 将 “ 冷 肿瘤 ” 变成 “ 热 肿瘤 ” ， 甚至 建立 长期 免疫 记忆 ， 防止 复发 ！
我们将探讨这种天然细菌疗法为何比传统化疗和 PD - 1 免疫 疗法 更 具 优势 ， 以及 它 在 安全性 、 成本 和 普惠性 方面 的 巨大 潜力 。 同时 ， 我们 也 会 冷静 分析 从 小 鼠 实验 到 人体 临床 的 “ 死亡 之 谷 ” ， 以及 生物 多样性 作为 “ 天然 药库 ” 的 深远 意义 。
这不只是一个新药的苗头，更是未来癌症治疗方向的 180 度 大转弯 。 究竟 这项 技术 能否 成功 跨越 鸿沟 ， 为 全球 癌症 患者 带来 希望 ？ 请 密切 关注 王利杰 的 深度 解读 ， 我们 一起 见证 医学 奇迹 ！
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# 癌症 治疗 # 美洲 尤因 氏 菌 # 肠道 菌群 # 抗癌 新 突破 # 免疫 疗法 # 生物 科技 # 看 一看 长 视频 https://www.iesdouyin.com/share/video/7586491891508628763/?region=&mid=7586491969807993650&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=P4XgpSqJVN6Ad5.NYbf.Mevmi5ywSXomGarU58veF7Y-&share_version=280700&ts=1778893082&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[80] 营养与健康所肖意传研究组合作揭示合成生物细菌肿瘤疗法关键原理----中国科学院上海营养与健康研究所 https://www.sinh.cas.cn/jdtw/202503/t20250305_7548357.html
[81] 肿瘤细胞内细菌:从定植机制到治疗靶点的系统综述 - 中国医学前沿杂志(电子版) https://rs.yiigle.com/cmaid/1659903
[82] 图文详情——科普中国资源服务 https://cloud.kepuchina.cn/h5/detail?id=7357140905895796736
[83] Researchers Reveal Key Mechanism Behind Bacterial Cancer Therapy----Chinese Academy of Sciences http://english.cas.ac.cn/newsroom/research_news/life/202502/t20250226_902603.shtml
[84] Engineering oncolytic bacteria as precision cancer therapeutics: design principles, therapeutic strategies, and translational perspectives https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf085/8300198
[85] Bioengineering of bacteria for cancer immunotherapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10272223/
[86] Recent advances in bacteria-mediated cancer therapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9597243/
[87] Bacteria-mediated cancer therapy: A versatile bio-sapper with translational potential https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.980111/full
[88] Bacteria-based immunotherapy for cancer: a systematic review of preclinical studies https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10436994/
[89] 细菌在肿瘤治疗中应用的研究进展Advances in the Application of Bacteria in Tumor Therapy https://www.hanspub.org/downLoad/page_download?filename=hjbm2024142_111530325.pdf
[90] 基于细菌工程化的肿瘤治疗进展 https://www.yydbzz.com/article/2023/1004-0781/1004-0781-42-3-378.shtml
[91] 综述:细菌为基础的免疫抑制肿瘤微环境重编程:癌症治疗的新曙光 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2025-9/20250927012706092.htm
[92] 细菌 竟然 能 吃 癌 ！ 中国 科学家 近期 在 《 细胞 》 发表 重磅 突破 ， 利用 合成 生物学 将 细菌 改造 为 “ 生物 导弹 ” ， 精准 杀灭 肿瘤 并 清除 92 % 的 转移 灶 ， 彰显 硬核 大国 科研 实力 ！
# 科技 # 医疗 # 中科院 # 医疗 科技 # 司马 华鹏 https://www.iesdouyin.com/share/video/7612585804438785334/?region=&mid=7612585752039738175&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=Ts8Bzz3OabP_HIlawW0J98nUV1669q3FbilYsHdeUqk-&share_version=280700&ts=1778893082&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[93] Oncolytic bacteria: A revolutionary approach to cancer therapy - PMC https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12163578/
[94] 减毒工程菌有望打破实体瘤治疗“魔咒”--科普中国--人民网 http://kpzg.people.com.cn/n1/2025/0318/c404214-40440923.html
[95] 肿瘤靶向细菌介导的肿瘤治疗:机制、应用与挑战.docx-原创力文档 https://m.book118.com/html/2025/1002/8120076126007137.shtm
[96] CAR-T[治疗肿瘤的新型精准靶向疗法]_百科 https://m.baike.com/wiki/CAR-T/7441772045056786484?baike_source=doubao
[97] CAR-T cell therapy: A breakthrough in traditional cancer treatment strategies (Review)(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10835665/pdf/mmr-29-03-13171.pdf
[98] CAR - T 细胞 治疗 漫谈 # CART # 细胞 # 上海 孟超 肿瘤 医院 https://www.iesdouyin.com/share/video/7631109411691334946/?region=&mid=7631109509276093193&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=G10Ctasp69mOYodx5bLJ4Il0Xcvl8ASGI6sj3y_V6.k-&share_version=280700&ts=1778893087&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[99] CAR-T细胞疗法:重塑免疫系统的“活体导弹”-中国免疫学会 https://www.csi.org.cn/article/1962
[100] CAR-T cell therapy: developments, challenges and expanded applications from cancer to autoimmunity https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11754230/
[101] CAR-T 细胞免疫疗法:肿瘤精准免疫治疗的突破性革命-CSDN博客 https://blog.csdn.net/2401_82467923/article/details/157399563
[102] CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells#:~:text=In%20one%20clinical%20trial%20that,these%20patients%203%20years%20later
[103] Current Advances and Challenges in CAR-T Therapy for Hematological and Solid Tumors https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12212355/pdf/itt-14-655.pdf
[104] CAR-T cell therapy: Where are we now, and where are we heading? https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10629745/
[105] Advancing CAR T-Cell Therapy in Solid Tumors: Current Landscape and Future Directions https://www.mdpi.com/2072-6694/17/17/2898/html
[106] CAR T Cell Therapy: A Versatile Living Drug https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10094630/
[107] Advances and challenges of CAR T therapy and suitability of animal models (Review) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9353808/
[108] Advances in CAR T cell therapy: antigen selection, modifications, and current trials for solid tumors https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11743624/
[109] tcr-t细胞疗法(pdf) http://cjcb.sibcb.ac.cn/cjcb/Upload/volpdf/25-11-17-10-40-23-747.pdf
[110] TCR-NK Cells: A Novel Source for Adoptive Immunotherapy of Cancer https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9979742/
[111] 激活 免疫 细胞 对抗 癌症 — — 细胞 免疫 疗法 # 癌症 复发 # 免疫 治疗 # 癌症 # 健康 科普 破 圈 计划 # 抖 出 健康 知识 宝藏 https://www.iesdouyin.com/share/video/7602197970565598506/?region=&mid=7602198080473434926&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=5XhMEHLmtyR2sHKr7XH0FtzZOuu37d2hUHYgB91RAz8-&share_version=280700&ts=1778893087&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[112] CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11808657/
[113] Beyond CAR-T: The Rise of CAR-NK/T Cells for Haematological Cancer(pdf) https://content.karger.com/aha/article-pdf/doi/10.1159/000547531/4407499/000547531.pdf
[114] Oncolytic virotherapy and tumor microenvironment modulation(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12277230/pdf/10238_2025_Article_1691.pdf
[115] 中国基因改造溶瘤病毒研究三次登顶《Cell》《Nature》 https://www.iesdouyin.com/share/video/7554024830291447086/?region=&mid=7554024956384840474&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=v5ZVUcIx1SFctR6Dh85no3K8y03zXNOEaJVGFQIVGCE-&share_version=280700&ts=1778893093&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[116] 溶瘤病毒:肿瘤治疗新策略 https://www.yydbzz.com/CN/10.3870/j.issn.1004-0781.2026.03.013
[117] 综述:溶瘤病毒疗法在实体瘤中的当前研究进展 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2025-9/20250926004116171.htm
[118] Clinical Application of Oncolytic Viruses: A Systematic Review https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7589713/
[119] Oncolytic Virotherapy in Solid Tumors: A Current Review(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12568882/pdf/40259_2025_Article_743.pdf
[120] Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26323545/
[121] The Clinical Advances of Oncolytic Viruses in Cancer Immunotherapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10361339/
[122] Integrating innate and adaptive immunity in oncolytic virus therapy https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37880008/
[123] Oncolytic virotherapy in cancer treatment: challenges and optimization prospects https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10758479/
[124] CRISPR/CAS9-based gene editing in cancer therapy A systematic review and meta-analysis on current status and future directions(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12795076/pdf/medi-105-e47114.pdf
[125] CRISPR-Cas9系统在肿瘤生物学中的应用及前景 https://synbioj.cip.com.cn/CN/10.12211/2096-8280.2022-054
[126] 综述:癌症治疗中的基因编辑:克服耐药性与增强精准医学 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2025-9/20250920013207948.htm
[127] 全球首例CRISPR基因编辑疗法治疗晚期胃癌实现肿瘤消失 https://www.iesdouyin.com/share/video/7528327621889871113/?region=&mid=7528327650688207626&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=afD7NMjZbEWp65ogJTMcnjGsC0N8.R2Mr.jrzu.5Ln0-&share_version=280700&ts=1778893094&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[128] CRISPR applications in cancer diagnosis and treatment https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10481571/
[129] Comprehensive review of CRISPR-based gene editing: mechanisms, challenges, and applications in cancer therapy https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195537/
[130] 基因编辑在肿瘤相关动物模型构建和cart治疗中的应用(pdf) https://www.nsfc.gov.cn/csc/20345/20348/pdf/2025//202501-144-152.pdf
[131] 图文详情——科普中国资源服务 https://cloud.kepuchina.cn/h5/detail?id=7357140905895796736
[132] 噬菌体治疗耐药菌胆道感染案例解析及技术挑战 https://www.iesdouyin.com/share/video/7511610646316780835/?region=&mid=7511611188128582439&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=jejwjnwPfKc61MEjiblyNmzT5NEOHBGqWzsphDGjKOM-&share_version=280700&ts=1778893101&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[133] 基于细菌工程化的肿瘤治疗进展 https://www.yydbzz.com/article/2023/1004-0781/1004-0781-42-3-378.shtml
[134] 【中国科学报】破解肿瘤与细菌的“秘密对话”----中国科学院 https://www.cas.cn/cm/202503/t20250304_5048651.shtml
[135] Bacterial Therapeutics: Addressing the Affordability Gap in Cancer Therapy(pdf) https://aacrjournals.org/cancerres/article-pdf/85/14/2558/3628906/can-25-0870.pdf
[136] Bacterial live therapeutics for human diseases(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11612307/pdf/44320_2024_Article_67.pdf
[137] Living Engineered Bacterial Therapeutics: Emerging Affordable Precision Interventions https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11584976/
[138] Probiotic Bacteria as Therapeutics and Biohybrid Drug Carriers: Advances, Design Strategies, and Future Outlook https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsabm.5c00959
[139] Microbes as medicine https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11580781/
[140] Bacterial therapies at the interface of synthetic biology and nanomedicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38962719/
[141] Engineering bacterial theranostics: from logic gates to in vivo applications https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2024.1437301/full
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[146] 解码 CAR-T 的 “进化密码”:机制突破到多领域临床转化|细胞|激活|技术|治疗|通过|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20251203/wap-content-1661974.html
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[161] Cell: 国人研究新型溶瘤病毒疗法 - 全球肿瘤快讯-北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤防治研究所 https://www.bjcancer.org.cn/Html/News/Articles/20548.html
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[164] 细菌疗法将为抗癌带来新曙光?_南方+_南方plus https://static.nfnews.com/content/202409/24/c10035566.html?enterColumnId=42190
[165] 全新细菌疫苗发挥消灭肿瘤作用 - 全球肿瘤快讯-北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤防治研究所 https://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/19944.html
[166] Advancing Phage Therapy: A Comprehensive Review of the Safety, Efficacy, and Future Prospects for the Targeted Treatment of Bacterial Infections https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11675988/
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[168] 细菌疗法将为抗癌带来新曙光?_南方网 https://news.southcn.com/node_54a44f01a2/60cc5052db.shtml
[169] Scientists reveal key mechanism behind bacterial cancer therapy https://www.szgm.gov.cn/english/business/industrialnews/content/post_12065756.html
[170] Chinese researchers identify bacterial therapy potentially effective in colorectal cancer prevention, treatment - China.org.cn http://www.china.org.cn/china/Off_the_Wire/2024-09/10/content_117418992.htm
[171] The potential of gut bacteria to improve cancer therapies https://www.zju.edu.cn/english/_t874/2024/0613/c19573a2932857/page.htm
[172] 减毒工程菌有望打破实体瘤治疗“魔咒”--健康·生活--人民网 http://health.people.com.cn/n1/2025/0318/c14739-40441014.html
[173] 【中国科学报】破解肿瘤与细菌的“秘密对话”----中国科学院 http://www.cas.ac.cn/cm/202503/t20250304_5048651.shtml
[174] 新研究用5种噬菌体联合对抗超级细菌-新华网 http://www.xinhuanet.com/politics/20250930/33b8bc064a8e4bd3a95db0caa049d69c/c.html
[175] CAR-engineered cell therapies: current understandings and future perspectives(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12819963/pdf/43556_2025_Article_401.pdf
[176] 肿瘤界沸腾!国研首款实体瘤CAR-T疗法正式被CSCO胃癌指南收录!_无癌家园i http://m.toutiao.com/group/7636489202422596134/?upstream_biz=doubao
[177] 2025年CART细胞疗法11项里程碑进展全盘点:7款获批+首个处方落地，90.6%高缓解率解锁抗癌新篇 https://m.tumormed.com/mianyizhiliao/8015.html
[178] 儿童 白血病 有救 了 ！ 百万 抗癌 针 纳入 医保 名录 2025 医保 新政 破局 ， 癌症 治疗 迎来 普惠 时代 ！ CAR - T 让 癌症 变 慢性病 ， 合源 生物 冲刺 科创 板 ， 估值 剑指 150 亿 ！ # 癌症 治愈 # T 细胞 # 医保 # 股市 # 科创 板 https://www.iesdouyin.com/share/video/7568175133114797339/?region=&mid=7377838280643430441&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=RUcKZI8xOL48jND6sjyeUdqQRJCpizpqFG1X5xnJlIs-&share_version=280700&ts=1778893114&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[179] CAR-T 细胞疗法攻克实体瘤:最新研究进展与未来展望 https://c.m.163.com/news/a/K748502J0532CO9S.html
[180] 120万一针值了!2025年10款CAR-T改写肿瘤治疗格局|细胞|患者|肿瘤|个月|疗法|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20250627/wap-content-1652720.html
[181] CAR-T[治疗肿瘤的新型精准靶向疗法]_百科 https://m.baike.com/wiki/CAR-T/7441772045056786484?baike_source=doubao
[182] 2026年中国溶瘤病毒药物行业市场现状调查及投资机会研判报告 - 豆丁网 https://www.docin.com/p-4990876758.html
[183] 缓解时间提高3倍!溶瘤病毒再下一城:肠癌、肝癌、膀胱癌…多个难治癌种接连传来捷报_治疗_患者_细胞 https://m.sohu.com/a/1020124794_121731459/
[184] 广西 医科 大学 赵永祥 教授 团队 治疗 癌症 技术 突破 在 《 Cell 》 发表 https://www.iesdouyin.com/share/video/7545272288893406504/?region=&mid=7545272837393632043&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=RnY3vUnr4qcmafqdERLPSs3yIu6iFUDnLCC4ligRxJc-&share_version=280700&ts=1778893120&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[185] 溶瘤病毒为晚期癌症患者开辟一条新的生路，12cm肿瘤近乎消失|病毒|治疗|肿瘤|患者|癌症|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20250925/wap-content-1658250.html
[186] 69.5%一年持续缓解!溶瘤病毒实现癌症患者33个月不复发|细胞|患者|肿瘤|治疗|病毒|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20250710/wap-content-1653484.html
[187] 2025至2030中国溶瘤病毒疗法行业项目调研及市场前景预测评估报告-20250918072222.docx-原创力文档 https://m.book118.com/html/2025/0918/7055101131010160.shtm
[188] Efficacy of oncolytic virus in the treatment of intermediate-to-advanced solid tumors: a systematic review and meta-analysis http://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00640-25
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[190] 中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构 https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=211132
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[193] Efficacy, Safety and Predictive Biomarkers of Oncolytic Virus Therapy in Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis https://www.mdpi.com/2076-393X/13/10/1070/html
[194] 基因编辑技术医学应用的安全风险与伦理问题safetyrisksandethicalissuesinthemedicalapplicationofgeneeditingtechnology(pdf) https://lifescience.sinh.ac.cn/webadmin/upload/20251211162045_4035_9541.pdf
[195] 定制基因编辑疗法治愈罕见遗传病患儿 - 新华网客户端 https://app.xinhuanet.com/news/article.html?articleId=11633c6417065f3bfb3948ea8983dac8
[196] 基因编辑疗法的临床突破与资本困境:从CRISPR-Cas9首款获批药物看下一代治疗技术的机遇与挑战 - 生物通 https://www.ebiotrade.com/newsf/2025-5/20250531075626458.htm
[197] CRISPR基因编辑疗法全球首例复明患者引伦理争议与 https://www.iesdouyin.com/share/video/7490107763666734377/?region=&mid=7490106603241310987&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=w281KCF7Hwmz7yIOwaKI8Ou5_uc589HOSWDX3XHpoSg-&share_version=280700&ts=1778893120&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[198] CRISPR Therapeutics Provides Business Update… | CRISPR Therapeutics https://crisprtx.com/about-us/press-releases-and-presentations/crispr-therapeutics-provides-business-update-and-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024-financial-results
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[203] 综述:多模式细菌癌症疗法的现状与未来展望 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2025-10/20251023000910516.htm
[204] 中国科学家研发新型抗肿瘤细菌疗法实现高效靶向治疗 https://www.iesdouyin.com/share/video/7501532074453601570/?region=&mid=7501524818102192935&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=KJgAp_4NyxmTI50Gr1gE3LpmIYrl7Ob9zTO01eKTJ4Y-&share_version=280700&ts=1778893127&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
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[206] Engineered bacteria as living therapeutics: Next-generation precision tools for health, industry, environment, and agriculture http://www.aimspress.com/article/id/6940b6f1ba35de55f26bf4b5
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[209] Tiny Bacterial “Nanoweapons” Offer New Hope Against Drug-Resistant Infections https://english.cast.org.cn/xkx/Research/2026/art/2026/art_bacd1f92649124277319863844812368.html
[210] Probiotic Bacteria as Therapeutics and Biohybrid Drug Carriers: Advances, Design Strategies, and Future Outlook https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsabm.5c00959
[211] Living Engineered Bacterial Therapeutics: Emerging Affordable Precision Interventions https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11584976/
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[213] 2026年生物科技细胞治疗技术报告-20260511124554.docx-原创力文档 https://m.book118.com/html/2026/0511/5012040114013212.shtm
[214] 万亿 赛道 暗藏 杀机 ： 2025 年 CGT 临床 试验 接连 受挫 ， 出路 在哪 万亿 赛道 暗藏 杀机 ： 2025 年 CGT 临床 试验 接连 受挫 ， 出路 在 哪里 ？
— — 砥砺 前行
尽管 CGT 行业 整体 呈现 繁荣 态势 ， 但 高速 发展 背后 的 风险 隐患 也 在 2025 年 集中 暴露 。
# 药 # 创新 # 细胞 治疗 # 基因 治疗 # 热点 https://www.iesdouyin.com/share/video/7576069581857410304/?region=&mid=7576069859292875546&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=2pdXIBH_nZz1.xVcz8jaxHJY13PWzH.L8sCV4_iHyZc-&share_version=280700&ts=1778893127&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D
[215] Future trends in cell and gene therapies (2026-2030): Crisis, opportunity, or both?(pdf) https://invivo.partners/wp-content/uploads/2025/09/cell_and_gene_position_paper.pdf
[216] 基因和细胞治疗:如何拓展临床之路 - 新华网客户端 https://app.xinhuanet.com/news/article.html?articleId=186a48177617f41775c67081e311db7f
生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（Biology_and_AI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。
生物产业+物理AI=生物智能
产业智能官：Science_and_AI
加入知识星球“生物智能研究院”：生物产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。
生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。
生物产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。
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免疫疗法细胞疗法微生物疗法基因疗法临床研究
2026-05-18
·生信速通
引言
⁉你听说过“以菌治癌”吗？用活的细菌去杀死肿瘤，听起来像科幻片，但真的在做了。
今日分享《Advanced Science》高分综述，徐州医科大学团队梳理减毒活菌抗肿瘤疗法百年发展历程。研究表明，传代、理化诱变等传统减毒方式存在毒力回升、异位定植、免疫紊乱等安全问题；借助基因编辑改造毒力基因、代谢通路与群体感应系统，可实现活菌药物精准可控。目前该领域临床转化仍存在审批空白、免疫毒性、基因转移风险、肿瘤微环境适配难、生产质控不足等阻碍。现阶段BCG已获批治膀胱癌，多款工程菌株也已进入临床，活菌肿瘤治疗发展前景广阔。
这套“从传统减毒到精准工程再到临床转化”的系统性分析框架，非常适合做肿瘤免疫治疗、合成生物学、活菌药物研发的同学参考！
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文献解读
一、研究核心亮点🌟
1.百年演进：从Coley毒素（1891）→ BCG（1970s）→ VNP20009（临床I期）→ 智能响应工程菌（当前）
2.安全是第一关：传统方法（传代、化学/物理诱变）无法精准控制，VNP20009因健康器官定植导致临床试验终止
3.三把“安全锁”：①毒力基因敲除（msbB、purI、htrA、wza）；②营养缺陷型（依赖瘤内嘌呤/氨基酸）；③群体感应系统（AI-2/AHL，密度依赖表达毒力因子）
4.精准调控工具：光/超声/磁控开关、pH/乳酸/缺氧响应启动子、温度感应RNA热计
5.联合治疗增效：细菌+化疗（逆转耐药）、+放疗（抗原递送）、+免疫治疗（PD-L1纳米抗体）、+多菌株协同
6.可视化是刚需：光学成像（荧光素酶/荧光蛋白）、超声成像（气体囊泡ARGs）、光声成像（Cu₂S₈）、MRI（磁小体/金属离子）
7.产业化落地：三层菌种库管理、冻干保护剂、室温稳定薄膜技术（8个月无需冷链）
8.法规在跟进：中国(Bifico/1995)、FDA(REBYOTA/VOWST/2022-2023)已批活菌药，但肿瘤适应症仍为空白
二、研究背景📌
细菌用于肿瘤治疗可追溯至 19 世纪，如今基因工程技术让减毒细菌实现精准改造，既能靶向缺氧肿瘤微环境、直接杀伤癌细胞，又能激活机体抗肿瘤免疫，成为极具潜力的肿瘤治疗手段。但减毒细菌存在毒力返祖、体内定植不可控、生产质控难、缺乏统一审批标准等问题，严重阻碍临床落地，亟需系统性总结解决方案。
三、研究方法🔎
✨减毒策略（安全是底线）
🔸传统方法：传代培养（BCG，1908-1921）、化学/物理诱变（NTG、UV、γ射线）
问题：耗时长、机制不明、毒力返强风险、破坏关键功能（趋化性/运动性）
🔸工程化减毒：
毒力基因敲除：msbB（降低LPS内毒素）、purI（嘌呤依赖）、htrA（降低巨噬细胞内存活）、wza（破坏荚膜）
代谢通路改造：ppGpp合成酶敲除（ΔrelAΔspoT，代谢衰竭）、氨基酸营养缺陷型（亮氨酸-精氨酸、甲硫氨酸）
群体感应系统：LuxI/LuxR（AHL依赖）、AI-2系统（LuxS）
✨疗效稳定性（精准调控）
环境响应：缺氧（fdhF启动子）、乳酸（LldR）、pH（酸TRP自杀开关）、温度（RNA温度计）
外源物理信号：近红外光（PadC蛋白）、超声（温度敏感pR-pL启动子）、磁场（Fe₃O₄纳米颗粒）
外源化学信号：四环素（TetR）、IPTG（LacI）、香草酸（VanR）
组合疗法：化疗（敏化休眠细胞）、放疗（抗原递送）、免疫治疗（PD-L1/CTLA-4纳米抗体）、多菌株协同（SynCon、CC4）
✨活体监测（可视化）
光学：荧光素酶（LuxCDABE）、荧光蛋白（ZsGreen）、AIEgen、β-内酰胺酶荧光探针
超声：气体囊泡（ARG1/ARG2/bARGser）
光声：Cu₂O@Cu₂S₈、光开关蛋白（mDrBphP-PCM）
MRI：磁小体（magnetosomes）、Mn²⁺富集、酶响应自组装探针
拉曼：SERS（银纳米棒）
✨产业化与法规
生产：三层菌种库（主种子/工作种子/生产种子）、冻干保护剂（海藻糖/脱脂乳）、室温薄膜技术（玻璃化转变温度>室温）
培养：高密度发酵、无抗性质粒维持系统（infA必需基因偶联）、PAT技术
法规：中国(Bifico/1995）、FDA（REBYOTA/VOWST/2022-2023）、肿瘤适应症仍空白（VNP20009/SYNB1891/CRS-207在I期）
💡为什么选这套方法来进行研究？
🔷为什么这个研究/领域需要机器学习？
1. 基因回路设计太复杂，传统“试错法”行不通
问题：细菌需整合群体感应开关、肿瘤微环境响应启动子、裂解回路等模块，各模块阈值、启动子强度、代谢负荷等参数相互制约，无法单独调节。传统采用设计 - 构建 - 测试模式，单次迭代耗时数周乃至数月。
ML优势：深度学习依托已有数据训练，可快速预测基因表达、振荡周期与菌株生长状态，数小时内完成大量设计方案虚拟筛选，大幅缩短实验优化周期。
2. 体内行为无法用简单模型预测
问题：细菌在体内的分布、增殖、清除，取决于肿瘤血管密度、氧梯度、免疫细胞浸润、胞外基质硬度等几十个变量。小动物模型的结果很难直接外推到人。
ML优势：用肿瘤影像、免疫参数、细菌生理数据训练监督学习模型，可以实时输出时空分布、峰值浓度、清除曲线，帮助调整剂量和给药时机，降低临床失败风险。
🔷为什么需要多组学（而不只是基因组）？
1. 细菌与宿主的互作是多层次的
🔸细菌定植效果不只取决于细菌基因型，还取决于：
宿主转录组：肿瘤细胞是否高表达趋化因子？
宿主蛋白组：补体系统活性如何？巨噬细胞极化状态？
代谢组：肿瘤内嘌呤/氨基酸浓度是否足够支持营养缺陷型细菌生长？
🔸只用基因组，你只能猜；加上转录组+蛋白组+代谢组，你才能算。
2. 多组学是“可干预靶点”的来源
转录组告诉你“哪个通路被激活了”；蛋白组告诉你“哪个蛋白真的在干活”；代谢组告诉你“哪个小分子可以作为细菌的燃料”。
三个层次交叉验证，才能锁定可干预的靶点，而不是停留在相关性。
3. 多组学数据是机器学习模型的“燃料”
ML模型需要大量特征来捕捉非线性关系。单一组学特征维度不够、信号太稀疏。
多组学提供数千到数万个特征，模型可以从中自动筛选出与疗效最相关的组合，比人工选marker准得多。
研究结果
一、临床应用安全风险与减缓策略
🔷传统减毒细菌疗法整体弊端总结
连续传代、随机诱变等经验减毒法，存在毒力逆转风险。
VNP20009 抑瘤效果良好，但易在肝脾定植，致使临床试验终止。
细菌异位扩散易引发安全问题，过度免疫激活易诱发细胞因子风暴，阻碍临床转化。
多重问题限制减毒细菌疗法安全落地。
🔷连续传代培养
定义与原理
经典减毒方式，实验室反复传代驯化细菌，逐步丢失毒力因子。
无菌环境下毒力基因增加代谢负担，无毒菌株更易存活增殖。
最早用于卡介苗 BCG 研发。
应用成效
BCG 可治疗浅表性膀胱癌，是首款获批抗肿瘤细菌制剂，奠定临床应用基础。
存在局限
减毒周期漫长，需数年才能稳定。
作用机制不清，易出现毒力恢复。
易破坏细菌生理功能，降低肿瘤靶向能力。
可控性差，需新型精准技术替代。
🔷化学与物理诱变
常用手段与作用机制
化学诱变：各类诱变剂诱发基因碱基突变。
物理诱变：紫外线、γ 射线造成基因损伤，实现随机减毒。
研究实例
γ 射线诱变获得沙门氏菌减毒株，毒力显著降低，可有效激发机体免疫防护。
核心缺点
突变随机不可控，易损伤细菌运动、趋化等关键功能。
易削弱肿瘤靶向能力，影响治疗效果。
突变位点难把控，安全评估难度大。
筛选流程繁琐，应用效率较低。
图1 卡介苗（BCG）疗法疗效随维持治疗方案不同存在差异
二、工程细菌的稀释策略
🔷传统减毒方法现存问题
存在毒力反弹、异位定植、免疫过激等安全问题，阻碍临床转化。
传代减毒特异性弱，理化诱变随机性大，难以精准控毒，易损伤细菌功能。
难以平衡疗效与安全性，急需精准可控的新型减毒技术。
基因编辑改造工程菌，可定向修饰基因、调控生存、植入响应开关，弥补传统方法缺陷。
🔷关键毒力基因敲除
🔸原理：利用基因编辑定向敲除致病基因，精准降低细菌毒性。
🔸优势：减少毒力逆转，适配肿瘤微环境，兼顾安全与疗效。
🔸研究案例
VNP20009：敲除 purI 形成嘌呤营养缺陷，缺失 msbB 减轻炎症反应。
敲除 htrA 改造菌株：降低菌株毒性，保留肿瘤定植能力。
敲除鲍曼不动杆菌 wza 基因：抑制荚膜生成，有效降低毒力。
🔸总结：精准去除致病因子，不干扰正常生理功能，优化菌株综合性能。
图2 细菌形态与生物膜形成
🔷代谢通路改造
🔸思路：改造代谢途径调控毒力，依靠营养限制实现肿瘤选择性存活。
🔸营养缺陷改造：敲除营养合成基因，仅可在肿瘤环境存活，规避正常组织定植。
多种营养缺陷菌株具备强肿瘤靶向性，可抑制肿瘤及转移灶，安全性高。
🔸应激代谢调控：敲除 ppGpp 合成基因，破坏细菌应激机制，使其易被机体清除。
保留菌株免疫原性，可调节细胞因子，改善肿瘤免疫抑制微环境。
🔸价值：实现菌株减毒，同时赋予新功能，拓宽应用范围。
🔷群体感应系统调控
🔸机制：细菌通过群体感应感知菌群密度，统一调控毒力、生物膜等群体行为。
🔸应用方式
插入感应元件构建工程菌：肿瘤内高菌量启动治疗功能，正常组织维持减毒状态。
使用群体感应抑制剂：削弱细菌侵袭逃逸能力，保留免疫激活作用，降低安全风险。
🔸意义：明晰毒力调控机制，为研发新型减毒方案提供新思路。
图3 a酰基同质乙酰胺内酯（AHL）系统；（b）呋酮硼酸二酯（AI-2）系统
三、疗效稳定性的挑战与策略
🔷整体临床难题
疗效稳定是临床应用最大难题
肿瘤异质性与微环境多变，造成细菌定植不均、疗效差异大
患者肿瘤个体差异大，易出现局部有效、整体无效现象
🔷菌株改造引发固有缺陷
减毒基因改造提升安全性，却削弱细菌环境适应与定植能力
营养缺陷菌株生长受限，仅适配肿瘤特定区域，适用范围窄
弱化毒力降低毒性，同时丧失免疫逃逸能力，细菌易被机体提前清除
🔷细菌自身功能衰退
能量代谢受损，运动穿透能力下降，难以深入肿瘤内部定植
抗应激能力减弱，无法耐受肿瘤恶劣环境，入瘤后难以长期存活
🔷优化方向
通过靶向调控手段改善细菌定植、存活及功能发挥，提升疗效稳定性，助力临床转化
四、智能响应工程细菌
🔷研究意义
传统疗法适配性差，构建智能响应工程菌，可精准管控细菌定植与功能，提升治疗效果与均一性。
🔷响应外部物理信号
近红外光调控：导入光遗传元件，定向合成免疫抑制剂与毒性蛋白。
超声 / 磁场调控：依托温控启动子，实现治疗因子时序释放，激活抗肿瘤免疫。
射线联合纳米酶：改善肿瘤缺氧与免疫抑制，抑制肿瘤生长转移。
图4 URB在聚焦超声控制IFN-γ表达及其癌症免疫治疗机制的示意图
🔷响应外部化学信号
小分子诱导：四环素、IPTG 等可人为启停基因表达，把控治疗时长与剂量，降低脱靶毒性。
香草酸调控：特异性强，可多系统联用，独立调控多种药效基因。
群体感应调控：依靠 AHL 信号自主触发细菌裂解，释放药效同时控制菌体总量。
发展趋势：由单一外源调控转向多通路正交调控、自主智能调控。
🔷响应肿瘤微环境信号
代谢信号：利用高乳酸环境，实现细菌肿瘤靶向定植。
酸碱信号：依托酸性环境调控毒力表达，搭建 pH 敏感自杀开关，提升安全性。
缺氧与氧化信号：缺氧区特异性表达药效蛋白，精准解除免疫抑制。
温度信号：借助温控 RNA 结构，仅在肿瘤高温区表达毒性基因。
双向作用：细菌不仅感知环境，还可主动重塑肿瘤微环境，逆转免疫抑制。
五、联合治疗策略
🔷整体概述
减毒细菌单药疗效有限，联合多种疗法可融合各方优势，大幅提升抗肿瘤效果。
🔷联合化疗与非抗肿瘤药物
细菌可唤醒休眠肿瘤细胞，逆转化疗耐药，增强化疗药物杀伤作用。
细菌靶向定植肿瘤缺氧区，弥补化疗药物渗透不足、全身毒性大的缺陷。
可激活肿瘤微环境，让抗疟药、抗骨质疏松药等非抗肿瘤药物发挥抗癌功效，实现低成本协同治疗。
🔷联合放疗
放疗释放大量肿瘤抗原，但易受免疫微环境限制难以起效。
细菌充当免疫佐剂，协助转运、呈递放疗产生的肿瘤抗原。
二者联用可强化机体抗肿瘤免疫，形成免疫记忆，提升抑瘤效果。
🔷联合免疫治疗
联用免疫检查点抑制剂，抵消细菌引发的免疫抑制，增强免疫杀伤能力。
以细菌为载体局部递送免疫药物，降低全身毒副作用。
改造细菌分泌靶向抗原，助力 CAR-T 细胞突破实体瘤抗原异质性难题。
🔷多菌株混合菌群疗法
构建功能互补的多菌株菌群，全面感知肿瘤微环境，多途径协同抑瘤。
菌株分工协作，减轻单一菌株代谢压力，提升整体治疗效率。
存在菌株间基因转移安全隐患，可通过抑制剂阻断接合通路、构建营养互锁体系，严控生物安全风险。
六、治疗细菌与宿主常驻微生物群的相互作用
🔷主要负面影响
肿瘤内菌群干扰
本土细菌形成生物膜，抢占定植位点，阻碍工程菌浸润扩散。
双方争夺微量元素与营养物质，本土菌环境适应性更强，压制治疗菌株。
易发生基因水平转移，破坏工程菌遗传结构与功能稳定性。
肠道菌群干扰
肠道菌群通过 TLR 通路调控机体免疫，降低工程菌体内存活率与肿瘤定植能力。
🔷改善调控手段
改造工程菌分泌降解酶，瓦解本土菌群生物膜，提升渗透定植能力。
优化菌株代谢途径，利用菌群无法利用的特殊底物，避开营养竞争。
加入抑制接合系统、CRISPR 防御系统，阻断基因横向转移风险。
修饰细菌表层结构，躲避机体免疫识别，减少肠道菌群介导的清除作用。
🔷总结
肿瘤及肠道本土菌群直接影响工程菌定植效率与治疗效果，理清并调控二者互作关系，是该疗法实现临床转化的关键。
七、减弱表型的遗传和功能稳定性
🔷影响因素
肿瘤内缺氧、酸性环境、高活性氧等条件，易干扰减毒细菌存活与性状稳定。
🔷核心稳定手段
大片段基因敲除
彻底删除细菌关键致病基因，难以通过随机突变恢复，保障遗传稳定。如 VNP20009 敲除 msbB、purI，持久维持低毒特性。
构建营养缺陷型菌株
让细菌依赖肿瘤特有富集物质生长，在正常组织难以存活，兼顾靶向定植与表型稳定。
毒力基因与必需基因耦合设计
在剔除毒力基因位点插入生存必需基因，细菌一旦恢复毒力就会丢失必需基因而死亡，从根源杜绝毒力逆转。
基因组与质粒双重精简优化
删减基因组冗余序列，缩减代谢消耗、降低遗传不稳定；定向清除质粒多余片段，仅保留治疗相关功能元件。
🔷外源核酸安全与作用
体内富含核酸酶，细菌裂解释放的 DNA 可快速降解，极少整合进宿主基因组，生物风险低。
释放的细菌 DNA 可作为免疫佐剂，激活多条天然免疫通路，改善肿瘤免疫抑制微环境，助力抗肿瘤治疗。
八、细菌癌治疗中患者分层的预测性生物标志物
🔷核心转化难题
患者肿瘤异质性差异大，细菌定植受肿瘤微环境、营养条件严格限制，造成不同患者菌体定植量、治疗效果差异显著，阻碍统一临床应用。
🔷三类关键预测生物标志物
肿瘤代谢特征
高乳酸 / 丙酮酸比值、重度缺氧环境适配厌氧型治疗细菌，可作为预判细菌定植效率的重要指标。
肿瘤免疫微环境
高 IDO 表达提示肿瘤处于深度免疫抑制状态，影响疗效；抑制 IDO 可解除免疫抑制，提升细菌介导的抗肿瘤免疫应答。
肿瘤胞外基质物理特性
胶原密度高、基质硬度大易阻碍细菌运动浸润，限制其向肿瘤深部定植；可通过弹性成像评估，提前预判疗效或预处理改善渗透条件。
🔷临床应用对策
摒弃通用治疗模式，治疗前依托影像、活检开展生物标志物筛查，精准筛选适配人群，推动细菌疗法走向精准化临床治疗。
表2 治疗稳定性的挑战与策略
九、细菌体内检测与成像技术
🔷研究必要性
各类稳效策略易受体内复杂环境影响，难以精准预判细菌行为与疗效波动。依托体内成像检测技术，可实时追踪细菌定植、分布、活性及菌宿互作，及时调整方案，助力临床转化。
🔷光学成像
基因编码标记
改造细菌表达荧光素酶、荧光蛋白等自发光元件，实现活体自发光成像，可动态观测细菌迁移、定植与增殖，还能联动光动力疗法实现诊疗一体。
外源探针标记
无需改造菌株，利用细菌特异性转运、表面结构、特有酶类设计靶向探针，实现活菌、耐药菌及细菌囊泡高特异性成像，适用范围更广。
🔷超声成像
依靠声学报告基因使细菌合成气体囊泡，产生超声对比信号，可区分不同菌群；搭配超声响应系统，能精准定点激活细菌功能，深层组织穿透性好、无辐射、使用便捷，现存灵敏度与长期表达稳定性仍待优化。
🔷光声成像
融合光学高对比度与超声深穿透优势，依托环境响应纳米试剂、基因工程光控蛋白抑制背景干扰，也可结合多模态探针，精准定位细菌并同步开展光热抑菌治疗。
🔷磁共振成像
利用天然磁性细菌或基因改造菌株合成磁性颗粒，凭借高软组织分辨率实现深层无创监测；可通过调控磁粒大小切换成像信号模式，已明确体内代谢清除路径，安全性逐步验证，还可利用细菌内源金属含量实现无标记活性检测。
🔷拉曼光谱技术
无标签检测手段，借助细菌特征拉曼峰实现菌种快速区分；结合表面增强技术与智能算法，大幅提升检测灵敏度与识别效率，适用于致病菌快速筛查与菌群鉴定。
表2 体内细菌检测与成像技术比较
十、细菌工业生产
🔷整体概况
活菌药物生产流程复杂，产业化需攻克菌株保藏、发酵、后处理、制剂及储运难题，核心是维持菌株遗传稳定与生物活性。
🔷菌株保藏
短期用琼脂斜面保存，操作简便但易突变；矿物油、载体干燥法可延长保藏时间，适用范围有限。
低温冷冻为工业首选，-80℃适合中长期保存，液氮适宜长期保藏母种。
搭配甘油、DMSO 及复合冻存保护剂，提升菌株复苏存活率。
建立三级菌种库，逐代完成基因与功能验证，优先选用耐冻菌株。
新型保藏材料与技术可进一步优化冻存效果。
🔷大规模发酵培养
按需定制培养基，满足菌株生长与功能表达需求。
采用必需基因、毒素 - 抗毒素两大无抗系统，避免质粒丢失。
优选补料分批发酵，搭配低剪切供氧设备；厌氧菌使用密闭控氧培养体系。
提前胁迫驯化菌株，结合在线监测与智能算法，稳定发酵质量。
🔷下游处理
工业常用离心收集菌体，脆弱菌株采用过滤法减少损伤。
以超滤浓缩替代盐析，温和洗涤保护菌体活性。
冻干为活菌制剂主流干燥方式，耐热菌株可选用喷雾干燥，优化保护剂提升存活率。
🔷制剂与运输
口服药采用微胶囊包埋，抵御胃酸实现靶向定植；注射剂联用温敏凝胶，延长局部滞留时间。
活菌药多需冷链储运，成本高、普及受限。
研发常温稳定制剂，摆脱冷链限制，降低流通成本。
文章小结
⭕用活的细菌去杀肿瘤，一百多年前就有人试过，但直到今天才真正“靠谱”。
这篇综述告诉我们：传统减毒就像“闭着眼睛剪电线”，剪对了肿瘤缩小，剪错了病人感染。
现在不一样了——敲掉毒力基因、装上营养缺陷、插上自杀开关、用光和超声远程控制，细菌从“猛兽”变成了“工具菌”。
但活菌药要想上市，还得过五关：免疫毒性（LPS/鞭毛蛋白别搞出细胞因子风暴）、环境安全（别让工程菌跑出去和野菌“交配”）、生产质控（每批活菌数要稳定）、审批无先例（肿瘤适应症还是空白）。BCG之后等了40年，下一代活菌抗癌药或许就在路上。
想做合成生物学+肿瘤免疫？这套“安全—调控—可视化—产业化”的系统性框架，值得你从头到尾看一遍。
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END
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2026-05-10
·毕凯今选
微生物药物：在癌症治疗中解锁微生物组的治疗潜力
引言
引言
微生物与人类健康的维护有着悠久的共生关系，而基因工程与合成生物学的近期进展，使得开发能够靶向治疗疾病的工程化微生物成为可能。本综述评估了微生物作为治疗制剂，特别是在癌症治疗领域中日益增长的应用。这些工程化微生物能够检测疾病标志物，并将治疗性载荷精确递送至病灶。通过靶向肿瘤微环境并增强抗肿瘤免疫，这类基于细菌的疗法在对抗胰腺癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌等癌症方面展现出显著前景。尽管仍存在个体差异、安全性担忧和监管障碍等挑战，但微生物疗法的医疗潜力是巨大的。未来的研究应聚焦于深入理解微生物与宿主相互作用的机制，并完善细菌工程技术，以持续开发更精准、更有效的疗法。最终，利用微生物的力量有望彻底改变癌症等复杂疾病的治疗格局。
1. 引言
合成生物学的飞速发展正推动着微生物作为治疗制剂的开发。这些微生物常被视为需要避免的对象；然而，新兴研究表明，它们可以帮助我们对抗包括癌症在内的各种难治性疾病。微生物群与人类宿主之间的互惠关系早已为人所知，随着对这种关系背后相互作用和机制的进一步理解，其治疗潜力也进一步显现。尽管微生物群在从癌症到心血管疾病、皮肤病等多种疾病中都扮演着重要角色已被广泛接受，但除了某些形式的粪菌移植(FMT)外，基于天然微生物的疗法尚未被广泛开发。目前，天然微生物物种在医疗保健中的应用受到其研究数据不一致的限制。几种工程化活体细菌疗法(LBTs)正处于早期或中期临床开发阶段，可能为确定这类新型治疗制剂的未来提供所需的概念验证。临床研究的结果将决定微生物疗法在临床中的实际应用。达成这些里程碑后，利用合成生物学开发工程化细菌疗法的研究者将能够建立最佳的安全性、给药和制造流程，并确定这些制剂如何与现有疗法有效结合。优化这类新型药物的应用将满足患者未获满足的需求。尽管临床前和早期临床结果令人鼓舞，但要将这些发现应用于临床实践，仍需解决存在的监管障碍。
在探讨微生物如何被工程化用于癌症治疗之前，有必要了解推动该领域进步的分析工具。对单细胞微生物的测序技术在很大程度上揭示了栖息于人类肠道微生物组中的共生微生物的特性。这些针对单细胞生物的测序技术主要旨在进行三类分析：单细胞基因组测序、单细胞转录组测序和单细胞蛋白质组测序。在单细胞基因组测序中，可以分析遗传异质性。这是通过扩增微生物的整个基因组来实现的，可采用多种方法，每种方法各有优缺点。这使得能够检测微生物中的突变或微生物间的基因组差异。单细胞转录组测序分析微生物转录的RNA水平。在这些技术中，从微生物中提取RNA，并使用逆转录酶将其转化为cDNA。由此，可以通过逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)确定微生物RNA的相对量。可以设计特异性引物选择性结合目标cDNA，从而准确分析微生物中的相对基因表达。单细胞蛋白质组学测序分析微生物蛋白质的翻译情况。成像技术如PET、CT和MRI常被用于准确评估体内细菌细胞群。除Westernblot外，质谱法和流式细胞术是分析蛋白质表达的两种常用方法。可以确定特定目标蛋白质的相对丰度，从而深入了解微生物基因的表达情况。此外，可以整合多种测序技术，以更深入地分析目标基因的微生物表达途径。
有趣的是，人工智能(AI)和机器学习在细菌设计的发现、分析和优化方面发挥了越来越大的作用。新开发的算法通过两种方式辅助细菌研究：预测复杂相互作用以及增强生物工程和合成。这些AI模型已被用于准确预测病原体与宿主、病原体与治疗性细菌以及治疗性细菌与宿主之间的关系和相互作用。通过模拟这些相互作用，新技术、治疗性菌株和载荷递送机制的开发效率大大提高。在细菌合成方面，AI在预测代谢反应和开发能够实现细菌持续制造和储存的细胞工厂方面也很有用。例如，Srivastava等人创建了一个基于AI或机器学习的工具，用于准确预测某些小分子对细菌生物被膜产生的抑制活性。在另一项研究中，Gupta等人开发了一种基于机器学习的工具，可以对细菌蛋白进行分类并评估其致病性，这有助于确定某些细菌菌株或药物是否会产生致病性不良反应。这些例子反映了AI在生物技术领域日益增长的应用，并突显了这些模型在细菌疗法开发中的实用性。理解这些基本的微生物组-宿主相互作用以及分析工具和模型，为工程化治疗性细菌以对抗癌症等复杂疾病奠定了基础，这将在后续章节中讨论。
微生物组在癌症治疗中的作用
利用微生物治疗癌症是一个不断发展的研究领域，其结果令人鼓舞。从历史上看，这一概念可以追溯到19世纪，当时研究人员观察到感染某些类型细菌的患者的肿瘤出现了消退。自20世纪70年代以来，一种减毒的细菌菌株——卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)已被有效地用于治疗膀胱癌。目前，科学家和研究人员正在探索工程化细菌以刺激抗肿瘤免疫或递送抗癌药物的新方法。即使在现代取得突破的今天，癌症仍然对全球健康构成挑战，需要开发创新和有效的治疗方法。传统的癌症疗法，如化疗和放疗，在疗效、全身毒性和耐药性出现方面存在局限性。因此，迫切需要能够克服这些挑战并改善患者预后的新型治疗策略。在最近的研究中，经过基因重编程的细菌能够增强抗肿瘤免疫力或增强其他癌症疗法的效果，这表明这些生物体可能成为对抗癌症的盟友。微生物具有多种特性，使其成为适合癌症治疗的制剂。例如，细菌具有独特的运动方式，使其能够轻松穿透肿瘤。工程化微生物用于癌症治疗已成为癌症治疗领域一种有前景的方法。细菌可以通过直接瘤内注射或基于梯度(氧气、pH值、趋化性、温度)操纵其自主引导运动，精确地递送至肿瘤。这一策略涉及将基因修饰的细菌直接递送到肿瘤微环境中，在那里它们可以发挥其抗癌作用。它们在肿瘤的缺氧和营养缺乏环境中茁壮成长。它们可以消耗肿瘤微环境中癌细胞生存所需的营养物质。这些特性，连同易于修饰的基因组和诱导免疫反应的能力，促使人们探索细菌在癌症治疗中的潜力。工程化微生物可以被设计为选择性靶向肿瘤细胞、诱导直接细胞毒性效应、调节免疫反应以及增强现有疗法的疗效。例如，研究人员工程化了一种非致病性大肠杆菌菌株(MG1655)，使其在酸性(pH5)肿瘤微环境条件下表达溶细胞素A(ClyA)。这种工程化细菌AIB@ClyA能特异性靶向肿瘤，通过损伤血管诱导肿瘤局部血栓形成，并通过膜穿孔表达ClyA增强细胞毒性。在小鼠模型中，这种方法显著抑制了肿瘤生长(减少79%)，阻止了转移，并显示出最小的全身毒性，提供了一种有前景且精确的抗癌治疗。
图1. 从肠道微生物组的发现到其当前临床应用的科学进展概览
这项研究的吸引力在于细菌载体与现有治疗方法相比具有独特的优势。主要有四个优势。首先，用于治疗的微生物的基因组可以被操纵以降低其致病性，从而限制不良反应的数量和严重程度。其次，微生物已经具备在人体组织中增殖的能力，特别是如果所使用的微生物是通常在人体中发现的改良菌株。第三，用于治疗的微生物的种群规模可以通过使用抗生素来控制。最后，微生物的基因组可以很容易地被操纵以引入、移除或改变表达的毒力因子，这拓宽了它们可以治疗的癌症范围。此外，微生物疗法因其具有杀瘤和免疫调节的特性，在癌症治疗中也显示出潜力。然而，这种方法也存在一些局限性。其中一些局限性包括潜在的细胞毒性(取决于所使用的细菌菌株)、细菌基因组发生突变的可能性、所携带货物的异质性和复杂性，以及无法完全裂解肿瘤细胞。2014年的一项研究通过将Novyi梭菌注射到狗的肿瘤中来测试微生物治疗肿瘤的效果。总体而言，治疗反应良好，最常见的副作用与细菌感染一致。这项研究的结果促使研究人员将Novyi梭菌注射到一名患有晚期平滑肌肉瘤的人类患者的肿瘤中。瘤内注射后，骨内及骨周围肿瘤的大小得以减小。在另一项有趣的研究中，将破伤风梭菌注射到未患病小鼠的健康组织和患癌小鼠的肿瘤中。结果发现，只有在肿瘤内注射了破伤风梭菌的小鼠死于破伤风，这表明破伤风梭菌仅在癌组织中萌发。这一发现为未来的研究提供了潜力，即操纵破伤风梭菌的基因组，使其在癌组织存在时释放抗肿瘤因子，而非破伤风毒素。由于破伤风梭菌仅在肿瘤中萌发，这将降低影响健康人体组织的风险。最近，研究人员专注于通过工程化微生物组来对抗癌症的机制。
肠道微生物组-癌症相互作用的机制
肠道微生物群调节肿瘤生理学的机制是复杂的。有证据表明，微生物群通过三种机制在肿瘤生理学中发挥作用：肿瘤发生、肿瘤细胞代谢和肿瘤血管生成。肠道微生物群以多种方式对肿瘤发生施加影响。首先，肠道中的微生物失调可导致致病性大肠杆菌和空肠弯曲杆菌丰度增加，已发现它们分别产生并释放致癌物大肠杆菌素和细胞膨胀致死毒素(CDT)。这两种化合物都能损伤DNA，从而可能导致癌症的发展。粪肠球菌和脆弱拟杆菌过量产生活性氧(ROS)，导致胃肠道细胞氧化性DNA损伤和基因组不稳定。通常，DNA修复机制或环GMP-AMP合酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)途径可以防止这种情况发生。然而，这些防御机制并非总是有效。cGAS-STING途径发生在DNA损伤导致DNA释放到细胞质中时。细胞质DNA被cGAS检测到，从而激活STING蛋白，导致产生抑制肿瘤发展的I型干扰素。同样，肠道微生物群失调与MSH2和MLH1(参与错配修复(MMR)的蛋白质)的耗竭有关。如果没有DNA修复的正确调控，致癌突变的发生和持续存在的可能性就大得多。肠道微生物群通过糖酵解和脂质代谢参与肿瘤细胞代谢。肠道微生物群与免疫系统之间的Toll样受体(TLR)信号传导导致巨噬细胞中糖酵解上调和线粒体活性下调，进而导致可靶向肿瘤的促炎细胞因子释放增加。经肠道微生物群修饰的胆汁酸也被证明在调节肿瘤进展中发挥重要作用。最后，健康的肠道微生物群与促血管生成和抗血管生成化合物的平衡水平相关。研究表明，微生物失调与IL-6、IL-1β和VEGF-A水平升高有关，这些都有可能放大已在上调的肿瘤血管生成。
图2. 肠道微生物群紊乱导致肿瘤发生和发展的机制
理解天然肠道微生物群如何影响肿瘤发生、肿瘤代谢和血管生成为癌症治疗的新领域——工程化微生物作为精确工具来对抗这些相同的促肿瘤机制——奠定了基础。借助合成生物学和微生物工程的进步，研究人员现在正在重新编程有益细菌，使其能够感知、靶向和治疗特定类型的癌症。这些工程化微生物可以被设计为选择性地定植于肿瘤微环境(TME)，递送免疫治疗载荷，破坏癌症相关的代谢途径，或以受控方式调节免疫反应。为了更好地理解利用微生物对抗癌症的潜力，有必要了解微生物(无论是天然的还是工程化的)如何总体上影响人类健康。
用于疾病检测和治疗的工程化微生物：利用微生物为人类医疗保健服务
微生物早已被用于人类医疗保健，基因工程的出现更增加了它们在治疗学中的潜力。这种潜力体现在疾病的诊断、治疗和管理，以及促进健康和预防疾病方面。基因工程微生物潜力的一个例子是工程化益生菌。工程化益生菌，被称为"智能益生菌"，是一种被"劫持"的天然微生物，用于感知特定疾病的生物标志物水平。响应于疾病生物标志物水平的升高，智能益生菌可以判断个体是否患病(诊断)，并可以释放抗疾病治疗药物(可根据所靶向的疾病而改变)。这具有联合效应，既能治疗已存在的疾病，又能通过早期识别和阻止其扩散来预防疾病。智能益生菌有许多优点。首先，益生菌的递送在定位和反应方面都具有高度选择性。其次，传统治疗药物生产和纯化所需的费用和时间将不再需要，因为微生物产生的药物是在原位制造的。最后，随着对疾病理解的深入或疾病本身的演变，智能益生菌的设计和实现可以轻松改变。研究已经开始突显基因工程乳酸菌(LAB)如乳酸乳球菌的潜在益处。乳酸乳球菌已被改造用作递送DNA疫苗的载体，而CRISPR-Cas系统的进展为工程化微生物的治疗应用带来了更多希望。其中一个例子是一株工程化的贝氏不动杆菌，它仅在存在具有特定致癌突变DNA时才表现出对某种药物的抗性，有效地充当了特定类型癌症的诊断工具。甚至已经开发出益生菌引导的嵌合抗原受体(CAR)T细胞，以有效地将CAR-T细胞引导至肿瘤。在这个模型中，经过工程化改造表达特定抗原的EcN定植于肿瘤，然后施用经过修饰可识别这些抗原的CAR-T细胞，这些细胞浸润肿瘤，在那里有效杀死癌细胞。其他各种阶段也被工程化以克服可能由术后或其他感染引起的多重耐药菌。这些进展也使得开发针对特定复杂疾病(如癌症)的疫苗成为可能。
图3. 工程益生菌抵御疾病的直接(左)和间接(右)机制
用于载荷递送的生物工程策略
微生物可被操纵的另一种方式是通过它们释放抗癌产品的机制，也称为它们的载荷递送机制。目前使用几种载荷递送机制，其中之一是异或(XOR)门放大基因开关。在这种机制中，一个终止转录的DNA序列(转录终止子)被两个重组位点包围，每个位点由研究者选择的两个不同信号之一激活。当两个信号中的其中一个存在时，转录终止子发生倒位，阻止其作用并允许基因表达。如果两个信号都不存在或同时存在，转录终止子将处于其原始方向，基因表达将被抑制。本质上，XOR门放大基因开关使得细菌仅在两个信号之一存在时递送其载荷。Zhou等人将XOR门放大基因开关整合到一株EcN中，以靶向结直肠癌。在该模型中，信号输出大约增加了两倍，体外结直肠癌细胞的细胞活力降低了30-50%。此外，在小鼠模型测试中，肿瘤生长受到50%的抑制。XOR门放大基因开关只是已应用于抗癌细菌疗法的众多机制之一。
群体感应是一种可用于确保在载荷递送开始前细菌种群足够庞大的技术。在这种机制中，每个细菌产生并释放称为自诱导物的信号分子。这些自诱导物激活通常以磷酸化级联反应结束的信号转导途径，最终产生载荷，但细菌仅在自诱导物水平达到一定阈值时才对其作出反应。这导致了细胞间的协调，使一群细菌能够作为一个整体行动，并仅在达到阈值种群密度时才递送其载荷。Swofford等人开发了一株沙门氏菌，通过群体感应选择性地递送其治疗剂，以减少对健康组织非预期的副作用。结果发现，在小鼠模型中，这种沙门氏菌在诱导分子达到特定阈值的癌组织中启动药物表达，但在肝脏中不产生任何药物。
基于群体感应，生物工程师设计了同步裂解回路，作为治疗性细菌递送其载荷的方式。在该途径中，群体感应用于确保工程化细菌中有足够的种群密度，但自诱导物不是导致载荷释放，而是激活细胞裂解途径。这有两个优点。首先，它消除了细菌释放载荷可能出现的错误或挑战的可能性。一旦种群密度达到阈值，细胞就会裂解，细菌产生的任何产物都被释放到肿瘤微环境中。其次，少数细菌会存活下来，使它们能够重新繁殖，然后循环再次重复。这允许一种循环载荷递送机制，其中治疗产品被重复释放。这种同步回路的一种变体是细菌联合体。细菌联合体是一种基因回路，其中两个独立的细菌菌株被混合到一个群体中，每个细菌产生另一种细菌信号分子的抑制剂。如果一个菌株被改造为在癌组织中增殖，而另一个在健康组织中增殖，就可以创建一个仅在肿瘤内释放载荷的系统，从而最大限度地减少不良副作用。Din等人工程化了一株使用这种同步裂解回路有效遵循抗癌药物脉冲式释放周期的细菌。使用这种菌株，患有肝癌的小鼠的肿瘤活性降低，存活率提高。
图4. 细菌载荷递送系统的工程原理示意图
最后，研究人员已经开发出机制，使细菌能够响应其环境的变化来递送载荷，例如通过温度依赖性和pH依赖性途径或响应光。生物工程师可以将环境依赖性启动子克隆到细菌中，这些启动子通过改变基因表达来响应外部环境的变化。就温度依赖性而言，华盛顿大学的研究人员开发了一种启动子，当温度降低时会激活细胞裂解途径。该模型可以被操纵以防止细菌将其载荷递送到健康组织，或者创建一个系统，其中有意识地在目标区域改变温度以诱导局部载荷递送。对于pH响应型启动子，可以操纵这些启动子以防止载荷释放，除非pH值充分下降，这是肿瘤微环境的一个特征。最近的研究发现，生物被膜或附着细菌的基质可以对光产生响应。这种称为光遗传学控制的机制，可以用来响应光的变化，通过生物被膜将抗肿瘤药物直接递送到肿瘤部位。这些机制中的每一种都允许将载荷直接局部递送到肿瘤，并降低影响健康组织的风险。
联合疗法与协同策略
将靶向肿瘤的细菌与其他癌症疗法结合使用，已被证明可以通过解决标准癌症治疗无法克服的局限性(如免疫抑制、耐药性和肿瘤穿透性差)来改善临床结果。靶向肿瘤细菌的一个应用是与纳米颗粒结合使用，将癌症治疗药物运送到肿瘤部位并整体靶向免疫系统。纳米颗粒在癌症治疗中越来越受欢迎，因为它们可用于药物递送、基因治疗和成像。然而，要使纳米颗粒有效，它们需要穿过生物屏障，如内皮屏障、细胞屏障、皮肤屏障和粘膜屏障，这些屏障阻止纳米颗粒在肿瘤部位积聚。靶向肿瘤的细菌，如沙门氏菌和梭菌，会被肿瘤缺氧和血管化不良的坏死区域所吸引，这使得药物更难到达肿瘤。靶向肿瘤的细菌负载有携带化疗药物的纳米颗粒，可以作为载体迁移并穿透到肿瘤更深处释放治疗药物，从而实现更高的药物浓度和更低的全身毒性。肿瘤学家必须通过一个决策树来决定哪种疗法或联合疗法最适合他们的患者，而基于细菌的疗法显示出未来成为一种可行的治疗选择的潜力，无论是单独使用还是与其他疗法联合使用。
靶向肿瘤细菌与标准疗法结合的另一个应用是它们与免疫检查点抑制剂一起使用。这种方法可以通过克服药物递送不良和免疫激活受限等障碍，提高免疫检查点治疗的有效性。靶向肿瘤的细菌已被证明可以增强免疫检查点阻断疗法。免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和抗PD-L1抗体，用于阻断抑制T细胞的蛋白质，使免疫系统保持活跃以识别和攻击癌细胞。然而，它们的有效性在"冷"肿瘤中受到限制。一些细菌可以通过激活先天免疫系统、产生细胞因子以及将免疫细胞吸引到肿瘤中来改变肿瘤微环境。细菌诱导的炎症可以将冷肿瘤转变为"热"肿瘤，使其对免疫检查点抑制剂有反应。一个例子是益生菌假长双歧杆菌产生肌苷。结果发现，假长双歧杆菌与免疫检查点抑制剂同时给药，可以同时提高免疫疗法的有效性并减少副作用，虽然确切的潜在机制尚不清楚，但很可能与肌苷的产生和释放有关。
第三，靶向肿瘤的细菌可以与光热疗法(PTT)配对，后者利用光吸收材料产生的热量来破坏癌细胞。在这种方法中，对细菌进行基因工程改造以制造金纳米颗粒，金纳米颗粒是微小的金粒子，可以吸收和散射光，使其成为癌症治疗和成像的有用工具。金纳米颗粒可以吸收近红外光。细菌将金纳米颗粒携带到肿瘤部位，一旦近红外光使纳米颗粒产生局部热量，它们就会杀死癌细胞而不损伤周围组织。与靶向肿瘤细菌一起使用的PTT可以实现精确有效的肿瘤破坏，同时通过杀死肿瘤后释放肿瘤抗原引发抗肿瘤免疫反应。用于PTT的细菌载体可用于确保热量在需要的地方精确产生，甚至在肿瘤的深部区域也是如此。
此外，靶向肿瘤的细菌已被证明与化疗一起使用时是有益的。标准化疗由于肿瘤的缺氧和坏死区域无法通过血管到达，难以完全杀死肿瘤，这意味着化疗药物无法到达肿瘤的全部。然而，靶向肿瘤的细菌可以到达肿瘤内严酷的缺氧区域，使其成为局部药物递送的理想候选者。一项研究展示了使用细菌将常用化疗药物阿霉素直接递送至肿瘤，实现了肿瘤缩小并减少了副作用。靶向肿瘤细菌与化疗药物一起使用改善了肿瘤内的药物分布，并有效降低了全身毒性。
最后，细菌也被证明可以与放射疗法有效配合。放疗通过破坏癌细胞的DNA起作用，导致细胞死亡，并通过释放肿瘤相关抗原增加肿瘤细胞对免疫系统的可见性。然而，由于放射诱导的DNA损伤依赖于氧气，放疗在肿瘤的某些区域效果不佳。靶向肿瘤的细菌，尤其是厌氧菌株，可以整合到这些缺氧区域，并刺激细胞因子释放以激活更多免疫细胞。细菌在放疗无法到达的肿瘤区域的定植，弥补了放疗在缺氧区域效率不足的问题。放疗和靶向肿瘤细菌的结合可以导致肿瘤细胞直接杀伤、放疗诱导的肿瘤细胞DNA损伤以及免疫激活。
针对特定类型癌症的微生物组工程研究
理解天然肠道微生物群影响肿瘤生物学的多种机制——从DNA损伤到代谢重编程和血管生成调节——已经催化了治疗策略的范式转变。这导致了能够精确靶向肿瘤、重塑TME和增强抗癌免疫力的工程化微生物疗法的出现。利用合成生物的进展，研究人员设计了细菌平台，将细胞毒性剂、免疫调节蛋白甚至放射增敏剂直接递送至肿瘤。以下示例展示了如何定制工程化微生物，通过新颖机制对抗特定类型的癌症。
基于上述机制理解和工程策略，研究人员已经开始开发专门针对个体癌症类型的细菌。从肿瘤微环境特征到免疫景观，癌症的异质性需要针对特定癌症的治疗方法。以下部分探讨了针对四种主要癌症类型：胰腺癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌的工程化微生物疗法。
胰腺癌中的工程化微生物组
胰腺癌具有高死亡率和发病率，是所有癌症中预后最差的类型之一。最近，关于健康组织和癌变胰腺组织都是无菌位点的观点受到了挑战。这种微生物组，尤其是在肿瘤中的，已被证明与胰腺癌的各个方面有关，包括诊断、进展、治疗和治疗耐药性。在胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤中，最普遍的细菌门是变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门，真菌门是子囊菌门和担子菌门，这可能作为筛查或诊断PDAC的潜在生物标志物。通过调节先天性和适应性免疫系统，PDAC肿瘤中的胰腺微生物组促进了PDAC的进展。PDAC微生物组激活补体系统的凝集素途径、释放中性粒细胞趋化因子、刺激肿瘤相关巨噬细胞2以及减少CD8+T细胞，创造了一个允许PDAC进展的免疫抑制肿瘤微环境。抗生素和益生菌的研究都证明了PDAC微生物组在癌症治疗中的作用。当给患有PDAC的小鼠施用抗生素时，肿瘤进展受到抑制。同时，PDAC患者接受抗生素治疗后，预后得到改善。益生菌补充剂，特别是乳酸杆菌，具有减少胰腺癌前病变和减缓PDAC癌细胞增殖的作用。研究还表明，PDAC微生物组中的细菌可以赋予PDAC对化疗的耐药性。在另一个例子中，经过工程化改造表达溶细胞素A的鼠伤寒沙门氏菌通过静脉注射给药，导致在携带皮下或原位人胰腺肿瘤的裸鼠肿瘤微环境中释放溶细胞素A。还开发了表达胶原酶(Streptomyces omiyaensis胰蛋白酶，SOT)的鼠伤寒沙门氏菌载体，用于靶向PDAC中富含胶原蛋白的细胞外基质。在侵袭性PDAC模型中，这种疗法降解了瘤内胶原蛋白，减少了肿瘤细胞增殖和免疫抑制细胞，并重塑了肿瘤微环境以支持潜在的免疫疗法。表达细菌透明质酸酶的靶向肿瘤鼠伤寒沙门氏菌被开发用于降解胰腺肿瘤中的透明质酸。hBs-ST有效定植于PDAC肿瘤，消耗肿瘤透明质酸，并增强细菌在致密肿瘤基质内的扩散。该策略显示出改善药物递送同时减少肿瘤外毒性的潜力。
乳腺癌中的工程化微生物组
乳腺癌是最常见的癌症形式之一，其目前的治疗存在两个问题：缺乏特异性和靶向效率低效。2024年的一项研究旨在通过设计和工程化大肠杆菌BL21，使其表达选择性结合乳腺癌细胞上HER2+受体的纳米抗体来克服这些障碍。在这项研究中，表面表达的纳米抗体用于帮助促进大肠杆菌与乳腺癌细胞的结合，并且在附着后，大肠杆菌释放HlyE，这是一种形成孔道杀死乳腺癌细胞的毒素。结果表明，他们工程化的大肠杆菌显示出对癌细胞有效且高效的治疗。然而，这些实验仅在体外进行。另一项发表于2022年的研究测试了一种对热敏感的工程化大肠杆菌Nissle1917(EcN)。在这个设计中，EcN会在体内响应特定温度释放TNF-α。选择温度调节是因为与目前的其他调节方法(化学物质或光)相比，它具有许多优点，例如更可控，并能更好地扩散到深层组织中。结果显示，在热刺激工程化EcN后，肿瘤受到抑制。除了体外和啮齿动物测试外，目前还有一项I期研究，将基因工程改造的表达幽门螺杆菌中性粒细胞激活蛋白(NAP)的麻疹病毒施用于转移性乳腺癌患者，以确定脱落情况和免疫应答率。另一种策略利用过度囊泡化的EcN(ΔECHy)通过外膜囊泡递送ClyA-透明质酸酶融合蛋白。这种设计靶向并降解肿瘤基质，特别是透明质酸，透明质酸是免疫细胞和药物渗透的主要屏障。递送CHy重塑了致密的细胞外基质，增强了肿瘤对检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的可及性。当与拉帕替尼联合用于携带4T1肿瘤的小鼠时，ΔECHy显著改善了治疗反应并延长了生存期，从而强调了细菌介导的基质调节的作用。
肺癌中的工程化微生物组
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，也正在开始被研究作为工程化微生物的靶点。2022年的一项研究探索了使用改良的鼠伤寒沙门氏菌来帮助治疗非小细胞肺癌，这是肺癌最常见的亚型。研究人员设计了一种释放θ-毒素(一种成孔毒素)的细菌，以杀死NSCLC细胞。他们发现，表达θ-毒素的鼠伤寒沙门氏菌导致了更多的细胞死亡。同时，研究人员发现，用改良的鼠伤寒沙门氏菌处理的NSCLC球状体的细胞活力显著降低。这些有希望的结果，尽管是在体外，也值得在活体小鼠模型中探索这些细菌。给小鼠接种NSCLC肿瘤，然后实验组用工程化的鼠伤寒沙门氏菌治疗。实验组不仅显示出肿瘤生长的显著减少，而且小鼠的外周器官未受治疗影响。外周器官中未检测到鼠伤寒沙门氏菌，未显示凋亡迹象，并且在治疗期间小鼠未显示发病迹象。这意味着工程化的鼠伤寒沙门氏菌在治疗NSCLC方面非常有效，同时没有显示出任何全身毒性迹象。研究人员还指出，如果与其他标准抗癌疗法联合使用，沙门氏菌的治疗效果可能会得到提高。一项I期研究针对患有多种癌症类型的患者进行，其中测试的包括NSCLC。将CRS-207，一种经过广泛研究的释放间皮素的单核细胞增生李斯特菌菌株，给予NSCLC患者，结果发现这些患者产生了诱导的先天性和适应性T细胞反应。这种在人类癌症患者研究中的成功是细菌癌症疗法的一个重要进步，并再次强调了这些疗法在未来癌症治疗中的巨大潜力。
结直肠癌中的工程化微生物组
结直肠癌是另一种正在被研究作为细菌疗法靶点的癌症。一项研究特别在老鼠和人类群体中测试了工程化EcN对结直肠腺瘤的作用。这项研究发现了许多有希望的结果。首先，口服经过改造可释放细胞周期抑制剂和细胞因子GM-CSF的EcN，在小鼠模型中显示可减轻微卫星稳定型结直肠癌的负担。这尤其有趣，因为这种结直肠癌亚型在人类中通常对这些抑制剂的全身给药无反应。同时，虽然潜在机制尚不清楚，但给药的EcN似乎重塑了肿瘤微环境。T细胞通常由于其低氧条件无法在肿瘤微环境中thrive，导致T细胞排斥，其特征是T细胞仅存在于肿瘤外周。然而，治疗组显示出T细胞浸润到肿瘤核心的增加，这证明EcN有助于为T细胞创造更适宜的微环境。这些研究人员还发现，这种EcN可用于辅助结直肠癌的诊断。他们利用EcN定植结直肠肿瘤的能力，展示了通过非侵入性粪便和尿液检测诊断结直肠腺瘤的可能性。除了癌症治疗，基于微生物的癌症疫苗也在开发中。在这项研究中，Vaaben等人工程化了EcN以产生吲哚-3-乙酸，一种芳基烃受体激动剂，并评估了其在结直肠癌模型中的治疗潜力。将工程化菌株(EcNIAA)瘤内注射到携带CT26和MC38CRC肿瘤的小鼠体内，导致肿瘤生长显著减少，生存期延长，以及CD4+和CD8+T细胞浸润增加。IAA的产生激活了肿瘤微环境中的AhR，促进了以IFN-γ和CXCL9升高以及IL-17A减少为特征的促炎免疫反应，且无脱靶效应或全身毒性。值得注意的是，EcNIAA治疗的小鼠在再次挑战后也表现出长期的肿瘤免疫力，突显了这种基于微生物组的疗法在增强CRC抗肿瘤免疫力方面的潜力。在另一种方法中，EcN被工程化以表达FyuA受体，允许选择性摄取铜基放射性核素。这些细菌定植于肿瘤，并作为原位生物反应器，为实体瘤实现预靶向治疗诊断平台。该系统绕过了对肿瘤特异性抗原的需求，为治疗包括MC38结肠肿瘤在内的非表位依赖性癌症提供了一种强大的策略。用工程化EcN和放射性核素治疗的荷瘤小鼠显示出增强的存活率和有利的CD8+T细胞与Treg比率，强调了该平台的免疫调节益处。
跨癌症类型的工程化微生物策略比较评估
工程化微生物疗法在胰腺癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌中表现出多样化的作用机制，反映了肿瘤微环境、基质结构、免疫浸润和常驻微生物群的深刻生物学差异。虽然每种癌症类型都呈现出有前景的工程化微生物干预实例，但细菌策略的适用性和功效在很大程度上取决于肿瘤特定的限制条件。以下，我们综合了关键的工程方法，强调了它们的共同原则，并批判性地评估了它们在癌症背景下的优势和局限性。
胰腺导管腺癌(PDAC)由于其广泛的纤维化基质、致密的细胞外基质、极端缺氧和免疫抑制微环境，为微生物疗法提出了最具挑战性的环境之一。因此，PDAC的工程努力强调了ECM降解酶(如胶原酶、透明质酸酶)以改善细菌渗透和药物扩散，以及通过沙门氏菌瘤内定植递送细胞毒性蛋白。这些策略有效地重塑了基质并抵消了免疫排斥，但需要仔细控制以避免肿瘤外基质降解和炎症毒性。
相比之下，乳腺肿瘤，特别是HER2阳性亚型，受益于表面展示的纳米抗体和靶向受体结合机制，这些机制能够实现高精度的细菌定位。热或刺激响应型基因回路在调节乳腺肿瘤内的细胞因子(如TNF-α)释放方面显示出前景。然而，乳腺癌的缺氧梯度不如PDAC一致，使得缺氧依赖性策略不太可靠。在此，基于OMV的递送系统和受体靶向方法提供了卓越的特异性，尽管它们在体内的持久性和生物分布仍然是挑战。
用于肺癌(特别是NSCLC)的工程化微生物通常优先考虑受控的细胞毒性蛋白递送(例如θ-毒素)和全身安全性，因为存在肺部炎症的高风险。鼠伤寒沙门氏菌菌株在啮齿动物模型中已显示出强大的肿瘤选择性和安全性，且无外周器官定植。然而，肺部肿瘤具有高度可变的氧合作用、不规则的免疫浸润模式和复杂的结构屏障，因此需要严格调控的基因回路和故障安全机制来减轻全身毒性的风险。
结直肠癌与其他癌症类型显著不同，因为肠道腔天然harbors丰富的细菌种群。这使得结直肠癌特别适合于口服递送工程化益生菌，如大肠杆菌Nissle1917。诸如分泌GM-CSF、递送细胞周期抑制剂、诱导T细胞浸润、原位肿瘤诊断以及芳基烃受体激动剂产生等策略，利用了EcN的天然定植能力。结直肠癌也受益于创新的治疗诊断平台(例如，装载放射性核素的细菌)，这是由于肿瘤的可及性和细菌的容许性。然而，肠道微生物组的复杂性可能会降低定植的一致性，并且免疫相互作用在患者之间仍然存在差异。
在所有癌症类型中，出现了几个共同的主题。具有致密基质和缺氧的肿瘤需要增强穿透能力和适应代谢的细菌。具有明确细胞表面靶点的肿瘤有利于受体特异性结合和OMV递送系统。具有高全身炎症风险的肿瘤需要严格调控的回路以最小化脱靶毒性。具有天然细菌容许性的肿瘤支持口服细菌给药和复杂的治疗载荷。最终，没有一种单一策略是普遍最优的；相反，最有效的治疗设计整合了多种模式，例如ECM降解与OMV递送相结合，或代谢自噬与逻辑门控载荷释放相结合，以适应每种肿瘤类型独特的生态和免疫学景观。
利用微生物及其产品开发新型癌症疫苗
微生物和微生物产品长期以来一直是疫苗开发和使用的基础。大多数当前疫苗来源于灭活或减毒的微生物。微生物产品，如毒素和抗原，也已被用于疫苗。一个例子是白喉-破伤风类毒素-百日咳疫苗。在疫苗中使用灭活的白喉和百日咳毒素已被证明能有效诱导抗毒素的产生。基于微生物的疫苗一个有趣突破是癌症疫苗的开发。人体对癌症的自然攻击基于抗原呈递细胞接收来自癌细胞抗原信号的能力，然后激活免疫系统的其他各个部分，如细胞毒性T细胞和辅助T细胞。然而，肿瘤的缺氧环境使得这关键的第一步难以发生。通过使用工程化细菌(它们在缺氧环境如肿瘤微环境中thrive)作为递送载体，抗肿瘤疫苗可以更有效和高效地递送。抗肿瘤药物通常在工程化细菌内部产生，因此开发了三种递送系统来克服这一障碍。首先，工程化细菌被改造为在内部表达药物，然后响应于足够的种群密度通过裂解释放。其次，工程化细菌可以被改造为在其表面呈递药物，以引发更强大的体液和细胞介导的免疫。第三，工程化细菌可以被改造为在产生后简单地分泌药物。目前，成功的基于微生物的癌症疫苗的开发关键在于磨练对这些微生物可用于靶向癌症的确切机制的理解。
图5. 利用EcN进行抗癌治疗的两种创新方法。
A)对EcN进行工程化改造以表达FyuA，使其能够摄取放射性核素。
B)对EcN进行工程化改造使其过度囊泡化，通过外膜囊泡(OMVs)递送抗癌药物。
临床管线与监管格局
除了前面讨论的体外和体内研究外，几项值得注意的临床研究也已经启动。在一项I期研究中，一株工程化的ECN菌株被改造为在缺氧条件下产生激活STING途径的环二核苷酸，从而在肿瘤中诱导免疫反应。这项研究发现，在24名患者中，重复施用SYNB1891，无论是单独使用还是与阿替利珠单抗联合使用，都被认为是安全的且参与者耐受性良好。同时，干扰素调节基因、细胞因子和T细胞的上调表明STING途径按预期被激活。然而，这项研究已不再开发中。在另一项II期临床研究中，沙门氏菌被改造为在肿瘤局部释放人白细胞介素-2，以在胰腺癌患者中诱导自然杀伤细胞和T细胞。这种沙门氏菌菌株，Salmonella-IL2或Saltikva，与标准化疗方案FOLFIRINOX联合施用。该研究是成功的，显示出73%的部分缓解率，24个月的中位生存期，意味着Saltikva和FOLFIRINOX的联合使用使中位生存期大约翻倍。
虽然在使用细菌作为癌症疗法的临床研究中取得了成功，但讨论失败的研究也很重要，包括它们失败的原因以及可以从中吸取的教训。一个例子是CRS-207的II期研究，这是一种改良的单核细胞增生李斯特菌菌株，它在肿瘤中产生间皮素以激活免疫反应。该菌株的I期研究结果令人鼓舞，无进展生存期和总生存期分别达到7.5个月和14.7个月，并显示出免疫细胞浸润肿瘤的证据。然而，在II期研究中，虽然被证明是安全的，但与免疫治疗药物帕博利珠单抗联合使用时未观察到临床活性，进一步的评估导致CRS-207的开发被终止。类似地，一项I期研究研究了VNP20009(一种在抑制小鼠肿瘤生长方面显示出效果的改良鼠伤寒沙门氏菌菌株)对转移性癌症患者的影响。在临床研究中，VNP20009被证明是安全且耐受性良好的，但它没有显示出任何抗肿瘤效果。在这些研究的每一个中，重要的是要注意细菌疗法没有引起严重的不良反应，甚至被认为被患者良好耐受。这些研究的缺点在于对整个癌症治疗的有限效果，这表明研究人员应该更多地尝试理解和完善细菌抗肿瘤机制以及细菌-宿主相互作用。
这些基于细菌的疗法开发和测试的监管是生物工程师面临的另一个独特障碍。监管机构如美国食品药品监督管理局，特别是其生物制品评价与研究中心部门监督这些研究。研究人员在开发新的细菌治疗方法时必须考虑的一些因素包括细菌的安全性和控制、制造和标准化、环境风险以及临床研究设计。此外，基于细菌的疗法根据其作用机制可分为两类：活体生物治疗产品或基因治疗产品。LBP是排除疫苗、病毒和基因转移载体的活微生物，而基因治疗产品旨在简单地将新的遗传物质引入患者的细胞。这些分类各有其自身的监管流程，最大的区别是由于基因治疗产品的复杂性和长期安全性问题，对其有更严格的指南。有文件概述了这些针对基于细菌疗法的研究的法规和指南，如《制药微生物学手册》和《研究性新药申请》。然而，FDA指定的"再生医学先进疗法"等途径允许特别创新的药物和疗法加速测试和批准流程。
制造与放大挑战
虽然基于微生物的癌症疗法的最新进展充满希望，但也应注意，将其治疗潜力转化为可行的临床产品伴随着几个制造和放大的挑战，这些挑战可分为三组：上游工艺、下游工艺和质量控制。
上游工艺中的两个主要放大挑战是培养基优化和工艺控制。从实验室小规模推进到这些细菌疗法的大规模生产将需要大量的材料。因此，开发高效且成本效益高的培养基至关重要，这些培养基能支持细菌的最佳活性，同时遵循安全指南，这对研究人员来说是一个重大挑战。此外，拥有大量需要生长的细菌和更大体积的培养基，使得维持细菌的最佳环境条件(包括pH值、温度和营养物可用性)更具挑战性。
涉及分离细菌的下游工艺相关的挑战包括细菌的纯化、稳定性和环境安全。从生长条件和宿主细胞中有效去除杂质，而不影响活体治疗药物的活力，特别是在生产大量细菌时，是放大带来的另一个重大挑战。有待克服的另一个障碍是开发安全且环境友好的方式来储存这些细菌。当大规模生产细菌时，创建确保长保质期、维持其稳定性并对其安全性和活力影响有限的储存制剂非常重要。环境考虑因素也是生产活体治疗药物中的一个问题，因为需要有安全措施来确保其妥善控制。目前，采用了几种策略；这些设施中使用带有HEPA过滤器的专用空气处理系统和受控访问点，使用无菌密封包装运输活细菌，并实施适当的废物处理技术。
最后，质量控制挑战主要以保持批次一致性的形式出现。生产的每一批细菌相互保持一致至关重要，既为了维持其临床效果，也为了确保患者的安全使用，但由于微小的突变和遗传变异，确保细菌的一致性往往很困难。用于保持批次一致性的一些策略包括标准化生长细菌的环境条件，以及持续监测和调整细菌菌落，这使得能够快速检测和响应可能生长不规则的菌落。同时，实践和遵守良好生产规范指南有助于保持一致性。GMP是活体治疗药物开发者和生产者遵循的框架，以确保其产品的适当质量和安全性，它包括关于设施设计、产品表征和验证以及质量管理的指南。在LBTs方面遵守GMP指南的最大挑战之一是细菌系统的复杂性，这可以通过创建和调整更强大的生物测定来测试这些细菌来克服。
在讨论细菌癌症治疗药物的制造时，随着它们在临床上变得越来越相关，还应考虑经济因素。随着LBT生产的扩大，运营成本也将增加。这源于需要建造和维护生产设施、专用设备、增加原材料(如培养基和营养物质)以及足够训练有素的人员。然而，对LBTs的需求预计会增加，特别是随着它们被进一步理解并持续显示出临床成功。各种分析预测，未来几年LBT市场的年复合增长率将在7%到15%之间。
讨论
人类与微生物的关系已从恐惧和避之不及演变为对其治疗潜力的深刻认识。正如在不同疾病模型中所展示的——从癌症到心血管疾病，再到代谢、呼吸和神经系统疾病——微生物疗法代表了现代医学的一个变革性转变。临床格局以及将基于细菌的癌症疗法纳入医疗实践似乎正在迅速推进，有多个临床研究正在进行中。这些研究的成功显示了治疗性细菌的前景，而失败的研究则有助于完善和进一步理解它们工作的机制。
最近的技术突破为抗癌微生物的开发提供了进一步的机会。AI的进步和模拟生物途径和相互作用的算法的开发，对于预测和创造新的载荷递送机制将非常有帮助。同时，基因编辑系统如CRISPR-Cas的进展将使细菌工程更加高效和准确。最后，标准组学技术和测序分析的完善将有助于在小型实验室和大型制造设施中生产和测试安全的活体细菌疗法。
尽管取得了这些进展，几个挑战依然存在。首先，人类微生物组的复杂性和个体间差异使得标准化微生物疗法变得困难。基于地理、饮食、遗传和既往病史的微生物组组成差异可能影响治疗结果，导致临床前和临床研究之间的不一致。此外，关于微生物-宿主相互作用的机制基础，包括哪些特定的微生物菌株和代谢物驱动健康益处或疾病进展，仍然很大程度上未知。没有这种机制上的清晰度，治疗应用可能存在非特异性或不可预测的风险。在生产和制造方面，扩大规模并保持批次间的一致性，同时遵守严格的安全指南，是另一个障碍。最后，防止细菌的自发突变和进化将是一个需要持续监测的挑战。
为了充分实现微生物疗法的潜力，未来的研究必须优先考虑两个主要方向。首先，更深入的机制研究对于揭示微生物与宿主组织之间的分子相互作用至关重要。利用多组学技术——包括单细胞基因组学、代谢组学和空间转录组学——将是破译微生物代谢物、细胞外囊泡和表面分子如何调节宿主途径的关键。识别能够预测治疗功效的可靠微生物生物标志物将允许进行更个性化的基于微生物组的干预。其次，合成生物学的创新可能会继续完善微生物工程平台。开发能够感知、响应和适应动态疾病微环境，同时最大限度地减少意外系统性效应的可编程益生菌至关重要。将微生物疗法与传统的治疗方法(如免疫疗法、放疗、化疗)相结合，可能会在复杂疾病如癌症中产生协同效益。微生物疗法在预防保健中的应用是另一个令人兴奋的前沿领域，沿着这些方向前进可能会从根本上改变医疗保健范式。
结论
微生物科学和合成生物学的快速发展揭示了微生物是抗击多种疾病的有力盟友。生物工程技术的进步、各种载荷递送技术的创造以及细菌疗法在实验室和临床研究中与其他疗法联合或单独取得的成功，为未来微生物药物的临床转化奠定了基础。尽管目前的研究集中在主要的癌症类型上，但未来细菌疗法研究的进展可能会使一些研究不足的亚型，如平滑肌肉瘤、神经内分泌癌或甲状腺癌等受益。该领域的下一步可能是进一步阐明微生物与肿瘤及宿主生理学相互作用的机制，并继续完善用于创建和生产新型治疗性细菌的合成生物学平台。尽管在机制理解、安全性和监管批准方面仍然存在重大挑战，但临床前和临床研究的早期成功是令人信服的。随着研究的推进，微生物疗法有望重新定义现代医学的格局，为人类面临的一些最复杂和神秘的疾病提供新颖的解决方案。
循环肿瘤细胞
1 循环肿瘤细胞的检测技术
目前用于循环肿瘤细胞富集、鉴定和下游分析的技术正在不断完善，以应对其在临床应用中因稀缺性和高度异质性所带来的限制。同时，在样品处理之前，精心规划分析前步骤也至关重要，包括采血的解剖部位和时间、所用采血管的类型、采集的血量以及运输和储存条件。这些因素对循环肿瘤细胞数据的一致检测和解释产生重大影响，其标准化的指南正在研究中，以提高其临床应用的潜力。
作为整个循环肿瘤细胞分析过程中最关键的第一步，分离和富集是指基于循环肿瘤细胞独特的生物学或物理特性，将其与血细胞和其他成分分开的过程，包括无标记和依赖标记的富集策略。前者依赖于循环肿瘤细胞的物理特性，包括大小、密度、机械特性和电荷，能够实现较少偏倚的捕获，但纯度有限。后者根据不同靶细胞可进一步分为阳性策略和阴性策略。阳性策略利用附着在微流控或磁性设备上的抗体或各种适配体探针来识别循环肿瘤细胞的特定表面标志物，因此具有更高的特异性，但错失异质性亚群的风险更大。阴性富集策略类似于无标记方法，但其目标相反，即去除不需要的细胞。它也被公认为是一种无偏倚选择循环肿瘤细胞表型的方法，但对产量和纯度的担忧仍然存在。除了识别循环肿瘤细胞上更多的生物标志物外，越来越多的新型设备和材料，如微流控设备和适配体探针，被用于提高循环肿瘤细胞富集的灵敏度和特异性。值得注意的是，选择合适的策略和技术应根据应用目的以及对后续鉴定和分析的要求而定。
图2. 循环肿瘤细胞(CTC)与细胞外囊泡(EV)的检测技术
EV，细胞外囊泡；CTC，循环肿瘤细胞；DLS，动态光散射；NTA，纳米颗粒跟踪分析；RPS，电阻脉冲感应；EM，电子显微镜；FCM，流式细胞术；PCR，聚合酶链反应；NGS，下一代测序；ELISA，酶联免疫吸附测定；SERS，表面增强拉曼光谱；POC，即时检验；AI，人工智能。
在富集过程之后，有必要使用一系列特征来鉴定循环肿瘤细胞，包括形态学、通过免疫荧光检测的特异性表达蛋白，以及通过聚合酶链反应或测序检测的基因组变异特征。人工智能在特征挖掘方面显示出巨大潜力。人工智能辅助图像分析已被整合到识别和分类循环肿瘤细胞的方法中。例如，结合了机器学习的断层相位成像流式细胞术，能够基于三维形态特征和折射率分布，以单细胞分辨率无标记地区分肿瘤细胞和白细胞。更重要的是，基于循环肿瘤细胞单细胞RNA测序数据开发了深度学习模型CTC-Traver，能够追溯循环肿瘤细胞的原始病灶，并识别具有高精度的基因标记。
2 循环肿瘤细胞的临床应用
筛查与诊断
循环肿瘤细胞的检测有助于在传统肿瘤标志物的"灰色地带"进行临床诊断，并且通过机器学习方法开发的预测模型中，它们的协同效应支持更高的诊断准确性。在一项临床研究中，循环肿瘤细胞的数量显示出能够区分前列腺癌患者、良性前列腺增生患者和健康供体，而这三组的前列腺特异性抗原水平则无统计学显著相关性。然后，通过支持向量机整合前列腺特异性抗原水平、游离前列腺特异性抗原与总前列腺特异性抗原比值以及循环肿瘤细胞数量，获得了一个具有高灵敏度和曲线下面积值的模型。在另一项研究中，从门静脉和外周血样本中提取循环肿瘤细胞，并结合CA19-9表达水平，使用神经网络框架构建预测模型，导致CA19-9阴性胰腺患者的平均准确率从47.1%显著提高到87.1%。此外，基于适配体的探针、无酶核酸扩增和金属纳米颗粒的协同作用，能够精确快速地识别循环肿瘤细胞。首先，带有适配体的双链DNA特异性结合循环肿瘤细胞上的蛋白质，然后释放单链DNA，从而触发催化发夹组装扩增并释放金属纳米颗粒，最终通过选择性阳离子交换反应或其他相互作用启动级联信号放大，以获得循环肿瘤细胞的定量信息。该策略已被证明能产生与影像学和病理学检测结果相当的一致结果，并有望推动便携式设备用于循环肿瘤细胞的即时检验，从而消除其临床诊断价值转化的障碍。
预后监测
循环肿瘤细胞的存在和数量与总生存期和转移风险降低之间的关联已得到广泛研究。在胰腺导管腺癌患者中，循环肿瘤细胞的存在已被证明对总生存期具有显著的负面预后影响，总生存期从28.6个月显著缩短至8.5个月。对于局部晚期或转移性膀胱癌或前列腺癌患者，也报道了循环肿瘤细胞计数与总生存期之间的负相关性。他们进一步通过免疫荧光染色和全转录组测序分别分析了循环肿瘤细胞中的蛋白质和信使RNA表达，揭示了循环肿瘤细胞亚群中的侵袭性蛋白质标志物，并鉴定了来自不同肿瘤负荷患者的独特RNA表达谱。在另一项研究中，对来自117名转移性前列腺癌患者的273个循环肿瘤细胞样本进行了RNA测序，产生了四种转录表型，这些表型与组织中鉴定的谱系状态一致，并可预测进展和生存。因此，超越单纯计数的更全面的循环肿瘤细胞表征可以显著扩展其临床应用。此外，在其他地方已经综述了动态循环肿瘤细胞检测用于监测各种恶性肿瘤患者微小残留病的临床价值。在一项前瞻性研究中，评估了围手术期和随访期的循环肿瘤细胞水平，并成功预测了术后两年内的复发，曲线下面积为0.9786，比影像学复发中位提前了183天。在实际临床应用中，循环肿瘤细胞和细胞游离DNA的结合可以有效提高微小残留病检测的灵敏度，对这些标志物的进一步表征可以为微小残留病的分子演化提供见解，以指导疾病管理。
治疗反应预测与靶点发现
已经证明，循环肿瘤细胞的初始或持续负荷可以反映和评估患者对治疗的反应，表明其在药物临床研究中的指导价值。当术前循环肿瘤细胞≥4个/7.5毫升血液时，II期结直肠癌患者可从辅助化疗中获益，而当术前循环肿瘤细胞<4个时则无获益。已观察到，在许多癌症中，随着有效的化疗或放疗，循环肿瘤细胞减少或转为阴性，这被用于预测复发或反应。循环肿瘤细胞上程序性死亡配体1表达的定性和定量检测在免疫检查点抑制剂治疗期间波动，这有助于选择适合免疫检查点抑制剂治疗的患者，并有望作为肿瘤组织程序性死亡配体1检测的替代方法。然而，更明确的结论有待在更大样本量和更长随访期中验证。此外，循环肿瘤细胞携带耐药标志物，可以为治疗方案的调整提供信息。最近一项PRESIDE Phase b研究的生物标志物研究报告了新证据，表明当存在表达雄激素受体剪接变异体7的循环肿瘤细胞时，转移性去势抵抗性前列腺癌患者继续使用恩杂鲁胺联合多西他赛治疗获益。尽管如此，通过循环肿瘤细胞检测早期识别无反应者并随后转换方案以改善临床结果的临床意义仍有待证实。单细胞测序的出现和从循环肿瘤细胞构建类器官标志着循环肿瘤细胞下游分析的开创性进展。这些方法提供了对原发性和转移性肿瘤细胞更全面的表征，从而有助于确定潜在的治疗靶点并设计新的潜在治疗策略，这是循环肿瘤细胞在精准医疗范式下临床应用的重要趋势。在一项源于转移性乳腺癌循环肿瘤细胞的类器官研究中，基于神经调节蛋白1-HER3轴的鉴定，建立了一种长期扩增类器官的方法，该轴促进循环肿瘤细胞生长，并可能成为有前景的治疗靶点。
小结
循环肿瘤细胞代表了一群动态且异质的细胞，为转移生物学提供了关键的见解。它们在血液中的稀有性促使检测技术迅速发展，并强调了仔细考虑富集策略的必要性。循环肿瘤细胞的下游分析与临床应用密切相关，其中富含特征的循环肿瘤细胞的潜力已超越简单的计数，因为它们包含关于原发肿瘤和转移的综合信息，不仅可用于多组学分析，还可用于建立细胞系、类器官或患者来源的异种移植模型以进行深入研究。由于技术异质性和缺乏标准操作程序，挑战依然存在。
参考文献：Canowitz A, Kamble NS, Muck N, Kaur K, Garay N, Bellala P, Gabani BB, Kotagiri N. Microbial medicines: Unlocking the therapeutic potential of the microbiome in cancer treatment. J Control Release. 2026 Feb 12;392:114720. doi: 10.1016/j.jconrel.2026.114720. Epub ahead of print. PMID: 41690480.
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100 项与 CRS-207 相关的药物交易
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 食管腺癌 | 临床2期 | 美国 | 2017-08-14 | |
| 转移性胃食管结合部腺癌 | 临床2期 | 美国 | 2017-08-14 | |
| 胃腺癌 | 临床2期 | 美国 | 2017-08-14 | |
| 恶性胸膜间皮瘤 | 临床2期 | 美国 | 2017-05-31 | |
| 铂耐药性输卵管癌 | 临床2期 | 美国 | 2016-03-08 | |
| 铂耐药性输卵管癌 | 临床2期 | 加拿大 | 2016-03-08 | |
| 铂耐药性卵巢癌 | 临床2期 | 美国 | 2016-03-08 | |
| 铂耐药性卵巢癌 | 临床2期 | 加拿大 | 2016-03-08 | |
| 铂类耐药性原发性腹膜癌 | 临床2期 | 美国 | 2016-03-08 | |
| 铂类耐药性原发性腹膜癌 | 临床2期 | 加拿大 | 2016-03-08 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 61 | 獵醖獵觸築蓋築餘範壓 = 網糧壓鑰選蓋鑰餘憲觸 選廠築艱齋鏇構衊觸淵 (製餘鑰窪築壓簾膚鏇鏇, 艱齋廠鏇鏇鏇鹹積鏇觸 ~ 觸衊觸衊襯製選衊願鏇) 更多 | - | 2023-07-10 | |||
临床2期 | 93 | 築構膚壓積夢願獵鬱鬱(鏇積構淵鏇構膚鏇觸糧) = 繭糧衊蓋窪構獵廠遞鑰 繭鏇艱網壓獵淵鏇廠鑰 (糧繭遞淵築網壓遞糧醖, 蓋範鏇蓋簾膚鹹衊顧糧 ~ 鏇淵淵齋膚窪醖鏇積鏇) 更多 | - | 2019-10-08 | |||
築構膚壓積夢願獵鬱鬱(鏇積構淵鏇構膚鏇觸糧) = 網遞蓋製夢鏇願淵齋憲 繭鏇艱網壓獵淵鏇廠鑰 (糧繭遞淵築網壓遞糧醖, 醖壓願夢廠齋獵繭構衊 ~ 積顧製構積願觸網製壓) 更多 | |||||||
临床1/2期 | 35 | (Phase 1: CRS-207) | 獵糧築鏇淵觸範艱獵襯 = 簾醖餘製顧餘齋鹽膚艱 鬱襯衊膚艱網鏇窪衊艱 (鏇鬱獵顧廠築窪淵願憲, 顧鏇窪繭鑰壓憲夢繭齋 ~ 鬱醖淵糧鹽積廠鏇夢餘) 更多 | - | 2019-04-04 | ||
(Phase 1: CRS-207/IDO 100 mg) | 獵糧築鏇淵觸範艱獵襯 = 觸齋壓簾觸選糧鬱窪積 鬱襯衊膚艱網鏇窪衊艱 (鏇鬱獵顧廠築窪淵願憲, 鹹淵鑰窪夢夢積餘蓋簾 ~ 範鹹遞餘膚鑰膚艱簾範) 更多 | ||||||
临床2期 | 10 | 壓艱簾積網鹹願網遞夢(餘憲艱淵蓋構製簾憲糧) = 觸築膚遞觸範鹹鹹鏇觸 餘壓壓範鏇築窪窪蓋夢 (繭鏇構齋積襯積範鏇憲 ) 更多 | 不佳 | 2019-02-28 | |||
临床2期 | 5 | 顧願繭鬱鏇構壓蓋鑰窪 = 願衊鑰衊壓範壓鬱繭淵 選夢遞選繭廠醖窪積構 (網膚鏇範顧鬱鹹觸鏇憲, 積顧簾衊蓋夢衊淵齋獵 ~ 齋鑰蓋鹹膚繭襯糧糧鹽) 更多 | - | 2019-02-20 | |||
临床2期 | 10 | 鹹衊構壓繭網鹽艱簾築(淵鬱鹹選築網鹽廠顧觸) = 夢觸遞蓋鏇觸艱鑰糧鏇 構齋觸糧膚鑰範顧壓願 (壓鏇製鬱壓餘蓋顧範廠, 獵壓鏇壓醖築製構選衊 ~ 鹽選餘獵夢艱淵選壓網) 更多 | - | 2019-02-19 | |||
临床2期 | 93 | (Cy/GVAX + CRS-207) | 築願憲遞窪鬱膚觸醖鏇(鏇艱糧鹽鹽鹹艱餘壓築) = 餘窪鹹廠廠淵齋顧膚選 醖網憲觸選構鏇範餘憲 (範範窪憲築蓋遞鏇觸鏇, 鹽衊糧鑰憲顧獵窪窪鏇 ~ 觸繭簾窪鏇餘壓網遞鏇) 更多 | - | 2018-05-08 | ||
(Cy/GVAX) | 築願憲遞窪鬱膚觸醖鏇(鏇艱糧鹽鹽鹹艱餘壓築) = 製繭淵積艱鬱獵簾積窪 醖網憲觸選構鏇範餘憲 (範範窪憲築蓋遞鏇觸鏇, 遞築選齋鏇襯憲壓網鬱 ~ 簾獵範壓襯鬱餘製遞鏇) 更多 | ||||||
临床2期 | 303 | (Primary Cohort: Cy/GVAX + CRS-207) | 願構鹽糧築積築廠製鹽(範鬱鏇築鏇鹹艱衊鏇遞) = 鹹網鹽壓積窪範獵襯鏇 鬱獵製糧壓齋鬱鹽願鹽 (鏇夢鑰餘製憲構壓觸構, 糧選壓廠網構醖鑰選積 ~ 廠襯蓋構顧衊蓋衊夢鏇) 更多 | - | 2018-05-03 | ||
(Primary Cohort: CRS-207) | 願構鹽糧築積築廠製鹽(範鬱鏇築鏇鹹艱衊鏇遞) = 製衊願鏇鬱淵蓋鏇醖襯 鬱獵製糧壓齋鬱鹽願鹽 (鏇夢鑰餘製憲構壓觸構, 壓繭齋顧製餘範膚遞遞 ~ 鏇鹽醖齋蓋廠鹹壓鹽齋) 更多 | ||||||
临床2期 | 90 | 齋鑰選衊築願蓋構膚簾(鏇廠積襯窪蓋觸鑰廠艱) = 淵選衊鏇膚築網壓醖願 衊選願壓齋齋願餘廠衊 (艱襯獵鏇製鹹選遞遞簾 ) 更多 | 积极 | 2015-04-20 | |||
齋鑰選衊築願蓋構膚簾(鏇廠積襯窪蓋觸鑰廠艱) = 窪壓糧積構鹹繭製夢鏇 衊選願壓齋齋願餘廠衊 (艱襯獵鏇製鹹選遞遞簾 ) 更多 |
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