CRS-207

三大抗肿瘤生物疗法深度研究报告：从微生物（细菌）疗法到基因编辑的全景分析研究背景与目的 随着精准医疗和合成生物学技术的快速发展，传统的手术、化疗、放疗三大肿瘤治疗模式正面临前所未有的挑战。肿瘤生物治疗作为继手术、放射治疗和化学治疗之后的第四大肿瘤治疗模式，正在重塑癌症治疗格局(63)。特别是近年来，微生物（细菌）疗法、细胞疗法和基因疗法三大生物治疗技术取得了突破性进展，为癌症患者带来了新的希望。 微生物（细菌）疗法通过改造安全细菌实现肿瘤靶向定植，细胞疗法以 CAR-T 为代表实现免疫细胞精准杀伤，基因疗法则从分子层面根治癌症。这些创新疗法不仅在血液肿瘤治疗中展现出惊人疗效，在实体瘤治疗方面也取得了重要突破。本报告旨在全面分析三大抗肿瘤生物疗法的技术原理、临床应用现状、技术瓶颈及未来发展趋势，为临床决策和技术研发提供参考。 一、三大抗肿瘤生物疗法基础认知框架1.1 微生物（细菌）疗法的定义与发展历程 微生物（细菌）疗法是利用改造后的安全细菌作为载体，实现肿瘤靶向治疗的新兴方法。该疗法的核心原理是利用细菌对肿瘤微环境的天然趋向性，通过基因工程技术改造细菌，使其能够选择性定植并增殖于具有缺氧、酸化和免疫抑制等特点的肿瘤组织中(77)。 细菌疗法的发展历程可以追溯到 19 世纪末。1891 年，美国外科医生 William Bradley Coley 首次应用链球菌与黏质沙雷氏菌过滤混合物（科利毒素）来治疗肿瘤，这标志着肿瘤生物治疗的开始(63)。科利通过反复试验，利用链球菌和粘质沙雷氏菌培养液制成了混合细菌制剂，成功治疗了多位癌症患者。 现代细菌疗法的发展主要集中在减毒沙门氏菌、梭菌、大肠杆菌等菌株的工程化改造上。研究人员通过基因工程技术对细菌进行改造，使其能够：（1）在肿瘤组织中高效存活并大量增殖；（2）在正常组织内被快速清除；（3）表达特定的治疗性蛋白或药物(30)。目前，多种细菌菌株正在临床试验中接受评估，包括沙门氏菌 Typhimurium、梭菌属和基因工程微生物等(78)。1.2 细胞疗法的定义与分类 细胞疗法是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞，通过体外扩增、特殊培养、定向改造等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能的治疗方法(9)。肿瘤的细胞免疫治疗是一种基于 "活" 细胞的癌症免疫疗法，主要包括以下几类： CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法是目前最成熟的细胞疗法，通过基因工程技术将患者的 T 细胞改造为表达嵌合抗原受体（CAR），使其能够识别并杀灭特定的肿瘤细胞(68)。CAR-T 细胞疗法的概念最早在 20 世纪 80 年代提出，经过多年的基础研究和技术改进，在 2010 年代取得了重大突破。 TCR-T（T 细胞受体）疗法利用基因工程技术使 T 细胞表达特定的 T 细胞受体（TCR），增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力(68)。TCR-T 通过识别由 HLA 分子提呈的肿瘤内部抗原，适合部分实体瘤治疗(111)。 TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法从患者肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞（TIL），在体外扩增后回输患者体内，以增强抗肿瘤免疫反应(68)。TIL 疗法虽然历史悠久，但临床进展缓慢，直到 2024 年美国 FDA 才批准了第一种名为 Amtagvi 的 TIL 细胞疗法用于治疗晚期黑色素瘤。 NK 细胞疗法使用自然杀伤细胞（NK 细胞）通过其天然的杀伤功能识别并杀死肿瘤细胞(68)。NK 细胞对肿瘤细胞具有免疫监测功能，一旦被激活，能够直接识别病毒感染细胞或者突变的恶性细胞表面的相应配体，通过直接裂解、释放穿孔素等方式清除和杀伤肿瘤细胞(8)。1.3 基因疗法的定义与技术路径 基因疗法是指将外源正常的基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗目的的技术(148)。在肿瘤治疗领域，基因疗法主要包括溶瘤病毒、CRISPR 基因编辑、反义寡核苷酸等技术路径。 溶瘤病毒疗法利用病毒实现对肿瘤细胞的精准攻击，抑制肿瘤生长，副作用相对较小(40)。现代的溶瘤病毒疗法并非简单利用野生病毒，而是基于基因工程技术对病毒进行精心改造和 "武装"，使其实现 "双重特异性"—— 既能特异性地在肿瘤细胞内部复制增殖，又对正常细胞秋毫无犯(40)。 CRISPR 基因编辑技术是一种突破性的分子工具，用于 DNA 和 RNA"手术"。CRISPR/Cas9 是肿瘤学研究中应用最广泛的系统，相比以前的基因编辑方法，它在精确性、效率、可扩展性和多功能性方面都有重大进步。该技术通过向导 RNA（gRNA）引导 Cas9 核酸酶至特定基因组位点，实现 DNA 的双链断裂(126)。 反义寡核苷酸（ASO）疗法是合成的短链核苷酸分子，可通过多种机制调节基因表达，包括 RNase H 介导的 mRNA 降解、空间位阻抑制翻译或调节 pre-mRNA 的剪接。在癌症治疗中，ASO 被用于沉默致癌基因或调节剪接事件(58)。1.4 三大疗法的发展历程与里程碑 三大抗肿瘤生物疗法的发展经历了从基础研究到临床应用的漫长历程。细菌疗法的发展始于 1891 年 Coley 毒素的发现(63)，现代细菌疗法则在 2020 年代取得重要突破，多个产品进入临床试验阶段。 细胞疗法的发展可以追溯到上世纪初，1954 年科学家首次提出 "过继细胞转移" 概念(71)。1989 年 Zelig Eshhar 教授首次提出 CAR 概念(181)，1993 年第一代 CAR 问世(73)。2011 年 CD19 靶向 CAR-T 治疗白血病取得突破(75)，2017 年 FDA 批准全球首款 CAR-T 产品 Kymriah，标志着细胞疗法正式进入临床应用时代(62)。 基因疗法的发展同样经历了漫长历程。1991 年美国国立癌症研究所的 S.A. 罗森堡等人应用反转录病毒载体将肿瘤坏死因子基因导入肿瘤浸润淋巴细胞进行晚期黑色素瘤的治疗，开启了肿瘤基因临床治疗时代(63)。1997 年 FDA 批准首个单克隆抗体疗法利妥昔单抗用于癌症治疗(65)。2012 年 CRISPR 技术取得突破，2017 年首次应用于临床治疗。二、各疗法作用机制与原理深度解析2.1 微生物（细菌）疗法的作用机制 微生物（细菌）疗法的核心机制是利用细菌对肿瘤微环境的天然趋向性和特异性相互作用。肿瘤靶向定植机制是细菌疗法的基础，细菌能够选择性定植并增殖于具有缺氧、酸化和免疫抑制等特点的肿瘤微环境（TME）中(77)。 细菌靶向肿瘤的机制涉及多个方面：（1）被动滞留于高渗透性肿瘤血管；（2）TNF-α 介导的血管破坏促进细菌迁移；（3）肿瘤代谢物（如 TGF-β2 / 簇集蛋白）的化学趋化作用(91)。厌氧 / 兼性厌氧细菌（如沙门氏菌、李斯特菌、梭菌）凭借对缺氧 TME 的天然趋向性，通过紊乱的肿瘤血管系统侵入并定植肿瘤组织(91)。 IL-10 介导的免疫调控机制是细菌疗法的关键创新。研究发现，细菌通过一种名为白介素 - 10（IL-10）的信号分子与肿瘤内的免疫细胞进行 "对话"，让肿瘤内的巨噬细胞产生更多的白介素 - 10，并向细菌的 "天敌" 即中性粒细胞施展 "定身术"，使其无法运动，从而让细菌躲过免疫细胞 "追捕"(76)。 具体机制为：合成细菌能够通过结合 Toll 样受体 4（TLR4）刺激肿瘤内的巨噬细胞，使其产生更多的 IL-10。这些新生成的 IL-10 能够激活肿瘤中原本 "沉睡" 的一类免疫细胞 —— 肿瘤内组织驻留记忆 CD8+T 细胞（CD8+TRM cells），使其恢复杀伤肿瘤细胞的能力(80)。 营养竞争与直接杀伤机制是细菌疗法的另一重要方面。细菌通过营养竞争机制与肿瘤细胞争夺关键营养物质，抑制肿瘤生长。此外，一些细菌菌株分泌细胞毒性化合物或毒素，直接诱导癌细胞死亡(78)。沙门氏菌通过消耗肿瘤细胞 ATP 导致细胞破裂，释放内容物激活巨噬细胞(25)。2.2 细胞疗法的作用机制 细胞疗法的核心机制是通过基因工程技术改造免疫细胞，使其具备更强的肿瘤识别和杀伤能力。CAR-T 细胞的设计原理体现了这一理念的精髓。科学家们通过基因工程技术，将一个能够识别特定肿瘤抗原的单链抗体（scFv）与 T 细胞的激活信号域（CD3ζ）及共刺激信号域（如 CD28、4-1BB）拼接在一起，形成一个全新的嵌合抗原受体（CAR）(99)。 CAR-T 的制备流程包括多个步骤：（1）评估病人是否符合 CAR-T 治疗的适应症；（2）通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化 T 细胞；（3）用基因工程技术把含有能识别肿瘤细胞且激活 T 细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入 T 细胞；（4）在体外培养以几何级数扩增 CAR-T 细胞，一般会扩增到 10^6-10^8 个才能用于治疗；（5）把扩增好的 CAR-T 细胞通过静脉回输到病人体内(181)。 CAR-T 细胞的杀伤机制包括多种方式：（1）直接细胞毒素释放，激活的 CAR-T 细胞释放细胞毒素，如穿孔素和靶向酶，直接导致肿瘤细胞裂解和凋亡；（2）细胞因子释放，激活的 CAR-T 细胞释放大量细胞因子和趋化因子，从自身和其他免疫细胞中诱导释放，如产生 IFN-γ，促进癌细胞的消除(144)。 TCR-T 细胞的作用机制与 CAR-T 有所不同。TCR-T 通过基因改造患者 T 淋巴细胞，使其表达特定的 T 细胞受体（TCR）。当靶肿瘤抗原肽 - MHC 复合物被 TCR 识别后，T 细胞被激活并杀伤表达该抗原的细胞。TCR-T 能够识别由 HLA 分子提呈的肿瘤内部抗原，因此适合部分实体瘤治疗(111)。2.3 基因疗法的作用机制 基因疗法在肿瘤治疗中的作用机制主要通过溶瘤病毒的选择性复制机制和基因编辑的精准修复机制实现。 溶瘤病毒的作用机制包括四个关键步骤：（1）靶向感染，利用肿瘤细胞中抑癌基因（如 p53）缺陷或信号通路异常（如 RAS 激活），选择性侵入并复制；（2）细胞裂解，病毒复制导致肿瘤细胞破裂死亡，释放子代病毒继续感染周围肿瘤细胞；（3）抗原释放，肿瘤细胞裂解后释放肿瘤相关抗原，激活树突状细胞和 T 细胞，形成 "原位疫苗效应"；（4）微环境重塑，病毒诱导干扰素等细胞因子分泌，逆转免疫抑制状态。 溶瘤病毒的治疗效果由直接癌细胞裂解和间接激活抗肿瘤免疫反应的结合决定。感染溶瘤病毒后，癌细胞启动抗病毒反应，包括内质网（ER）和基因毒性应激。这种反应导致活性氧（ROS）上调和抗病毒细胞因子产生。ROS 和细胞因子（特别是 I 型干扰素）从感染的癌细胞中释放，刺激免疫细胞（抗原呈递细胞、CD8+T 细胞和自然杀伤（NK）细胞）(120)。 CRISPR 基因编辑的作用机制基于其精确的基因编辑能力。CRISPR/Cas9 系统由 Cas9 核酸酶和向导 RNA（gRNA）组成，允许在特定 DNA 序列进行精确的基因敲除、插入和改变(124)。该系统通过向导 RNA（gRNA）引导 Cas9 核酸酶至特定基因组位点，实现 DNA 的双链断裂(126)。 在癌症治疗中，CRISPR 技术主要用于三大方向：（1）致癌基因（如 KRAS、MYC）的定向敲除；（2）致癌突变（如 TP53 点突变）的精准校正；（3）免疫细胞的功能强化(126)。 反义寡核苷酸的作用机制则通过调节基因表达实现治疗效果。反义寡核苷酸（ASO）是合成的短链核苷酸分子，可通过多种机制调节基因表达，包括 RNase H 介导的 mRNA 降解、空间位阻抑制翻译或调节 pre-mRNA 的剪接(58)。在癌症治疗中，ASO 被用于沉默致癌基因或调节剪接事件。三、各疗法优势与局限性分析3.1 微生物（细菌）疗法的优势与挑战 微生物（细菌）疗法具有多项显著优势。天然的肿瘤靶向能力是其核心优势，细菌比免疫细胞更加 "皮实"，不仅能在恶劣的肿瘤微环境中活下来，还能表达一些刺激免疫系统的因子或有细胞毒性的蛋白(94)。 多模式治疗效应是细菌疗法的另一重要优势。细菌疗法具有多重作用机制：直接杀伤癌细胞、激活免疫系统、改善肿瘤微环境等(33)。弱化版牛分枝杆菌通过导管直接输送到膀胱，利用机体免疫反应破坏癌细胞，已成为全球某些膀胱癌病例的首选治疗方案(33)。 成本效益优势也不容忽视。与 CAR-T 等细胞疗法相比，细菌疗法的制备成本相对较低，且可以实现标准化生产。此外，细菌可以通过基因工程改造，实现多种治疗功能的集成，如同时表达免疫激活因子和细胞毒性蛋白(25)。 然而，细菌疗法也面临诸多挑战。安全性风险是首要考虑因素，主要包括三个方面：（1）持续细菌定植可能引发慢性炎症，导致组织损伤和反向免疫抑制；（2）延长的免疫刺激可能引发 T 细胞疲劳和削弱病原体防御；（3）肠道菌群的破坏可能影响代谢和免疫稳态。 靶向特异性问题是另一个重要挑战。目前的细菌疗法还无法完全精准控制细菌在体内的活动，一些细菌可能会 "跑偏"，离开肿瘤区域，影响正常组织。此外，每个人的免疫系统和肠道菌群都不同，所以对细菌疗法的反应也会有很大差异，这使得疗效不够稳定，难以保证在所有患者身上都能起到同样的作用(131)。 技术瓶颈包括毒性控制、疗效一致性及个性化治疗策略等问题。当前挑战包括毒性控制、疗效一致性及个性化治疗策略，而临床试验（如 VNP20009、CRS-207）显示其与免疫检查点抑制剂联用潜力。3.2 细胞疗法的优势与局限性 细胞疗法，特别是 CAR-T 疗法，展现出了令人瞩目的治疗效果和独特优势。卓越的治疗效果是 CAR-T 疗法最突出的特点，在难治性癌症中具有更高的缓解率，能够实现长期缓解，因为它们在体内保留数年，并且是一种更个性化的治疗方法，因为使用患者自身的 T 细胞。 具体疗效数据显示：在 LBCL（大 B 细胞淋巴瘤）治疗中，与标准化疗后进行干细胞移植相比，CAR-T 细胞疗法显著提高了患者的四年总生存率，从 46.0% 提升至 54.6%。在儿童和年轻成人急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中，CAR-T 细胞疗法实现了持久的缓解，三年随访中，48% 的患者存活且无复发。在多发性骨髓瘤（MM）治疗中，CAR-T 细胞疗法相比标准治疗显著延长了患者的无进展生存期，无进展生存期为 13.3 个月，而标准治疗仅为 4.4 个月(181)。 精准靶向能力是细胞疗法的另一重要优势，具有以下特点：（1）精准靶向：仅杀癌细胞，减少正常组织损伤；（2）个性化定制：用患者自身细胞，无排斥风险；（3）长效治愈：一次回输，长期防复发；（4）难治性有效：对化疗、移植失败的患者仍有效(145)。 然而，细胞疗法也存在严重的局限性和副作用。** 细胞因子释放综合征（CRS）** 是最常见且最严重的副作用，大约 40% 至 95% 的患者受到影响。CRS 是一种炎症综合征，表现为发热、低血压和凝血病，可能危及生命。此外，大约 15% 至 65% 的患者出现了神经系统疾病，包括脑病、言语障碍和意识水平下降(181)。 长期不良反应包括持续的骨髓抑制和免疫抑制，这可能导致严重感染。在临床试验中，大约 22% 至 54% 的患者出现了持续超过 28 至 30 天的高等级中性粒细胞减少、贫血或血小板减少。此外，CAR-T 细胞疗法可能导致正常的 CD19 表达 B 细胞被消除，导致 B 细胞缺失和低免疫球蛋白血症(181)。 实体瘤治疗局限是 CAR-T 疗法面临的重大挑战。除了目前在实体肿瘤治疗方面存在尚未应用的局限性，CAR-T 疗法在临床上还可能发生严重的副作用，而且部分患者对该疗法不响应，或治疗后出现复发的情况。同时，CAR-T 可以进入中枢神经系统，采用 CAR-T 疗法后，病人可能出现精神躁狂、昏迷、癫痫发作等症状。3.3 基因疗法的优势与风险 基因疗法在肿瘤治疗中展现出独特的优势，特别是在精准治疗和根治性治疗方面。CRISPR 技术作为革命性的分子工具，在精确性、效率、可扩展性和多功能性方面相比以前的基因编辑方法有重大进步，在靶向癌基因、免疫检查点分子工程改造 T 细胞以及靶向表观基因组紊乱方面显示出巨大潜力。 从基因层面根治疾病是基因疗法的核心优势。基因疗法能够从根本上纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，而不是仅仅缓解症状(148)。这种治疗方式具有一次性治疗、长期有效甚至治愈的潜力。 多样化的技术路径为基因疗法提供了丰富的选择。溶瘤病毒疗法整体安全性较高，主要副作用为轻度至中度反应，包括流感样症状（发热约 30%-50% 患者、寒战、乏力）、局部反应（注射部位疼痛、红肿）、胃肠道不适（恶心、呕吐发生率 < 20%）、血液学异常（短暂性白细胞减少）。严重副作用（如免疫风暴或器官损伤）罕见，发生率低于 5%。 然而，基因疗法也面临严重的风险和挑战。载体安全性问题是首要考虑因素，最常见的不良事件是血栓性微血管病（TMA）或非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），两者都可能由于 AAV 衣壳的补体识别引起(147)。超过 30% 主要使用 AAV 载体的临床试验报告了严重不良事件，包括肝毒性、血栓性微血管病（全身给药）、神经毒性（中枢神经系统给药）、急性呼吸窘迫综合征和死亡(157)。 递送技术挑战是基因疗法面临的核心瓶颈。基因治疗技术仍面临诸多挑战，如载体安全性、免疫原性、递送效率等问题需要进一步解决。基因治疗的实施需要精确的靶向定位、高效的递送系统以及稳定的基因表达调控，但目前主流的病毒载体递送方式存在免疫原性、容量限制和安全性等问题(151)。 脱靶效应风险是 CRISPR 技术的主要安全隐患。CRISPR/Cas9 技术的一个严重问题是脱靶效应，因为意外的脱靶突变可能导致肿瘤抑制基因的缺失或癌基因的激活。如果这些分子 "剪刀" 改变健康或关键基因（如肿瘤抑制基因），它们可能潜在地诱发新的癌症而不是治愈它们(159)。四、临床应用现状与最新进展4.1 微生物（细菌）疗法的临床应用进展 微生物（细菌）疗法在临床应用方面取得了重要突破，多个产品已经进入临床试验阶段。华津医药的桑美威克是目前最具代表性的细菌疗法产品，已处于二期临床试验阶段，计划 2025 年在国内外同步申报上市。2024 年，该产品获批在中国大陆、中国台湾和美国进行静脉给药和瘤内给药治疗多种实体瘤的 I/IIa 国际多中心临床试验（MRCT）。在临床试验中，这款溶瘤细菌药物已观察到积极疗效和安全性，计划最快从 2025 年开始，针对骨肉瘤、肝癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌等多种适应症申请上市(164)。 美国哥伦比亚大学的个体化细菌疫苗代表了细菌疗法的创新方向。研究者以益生菌 Nissle 1917（一种非致病性的大肠杆菌）为基础设计了肿瘤特异性的细菌疫苗，这些改造过的细菌能表达肿瘤独特的新生抗原，引发高度靶向性的免疫刺激，既能帮助控制原位肿瘤体积，又能阻止循环系统中的肿瘤细胞进行转移(165)。 ACTM-838 实验性治疗在临床前研究中表现出显著成功，目前已进入人体临床试验，为患有难治性癌症的患者带来了新的希望。这项首次人体研究（NCT06336148）正在美国和澳大利亚招募晚期实体瘤患者，将评估递增剂量，以确定最佳治疗水平，同时监测安全性和早期疗效信号。 细菌疫苗的普适性验证也取得重要进展。研究者在转移性黑色素瘤小鼠模型身上重复了益生菌疫苗疗法制备和治疗过程，证实益生菌疫苗也对黑色素瘤明确有效，这表明这种疗法具有普适性，只要针对不同肿瘤、不同患者分别进行新抗原筛选和疫苗制备即可(165)。4.2 细胞疗法的临床应用现状 细胞疗法在临床应用方面取得了革命性进展，特别是 CAR-T 疗法已经成为血液肿瘤治疗的重要选择。CAR-T 疗法的市场发展呈现快速增长态势，2025 年已有 7 款产品获批上市，包括用于治疗套细胞淋巴瘤的产品于 11 月 25 日获欧盟委员会批准，用于治疗至少接受过两线系统性治疗（含 BTK 抑制剂）后复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者(177)。 实体瘤治疗的历史性突破是 2025 年细胞疗法最重要的进展。2025 年 4 月，科济药业自主研发的靶向 Claudin18.2 自体 CAR-T 细胞疗法舒瑞基奥仑赛注射液（Satri-cel，研发代号 CT041）被正式纳入 2025 年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南，标志着我国本土研发的细胞免疫疗法正式跻身胃癌临床治疗的核心推荐序列(176)。 儿童白血病治疗的显著疗效得到进一步确认。以合源生物的 CAR-T 为例，它针对的是复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，这是一种多发于儿童和青少年的恶性血液病。临床数据显示使用 CAR-T 之后，超过 85% 的患者肿瘤明显缩小，近 80% 的患者可以实现完全缓解，超过 60% 的患者在一年之后仍无复发，而部分患者甚至多年无病生存，接近于治愈状态(178)。 实体瘤治疗的疗效数据也令人鼓舞：（1）针对高风险神经母细胞瘤的 Ⅰ/Ⅱ 期试验中，63% 的患者达到客观缓解，其中 9 例完全缓解；（2）在 Claudin 18.2 阳性胃癌中，CAR-T 细胞治疗的客观缓解率达 57.1%，部分患者缓解持续超过 1 年(179)。 国内 CAR-T 产品的商业化进展也值得关注。2021 年，中国首款 CAR-T 产品 "奕凯达"（阿基仑赛注射液）获批，让国内患者首次用上这项 "天价疗法"（当时单次治疗费用超百万元）。随着技术的进步和生产成本的降低，CAR-T 疗法的可及性正在逐步改善。4.3 基因疗法的临床突破 基因疗法在临床应用方面取得了突破性进展，特别是在溶瘤病毒和 CRISPR 基因编辑领域。溶瘤病毒的监管审批进展显示出强劲势头，2025 年国家药品监督管理局（NMPA）共批准溶瘤病毒类药物临床试验申请（IND）47 项，较 2024 年的 32 项增长 46.9%，其中针对黑色素瘤、头颈部鳞癌及胰腺癌适应症的 IND 占比达 68.1%。同期完成溶瘤病毒药物注册核查现场检查 39 次，平均审评时限压缩至 132 个工作日，较设定目标值提前 12%(182)。 VG161 溶瘤病毒的临床成功是基因疗法的重要里程碑。针对预后极差的晚期肝细胞癌（HCC），浙江大学医学院附属第一医院团队研发的新型溶瘤病毒 VG161（基于 HSV-1 改造）公布了其 I 期临床试验结果。该研究结果显示 VG161 瘤内注射安全性良好，未出现剂量限制性毒性或治疗相关死亡，最常见不良反应为可控的发热(183)。 VRT106 甲病毒溶瘤病毒实现了技术突破，2025 年 3 月，中山大学附属第三医院宣布，全球首款基于甲病毒 M1 骨架的溶瘤病毒产品 VRT106 成功完成了静脉注射的 I 期临床试验首例患者给药(183)。 溶瘤病毒的联合治疗策略显示出巨大潜力。2025 年开展的 87 项溶瘤病毒临床试验中，联合用药方案占比达 63%，主要与 PD1 抑制剂（42%）、CAR-T 细胞疗法（29%）相结合。基于基因改造的第三代溶瘤病毒（如 TVEC 改良株、ONCOS102 等）在晚期肝癌患者的 II 期临床试验中表现出显著疗效，客观缓解率达到 34.7%，中位无进展生存期延长至 7.2 个月，较传统治疗方案提升近 200%(187)。 CRISPR 基因编辑的临床应用突破也值得关注。美国费城儿童医院与宾夕法尼亚大学医学团队利用定制的 CRISPR 基因编辑疗法，成功治愈了一名患有罕见遗传病的儿童。CRISPR 基因编辑技术能够精准修正人类基因组中的致病变异，该技术目前已用于治疗镰状细胞病和 β 地中海贫血等常见遗传病，并获得美国食品和药物管理局（FDA）批准(195)。五、技术瓶颈与未来发展趋势5.1 微生物（细菌）疗法的技术挑战与发展方向 微生物（细菌）疗法面临的技术瓶颈主要集中在安全性控制、靶向特异性和个体化治疗三个方面。目前细菌疗法还无法精准地控制细菌在体内的活动，一些细菌进入体内后可能会 "跑偏"，离开肿瘤区域而影响正常组织(204)。 生物安全性挑战是细菌疗法面临的核心问题。活体微生物药物走向临床仍面临生物安全性、生物防护（防止工程菌在环境中扩散）、监管审批和患者接受度等重大挑战。确保工程菌只在特定病灶部位活动、治疗后能被安全清除、其遗传电路在复杂体内环境下稳定可靠，是未来研究的重点(205)。 标准化与个体化的平衡是另一个重要挑战。标准化是关键问题之一，不同个体的微生物组存在巨大差异，需要更个性化的治疗方法。机制理解也需深化，需要鉴定能逆转免疫治疗耐药性的特定微生物。监管和安全性是另一重要考量，随着 REBYOTA 等微生物药物的获批，相应的监管框架需要不断完善，确保这些新疗法的安全性和有效性。 未来发展趋势呈现出多元化和智能化特征。人工智能（AI）技术在优化细菌疗法方面展现出巨大潜力，通过基因工程和纳米技术，细菌可以被定制化改造，实现精准靶向、可控药物释放和多模式协同治疗。尽管在毒性控制、定植效率和临床转化方面仍存在挑战，但随着合成生物学、纳米技术和人工智能的深度融合，细菌癌症疗法有望迎来新的突破。未来，AI 将在菌株设计、疗效预测和个性化治疗策略制定中发挥核心作用，推动下一代细菌疗法向更高效、更安全的方向发展(203)。 智能细菌的开发代表了未来发展的重要方向。高度有前景的途径是创建活体治疗药物和 "智能" 细菌，它们被设计为独立检测疾病特异性信号并以精确的治疗措施做出反应(206)。5.2 细胞疗法的技术瓶颈与创新方向 细胞疗法面临的技术瓶颈主要集中在安全性管理、实体瘤治疗突破和成本控制三个方面。安全性风险控制是细胞疗法面临的首要挑战，CAR-T 治疗的安全性风险主要包括：细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、脱靶毒性及继发性肿瘤风险(146)。 实体瘤治疗的技术障碍仍然严峻。尽管 CAR-T 疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在实体瘤治疗方面仍面临诸多挑战，包括肿瘤微环境的免疫抑制、CAR-T 细胞的浸润能力、肿瘤抗原的异质性等问题。 成本控制与规模化生产是制约细胞疗法普及的重要因素。细胞基因治疗（CGT）的高成本是亟待突破的重要瓶颈。作为 "活" 的药物，使 CGT 产品效果具有可重复性与质量标准化是核心难题。CRISPR-Cas9 存在脱靶风险，sgRNA 错配可能激活致癌基因；慢病毒载体随机整合可能破坏关键调控位点；体外基因修饰的干细胞可能影响其分化潜能(212)。 未来发展趋势显示出技术融合和创新突破的特征。体内基因改造技术正在兴起，第三种范式正在获得动力：体内细胞疗法，通过递送载体或基因有效载荷（如 mRNA 或基因编辑器）在体内对患者的细胞进行基因改造(215)。 通用型 CAR-T 技术的发展为降低成本提供了可能。2024 年 10 月，全球首个通用型 CAR-T 细胞治疗的研究成果通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术成功制备了异体通用 CAR-T，理论上可实现大规模生产，从而为降低 CAR-T 治疗成本提供了潜在可能。 新一代 CAR 设计也在不断创新，包括双特异性 CAR、可调控 CAR、通用型 CAR 等，这些新技术有望提高治疗效果并降低副作用风险。5.3 基因疗法的技术挑战与发展前景 基因疗法面临的技术瓶颈主要集中在递送系统优化、安全性提升和疗效验证三个方面。递送技术的革新是基因疗法发展的关键，Intellia Therapeutics 在 2025 年启动 NTLA-2002 的 III 期临床试验，利用脂质纳米粒（LNPs）将 CRISPR 组件直接递送至体内，靶向遗传性血管性水肿（HAE）相关基因；Vertex 则斥资 6500 万美元与 Orna Therapeutics 合作开发新型 LNPs，试图简化 Casgevy 的治疗流程(196)。 脱靶效应的控制是 CRISPR 技术发展的核心挑战。CRISPR-Cas9 存在脱靶风险，sgRNA 错配可能激活致癌基因；慢病毒载体随机整合可能破坏关键调控位点；体外基因修饰的干细胞可能影响其分化潜能(212)。以 CRISPR-Cas9 为基础的编辑工具正从第一代向高保真版本迭代，新型碱基编辑（Base Editing）和先导编辑（Prime Editing）技术显著降低了脱靶效应与染色体异常风险，使得体内（In vivo）基因治疗的可行性大幅提高(150)。 监管与伦理挑战也不容忽视。基因编辑技术医学应用面临安全风险与伦理问题，包括脱靶效应、嵌合现象、免疫反应等技术风险，以及不可逆遗传改变、治疗增强界限和公平性困境等伦理问题(194)。 未来发展趋势呈现出技术成熟化和应用拓展化的特征。定制化基因治疗正在成为现实，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术开发出定制化疗法，在婴儿的肝细胞中纠正了致病的特定基因突变。这是基因疗法首次在人类患者中实现定制化临床应用，为将来开发针对其他罕见病的定制化基因疗法奠定了基础(200)。 体内基因编辑技术的发展为基因疗法开辟了新的应用场景。随着递送技术的不断改进和安全性的提升，体内基因编辑有望成为治疗多种疾病的重要手段，特别是对于那些难以通过体外编辑治疗的疾病。 联合治疗策略的发展也值得关注，基因疗法与免疫疗法、细胞疗法的联合应用显示出巨大潜力，有望实现协同治疗效果，提高治疗成功率。六、三大疗法的协同治疗策略与展望 三大抗肿瘤生物疗法的协同治疗正在成为肿瘤治疗领域的重要发展方向。细菌疗法与免疫检查点抑制剂的联合已经显示出巨大潜力，临床试验（如 VNP20009、CRS-207）显示细菌疗法与免疫检查点抑制剂联用具有显著潜力。 溶瘤病毒与 CAR-T 细胞疗法的协同代表了基因疗法与细胞疗法联合的典型例子。2025 年开展的 87 项溶瘤病毒临床试验中，联合用药方案占比达 63%，其中与 CAR-T 细胞疗法联合的比例为 29%(187)。溶瘤病毒感染恶性细胞后导致细胞因子释放，招募 CAR-T 细胞，释放的趋化因子和免疫刺激细胞因子对 CAR-T 细胞疗法的功能具有增强作用，特别是在实体瘤微环境中(121)。 细菌疫苗与免疫治疗的协同效应也得到了验证。研究者设计的益生菌疫苗能够有效激活 T 细胞主导的全身抗肿瘤免疫应答，以此同时杀伤原发肿瘤和远处转移灶。该疗法先是使肿瘤引流淋巴结（TDLNs）内的 2 型经典树突状细胞（cDC2s）数量大幅增加，再由它们负责呈递新抗原，有效激活肿瘤特异性 CD4+/CD8+T 细胞，主导接下来的抗肿瘤免疫应答，同时肿瘤内的 CD4 + 调节性 T 细胞和抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）都明显减少(165)。 个体化治疗策略的发展正在成为三大疗法协同应用的重要方向。随着基因测序技术的进步和成本的降低，基于患者基因特征和肿瘤分子分型的个体化治疗方案正在成为可能。未来的肿瘤治疗将更加注重患者的个体差异，通过多组学分析确定最适合的治疗方案或治疗组合。结语与建议 三大抗肿瘤生物疗法—— 微生物（细菌）疗法、细胞疗法和基因疗法，正在重塑癌症治疗的格局。这些创新技术不仅在血液肿瘤治疗中取得了革命性突破，在实体瘤治疗方面也展现出巨大潜力。 从技术发展趋势来看，智能化和精准化是三大疗法共同的发展方向。人工智能技术在菌株设计、疗效预测和个性化治疗策略制定中的应用，将推动下一代生物疗法向更高效、更安全的方向发展。同时，递送技术的革新、新型载体的开发以及联合治疗策略的优化，都为提高治疗效果和降低副作用提供了新的可能。 从临床应用前景来看，联合治疗策略将成为未来肿瘤治疗的主流模式。三大疗法的协同应用不仅能够发挥各自的优势，还能够通过相互增强效应实现更好的治疗效果。特别是在实体瘤治疗方面，单一疗法往往难以取得理想效果，而多模式联合治疗有望突破这一瓶颈。 对于临床医生和研究人员，建议重点关注以下几个方向：（1）加强对三大疗法作用机制的深入理解，特别是在肿瘤微环境中的相互作用；（2）积极探索联合治疗策略，通过临床试验验证不同疗法组合的安全性和有效性；（3）重视个体化治疗的发展，通过多组学技术实现精准治疗；（4）关注新技术的发展动态，如人工智能辅助的治疗方案设计、新型递送系统的开发等。 对于政策制定者和监管机构，建议：（1）完善相关法规体系，为新兴生物疗法的研发和应用提供明确的指导；（2）加强安全性监管，确保患者安全的同时不阻碍技术创新；（3）支持基础研究和临床试验，特别是在联合治疗和个体化治疗方面；（4）推动国际合作，促进技术交流和标准制定。 三大抗肿瘤生物疗法的发展前景广阔，但也面临诸多挑战。只有通过产学研医的紧密合作，持续的技术创新和严格的临床验证，才能真正实现这些创新技术的临床价值，为全球癌症患者带来新的希望。 参考资料 [1] 全身癌症治疗 - 血液病学及肿瘤病学 - MSD诊疗手册专业版 https://www.msdmanuals.cn/professional/hematology-and-oncology/principles-of-cancer-therapy/systemic-cancer-therapy [2] 肿瘤免疫治疗进展及前沿方向(pdf) https://www.nsfc.gov.cn/csc/20345/20348/pdf/2025//202501-60-69.pdf [3] 细菌疗法在肿瘤临床治疗中的进展及应用 http://jnmu.njmu.edu.cn/zr/aumn/article/html/20230501?st=article_issue [4] 从 无 药 可 治 到 肿瘤 消退 ， 看 TCR - T 细胞 疗法 如何 改写 癌症 结局 你 是 不是 也 曾 听说 过 “ 癌症 不可 治愈 ” “ 靶向 药 耐药 ” 这样 的 说法 ? 尤其 是 像 KRAS 突变 、 HPV 感染 相关 的 癌症 ， 过去 真的 很难 治 。 但 现在 ， 情况 正在 改变 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CAR-T-Cell Therapy for Cancer Treatment: From Scientific Discovery to Cures https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10777914/pdf/cancers-16-00039.pdf [75] CAR-T细胞疗法:改写抗癌史的免疫革命，从血液瘤到实体瘤的突破与未来 https://c.m.163.com/news/a/KSL4ATPK0532CO9S.html [76] 科学家找到合成生物技术治疗实体肿瘤的关键原理----中国科学院 http://www.cas.cn/syky/202503/t20250303_5048571.shtml [77] 综述:基于细菌的生物材料用于肿瘤临床治疗 - 生物通 https://m.ebiotrade.com/newsf/2026-4/20260415083935861.htm [78] Microbial Therapeutics in Oncology: A Comprehensive Review of Bacterial Role in Cancer Treatment(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11535891/pdf/cureus-0016-00000070920.pdf [79] 青蛙 肠道 细菌 抗癌 - 美洲 尤因 氏 菌 青蛙 肠道 细菌 抗癌 美洲 尤因 氏 菌 如何 100 percent 清除 结 直肠癌  想象一下，一种来自日本树蛙肠道的普通细菌，竟然能 100 % 清除 最 顽固 的 结 直肠癌 ， 而且 没有 化疗 的 副作用 ！ 这 听 起来 像 科幻 ， 但 却 是 2025 年 《 Gut Microbes 》 杂志 上 发表 的 真实 研究 成果 。  本期视频，王利杰将深入解读宫子荣二郎教授团队的这项突破性发现：美洲尤因氏菌如何利用肿瘤微环境的缺氧、血管漏洞和 CD 47 “ 别 吃 我 ” 信号 ， 精准 导航 至 肿瘤 内部 ， 并 施展 “ 双重 打击 ” ： 直接 杀伤 癌细胞 ， 并 激活 免疫 系统 ， 将 “ 冷 肿瘤 ” 变成 “ 热 肿瘤 ” ， 甚至 建立 长期 免疫 记忆 ， 防止 复发 ！  我们将探讨这种天然细菌疗法为何比传统化疗和 PD - 1 免疫 疗法 更 具 优势 ， 以及 它 在 安全性 、 成本 和 普惠性 方面 的 巨大 潜力 。 同时 ， 我们 也 会 冷静 分析 从 小 鼠 实验 到 人体 临床 的 “ 死亡 之 谷 ” ， 以及 生物 多样性 作为 “ 天然 药库 ” 的 深远 意义 。  这不只是一个新药的苗头，更是未来癌症治疗方向的 180 度 大转弯 。 究竟 这项 技术 能否 成功 跨越 鸿沟 ， 为 全球 癌症 患者 带来 希望 ？ 请 密切 关注 王利杰 的 深度 解读 ， 我们 一起 见证 医学 奇迹 ！  如果你对生命科学、癌症治疗或前沿科技感兴趣，别忘了点赞、分享并订阅我的频道，获取更多精彩内容！ # 癌症 治疗 # 美洲 尤因 氏 菌 # 肠道 菌群 # 抗癌 新 突破 # 免疫 疗法 # 生物 科技 # 看 一看 长 视频 https://www.iesdouyin.com/share/video/7586491891508628763/?region=&mid=7586491969807993650&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=P4XgpSqJVN6Ad5.NYbf.Mevmi5ywSXomGarU58veF7Y-&share_version=280700&ts=1778893082&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D [80] 营养与健康所肖意传研究组合作揭示合成生物细菌肿瘤疗法关键原理----中国科学院上海营养与健康研究所 https://www.sinh.cas.cn/jdtw/202503/t20250305_7548357.html [81] 肿瘤细胞内细菌:从定植机制到治疗靶点的系统综述 - 中国医学前沿杂志(电子版) https://rs.yiigle.com/cmaid/1659903 [82] 图文详情——科普中国资源服务 https://cloud.kepuchina.cn/h5/detail?id=7357140905895796736 [83] Researchers Reveal Key Mechanism Behind Bacterial Cancer Therapy----Chinese Academy of Sciences http://english.cas.ac.cn/newsroom/research_news/life/202502/t20250226_902603.shtml [84] Engineering oncolytic bacteria as precision cancer therapeutics: design principles, therapeutic strategies, and translational perspectives https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf085/8300198 [85] Bioengineering of bacteria for cancer immunotherapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10272223/ [86] Recent advances in bacteria-mediated cancer therapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9597243/ [87] Bacteria-mediated cancer therapy: A versatile bio-sapper with translational potential https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.980111/full [88] Bacteria-based 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华鹏 https://www.iesdouyin.com/share/video/7612585804438785334/?region=&mid=7612585752039738175&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=Ts8Bzz3OabP_HIlawW0J98nUV1669q3FbilYsHdeUqk-&share_version=280700&ts=1778893082&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D [93] Oncolytic bacteria: A revolutionary approach to cancer therapy - PMC https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12163578/ [94] 减毒工程菌有望打破实体瘤治疗“魔咒”--科普中国--人民网 http://kpzg.people.com.cn/n1/2025/0318/c404214-40440923.html [95] 肿瘤靶向细菌介导的肿瘤治疗:机制、应用与挑战.docx-原创力文档 https://m.book118.com/html/2025/1002/8120076126007137.shtm [96] CAR-T[治疗肿瘤的新型精准靶向疗法]_百科 https://m.baike.com/wiki/CAR-T/7441772045056786484?baike_source=doubao [97] CAR-T cell therapy: A breakthrough in traditional cancer treatment strategies (Review)(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10835665/pdf/mmr-29-03-13171.pdf [98] CAR - T 细胞 治疗 漫谈 # CART # 细胞 # 上海 孟超 肿瘤 医院 https://www.iesdouyin.com/share/video/7631109411691334946/?region=&mid=7631109509276093193&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=G10Ctasp69mOYodx5bLJ4Il0Xcvl8ASGI6sj3y_V6.k-&share_version=280700&ts=1778893087&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D [99] CAR-T细胞疗法:重塑免疫系统的“活体导弹”-中国免疫学会 https://www.csi.org.cn/article/1962 [100] CAR-T cell therapy: developments, challenges and expanded applications from cancer to autoimmunity https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11754230/ [101] CAR-T 细胞免疫疗法:肿瘤精准免疫治疗的突破性革命-CSDN博客 https://blog.csdn.net/2401_82467923/article/details/157399563 [102] CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their 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tcr-t细胞疗法(pdf) http://cjcb.sibcb.ac.cn/cjcb/Upload/volpdf/25-11-17-10-40-23-747.pdf [110] TCR-NK Cells: A Novel Source for Adoptive Immunotherapy of Cancer https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9979742/ [111] 激活 免疫 细胞 对抗 癌症 — — 细胞 免疫 疗法 # 癌症 复发 # 免疫 治疗 # 癌症 # 健康 科普 破 圈 计划 # 抖 出 健康 知识 宝藏 https://www.iesdouyin.com/share/video/7602197970565598506/?region=&mid=7602198080473434926&u_code=0&did=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&iid=MS4wLjABAAAANwkJuWIRFOzg5uCpDRpMj4OX-QryoDgn-yYlXQnRwQQ&with_sec_did=1&video_share_track_ver=&titleType=title&share_sign=5XhMEHLmtyR2sHKr7XH0FtzZOuu37d2hUHYgB91RAz8-&share_version=280700&ts=1778893087&from_aid=1128&from_ssr=1&share_track_info=%7B%22link_description_type%22%3A%22%22%7D [112] CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11808657/ [113] Beyond CAR-T: The Rise of CAR-NK/T Cells for Haematological 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[185] 溶瘤病毒为晚期癌症患者开辟一条新的生路，12cm肿瘤近乎消失|病毒|治疗|肿瘤|患者|癌症|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20250925/wap-content-1658250.html [186] 69.5%一年持续缓解!溶瘤病毒实现癌症患者33个月不复发|细胞|患者|肿瘤|治疗|病毒|-健康界 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20250710/wap-content-1653484.html [187] 2025至2030中国溶瘤病毒疗法行业项目调研及市场前景预测评估报告-20250918072222.docx-原创力文档 https://m.book118.com/html/2025/0918/7055101131010160.shtm [188] Efficacy of oncolytic virus in the treatment of intermediate-to-advanced solid tumors: a systematic review and meta-analysis http://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00640-25 [189] Recombinant Oncolytic Viruses: Hexagonal Warriors in the Field of Solid Tumor Immunotherapy(pdf) https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12650910/pdf/cimb-47-00878.pdf [190] 中国临床试验注册中心 - 世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构 https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=211132 [191] Advances in preclinical and clinical studies of oncolytic virus combination therapy https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11842258/ [192] A New Era in 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[216] 基因和细胞治疗:如何拓展临床之路 - 新华网客户端 https://app.xinhuanet.com/news/article.html?articleId=186a48177617f41775c67081e311db7f 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（Biology_and_AI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“生物智能研究院”：生物产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 生物产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

引言 ⁉你听说过“以菌治癌”吗？用活的细菌去杀死肿瘤，听起来像科幻片，但真的在做了。 今日分享《Advanced Science》高分综述，徐州医科大学团队梳理减毒活菌抗肿瘤疗法百年发展历程。研究表明，传代、理化诱变等传统减毒方式存在毒力回升、异位定植、免疫紊乱等安全问题；借助基因编辑改造毒力基因、代谢通路与群体感应系统，可实现活菌药物精准可控。目前该领域临床转化仍存在审批空白、免疫毒性、基因转移风险、肿瘤微环境适配难、生产质控不足等阻碍。现阶段BCG已获批治膀胱癌，多款工程菌株也已进入临床，活菌肿瘤治疗发展前景广阔。 这套“从传统减毒到精准工程再到临床转化”的系统性分析框架，非常适合做肿瘤免疫治疗、合成生物学、活菌药物研发的同学参考！ 机器学习、多组学发文有诀窍！关注生信速通后台咨询，轻松拿下高分医学论文！ 👇关注生信速通，带你拆解高分期刊 文献解读 一、研究核心亮点🌟 1.百年演进：从Coley毒素（1891）→ BCG（1970s）→ VNP20009（临床I期）→ 智能响应工程菌（当前） 2.安全是第一关：传统方法（传代、化学/物理诱变）无法精准控制，VNP20009因健康器官定植导致临床试验终止 3.三把“安全锁”：①毒力基因敲除（msbB、purI、htrA、wza）；②营养缺陷型（依赖瘤内嘌呤/氨基酸）；③群体感应系统（AI-2/AHL，密度依赖表达毒力因子） 4.精准调控工具：光/超声/磁控开关、pH/乳酸/缺氧响应启动子、温度感应RNA热计 5.联合治疗增效：细菌+化疗（逆转耐药）、+放疗（抗原递送）、+免疫治疗（PD-L1纳米抗体）、+多菌株协同 6.可视化是刚需：光学成像（荧光素酶/荧光蛋白）、超声成像（气体囊泡ARGs）、光声成像（Cu₂S₈）、MRI（磁小体/金属离子） 7.产业化落地：三层菌种库管理、冻干保护剂、室温稳定薄膜技术（8个月无需冷链） 8.法规在跟进：中国(Bifico/1995)、FDA(REBYOTA/VOWST/2022-2023)已批活菌药，但肿瘤适应症仍为空白 二、研究背景📌 细菌用于肿瘤治疗可追溯至 19 世纪，如今基因工程技术让减毒细菌实现精准改造，既能靶向缺氧肿瘤微环境、直接杀伤癌细胞，又能激活机体抗肿瘤免疫，成为极具潜力的肿瘤治疗手段。但减毒细菌存在毒力返祖、体内定植不可控、生产质控难、缺乏统一审批标准等问题，严重阻碍临床落地，亟需系统性总结解决方案。 三、研究方法🔎 ✨减毒策略（安全是底线） 🔸传统方法：传代培养（BCG，1908-1921）、化学/物理诱变（NTG、UV、γ射线） 问题：耗时长、机制不明、毒力返强风险、破坏关键功能（趋化性/运动性） 🔸工程化减毒： 毒力基因敲除：msbB（降低LPS内毒素）、purI（嘌呤依赖）、htrA（降低巨噬细胞内存活）、wza（破坏荚膜） 代谢通路改造：ppGpp合成酶敲除（ΔrelAΔspoT，代谢衰竭）、氨基酸营养缺陷型（亮氨酸-精氨酸、甲硫氨酸） 群体感应系统：LuxI/LuxR（AHL依赖）、AI-2系统（LuxS） ✨疗效稳定性（精准调控） 环境响应：缺氧（fdhF启动子）、乳酸（LldR）、pH（酸TRP自杀开关）、温度（RNA温度计） 外源物理信号：近红外光（PadC蛋白）、超声（温度敏感pR-pL启动子）、磁场（Fe₃O₄纳米颗粒） 外源化学信号：四环素（TetR）、IPTG（LacI）、香草酸（VanR） 组合疗法：化疗（敏化休眠细胞）、放疗（抗原递送）、免疫治疗（PD-L1/CTLA-4纳米抗体）、多菌株协同（SynCon、CC4） ✨活体监测（可视化） 光学：荧光素酶（LuxCDABE）、荧光蛋白（ZsGreen）、AIEgen、β-内酰胺酶荧光探针 超声：气体囊泡（ARG1/ARG2/bARGser） 光声：Cu₂O@Cu₂S₈、光开关蛋白（mDrBphP-PCM） MRI：磁小体（magnetosomes）、Mn²⁺富集、酶响应自组装探针 拉曼：SERS（银纳米棒） ✨产业化与法规 生产：三层菌种库（主种子/工作种子/生产种子）、冻干保护剂（海藻糖/脱脂乳）、室温薄膜技术（玻璃化转变温度>室温） 培养：高密度发酵、无抗性质粒维持系统（infA必需基因偶联）、PAT技术 法规：中国(Bifico/1995）、FDA（REBYOTA/VOWST/2022-2023）、肿瘤适应症仍空白（VNP20009/SYNB1891/CRS-207在I期） 💡为什么选这套方法来进行研究？ 🔷为什么这个研究/领域需要机器学习？ 1. 基因回路设计太复杂，传统“试错法”行不通 问题：细菌需整合群体感应开关、肿瘤微环境响应启动子、裂解回路等模块，各模块阈值、启动子强度、代谢负荷等参数相互制约，无法单独调节。传统采用设计 - 构建 - 测试模式，单次迭代耗时数周乃至数月。 ML优势：深度学习依托已有数据训练，可快速预测基因表达、振荡周期与菌株生长状态，数小时内完成大量设计方案虚拟筛选，大幅缩短实验优化周期。 2. 体内行为无法用简单模型预测 问题：细菌在体内的分布、增殖、清除，取决于肿瘤血管密度、氧梯度、免疫细胞浸润、胞外基质硬度等几十个变量。小动物模型的结果很难直接外推到人。 ML优势：用肿瘤影像、免疫参数、细菌生理数据训练监督学习模型，可以实时输出时空分布、峰值浓度、清除曲线，帮助调整剂量和给药时机，降低临床失败风险。 🔷为什么需要多组学（而不只是基因组）？ 1. 细菌与宿主的互作是多层次的 🔸细菌定植效果不只取决于细菌基因型，还取决于： 宿主转录组：肿瘤细胞是否高表达趋化因子？ 宿主蛋白组：补体系统活性如何？巨噬细胞极化状态？ 代谢组：肿瘤内嘌呤/氨基酸浓度是否足够支持营养缺陷型细菌生长？ 🔸只用基因组，你只能猜；加上转录组+蛋白组+代谢组，你才能算。 2. 多组学是“可干预靶点”的来源 转录组告诉你“哪个通路被激活了”；蛋白组告诉你“哪个蛋白真的在干活”；代谢组告诉你“哪个小分子可以作为细菌的燃料”。 三个层次交叉验证，才能锁定可干预的靶点，而不是停留在相关性。 3. 多组学数据是机器学习模型的“燃料” ML模型需要大量特征来捕捉非线性关系。单一组学特征维度不够、信号太稀疏。 多组学提供数千到数万个特征，模型可以从中自动筛选出与疗效最相关的组合，比人工选marker准得多。 研究结果 一、临床应用安全风险与减缓策略 🔷传统减毒细菌疗法整体弊端总结 连续传代、随机诱变等经验减毒法，存在毒力逆转风险。 VNP20009 抑瘤效果良好，但易在肝脾定植，致使临床试验终止。 细菌异位扩散易引发安全问题，过度免疫激活易诱发细胞因子风暴，阻碍临床转化。 多重问题限制减毒细菌疗法安全落地。 🔷连续传代培养 定义与原理 经典减毒方式，实验室反复传代驯化细菌，逐步丢失毒力因子。 无菌环境下毒力基因增加代谢负担，无毒菌株更易存活增殖。 最早用于卡介苗 BCG 研发。 应用成效 BCG 可治疗浅表性膀胱癌，是首款获批抗肿瘤细菌制剂，奠定临床应用基础。 存在局限 减毒周期漫长，需数年才能稳定。 作用机制不清，易出现毒力恢复。 易破坏细菌生理功能，降低肿瘤靶向能力。 可控性差，需新型精准技术替代。 🔷化学与物理诱变 常用手段与作用机制 化学诱变：各类诱变剂诱发基因碱基突变。 物理诱变：紫外线、γ 射线造成基因损伤，实现随机减毒。 研究实例 γ 射线诱变获得沙门氏菌减毒株，毒力显著降低，可有效激发机体免疫防护。 核心缺点 突变随机不可控，易损伤细菌运动、趋化等关键功能。 易削弱肿瘤靶向能力，影响治疗效果。 突变位点难把控，安全评估难度大。 筛选流程繁琐，应用效率较低。 图1 卡介苗（BCG）疗法疗效随维持治疗方案不同存在差异  二、工程细菌的稀释策略 🔷传统减毒方法现存问题 存在毒力反弹、异位定植、免疫过激等安全问题，阻碍临床转化。 传代减毒特异性弱，理化诱变随机性大，难以精准控毒，易损伤细菌功能。 难以平衡疗效与安全性，急需精准可控的新型减毒技术。 基因编辑改造工程菌，可定向修饰基因、调控生存、植入响应开关，弥补传统方法缺陷。 🔷关键毒力基因敲除 🔸原理：利用基因编辑定向敲除致病基因，精准降低细菌毒性。 🔸优势：减少毒力逆转，适配肿瘤微环境，兼顾安全与疗效。 🔸研究案例 VNP20009：敲除 purI 形成嘌呤营养缺陷，缺失 msbB 减轻炎症反应。 敲除 htrA 改造菌株：降低菌株毒性，保留肿瘤定植能力。 敲除鲍曼不动杆菌 wza 基因：抑制荚膜生成，有效降低毒力。 🔸总结：精准去除致病因子，不干扰正常生理功能，优化菌株综合性能。 图2 细菌形态与生物膜形成 🔷代谢通路改造 🔸思路：改造代谢途径调控毒力，依靠营养限制实现肿瘤选择性存活。 🔸营养缺陷改造：敲除营养合成基因，仅可在肿瘤环境存活，规避正常组织定植。 多种营养缺陷菌株具备强肿瘤靶向性，可抑制肿瘤及转移灶，安全性高。 🔸应激代谢调控：敲除 ppGpp 合成基因，破坏细菌应激机制，使其易被机体清除。 保留菌株免疫原性，可调节细胞因子，改善肿瘤免疫抑制微环境。 🔸价值：实现菌株减毒，同时赋予新功能，拓宽应用范围。 🔷群体感应系统调控 🔸机制：细菌通过群体感应感知菌群密度，统一调控毒力、生物膜等群体行为。 🔸应用方式 插入感应元件构建工程菌：肿瘤内高菌量启动治疗功能，正常组织维持减毒状态。 使用群体感应抑制剂：削弱细菌侵袭逃逸能力，保留免疫激活作用，降低安全风险。 🔸意义：明晰毒力调控机制，为研发新型减毒方案提供新思路。 图3 a酰基同质乙酰胺内酯（AHL）系统；（b）呋酮硼酸二酯（AI-2）系统 三、疗效稳定性的挑战与策略 🔷整体临床难题 疗效稳定是临床应用最大难题 肿瘤异质性与微环境多变，造成细菌定植不均、疗效差异大 患者肿瘤个体差异大，易出现局部有效、整体无效现象 🔷菌株改造引发固有缺陷 减毒基因改造提升安全性，却削弱细菌环境适应与定植能力 营养缺陷菌株生长受限，仅适配肿瘤特定区域，适用范围窄 弱化毒力降低毒性，同时丧失免疫逃逸能力，细菌易被机体提前清除 🔷细菌自身功能衰退 能量代谢受损，运动穿透能力下降，难以深入肿瘤内部定植 抗应激能力减弱，无法耐受肿瘤恶劣环境，入瘤后难以长期存活 🔷优化方向 通过靶向调控手段改善细菌定植、存活及功能发挥，提升疗效稳定性，助力临床转化 四、智能响应工程细菌 🔷研究意义 传统疗法适配性差，构建智能响应工程菌，可精准管控细菌定植与功能，提升治疗效果与均一性。 🔷响应外部物理信号 近红外光调控：导入光遗传元件，定向合成免疫抑制剂与毒性蛋白。 超声 / 磁场调控：依托温控启动子，实现治疗因子时序释放，激活抗肿瘤免疫。 射线联合纳米酶：改善肿瘤缺氧与免疫抑制，抑制肿瘤生长转移。 图4 URB在聚焦超声控制IFN-γ表达及其癌症免疫治疗机制的示意图 🔷响应外部化学信号 小分子诱导：四环素、IPTG 等可人为启停基因表达，把控治疗时长与剂量，降低脱靶毒性。 香草酸调控：特异性强，可多系统联用，独立调控多种药效基因。 群体感应调控：依靠 AHL 信号自主触发细菌裂解，释放药效同时控制菌体总量。 发展趋势：由单一外源调控转向多通路正交调控、自主智能调控。 🔷响应肿瘤微环境信号 代谢信号：利用高乳酸环境，实现细菌肿瘤靶向定植。 酸碱信号：依托酸性环境调控毒力表达，搭建 pH 敏感自杀开关，提升安全性。 缺氧与氧化信号：缺氧区特异性表达药效蛋白，精准解除免疫抑制。 温度信号：借助温控 RNA 结构，仅在肿瘤高温区表达毒性基因。 双向作用：细菌不仅感知环境，还可主动重塑肿瘤微环境，逆转免疫抑制。 五、联合治疗策略 🔷整体概述 减毒细菌单药疗效有限，联合多种疗法可融合各方优势，大幅提升抗肿瘤效果。 🔷联合化疗与非抗肿瘤药物 细菌可唤醒休眠肿瘤细胞，逆转化疗耐药，增强化疗药物杀伤作用。 细菌靶向定植肿瘤缺氧区，弥补化疗药物渗透不足、全身毒性大的缺陷。 可激活肿瘤微环境，让抗疟药、抗骨质疏松药等非抗肿瘤药物发挥抗癌功效，实现低成本协同治疗。 🔷联合放疗 放疗释放大量肿瘤抗原，但易受免疫微环境限制难以起效。 细菌充当免疫佐剂，协助转运、呈递放疗产生的肿瘤抗原。 二者联用可强化机体抗肿瘤免疫，形成免疫记忆，提升抑瘤效果。 🔷联合免疫治疗 联用免疫检查点抑制剂，抵消细菌引发的免疫抑制，增强免疫杀伤能力。 以细菌为载体局部递送免疫药物，降低全身毒副作用。 改造细菌分泌靶向抗原，助力 CAR-T 细胞突破实体瘤抗原异质性难题。 🔷多菌株混合菌群疗法 构建功能互补的多菌株菌群，全面感知肿瘤微环境，多途径协同抑瘤。 菌株分工协作，减轻单一菌株代谢压力，提升整体治疗效率。 存在菌株间基因转移安全隐患，可通过抑制剂阻断接合通路、构建营养互锁体系，严控生物安全风险。 六、治疗细菌与宿主常驻微生物群的相互作用 🔷主要负面影响 肿瘤内菌群干扰 本土细菌形成生物膜，抢占定植位点，阻碍工程菌浸润扩散。 双方争夺微量元素与营养物质，本土菌环境适应性更强，压制治疗菌株。 易发生基因水平转移，破坏工程菌遗传结构与功能稳定性。 肠道菌群干扰 肠道菌群通过 TLR 通路调控机体免疫，降低工程菌体内存活率与肿瘤定植能力。 🔷改善调控手段 改造工程菌分泌降解酶，瓦解本土菌群生物膜，提升渗透定植能力。 优化菌株代谢途径，利用菌群无法利用的特殊底物，避开营养竞争。 加入抑制接合系统、CRISPR 防御系统，阻断基因横向转移风险。 修饰细菌表层结构，躲避机体免疫识别，减少肠道菌群介导的清除作用。 🔷总结 肿瘤及肠道本土菌群直接影响工程菌定植效率与治疗效果，理清并调控二者互作关系，是该疗法实现临床转化的关键。 七、减弱表型的遗传和功能稳定性 🔷影响因素 肿瘤内缺氧、酸性环境、高活性氧等条件，易干扰减毒细菌存活与性状稳定。 🔷核心稳定手段 大片段基因敲除 彻底删除细菌关键致病基因，难以通过随机突变恢复，保障遗传稳定。如 VNP20009 敲除 msbB、purI，持久维持低毒特性。 构建营养缺陷型菌株 让细菌依赖肿瘤特有富集物质生长，在正常组织难以存活，兼顾靶向定植与表型稳定。 毒力基因与必需基因耦合设计 在剔除毒力基因位点插入生存必需基因，细菌一旦恢复毒力就会丢失必需基因而死亡，从根源杜绝毒力逆转。 基因组与质粒双重精简优化 删减基因组冗余序列，缩减代谢消耗、降低遗传不稳定；定向清除质粒多余片段，仅保留治疗相关功能元件。 🔷外源核酸安全与作用 体内富含核酸酶，细菌裂解释放的 DNA 可快速降解，极少整合进宿主基因组，生物风险低。 释放的细菌 DNA 可作为免疫佐剂，激活多条天然免疫通路，改善肿瘤免疫抑制微环境，助力抗肿瘤治疗。 八、细菌癌治疗中患者分层的预测性生物标志物 🔷核心转化难题 患者肿瘤异质性差异大，细菌定植受肿瘤微环境、营养条件严格限制，造成不同患者菌体定植量、治疗效果差异显著，阻碍统一临床应用。 🔷三类关键预测生物标志物 肿瘤代谢特征 高乳酸 / 丙酮酸比值、重度缺氧环境适配厌氧型治疗细菌，可作为预判细菌定植效率的重要指标。 肿瘤免疫微环境 高 IDO 表达提示肿瘤处于深度免疫抑制状态，影响疗效；抑制 IDO 可解除免疫抑制，提升细菌介导的抗肿瘤免疫应答。 肿瘤胞外基质物理特性 胶原密度高、基质硬度大易阻碍细菌运动浸润，限制其向肿瘤深部定植；可通过弹性成像评估，提前预判疗效或预处理改善渗透条件。 🔷临床应用对策 摒弃通用治疗模式，治疗前依托影像、活检开展生物标志物筛查，精准筛选适配人群，推动细菌疗法走向精准化临床治疗。 表2 治疗稳定性的挑战与策略 九、细菌体内检测与成像技术 🔷研究必要性 各类稳效策略易受体内复杂环境影响，难以精准预判细菌行为与疗效波动。依托体内成像检测技术，可实时追踪细菌定植、分布、活性及菌宿互作，及时调整方案，助力临床转化。 🔷光学成像 基因编码标记 改造细菌表达荧光素酶、荧光蛋白等自发光元件，实现活体自发光成像，可动态观测细菌迁移、定植与增殖，还能联动光动力疗法实现诊疗一体。 外源探针标记 无需改造菌株，利用细菌特异性转运、表面结构、特有酶类设计靶向探针，实现活菌、耐药菌及细菌囊泡高特异性成像，适用范围更广。 🔷超声成像 依靠声学报告基因使细菌合成气体囊泡，产生超声对比信号，可区分不同菌群；搭配超声响应系统，能精准定点激活细菌功能，深层组织穿透性好、无辐射、使用便捷，现存灵敏度与长期表达稳定性仍待优化。 🔷光声成像 融合光学高对比度与超声深穿透优势，依托环境响应纳米试剂、基因工程光控蛋白抑制背景干扰，也可结合多模态探针，精准定位细菌并同步开展光热抑菌治疗。 🔷磁共振成像 利用天然磁性细菌或基因改造菌株合成磁性颗粒，凭借高软组织分辨率实现深层无创监测；可通过调控磁粒大小切换成像信号模式，已明确体内代谢清除路径，安全性逐步验证，还可利用细菌内源金属含量实现无标记活性检测。 🔷拉曼光谱技术 无标签检测手段，借助细菌特征拉曼峰实现菌种快速区分；结合表面增强技术与智能算法，大幅提升检测灵敏度与识别效率，适用于致病菌快速筛查与菌群鉴定。 表2 体内细菌检测与成像技术比较 十、细菌工业生产 🔷整体概况 活菌药物生产流程复杂，产业化需攻克菌株保藏、发酵、后处理、制剂及储运难题，核心是维持菌株遗传稳定与生物活性。 🔷菌株保藏 短期用琼脂斜面保存，操作简便但易突变；矿物油、载体干燥法可延长保藏时间，适用范围有限。 低温冷冻为工业首选，-80℃适合中长期保存，液氮适宜长期保藏母种。 搭配甘油、DMSO 及复合冻存保护剂，提升菌株复苏存活率。 建立三级菌种库，逐代完成基因与功能验证，优先选用耐冻菌株。 新型保藏材料与技术可进一步优化冻存效果。 🔷大规模发酵培养 按需定制培养基，满足菌株生长与功能表达需求。 采用必需基因、毒素 - 抗毒素两大无抗系统，避免质粒丢失。 优选补料分批发酵，搭配低剪切供氧设备；厌氧菌使用密闭控氧培养体系。 提前胁迫驯化菌株，结合在线监测与智能算法，稳定发酵质量。 🔷下游处理 工业常用离心收集菌体，脆弱菌株采用过滤法减少损伤。 以超滤浓缩替代盐析，温和洗涤保护菌体活性。 冻干为活菌制剂主流干燥方式，耐热菌株可选用喷雾干燥，优化保护剂提升存活率。 🔷制剂与运输 口服药采用微胶囊包埋，抵御胃酸实现靶向定植；注射剂联用温敏凝胶，延长局部滞留时间。 活菌药多需冷链储运，成本高、普及受限。 研发常温稳定制剂，摆脱冷链限制，降低流通成本。 文章小结 ⭕用活的细菌去杀肿瘤，一百多年前就有人试过，但直到今天才真正“靠谱”。 这篇综述告诉我们：传统减毒就像“闭着眼睛剪电线”，剪对了肿瘤缩小，剪错了病人感染。 现在不一样了——敲掉毒力基因、装上营养缺陷、插上自杀开关、用光和超声远程控制，细菌从“猛兽”变成了“工具菌”。 但活菌药要想上市，还得过五关：免疫毒性（LPS/鞭毛蛋白别搞出细胞因子风暴）、环境安全（别让工程菌跑出去和野菌“交配”）、生产质控（每批活菌数要稳定）、审批无先例（肿瘤适应症还是空白）。BCG之后等了40年，下一代活菌抗癌药或许就在路上。 想做合成生物学+肿瘤免疫？这套“安全—调控—可视化—产业化”的系统性框架，值得你从头到尾看一遍。 如果你也想做机器学习、多组学，快速落地高分发文思路，欢迎后台咨询，生信速通一站式帮你搞定！ 今天的高分医学干货就先分享到这里～有想拆解的顶刊思路、想解决的发文难题，直接后台私信我，我来帮你一站式搞定！ END 往期推荐: IF11.9！仅4天见刊！“GBD 2023数据库”高分思路可复现~ IF10.2！上海交通大学“多组学+孟德尔随机化”登中科院双1区TOP！ IF10.6！山东大学团队“CHARLS数据库”实力发文《Cell》刊~