CRS-207

《工程细菌-纳米杂化体系：下一代癌症免疫治疗智能药物工厂》全文详细总结 本文是发表于Pharmaceutics 2025 的综述，聚焦合成生物学 + 纳米材料交叉构建的细菌 - 纳米生物杂化系统，系统梳理其构建策略、抗肿瘤机制、多模态联合治疗、临床研究、转化瓶颈与未来发展方向，提出该体系是实体瘤精准免疫治疗新一代 “活体智能药物工厂”。 一、研究背景：传统肿瘤治疗的核心瓶颈 1. 现有疗法局限 1）传统手术、放化疗：靶向性差，全身毒副作用强，实体瘤深层缺氧区域药物渗透不足，易复发、产生耐药；2）免疫检查点抑制剂（ICIs）：仅 20%~30% 患者有效，肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制是核心障碍；3）CAR-T 疗法：血液肿瘤效果优异，但难以突破实体瘤致密基质屏障；4）光动力 / 光热（PDT/PTT）：光源组织穿透深度有限，缺氧环境大幅削弱疗效。 2. 单一细菌疗法优缺点 优势 厌氧菌 / 兼性厌氧菌（减毒沙门氏菌、大肠杆菌 Nissle EcN、李斯特菌、梭菌、双歧杆菌等）天然肿瘤趋向性： •TME 缺氧、酸性、高代谢营养、免疫豁免微环境适配细菌定植； •趋化运动 + EPR 效应双重富集，瘤内细菌浓度是正常器官千倍级； •菌体 PAMPs（LPS、鞭毛蛋白）天然免疫佐剂，可重编程抑制性 TME； •可合成细胞因子、前药转化酶、凋亡蛋白，原位持续产药。 缺陷 野生 / 简单工程菌安全性差：易引发败血症、基因质粒不稳定、毒力回复、耐药基因水平转移、体内可控性弱。 3. 单一纳米药物缺陷 纳米载体依赖 EPR 被动富集，难以深入无血管肿瘤核心；载药量有限、易被网状内皮系统清除、脱靶毒性、降解性差。 4. 细菌 - 纳米杂化体系诞生逻辑 整合工程细菌主动靶向、活体原位合成、免疫激活与纳米材料高载量、外源性可控释放、多功能光 / 磁 / 催化特性，互补短板，形成活体智能给药平台，解决实体瘤递送与免疫抑制双重难题。 二、工程细菌单一组分的抗肿瘤核心机制（杂化体系功能基础） 2.1 肿瘤靶向定植多层机制 1.被动截留：肿瘤血管内皮破损，EPR 效应滞留细菌； 2.主动趋化渗透：鞭毛自主运动，感知乳酸、低氧、酸性梯度向瘤芯迁移；基质金属蛋白酶降解胞外基质，深入致密肿瘤； 3.TME 特异性定植适配：缺氧启动厌氧菌基因、酸性激活耐酸通路、肿瘤特有代谢物供给细菌增殖；梭菌芽孢仅在肿瘤缺氧区萌发，正常组织休眠； 4.免疫豁免维持滞留：MDSC、Treg 抑制巨噬细胞吞噬，细菌在瘤内持续复制； 5.选择性增殖：肿瘤内细菌扩增速率远超正常组织，给药 15 天后瘤 / 肝菌浓度比可达 10000:1，单次给药实现长效作用。 2.2 直接杀伤肿瘤细胞三重通路 1.胞内裂解：细菌在癌细胞内大量增殖胀破细胞膜； 2.毒素损伤：分泌溶血素、磷脂酶破坏细胞膜，诱发细胞胀亡； 3.ROS 级联损伤：刺激内质网、线粒体应激，释放 DAMPs，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），同步激活抗原提呈细胞。 2.3 破坏肿瘤血管 工程菌表达 Tumstatin、抗 VEGF 抗体，抑制新生血管；分泌 TNF-α、IFN-γ 损伤血管内皮，切断肿瘤营养供给，增强药物与免疫细胞浸润。 2.4 原位持续生产治疗分子（活体药物工厂核心） 细菌定植后持续合成：免疫细胞因子（IL-12、TNF-α）、纳米抗体、凋亡蛋白（TRAIL）、前药转化酶（胞嘧啶脱氨酶）、siRNA；依托环境响应启动子（缺氧 PfnrS、酸性 STM1787、蓝光 pDawn）仅在肿瘤内启动表达，大幅降低全身毒性。 2.5 肿瘤微环境免疫重编程 1.菌体 PAMPs 激活 TLR4/TLR5，促进树突状细胞成熟、M1 型巨噬细胞极化、NK 与 CD8+T 浸润； 2.抑制免疫抑制细胞：下调 Treg IL-10、降低 MDSC 精氨酸酶，解除免疫抑制； 3.提升肿瘤 MHC 分子表达，增强抗原呈递，形成长效抗肿瘤免疫记忆。 2.6 群体感应（QS）与同步裂解（SLC）时空精准控释 1.QS 群体感应：细菌密度达标后释放 AHL 信号分子，自动启动治疗蛋白表达，仅在高菌量肿瘤起效，健康组织无激活；自带正反馈放大，随细菌增殖持续提升药物浓度； 2.同步裂解回路 SLC：QS 触发菌体同步裂解释放全部胞内药物，实现脉冲式高浓度给药；裂解后残留细菌再次增殖，形成 “增殖 - 裂解 - 再生” 循环，单次注射多次释药，胶质瘤模型肿瘤抑制率提升一倍。 三、工程细菌 - 纳米杂化系统：构建方式、智能控释与生物相容性优化 3.1 四大杂化组装策略（兼顾细菌活性与纳米结合稳定性） 1.物理结合：静电吸附、电穿孔、膜涂层；操作简便，但体内离子环境易解离，可能损伤细菌活力（例：黑磷量子点 - 大肠杆菌光动力体系）； 2.化学偶联：酰胺键、点击化学、原位生物矿化，结合稳定；代表：ICG 纳米粒修饰减毒沙门氏菌，瘤内富集提升 14 倍；缺点是制备复杂、非特异性吸附； 3.生物亲和组装（最优保活）：生物素 - 链霉亲和素、代谢标记、基因工程自组装纳米；如 NanoBEADS（PLGA 纳米 - 沙门氏菌），肿瘤纳米富集提升 100 倍； 4.间接复合：水凝胶、MOF 微载体包裹细菌与纳米药物，用于口服 / 局部注射，延长体内留存（ZIF-8 包裹大肠杆菌微游泳器）。 3.2 多刺激响应型活体药物工厂（时空精准调控） 杂化体系融合细菌基因回路与纳米材料理化响应，多维度开关药物释放： 1.TME 内源响应 ￮pH 响应：酸性启动子 / 酸敏感纳米键，肿瘤内解体释药； ￮缺氧响应：厌氧菌 + 缺氧激活前药纳米（替拉扎明）； ￮代谢响应：感知肿瘤唾液酸、胱氨酸，启动杀伤基因； 2.外源远程可控（无创临床前景高） ￮光控（近红外 NIR 最优，穿透深）：上转换纳米、ICG、金纳米花，光热 / 光动力同步触发细菌裂解释放免疫纳米抗体； ￮温控：热敏基因回路 cI857，纳米光热局部升温诱导 TNF-α 表达； ￮磁场：趋磁细菌 + 磁性脂质体，外磁场定向富集至瘤缺氧区； ￮辐射响应：放疗诱导细菌分泌 TREM2 纳米抗体，协同放射免疫； 3.生物矿化自合成体系：硫酸盐还原菌原位生成 FeS 纳米，酸性 TME 发生芬顿反应产 ROS，递送效率是化学合成纳米 17 倍。 3.3 生物安全与遗传稳定性改造（临床转化关键） 1. 减毒策略（降低全身感染风险） •CRISPR 敲除毒力基因（沙门氏菌 msbB、李斯特菌 actA/inlB），毒性降低千倍，保留靶向能力； •营养缺陷型（双缺陷 thyA/dapA）：仅肿瘤高胸苷环境存活，正常组织 24h 内清除；代表临床菌株 SYNB1891； •自杀基因系统（HSV-TK）：治疗完成后外源诱导细菌裂解清除。 2. 解决遗传不稳定与基因水平转移（HGT） •基因组定点整合替代游离质粒，消除质粒分离丢失； •毒素 - 抗毒素（TA）质粒维持系统，稳定遗传元件； •密码子重编码、人工必需氨基酸依赖，构建“基因防火墙”，阻断耐药 / 治疗基因向肠道菌群扩散； 3. 纳米表面修饰降免疫原性 聚多巴胺、PEG、细胞膜包裹细菌，减少巨噬细胞清除，延长血液循环；靶向肽（RGD）修饰降低肝肾脱靶富集。 四、细菌 - 纳米杂化体系多模态协同联合治疗（克服单一疗法耐药） 4.1 联合化疗 1.细菌携带载药纳米（阿霉素、紫杉醇、吉西他滨）主动穿透缺氧瘤芯，提升局部药物浓度； 2.分泌基质金属蛋白酶降解致密胞外基质，打通药物递送通道； 3.代谢改造细菌消耗肿瘤胱氨酸，诱导铁死亡，与化疗协同杀伤； 4.调节肠道菌群，消除化疗耐药菌（核梭杆菌），逆转耐药。 4.2 联合放疗 1.细菌定植缺氧瘤芯，缓解放疗抵抗；纳米金、碳点作为放射增敏剂产 ROS； 2.分泌纳豆激酶降解肿瘤基质，提升射线穿透深度； 3.放疗 + 细菌共同诱导 ICD，产生远端抗瘤效应（abscopal effect），抑制远处转移。 4.3 联合免疫治疗（最核心应用方向） 1.原位持续生产 PD-L1/CTLA-4/CD47 纳米抗体，避免全身给药巨大毒性； 2.菌体天然佐剂 + 纳米 CpG 佐剂，原位构建肿瘤疫苗，促进 DC 成熟与 T 细胞浸润； 3.重编程 MDSC、Treg，将 “冷肿瘤” 转为免疫炎性 “热肿瘤”，解决 ICIs 低响应难题； 4.益生菌杂化系统口服调节全身肠道免疫，提升全身抗肿瘤应答。 4.4 联合光动力 / 光热（PDT/PTT） 1.工程菌表达过氧化氢酶，分解肿瘤 H₂O₂产氧，逆转缺氧抑制，大幅提升光敏剂疗效； 2.光合细菌（蓝细菌）持续原位供氧；纳米金、硫化铜提供光热转换； 3.光照触发细菌同步裂解释放免疫药物，光损伤与免疫激活形成双重杀伤。 4.5 其他创新联合 1.磁导航：外磁场操控磁性细菌纳米机器人精准靶向； 2.CAR-T 协同：细菌原位表达 CAR 靶向抗原，引导 T 细胞浸润实体瘤； 3.超声、噬菌体、3D 生物支架多维度协同。 五、现有临床研究进展（Table 1 汇总 I/II 期临床） 目前仅 BCG 获批膀胱癌，多种工程细菌进入人体临床，杂化纳米体系尚以临床前为主，纯工程菌临床数据如下： 1.梭菌 novyi-NT：I 期单药 42% 肿瘤溶解；Ib 期联合帕博利珠单抗，客观缓解率 25%，可耐受脓肿、发热等不良反应； 2.大肠杆菌 SYNB1891：瘤内注射激活 STING 通路，无菌血症，部分患者出现细胞因子释放综合征（CRS）； 3.李斯特菌系列（CRS-207、ADXS11-001、JNJ 系列）：用于宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌；可提升患者总生存期，主要不良反应为一过性发热、淋巴细胞减少、低血压，存在肺炎风险； 4.减毒沙门氏菌 VNP20009：I 期显示肿瘤定植，但高剂量诱发血小板减少、持续菌血症，未达到客观肿瘤消退；口服 VXM01 提升胰腺癌 VEGFR2 特异性 T 细胞； 5.共性临床局限：剂量限制性毒性（DLT）、CRS、器官炎症、T 细胞应答强度不足。 六、临床转化现存核心挑战 1.生物安全风险：活体细菌全身给药可能诱发败血症、严重炎症；基因水平转移扰乱人体肠道与环境微生物；长期体内定植未知远期毒性； 2.遗传不稳定性：细菌增殖中质粒突变、治疗基因丢失，疗效衰减； 3.精准时空控制不足：难以完全杜绝健康组织微量细菌激活，脱靶炎症； 4.肿瘤异质性：不同实体瘤 TME 差异大，单一菌株 / 回路普适性差； 5.制剂与给药瓶颈：活体菌制剂储存、运输稳定性差；静脉注射易被免疫清除，口服胃酸屏障损耗； 6.评价体系缺乏：活体杂化生物制剂的药代、毒理、质控标准尚未建立。 七、未来发展与转化前景 1. 技术优化方向 1.AI + 合成生物学：AI 预测肿瘤新抗原，定制抗原表达工程菌，实现个体化肿瘤疫苗；构建多反馈闭环基因回路，自适应调控药物释放，平衡疗效与毒性； 2.多响应一体化智能回路：整合 pH / 光 / 代谢 / 辐射多重开关，实现肿瘤唯一位点激活； 3.多功能纳米生物机器人：MOF、压电、磁性纳米修饰细菌，实现靶向、成像、治疗一体化；超声 / MRI 活体实时监测细菌定植与药物释放； 4.多层生物安全防火墙：营养缺陷 + 自杀回路 + 密码子重编码三重防护，彻底阻断 HGT 与失控增殖。 2. 多领域交叉拓展 1.与细胞治疗（CAR-T、NK）、溶瘤病毒、3D 生物打印支架联合； 2.消化道肿瘤口服活体杂化制剂，绕过静脉毒性； 3.拓展早期肿瘤无创诊断：工程菌生物传感器检测血液 / 粪便肿瘤突变。 3. 转化落地展望 现有 I/II 期临床证实工程菌人体安全性可控，纳米杂化体系大幅提升瘤内递送效率，有望解决实体瘤免疫治疗应答率低、渗透差两大痛点；未来需完善制剂标准化、长期毒理试验，逐步从单瘤种局部注射走向全身精准治疗，成为下一代个性化活体免疫药物平台。 八、全文核心结论 工程细菌 - 纳米杂化体系融合微生物天然肿瘤趋向性、原位蛋白合成能力与纳米材料多功能可控特性，构建活体智能肿瘤药物工厂，可实现靶向递送、TME 免疫重编程、多模态协同杀伤，突破传统放化疗、免疫检查点抑制剂、纳米单药的固有瓶颈。现阶段临床前数据疗效突出，已有多种工程菌进入人体临床；但长期生物安全、遗传稳定性、体内精准调控仍是转化最大障碍。通过合成生物学回路优化、多功能纳米修饰、多层生物安全设计及多疗法联合，该体系有望成为实体瘤精准免疫治疗的全新主流技术范式。 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

点击蓝字 关注我们 摘要 细菌肿瘤疗法已有近160年的研究历史，尽管多个抗肿瘤合成活菌药物(指经遗传工程改造的活菌)已进入临床试验阶段，但迄今尚无产品获批上市。深入理解这一研发困境的成因是实现该领域临床突破的关键前提。本文系统梳理了合成细菌肿瘤疗法在底盘菌株选择、基因线路设计及给药途径等3个核心环节的研究进展与现存挑战，进而指出当前范式的主要局限在于对合成细菌体内行为的定量观测与解析能力不足，从而制约了对其动态功能的精准设计与有效调控。结合近期针对工程化沙门氏菌(一种代表性底盘菌)体内抗肿瘤免疫机制的定量研究，本文提出以定量合成生物学为核心的实体瘤治疗研究新范式：即运用多层次定量工具系统表征合成细菌与肿瘤微环境及宿主免疫系统之间的互作动态，借助数理建模将观测数据转化为具备预测能力的机制性认识，并以此指导下一代合成细菌的理性设计，形成“构建-测量-建模-设计”的迭代闭环，推动合成细菌肿瘤疗法从经验性试错向可预测的理性工程范式转变。 【关键词】定量合成生物学; 合成细菌肿瘤疗法; 活菌治疗药剂 本文刊载于《集成技术》2026年第4期 张祥1, 董宇轩1, 卢伟琪1, 王舒1, 臧中盛1, 王晓佩1, 李扬2, 陈茜2, 周晓语3, 罗楠1, 刘陈立1,4 1. 中国科学院深圳先进技术研究院 2. 深圳市生葆生物科技有限公司 3. 澳门科技大学中医药学院 4. 中国科学院大学 引用格式： 张祥, 董宇轩, 卢伟琪, 等. 定量合成生物学视角下的细菌肿瘤疗法 [J]. 集成技术, 2026, 15(4): 2-16. Zhang X, Dong YX, Lu WQ, et al. Bacterial cancer therapy in the light of quantitative synthetic biology [J]. Journal of Integration Technology, 2026, 15(4): 2-16. （扫描下方二维码查看原文） 全文 1 引　言 1866年，德国外科医生Wilhelm Busch报告了1例肉瘤患者接受丹毒链球菌(即丹毒病原体，属A组β溶血性链球菌)接种后，肿瘤显著缩小的临床观察。这一发现在1882年被Friedrich Fehleisen重复验证，并启发了美国医生William Coley，其自1891年起系统性地开展了细菌制剂治疗肿瘤的尝试[1]。这些工作被认为是细菌肿瘤疗法(bacterial cancer therapy)的起源，至今已有约160年。 近年来，随着合成生物学的快速发展，利用细菌治疗肿瘤的理念再度受到广泛关注。在PubMed中检索“bacterial cancer therapy”，近10年间相关文献已逾万篇；仅针对“基因工程细菌肿瘤治疗”这一细分方向，近10年间发表的研究论文即超过400篇[2]。围绕细菌肿瘤疗法的临床转化，近年来产业界不断蓄力，并持续吸引资本和大型制药企业的关注与投入：Synlogic作为该领域的早期上市先驱，基于大肠杆菌Nissle 1917开发了靶向干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)通路的SYNB1891[3]，并进行了最早的临床试验。随后，GenCirq、BioMed Valley Discoveries、Ernest Pharmaceuticals和Prokarium等初创公司纷纷涌现，基于多元化的底盘菌株和递送策略推进各自的临床前或临床研究。其中，T3 Pharmaceuticals基于Ⅲ型分泌系统开发了细菌蛋白递送平台[4]，于2023年被Boehringer Ingelheim以约5亿美元的总对价收购，极大地提振了全球活菌药物赛道的信心。国内的广州华津医药科技有限公司、深圳瀛晟生物医药有限公司和上海缮维特生物技术有限公司等本土企业也已相继获得了临床试验批件，正式开启了抗肿瘤活体生物药在中国的临床验证进程。 然而，临床转化的现实与基础研究的热度形成了鲜明反差。迄今为止，唯一获批上市的抗肿瘤活菌制剂仍是用于膀胱癌治疗的天然减毒卡介苗[5]，尚无任何经基因工程改造的合成活菌药物获得上市许可。多个进入临床试验的代表性菌株从不同侧面暴露了转化中的关键障碍：在定植能力的种属差异方面，首个进入人体试验的减毒沙门氏菌株 VNP20009 在小鼠模型中虽表现出显著的肿瘤定植与抑瘤效果[6]，但其Ⅰ期临床试验(25例转移性肿瘤患者)显示，仅在高剂量下观察到极微量肿瘤定植，且未产生任何客观抗肿瘤效应[7]；在疗效不足方面，Clostridium novyi-NT (诺维氏梭菌 NT 株)的Ⅰ期试验纳入24例难治性实体瘤患者，虽部分患者注射部位出现局部肿瘤溶解反应，但总体疗效有限[8]；在安全性问题方面，减毒李斯特菌 ADXS11-001 在口咽癌Ⅰ期试验中因严重的系统性李斯特菌感染不良反应而提前终止[9]；在机制验证与疗效脱节方面，Synlogic 的 SYNB1891 虽在Ⅰ期试验中确认了瘤内 STING 通路激活，但可评估患者中仅约1/3达到病情稳定，未观察到客观缓解[10]。 上述案例表明，在动物模型中验证有效的菌剂进入人体临床试验后，普遍未能在人体中重现其临床前效果。这一现象横跨不同的底盘菌株(沙门氏菌、梭菌、李斯特菌和大肠杆菌等)、不同的治疗策略(免疫激活和毒素表达等)及不同的给药方式(静脉注射和瘤内注射等)，提示这并非某一具体方案的偶然失败，而是当前研究范式面临的系统性困境。与之形成对照的是，在同一时期，免疫检查点抗体和 CAR-T 细胞疗法等其他新兴肿瘤治疗策略已相继完成概念验证，并成功走向临床应用。 一个拥有近160年历史，且近年来持续获得学术界与产业界广泛关注的领域，为何至今仍未能诞生一款获批的抗肿瘤合成活菌药物？本文正是围绕这一问题展开。本文认为，关键障碍并非主要源于工程改造能力的不足，而在于严重缺乏对合成细菌在体内与免疫系统及肿瘤微环境之间动态互作的定量认知。为此，本文首先简要回顾合成细菌肿瘤疗法的研究现状，继而深入剖析当前设计范式的内在局限，最后提出以定量合成生物学为核心的新研究范式，以期为该领域从经验性试错迈向可预测的理性设计提供参考。 2 领域现状 合成细菌肿瘤疗法的开发通常遵循选择底盘菌株、设计基因线路以赋予其抗肿瘤功能和优化给药方式使其到达肿瘤部位等3个环节。 2.1 底盘菌株选择 目前用于合成细菌肿瘤疗法的底盘菌株大致可分为3类。 (1)减毒致病菌，天然具备较强的肿瘤靶向定植能力与免疫激活能力[11-12]，但其固有致病性带来了显著的安全性风险，需要通过毒力基因敲除和营养缺陷型改造等系统减毒策略加以控制。减毒鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium)是合成细菌肿瘤疗法中研究最为广泛的底盘菌株，其核心优势在于遗传操作工具成熟、肿瘤定植能力强和免疫激活效果显著[13-14]。目前已有多个变体(VNP20009、ΔppGpp、A1-R和SL7207等)在临床前模型中得到验证[15]。减毒诺维梭菌(Clostridium novyi-NT)[16]作为严格厌氧的产芽孢菌，可特异性地在肿瘤缺氧区域萌发和增殖，引发精确的肿瘤局部溶解[8, 17]。减毒单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)凭借其天然的胞内感染能力，可主动感染抗原呈递细胞，并高效呈递肿瘤抗原，被用于构建细菌载体肿瘤疫苗[18-19]。目前，基于致病菌底盘的临床产品普遍面临炎症相关不良反应，例如，C. novyi-NT在Ⅰ期临床试验中引发了显著的局部炎症反应[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)，基于李斯特菌开发的CRS-207同样面临较高的炎症风险[21](国际临床试验注册号为NCT05014776)。 (2)人体共生菌，免疫原性低，致病风险小，具有临床转化方面的天然优势。大肠杆菌Nissle 1917兼具成熟的遗传操作体系和超过百年的临床安全使用记录，已被工程化用于递送免疫检查点阻断纳米抗体[22]、靶向STING通路[3]及结直肠癌的检测与治疗[23-24]等。双歧杆菌与乳酸菌等肠道菌也已作为候选底盘被初步探索[25-27]。 (3)肿瘤驻留菌[28-29]，因为天然适配肿瘤微环境的特性而成为新兴的候选底盘。不同肿瘤类型拥有各自的优势驻留菌种[30]，有望实现针对不同肿瘤类型的个性化底盘匹配。近期研究表明，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)可定植胰腺导管腺癌，并通过异源吞噬(xenophagy)驱动抗肿瘤免疫[31]。但目前将肿瘤驻留菌直接开发为抗癌治疗菌株的研究尚处于起步阶段。 当前底盘菌的选择高度集中于少数成熟菌株，选择依据主要基于经验性的评估与遗传操作的便利性，而不同菌株在人体中的分布、免疫原性和安全窗口的定量比较数据仍较为有限。同时，多数数据来自动物模型，而细菌在动物模型与人体中的定植行为可能存在显著差异。例如，VNP20009在小鼠中高效定植肿瘤，但在人体Ⅰ期试验中几乎未检测到肿瘤内细菌[7]。这背后的深层原因在于不同物种的免疫系统对细菌的识别与清除动力学存在差异，人体往往因既往感染而对特定菌属预存免疫记忆，从而促使合成细菌在体内被更快速地清除。因此，现有底盘在临床中的实际表现需要进一步评估。 2.2 基因线路设计 基因线路设计是赋予合成细菌抗肿瘤功能的核心环节。当前的设计主要围绕疗效增强、肿瘤靶向性和安全性3类功能模块展开。 (1)疗效增强模块可大致归纳为直接杀伤、药物递送、免疫调控和协同治疗4个方向。 在直接杀伤方面，细菌可通过分泌成孔蛋白与裂膜活性物质[32](如细胞溶酶A[33-34]和溶血素E[35-36]等)破坏肿瘤细胞膜完整性，或通过胞内作用毒素(如免疫毒素TGFα-PE38[37]和白喉毒素A链[38]等)干扰蛋白质合成等关键生命活动杀伤肿瘤细胞。这些毒素的表达通常需要与靶向性启动子或可控释放机制相偶联，以避免对正常组织的非特异性损伤。 在药物递送方面，细菌可作为活体载体，利用其表面多糖、蛋白质和脂质等大分子提供的化学位点[39]装载蛋白质[40-41]和核酸[42-43]等抗肿瘤分子，也可借助分泌系统将效应蛋白直接注入癌细胞质[4, 44]。在产业端，T3 Pharmaceuticals (现属Boehringer Ingelheim)基于Ⅲ型分泌系统开发了可编程蛋白递送平台T3P-Y058-739 (国际临床试验注册号为NCT05120596)；广州华津医药科技有限公司开发的SGN1则利用减毒沙门氏菌表达甲硫氨酸酶，以干预肿瘤内代谢(中国临床试验注册号为CTR20233735/CTR20233642)。 免疫调控是近年来研究最为活跃的领域，也是产业界布局最为密集的策略方向。一方面，在免疫系统的正向激活方面，合成细菌可向免疫系统提供刺激信号或识别靶标，主动激活和增强抗肿瘤免疫应答[45]。例如，合成细菌可在肿瘤原位表达多种细胞因子(如IFN-γ[46-47]、IL-2[48]和IL-18[49]等)、共刺激分子[50]和趋化因子[51]，可通过表达异源鞭毛蛋白激活免疫细胞[52]，还可作为高效的肿瘤抗原递送平台[53-54]。例如：Synlogic开发的SYNB1891递送STING激动剂，以激活先天免疫[10](国际临床试验注册号为NCT04167137)；Aduro Biotech开发的CRS-207递送肿瘤抗原，以激活T细胞应答(国际临床试验注册号为NCT05014776)；Advaxis开发的ADXS-503递送多抗原肿瘤疫苗(国际临床试验注册号为NCT03847519)。另一方面，细菌还可通过移除或逆转肿瘤微环境中的免疫抑制因素，解除对免疫系统的负向调控，恢复其抗肿瘤的功能。例如，合成细菌可通过局部递送PD-1/PD-L1 siRNA[55-57]或纳米抗体[58-59]和阻断CTLA-4[60]及CD47/SIRP-α[61-62]，逆转肿瘤微环境中的免疫逃逸。部分研究还实现了PD-L1与CTLA-4的双重阻断[24, 60]，或将其与细菌疗法及传统免疫检查点阻断抗体联合使用[63-64]。此外，合成细菌可通过代谢重编程改变肿瘤微环境的代谢物组成(如代谢乳酸，以逆转肿瘤微环境的pH降低[65])，间接解除代谢途径介导的免疫抑制。 在协同治疗方面，合成细菌与化疗[66-69]、光热疗法[70-72]和CAR-T细胞治疗[73]等其他模式的联合应用已被初步探索，可通过基因线路改造赋予细菌特定的协同功能。例如，在肿瘤中原位表达合成靶点，以引导CAR-T细胞识别肿瘤组织[73]，从而将拥有肿瘤靶向定植能力的细菌转化为其他治疗模式的增效平台。 (2)肿瘤靶向性模块旨在使合成细菌仅在肿瘤组织中存活、增殖或表达治疗功能，从而提高特异性并降低脱靶风险。当前的靶向性改造策略主要从两个层面展开。 一是利用肿瘤微环境与正常组织在理化性质上的差异(低氧、低pH和特异性代谢物富集等[74-76])，构建环境响应型基因线路，使细菌仅在肿瘤微环境中生长或表达相应功能。例如，将存活必需基因asd置于低氧响应启动子Phypo控制下，可使细菌仅在缺氧的肿瘤组织中存活并增殖，在正常含氧组织中被迅速清除[77]；将治疗载荷(如溶血素E)置于低氧启动子调控下，以实现条件性表达[35]。低pH诱导启动子[78]与低pH插入肽[79]则利用肿瘤Warburg效应导致的酸性微环境作为靶向信号。肿瘤特征性代谢物(如乳酸)也可作为靶向信号，如高乳酸代谢型菌株沼泽红假单胞菌 LAB-1 (Rhodopseudomonas palustris LAB-1)可选择性定植于乳酸富集的肿瘤区域[65]。 二是通过表面工程化实现细胞级的主动靶向，即在细菌表面展示整合素结合肽RGD[80]等靶向配体，使细菌主动识别并结合肿瘤细胞表面过表达的受体。目前，靶向性改造在产业端的应用尚十分有限，已进入临床阶段的产品肿瘤靶向性主要依赖菌株本身的天然特性，如C. novyi-NT在缺氧区域的选择性定植[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)。 (3)安全性模块的核心目标是在保留抗肿瘤能力的同时充分降低细菌毒力，实现可控的体内行为。当前的策略主要包括3类。 第1类是删除毒力基因。删除msbB基因[81]和干预PhoP/PhoQ调控系统[82]可有效降低沙门氏菌的毒力，删除Ⅲ型分泌系统毒素效应蛋白的ExoS和ExoT基因大幅降低了铜绿假单胞菌的毒力[83]。多种菌株(如A1-R、ΔppGpp、SL7207和SF200等)已通过不同的基因突变组合，在临床前模型中展现出较好的安全性[84]。已进入临床的产品也基本上依赖于这一最基础的方法，如VNP20009[7](国际临床试验注册号为NCT00004216)和C. novyi-NT[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)等。 第2类是引入营养缺陷型菌株。通过突变关键代谢基因(如参与芳香族氨基酸合成的aroA基因和参与丙氨酸合成的dal/dat基因[85]等)，使细菌丧失自主合成特定营养物质的能力，从而依赖肿瘤微环境中富集的代谢物生存。 第3类是构建可控自杀回路。代表性范例是群体感应驱动的同步裂解回路：细菌在肿瘤部位增殖过程中合成群体感应分子AHL，当AHL浓度达到阈值时触发裂解蛋白表达，群体同步裂解并释放治疗分子，少量存活细菌重新启动增殖周期，同时解决载荷释放和细菌清除两个问题[86]。此外，将细菌包裹在红细胞膜中[87]等生物仿生策略也可辅助提升合成细菌的体内安全性和降低免疫原性。 然而，上述设计体系面临着几个重要问题。 首先，功能模块之间可能存在非预期的互作与冲突。模块化设计的隐含前提是各模块可以独立优化再组合，但在生物系统中，不同模块在分子层面可能深度耦合。一个典型的表现是疗效与安全性之间的矛盾：减毒改造旨在提升安全性，但某些毒力相关分子同时也是激活宿主抗肿瘤免疫所必需的，过度减毒可能在消除致病性的同时削弱了细菌赖以发挥治疗作用的免疫激活能力。 其次，绝大多数基因线路的功能验证仅限于体外实验和动物模型，而这两个层面的评估数据向临床应用的外推存在很大的不确定性。常用的细胞系来源的异种移植小鼠肿瘤模型，与人体原位肿瘤在空间尺寸、微血管构筑、免疫微环境和组织异质性等方面均存在显著差异，尤其是这类模型往往依赖于免疫缺陷宿主，难以真实反映健全免疫系统下的活菌药物作用。因此，合成细菌在这些简化动物模型中的表现未必能反映其在人体中的真实行为。 最后，多模块整合面临工程复杂性的瓶颈。多基因线路在同一底盘中共表达可能带来代谢负担、线路间交叉干扰和体内增殖的遗传不稳定性等问题，而该领域对多模块整合后的体内长期性能尚缺乏充分的评估。因此，现有研究大多聚焦于单一功能模块的改造，已进入临床的产品大多仅搭载单一疗效模块并配合基础减毒策略，真正实现多模块协同整合的工作极为有限。 2.3 给药方式的优化 给药方式的选择直接影响合成细菌的体内分布、肿瘤定植效率和安全性，同时也反向约束底盘菌的选择和基因线路的设计。目前已发展出静脉注射、瘤内注射、口服给药、腔内给药和皮下给药等多种给药方式[88]。 静脉注射借助血液循环实现合成细菌的全身分布，理论上可同时靶向原发灶与远端转移灶，尤其适用于肝和肺等深部实体瘤。例如，静脉注射红细胞膜包裹的李斯特菌可诱导肿瘤细胞焦亡，并逆转免疫抑制性肿瘤微环境[89]。静脉注射也是目前临床产品中采用最广泛的给药方式，Aduro Biotech的CRS-207[90](国际临床试验注册号为NCT05014776)、Advaxis的ADXS-503 (国际临床试验注册号为NCT03847519)和Actym Therapeutics的ACTM-838[91](国际临床试验注册号为NCT06336148)等均采用静脉给药。然而，静脉给药面临两大挑战：一是细菌易被单核-吞噬细胞系统快速清除，导致肿瘤部位定植效率降低；二是即使经过减毒处理，部分合成细菌在血液中扩散后仍能引发全身不良反应。VNP20009的临床试验直接证实了这一困境：在最大耐受剂量下，仅1例患者的肿瘤中检测到细菌定植，同时有部分患者出现发热与持续性菌血症[7]。 瘤内注射将细菌直接递送至肿瘤部位，可绕过血液循环中的免疫清除，大幅提升局部定植效率，并降低全身不良反应的风险，是浅表实体瘤治疗中应用最广泛的给药方式。C. novyi-NT[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)和SYNB1891[10](国际临床试验注册号为NCT04167137)的Ⅰ期临床试验均采用瘤内注射。瘤内注射的主要局限性在于：对深部实体瘤的注射操作难度大，且不适合反复给药；合成细菌跨瘤体扩散能力有限，导致细菌分布不均，对于体积较大且存在微转移或多病灶的实体瘤，治疗效果受限[92]。 口服给药操作简便，患者依从性高，尤其适用于胃肠道肿瘤的局部治疗和需要长期重复给药的方案。代表性应用包括口服工程化沙门氏菌递送肿瘤抗原[93]和口服大肠杆菌Nissle 1917与TGF-β受体抑制剂的联合治疗[94]。主要瓶颈在于胃酸对细菌的灭活和肠道上皮屏障对药物分子的阻隔导致生物利用度较低[88]。 目前活菌疗法的给药方式仅在有限的常规途径中进行选择。而当前对这些给药方式下药物吸收与代谢规律的认知仍相对有限。针对具备自主增殖、趋向和代谢特征的活菌药物在人体内的组织分布动力学、定植消长规律及其与免疫环境的动态互作，目前仍缺乏系统性的横向定量数据支撑。 3 当前设计范式的重要局限 模块化设计框架是合成细菌肿瘤疗法取得当前进展的基础，它使研究者能够系统性地拆解复杂的治疗功能，并逐一实现，积累了丰富的底盘菌株和功能模块库。然而，这一设计框架隐含一个基本假设：如果每个功能模块在体外或简单模型中按预期工作，那么将它们组合于同一菌株中，该菌株进入体内后也将按照设计意图执行其功能。这一假设对于小分子药物或抗体等“无生命”药物可能近似成立，因为这些分子进入体内后不会自我复制，不会改变自身状态，也不会与宿主环境发生双向互作，其药代动力学通常可以用相对确定的参数来描述和预测。 然而，活体细菌制剂具有独特的生物自主性与外源活体异物属性。不同于CAR-T细胞等自体活细胞疗法，细菌作为非宿主源性异物，面临截然不同的复杂博弈环境。进入体内后，细菌首先主动感知并响应复杂的组织微环境，通过调控自身的基因表达启动相应的生存或定植程序；与此同时，宿主免疫系统会迅速将其识别为“异己”，并启动系统性的免疫清除，免疫选择压力会迫使细菌不断调整生存状态，对其在体内的消长规律施加持续影响。此外，细菌固有的免疫原性成分和代谢产物也会主动重塑肿瘤微环境。换言之，合成细菌在体内的行为并非其各功能模块体外性能的简单叠加，而是细菌、免疫系统与肿瘤微环境三者复杂互作的涌现结果。 近期研究为这种涌现性提供了直观的例证。Chang等[77]基于减毒鼠伤寒沙门氏菌构建了合成细菌DB1，其核心设计仅包含2个功能模块：将存活必需基因asd置于低氧响应启动子控制下，以实现条件性生长；表达李斯特菌溶血素，以增强组织穿透能力。这一设计中并未整合任何免疫激活模块，然而，DB1在膀胱癌、黑色素瘤和原位结肠癌等多种小鼠模型中均展现出显著的肿瘤抑制效果，且能诱导抗原特异性免疫记忆，防止肿瘤复发与转移[77]。深入的机制研究揭示，DB1的抗肿瘤效果依赖于一条此前未知的免疫学通路：细菌刺激瘤内巨噬细胞分泌IL-10，而IL-10通过作用于肿瘤微环境中的IL-10受体高表达CD8＋ T细胞，激活其杀伤功能[77]。这一治疗机制不是设计出来的，而是细菌与肿瘤微环境互作的涌现结果。 这一系统的复杂性还根植于人们对其每个组分认识的不足。首先，现有的细菌生理学知识主要来源于摇瓶培养等封闭和均质系统中的稳态生长阶段，而合成细菌进入体内后面临的是一个开放、异质且持续变化的环境。人们对细菌在这类复杂环境下的生理状态和基因表达模式的认知有限。其次，对宿主和肿瘤微环境的理解更是缺乏理性预测的依据。这种不足核心体现在实体瘤极其显著的异质性上：不同类型肿瘤具有独特的病理特征，且在免疫“冷”与“热”的状态上存在显著分型差异。这种空间异质性、动态演变规律和个体间截然不同的微环境特征导致合成细菌在不同肿瘤内部遭遇的免疫压力和代谢网络完全不同，至今尚未被系统阐明。 因此，在缺乏对活菌体内行为及其与宿主环境网络互作机制理解的情况下，再精巧的模块化设计也可能在进入体内后失效。典型案例是减毒沙门氏菌VNP20009的临床失败：VNP20009通过敲除msbB和purI基因减毒，在临床前模型中显著抑制了多种肿瘤的生长，然而在Ⅰ期临床试验纳入的25例转移性肿瘤患者中，无一例出现肿瘤消退[7]。Chang等[77]的研究为这一失败提供了可能的机制解释：DB1的疗效依赖于经TLR4激活巨噬细胞产生的IL-10，而msbB所修饰的脂质A正是TLR4的配体，VNP20009的msbB敲除可能通过干扰这一免疫激活通路而导致疗效丧失。 即使有显著疗效的设计，也可能并非按照预想的方式发挥作用。当工程化表达某种细胞因子的合成细菌在动物模型中展现出抗肿瘤效果时，该效果究竟来自所设计的有效载荷，还是来自细菌与肿瘤微环境互作所触发的未预见的免疫学事件？在机制解析尚不充分的情况下，这2种可能有时难以区分。靶向性模块的设计面临类似盲区。早期研究中，趋化性主动运动被认为是细菌肿瘤靶向的重要机制之一，并据此发展了增强鞭毛运动性和表达趋化受体等改造策略。然而，Chang等[77]发现，DB1敲除鞭毛基因后仍能选择性富集于肿瘤，表明该菌的肿瘤靶向并非依赖主动运动。 上述问题可归结为两方面原因。 (1)定量观测不足。合成细菌在体内的时空分布动态和免疫细胞的组成变化与空间分布等关键过程，目前还缺乏系统性的高分辨率表征。多数研究的主要指标集中于肿瘤体积和生存曲线，对细菌、免疫与肿瘤的多维度动态表征仍相对有限，难以揭示三者相互作用的动态全貌。 (2)定量解析不足。即使获得了丰富的观测数据，若缺乏多维度的定量分析框架，也难以从复杂的动态数据中提取具有预测力的核心变量与底层规律，因而难以预判模块间的耦合行为，并难以将动物模型体内的定量观测外推至人体，也难以解释患者间的疗效差异，无法为基因线路的理性设计提供数理依据。 定量观测与定量解析的双重缺乏导致活体细菌疗法的开发长期处于“经验试错”的黑箱状态：设计显效时，因缺乏对其底层机制的理解而难以评估其人体转化的可行性；设计失效时，又因缺乏多维度的动态数据支持而无法精准定位线路故障原因。这种困境同时也指出了解决问题的方向：发展定量的观测工具与解析框架，将合成细菌在体内的复杂博弈转变为可测量和可预测的数理规律，为下一代合成细菌的理性设计与工程化迭代奠定基础。 4 基于定量合成生物学的细菌肿瘤疗法 合成生物学的传统开发范式通常被概括为“设计-构建-测试-学习”闭环。然而，在合成细菌肿瘤疗法的实践中，这一闭环往往是断裂的：设计往往更多依赖已有经验，而非定量预测；功能测试也常以疗效表型为主要评价标准，对体内作用机制的深入解析相对有限，导致学习环节往往薄弱，研究者难以从实验结果中提取可指导下一轮设计的定量规律(图1)。理性设计能力滞后于构建能力，而理性设计的本质是基于定量预测的设计[95]。 图1 基于定量合成生物学的合成细菌肿瘤疗法研究范式 Figure 1 Research paradigm for synthetic bacterial tumor therapy based on quantitative synthetic biology Chang等[77]展示了一种完整闭环的研究范式。在构建获得具有广谱抗瘤疗效的合成细菌DB1后，研究者并未止步于“在小鼠中有效”的结论，而是综合运用单细胞RNA测序、流式细胞术、空间免疫荧光成像、细胞因子谱分析和染色质免疫沉淀等多层次定量工具，系统表征了合成细菌在体内的行为与影响。这些观测揭示了一系列非预期的发现：DB1刺激巨噬细胞分泌IL-10；早在DB1处理之前，瘤内多类免疫细胞的IL-10受体表达就已远高于正常组织；IL-10通过STAT3正反馈环路维持IL-10R的高表达。然而，瘤内基础IL-10浓度远低于体外测得的诱导阈值，按常规理解不足以维持这一状态。为了解释这一现象，研究者建立了数学模型，预测并验证了该系统存在“迟滞效应”：肿瘤发生过程中瞬时升高的IL-10可将免疫细胞推入IL-10Rhi状态，正反馈使该状态在IL-10回落后仍长期维持，而正常组织中的同类细胞因未经历足够的IL-10暴露而保持IL-10Rlo状态[77]。DB1定植肿瘤后刺激IL-10Rhi巨噬细胞分泌IL-10，同时激活IL-10Rhi CD8＋ T细胞杀伤肿瘤和抑制IL-10Rhi中性粒细胞迁移，以保护细菌免于吞噬，三重功能均通过“迟滞效应”这一机制实现[77]。 这一原理的发现不仅解释了DB1为什么有效，更直接指出了下一轮理性设计的方向。例如，不同人体肿瘤类型中，IL-10Rhi CD8＋ T细胞的丰度存在显著差异。若在设计阶段根据这一定量指标提前预测不同肿瘤类型对IL-10的敏感性，则可避免高成本的临床失败。又如，基于IL-10动态的数学模型可以定量预测合成细菌表达IL-10的最优剂量和时序：表达量过低可能不足以有效激活瘤内T细胞，而过高则可能在正常组织中抑制中性粒细胞对细菌的清除能力，带来安全性隐患。再如，基于中性粒细胞迁移抑制模型，可以预测不同给药剂量下细菌在瘤内的空间分布模式。这些设计策略不是来自经验，而是来自对机制的定量理解，因此具有更强的可预测性和可优化空间。 由合成系统出发，利用定量工具系统表征合成细菌在体内的功能与行为，尤其关注非预期的现象；在此基础上建立数理模型并利用合成系统验证，阐明功能产生的原理；再基于原理设计下一代合成系统，进入新一轮迭代(图1)。这种“构建-理解-再构建”的闭环正是定量合成生物学的核心研究范式[95]。要在合成细菌肿瘤疗法中真正形成这一研究闭环，需针对前文诊断的两点不足，重点发展两方面能力。 (1)定量观测：集成“合成细菌-实体瘤-宿主免疫”的多维定量观测体系。Chang等[77]发现合成细菌DB1的抗肿瘤免疫机制得益于多种定量检测手段的综合运用。这表明合成细菌的体内评价需要拓展至多层次和高时空分辨率的系统性表征。例如，通过活体成像实时追踪细菌在活体内的动态行为；通过单细胞组学解析细菌干预前后肿瘤微环境中肿瘤细胞及免疫细胞的转录谱演变和亚群动态变化；通过空间多组学技术检测细菌、免疫细胞和肿瘤细胞在组织中的空间分布与共定位关系。合成细菌在不同肿瘤模型、不同宿主年龄或生理状态和不同给药时间窗口中的表现存在显著差异，这种差异本身就蕴含着丰富的机制信息。系统性采集不同条件下和治疗阶段的数据，将有助于揭示细菌体内行为的关键决定因素。科学研究不仅要检测设计意图内的指标，更要捕捉全局性变化，由此发现的非预期现象往往比预设指标的验证结果提供更有价值的信息，有望真正阐明合成细菌在体内的核心工作机制。此外，通过在动物模型中系统性关联合成细菌的体内定量数据与治疗效果，有助于筛选出具有临床转化价值的候选药效学标志物。 (2)定量建模：发展三方互作定量模型，以指导理性设计。高分辨率的观测数据是必要条件，但从复杂的动态数据中提炼出具有预测力的变量及规律，还需要定量分析的数理框架。IL-10R迟滞现象的发现是一个典型案例[77]：仅凭IL-10R表达水平的测量数据，难以区分简单的剂量依赖响应与正反馈驱动的“迟滞效应”这两种机制，而这两种机制对治疗设计的指导意义截然不同。正是数学模型的预测和实验验证的结合，使研究者确认了迟滞效应机制的存在。在合成细菌肿瘤疗法中，定量模型是解构并预测三方复杂博弈的核心工具。这个工具能够通过正反馈和双稳态等非线性动力学框架精确解析细菌在不同组织中的消长动态、对肿瘤微环境的重塑路径和免疫效应细胞的激活规律等关键环节。与此同时，人工智能的发展为缺乏完整机制理解的场景开辟了数据驱动的建模路径，可直接应用于活菌体内动力学行为的智能模拟和菌株与肿瘤类型的匹配预测等。在产业化层面，通过建立活菌生理状态与体内功能表现之间的定量关系模型，可为生产过程中的关键工艺参数与质控标准的制定提供理性依据，减少对传统经验性工艺优化的依赖；在临床转化层面，整合宿主免疫状态、肿瘤微环境特征和细菌生理参数的多变量模型能解释和预测不同个体间的疗效差异，为个性化给药方案的定制提供了基础。 5 结　语 合成细菌肿瘤疗法逾百年未能成药，其核心瓶颈不仅在于工程化构建能力的局限，更在于对细菌在体内多方博弈规律的认知盲区。过去数十年的研究为该疗法积累了从底盘菌株到基因元件的丰富工具与经验，但细菌在体内行为的定量解析与机制重构仍存在显著的认知断层。当前的研究范式常常采用孤立和定性的元件思维去应对机体内高度耦合和非线性的复杂生态网络，导致体外线路设计与体内现实之间出现显著落差。 定量合成生物学为打破这一黑箱提供了重要思路。以定量观测获取多维数据，以数理模型解析底层原理，以数理规律指导理性设计，通过构建与学习的迭代循环，有望将合成细菌的开发从经验性试错推向可预测的理性工程。这一过程中发现的定量原理不仅服务于合成细菌的设计优化，也将推动人们对肿瘤免疫学基本规律的认知。基础生命科学的理论发展与合成生物学的工程进步相互促进，将有望开启活体细菌药物研发的新篇章。 推荐阅读 《集成技术》“庆祝中国科学院深圳先进技术研究院成立20周年”专刊上册正式发布！ 欢迎阅读、转发和引用！ 专刊征稿 | 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