A Phase 2, Open-label, Drug-Drug Interaction Study to Evaluate the Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Safety of Arhalofenate in Combination With Febuxostat for the Treatment of Hyperuricemia in Patients With Gout

The purpose of this study is to evaluate pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and potential for drug-drug interaction of arhalofenate when combined with febuxostat in adult population with gout.

开始日期2014-08-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT02063997

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-Blind, Active and Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Arhalofenate for Preventing Flares and Reducing Serum Uric Acid in Gout Patients

The purpose of this study is to determine whether arhalofenate is effective in preventing flares and reducing serum uric acid in gout patients.

开始日期2014-03-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT01416402

/ Completed临床2期

A Phase 2, Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Arhalofenate (MBX-102) in Combination With Febuxostat for the Treatment of Hyperuricemia in Patients With Gout

The purpose of this study is to determine whether arhalofenate is safe and effective when dosed in combination with febuxostat in lowering serum uric acid in patients with gout.

开始日期2011-08-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与阿卤芬酯相关的临床结果

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2025-05-19·Natural product research

Biotransformation of curcumin by Streptomyces sp. K1-18 isolated from mangrove soil

Article

作者: Zaima Azira Zainal Abidin ; Nurul Iman Aminudin ; Nurul Mehiran Shafikah Mohd Amin ; Raudah Kamarul Baharin ; Wan Muhammad Shafiq Wan Jaafar

Biotransformation is recognised as a green chemistry tool to synthesise diverse natural product analogues for valorisation of their chemistry and bioactivities. It offers significant benefits compared to chemical synthesis, given its cost-effectiveness and greater selectivity. In this work, a curcumin analogue, namely gingerenone A, was yielded from the biotransformation process catalysed by Streptomyces sp. K1-18. The structure of the compound was established by using mass spectrometry/mass spectrometry chemical profiling assisted with in silico fragmentation by MetFrag tool. This biotransformation successfully afforded a reduction reaction on curcumin. This is the first report on utilisation of Streptomyces sp. K1-18 as a biocatalyst for biotransformation of curcumin.

2024-03-01·Current rheumatology reports

Pipeline Therapies for Gout

Review

作者: Braverman, Genna ; Yue, Linda ; Yip, Kevin ; Fields, Theodore

PURPOSE OF REVIEW:

Despite effective available treatments, gout management is often unsuccessful in getting patients to target serum urate goal and in managing flares in the setting of comorbidities. Studies addressing future treatment options for short- and long-term management are reviewed.

RECENT FINDINGS:

URAT-1 blocking agents have been helpful but have had limitations related to effects on renal function, lack of efficacy with renal impairment, and potential to increase renal stones. Dotinurad may function in the setting of decreased renal function. Arhalofenate has anti-URAT-1 activity and may also blunt gout flares. A new xanthine oxidase inhibitor (XOI), tigulixostat, is under study. New uricase treatments manufactured in combination with agents that can reduce immunogenicity may make uricase treatment simpler. A unique strategy of inhibiting gut uricase may offer the benefits of avoiding systemic absorption. For gout flares, IL-1β inhibitor studies in progress include different dosing schedules. Dapansutrile, an oral agent under investigation, inhibits activation of the NLRP3 inflammasome and may be an effective anti-inflammatory. New treatments for gout that are under study may work in the setting of comorbidities, simplify management, utilize new mechanisms, or have reduced side effects.

2023-12-02·Expert opinion on drug metabolism & toxicology

Overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of URAT1 inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout

Review

作者: Zhao, Xu ; Hou, Zihan ; Ma, Aijinxiu ; Mao, Jiale ; Song, Danni

INTRODUCTION:

Hyperuricemia is a common metabolic disease, which is a risk factor for gouty arthritis and ureteral stones and may also lead to cardiovascular and chronic kidney disease (CDK). Therefore, hyperuricemia should be treated early. Xanthine oxidase inhibitors (XOIs) and uricosuric agents (UAs), which target uric acid, are two types of medications that are used to treat gout and hyperuricemia. XOIs stop the body from producing excessive uric acid, while UAs eliminate it rapidly via the kidneys. Urate transporter 1 (URAT1) belongs to the organic anion transporter family (OAT) and is specifically localized to the apical membrane of the epithelial cells of proximal tubules. Unlike other organic anion transporter family members, URAT1 identifies and transports organic anions that are primarily responsible for urate transport.

AREAS COVERED:

This article reviews the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the existing URAT1 inhibitors to serve as a reference for subsequent drug studies.

EXPERT OPINION:

The URAT1 inhibitors that are currently used as clinical drugs mainly include dotinurad, benzbromarone, and probenecid. Results indicate that RDEA3170 may be the most promising inhibitor, in addition to SHR4640, URC-102, and MBX-102, which are in the early stages of development.

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2026-04-20

·丁香园风湿时间

痛风新药怎么选？4 类新药临床定位全解析

4.20 全民关注痛风日近年来，随着饮食结构变化、代谢综合征患病率上升，痛风的流行程度已远超既往认知。根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》及相关调查数据，我国痛风患者人数以每年近 10% 的速度持续增长，预计 2030 年患病人数将突破 5000 万 [1,2]。全球范围内，痛风患病人数从 2016 年的 1.7 亿攀升至 2020 年的 2.1 亿，预计 2030 年将达 3.3 亿 [3]。痛风不仅带来难以忍受的急性疼痛 —— 典型发作数小时内即达峰值，呈撕裂样、刀割样剧痛 —— 更是心血管疾病、慢性肾病（CKD）、代谢综合征等多种系统性疾病的独立危险因素，严重影响患者的长期预后与生活质量 [4]。然而，长期以来，痛风的临床治疗面临多重困境：现有一线药物存在耐受性差、器官毒性等不同程度的安全隐患；患者依从性普遍低下；最棘手的是，相当比例患者由于合并 CKD、心血管疾病或肝脏疾病，对现有一线药物存在禁忌或不耐受，形成真实临床中难以破局的「治疗死角」。正是这些未被满足的临床需求，催生了近年来一批新型药物相继进入临床视野。新药来了，谁该用、谁不该用？多病共存患者，如何排兵布阵？—— 这些正是真实临床中每天都要面对的决策难题。4 月 20 日全民关注痛风日之际，我们结合最新临床证据与中国患者特点，逐一拆解新型药物的临床定位与用药策略。哪些患者难以被现有方案覆盖？在急性期管理方面，秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素构成三大经典选择。秋水仙碱有效但安全窗窄，胃肠道不良反应发生率高，肾功能不全患者需严格减量；NSAIDs 在合并消化道溃疡、心衰或肾功能受损患者中禁用；糖皮质激素则面临血糖波动、长期使用感染风险增加等顾虑。三类药物均适用于特定人群，但对合并多种慢性病的老年患者而言，「每一种都受限」的困境并不罕见。长期降尿酸治疗方面，黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂和促尿酸排泄药物是两大支柱。别嘌醇作为全球使用最广泛的降尿酸药，在东南亚人群中存在高频率的 HLA-B*5801 等位基因，与严重皮肤不良反应（如 Stevens-Johnson 综合征）高度相关，部分地区已将基因检测纳入用药前筛查 [5]；非布司他虽降尿酸效力更强，但 2019 年 FDA 因 CARES 试验数据发出心血管风险黑框警告，提示其全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇，限制了其在有心血管病史患者中的应用 [6]。老牌促尿酸排泄药苯溴马隆存在罕见但严重的爆发性肝坏死风险，已于 2003 年在一些国家撤市 [4]。整体来看，还有很大一部分痛风患者对现有一线药物存在禁忌或疗效不达标，尤其是频繁急性发作、合并多脏器功能损害的难治性患者群体，临床上仍存在巨大未被满足的需求，这正是新型靶向药物研发迅猛推进的直接驱动力，近年进入后期临床的创新药物有哪些代表呢？ IL-1β 抑制剂 —— 靶向炎症核心痛风急性发作的核心机制已逐渐明晰：MSU 晶体激活 NLRP3 炎症小体，驱动 Caspase-1 活化，进而大量释放白细胞介素-1β（IL-1β）。IL-1β 是触发和放大痛风炎症级联反应的关键细胞因子，因此以 IL-1β 为靶点的生物制剂为急性痛风 —— 尤其是传统抗炎药物禁忌、不耐受或无效的患者 —— 提供了理论上最为精准的干预策略 [7]。2013 年 IL-1β 抑制剂卡那奴单抗（Canakinumab，Ilaris）在欧洲获批，用于急性痛风性关节炎。国内方面，2025 年 6 月，IL-1β 抑制剂伏欣奇拜单抗获批上市，适用于对 NSAIDs 和/或秋水仙碱禁忌、不耐受或疗效不佳的急性痛风性关节炎成人患者 [9,10]。其核心疗效数据来源于 GUARD-1 Ⅲ 期临床试验：在急性期镇痛方面，单次 200 mg 皮下注射后 72 小时内关节疼痛 VAS 评分变化与复方倍他米松相比达到预设非劣效标准；在预防复发方面，伏欣奇拜单抗组 12 周内首次新发痛风的中位时间未达到，而对照组仅为 45 天，复发风险降低达 90%，24 周复发风险进一步降低 87%，且 85.3% 的患者零复发 [8]。此外，在重组抗 IL-1β 人源化单克隆抗体方面的研究也交出了答卷 ——SSGJ-613 具有全新可变区序列，与卡那奴单抗具有完全不同的结合表位，是一款结构上独立创新的抗体分子 [11]。在已完成的 Ib/Ⅱ 期临床研究中，SSGJ-613 在急性痛风性关节炎受试者中表现出良好的安全性和耐受性，给药 6 小时后即可观察到目标关节疼痛强度（72 小时 VAS 评分）较基线显著改善，疗效与阳性对照复方倍他米松注射液相当，且在预防急性痛风复发方面显著占优 ——200 mg 组和 300 mg 组在第 12 周新发急性痛风发作的患者比例分别为 17.2% 和 14.3%，显著低于激素对照组的 51.6% [8]。Ⅲ 期研究 24 周主要分析结果显示，SSGJ-613 在急性疼痛缓解和预防复发两个主要终点上均达到预设标准 [9,10]。2025 年 6 月，SSGJ-613 急性痛风性关节炎适应症的上市申请已正式向国家药品监督管理局（NMPA）递交并获受理 [13]。新一代高选择性 URAT1 抑制剂多替诺雷（Dotinurad）是全球首个获批的新一代高选择性 URAT1 抑制剂，已在中国获批上市。肾脏近端小管的尿酸重吸收是高尿酸血症最常见的病理根源，约 90% 的高尿酸血症源于肾脏尿酸排泄障碍，URAT1（尿酸盐转运蛋白 1）是这一过程的核心转运体，承担了绝大部分的管腔尿酸重吸收任务。因此，抑制 URAT1 是降低血尿酸的高效干预靶点 [14]。然而，传统 URAT1 抑制剂同时抑制 ABCG2 和 OAT1/3 等转运体，影响肠道尿酸排泄的正常通路，增加肾脏负担，并存在肝毒性隐患 [14]。多替诺雷通过对肾近端小管 URAT1 的高度选择性抑制，阻断肾脏尿酸重吸收，同时不影响 ABCG2、OAT1 和 OAT3 等肠道和肾脏尿酸排泄因子的功能，理论上可避免传统药物的代谢干扰，减少肾脏尿酸排泄负荷 [15]。在中国开展的多中心、随机、双盲、阳性对照 Ⅲ 期临床研究（NCT05007392）纳入 451 例痛风患者，主要终点为治疗 24 周时血尿酸水平 ≤6.0 mg/dL 的患者比例。结果显示，多替诺雷 4 mg 组的达标率为 73.6%，显著高于非布司他 40 mg 组的 38.1%（疗效差异 35.87%，95% CI：27.36～44.37；p<0.001），充分展现出其在降尿酸疗效方面的突出优势 [16]。此前日本 Ⅲ 期研究数据亦显示，使用多替诺雷 4 mg 治疗 58 周，血尿酸达标率可达 100%，且长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关不良影响 [17]。2024 年 12 月，多替诺雷正式批准在中国上市，适应症为痛风伴高尿酸血症 [16]。《高危高尿酸血症药物降尿酸治疗专家共识（2025 版）》已将其列为高尿酸合并痛风的推荐用药。国内方面，SHR4640（Ruzinurad）的 Ⅲ 期临床数据显示，其在主要终点方面，第 16 周时，Ruzinurad 组最后两次测量 sUA 均 ≤ 360 μmol/ L 的患者比例为 39.7%，别嘌呤醇组为 26.5%，Ruzinurad 组治疗优势显着，平均偏差为 13.1%（单侧检验 p<0.0001）。在安全性方面，Ruzinurad 组和别嘌呤醇组治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相似（分别为 4.9% 和 3.1%）。[27]2025 年 1 月，SHR4640 治疗原发性痛风伴高尿酸血症的上市申请已获 CDE 受理 [18]。降尿酸与抗炎：双重作用创新药物痛风的一大临床困境在于：启动 ULT 后，尿酸盐晶体重新分布可能诱发急性痛风「动员发作」，许多患者因此对治疗产生抵触甚至放弃。理想的药物不仅能降低血尿酸，还能同步抑制炎症发作风险。 Arhalofenate（MBX-102）正是基于这一设计理念的在研探索性药物。Arhalofenate 最初作为 PPARγ 激动剂被用于 2 型糖尿病的胰岛素增敏研究，研究者在此过程中意外发现其具有显著的促尿酸排泄活性。机制研究表明，Arhalofenate 的活性代谢产物（阿诺氟芬酚酸）可同时抑制 URAT1、OAT4 和 OAT10 三种肾小管尿酸转运体，阻断尿酸重吸收；更独特的是，它还能通过激活 AMPK 信号通路和抑制 PPARγ 介导的炎症转录，显著减少 MSU 晶体诱导的 IL-1β 及 IL-6 释放，在动物模型中展现出同时降尿酸和预防炎症发作的双重效果 [19,20]。一项为期 12 周的多中心随机双盲 Ⅱb 期临床研究纳入了 239 例过去一年发作 ≥3 次的痛风患者（血尿酸 7.5～12 mg/dL），与单用别嘌醇 300 mg 组相比，Arhalofenate 800 mg/d 组痛风发作率降低 46%（0.66 次 vs 1.24 次；p=0.0056），血尿酸平均下降 16.5%，且安全性良好，未见肾功能相关严重不良事件 [21]。目前，Arhalofenate 尚未进入 Ⅲ 期临床，但其独特的双靶点抗炎降尿酸机制令其成为痛风领域颇受关注的候选分子。廉颇未老 —— 跨界赋能，从代谢获益到尿酸控制钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）最初是作为糖尿病降糖药物开发的，但随着多项大规模临床研究相继报告其心血管和肾脏保护效益，SGLT2i 对血尿酸的调节效应也引发了广泛关注 [22]。SGLT2i 降低尿酸的机制目前尚未完全阐明，主流假说认为：SGLT2i 通过促进葡萄糖尿排泄，激活肾小管的阴离子交换机制，上调 URAT1 的底物竞争性转运，间接促进尿酸排出；此外，SGLT2i 对戊糖磷酸途径相关酶的下调可能在源头减少尿酸合成。EMPEROR-Reduced 试验中，恩格列净（SGLT2i）使心力衰竭患者血尿酸降低约 67μmol/L，并减少了痛风发作频率 [23,24]。2024 年更新的中国高尿酸血症与痛风诊疗指南明确推荐，对于合并心衰或 CKD 的高尿酸血症/痛风患者，除适当的降尿酸治疗外，优先选用用抗心衰药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和 SGLT-2 抑制剂 [1]。 ABCG2 激活剂：靶向肠道排泄，补足「欠缺的出口」 ABCG2（又称 BCRP，乳腺癌耐药蛋白）是一种广泛表达于肠道上皮细胞和肾小管的 ABC 转运体，承担尿酸经肠道向肠腔分泌排泄的重要任务，约占肠道总体尿酸排泄的 40%。ABCG2 功能性变异（Q141K，rs2231142）在东亚人群中尤为常见（等位基因频率约 29%），携带者肠道尿酸排泄能力下降，是高尿酸血症和痛风的重要遗传风险因素，其人群归因风险比例在日本人群中可达约 30%[24,25]。已有研究发现部分 SGLT2 抑制剂（如达格列净）能上调 ABCG2 的转运活性，这可能是其降尿酸机制的重要组成部分。靶向激活 ABCG2 作为独立治疗策略，目前尚处于早期药物开发阶段，但对于东亚高发人群而言，这一靶点具有鲜明的人群遗传精准医疗价值，是未来药物研发值得关注的重要方向 [26]。结语痛风，这一历史上曾被称为帝王病的古老疾病，正在现代流行病学的浪潮中演变为高度普遍的公共卫生问题。从 IL-1β 抑制剂精准靶向炎症核心，到新一代高选择性 URAT1 抑制剂多替诺雷重塑促排尿酸治疗格局；从 Arhalofenate 开创降尿酸兼抗炎的双功效探索，到 SGLT2 抑制剂在代谢多病共存患者中的跨界整合应用 —— 新药研发正在系统性地填补传统治疗的空白地带，有望从根本上改写那部分长期处于治疗困境中患者的临床命运。然而，新药的获批只是起点，如何将科学证据转化为高质量的临床实践，如何在多病共存、多药并用的复杂患者群体中实现精准用药，如何推动达标治疗理念从指南走向基层，仍需每一位临床医生持续探索与实践。在全民关注痛风日之际，我们有理由对这一领域的未来抱有期待。特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 编辑：黄海花题图来源：图虫创意参考资料： [1] 中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(1): 1-13. 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(2024-01-13)[2025-06-01]. https://www.3s-guojian.com/news/details/213.html. [13] 三生国健药业（上海）股份有限公司. 抗 IL-1β 单抗 SSGJ-613 上市申请获国家药品监督管理局受理 [EB/OL]. (2025-06-05)[2025-06-30]. https://www.3s-guojian.com/news/details/231.html. [14] Bardin T, Richette P. Novel uricosurics[J]. Rheumatology (Oxford), 2018, 57(Suppl 1): i42-i46. [15] Ishikawa T, Takahashi T, Taniguchi T, et al. Dotinurad: a novel selective urate reabsorption inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout[J]. Expert Opin Pharmacother, 2021, 22(11): 1397-1406. [16] Sun J, Wang Y, Cheng Y, et al. Efficacy and Safety of Dotinurad Versus Febuxostat for the Treatment of Gout: A Randomized, Multicenter, Double‐Blind, Phase 3 Trial in China[J]. Arthritis & Rheumatology, 2025, 77(12): 1757. [17] Hosoya T, Fushimi M, Okui D, et al. Open-label study of long-term administration of dotinurad in Japanese hyperuricemic patients with or without gout[J]. Clin Exp Nephrol, 2020, 24(Suppl 1): 80-91. [18] 恒瑞医药股份有限公司. SHR4640（Ruzinurad）治疗原发性痛风伴高尿酸血症上市申请获 CDE 受理 [EB/OL]. (2025-01)[2025-06-01]. https://www.hrs.com.cn. [19] Poiley J, Steinberg AS, Choi YJ, et al. A randomized, double-blind, active- and placebo-controlled efficacy and safety study of arhalofenate for reducing flare in patients with gout[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(8): 2027-2034. [20] McWherter C, Choi Y J, Serrano R L, et al. Arhalofenate acid inhibits monosodium urate crystal-induced inflammatory responses through activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling[J]. Arthritis research & therapy, 2018, 20(1): 204. [21] Neogi T, Choi HK. Pursuit of a dual-benefit antigout drug: a first look at arhalofenate[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(8): 1793-1796. [22] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure[J]. N Engl J Med, 2020, 383(15): 1413-1424. [23] 李长贵, 孙明姝, 刘振, 等. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南 (2024)　第二部分：常见合并症患者的治疗建议 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2025,41(11)：918-929. 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2026-01-04

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干货收藏 | 痛风、降尿酸药物用法用量整理，最近新药有哪些？

高尿酸血症（HUA）已经成为我国继糖尿病之后的第二大代谢性疾病，是痛风发生发展的最主要因素，也是心脑血管疾病、代谢综合征、慢性肾脏病等的独立危险因素。在非药物治疗效果不佳的情况下，要及时启动药物治疗。 #1 国内上市的降尿酸药在高尿酸血症/痛风的中治疗，降尿酸和控制急性期炎症是基础。除了治疗痛风性关节炎急性发作的秋水仙碱，临床上常用的降尿酸药有两类。一类是抑制尿酸合成的，比如别嘌醇和非布司他；另一类是促进尿酸排泄的，比如苯溴马隆和多替诺雷。国内常见降尿酸药物名称别嘌醇非布司他苯溴马隆多替诺雷分类抑制尿酸合成抑制尿酸合成促进尿酸排泄促进尿酸排泄作用机制非特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，对还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用抑制 URAT1，减少尿酸的重吸收，促进肾脏尿酸的排泄抑制肾近端小管 URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄剂量用法小剂量（100 mg/d）起始，常用剂量 300 mg/d，最大剂量 800 mg/d 起始剂量20mg/天，每4周增加20mg，最大80mg/天起始剂量 25～50 mg/d，常用剂量 50～100 mg/d，最大剂量 100 mg/d 起始剂量为0.5 mg/d，根据尿酸值调整，常用剂量为2 mg/d。最大剂量为4 mg/d。不良反应一般不良反应：皮疹、胃肠道反应；严重不良反应：重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解、剥脱性皮炎一般不良反应：肝功能异常、皮疹、粒细胞缺乏症；严重不良反应：心血管疾病事件，严重皮肤超敏反应消化道症状、皮疹及肝功能异常一般不良反应：头痛、恶心、呕吐、腹泻、上腹痛、皮疹等；严重不良反应：荨麻疹、呼吸困难或严重腹痛注意事项肾功能不全时，注意调整剂量；应用本品前建议检测 HLA - B*5801 有心血管疾病者慎用；定期监测心血管和肝肾功能相关指标；轻、中度肝肾功能不全患者无需调整剂量 eGFR＜20 ml/min、尿路梗阻者禁用；肾结石患者慎用老年患者、肝功能异常患者及合并其他疾病患者应谨慎使用其中别嘌醇、非布司他、苯溴马隆大家都可能了解得比较多，但对于多替诺雷却没什么印象，因为这是款新药，去年年底才获得批准上市，适应症为痛风伴高尿酸血症。但在很长一段时间它都是日本的王牌痛风药物。益帮医就着重和大家说说这个新药！一项 441 名痛风患者参与的中国 III 期临床研究表明，经过 24 周的治疗，多替诺雷 4 mg 组别的降尿酸效果要优于非布司他 40 mg 组别。其中，血尿酸水平降至 ≤6.0 mg/dL 的患者占比多替诺雷组为 73.6%，非布司他组则为 38.1%，两组间疗效相差 35.87%（95% CI：27.36%～44.37%，P < 0.001）。【点击图片查看该药物具体说明书】系统回顾研究发现，在高尿酸血症患者中，多替诺雷在肾脏安全性方面表现出色。与雷西那德、维立诺雷、SHR4640 和苯溴马隆相比，多替诺雷肾脏安全性事件的整体发生率最低，分别为 11.2%、12%、2.3%、1.3% 和0.5%。日本长期 III 期研究显示，多替诺雷治疗 58 周，估算肾小球滤过率（eGFR）无明显改变，肾结石发生率仅为 1.5%。多替诺雷长期治疗对轻中度肾功能不全患者肾功能无明显影响。安全性方面，整体耐受性良好。 #2 国外上市的降尿酸药物 1 普瑞凯希普瑞凯希，于 2010 年在美欧上市，作为特异性聚乙二醇尿酸酶，属于重组尿酸氧化酶，能加速痛风石溶解，适用于难治性痛风。研究表明，间隔 1 周注射 8 mg，持续 13 周，可使痛风石体积缩小 70% 以上，安全性高，肾衰患者也可用，血液透析对其降酸作用和药物浓度影响不大。 2 托匹司他 ( FYX-051) 2013 年 6 月 28 日，托匹司他在日本获批上市，用于痛风及高尿酸血症治疗，但目前尚未在我国上市。作为一种混合型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），托匹司他理论上降尿酸效果优于非布司他。此外，托匹司他几乎完全通过肝脏代谢和胆汁排泄，不经肾脏排泄，因此更适合肾功能不全的痛风患者。但需要注意的是，该药物可能会引起肝功能损伤。 3 雷西纳德 2016 年，该药在欧洲和美国上市，作为首个选择性尿酸重吸收抑制剂，主要用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联合治疗那些使用 XOI 无法控制血尿酸水平的痛风患者。由于约 60% 的药物通过肾脏排泄，所以在患者用药前和用药过程中，需定期监测肾功能。此外，肝肾功能受损的患者不宜使用该药物。 4 卡那单抗卡那单抗（canakinumab）是一种生物制剂，通过抑制 IL-1β 来治疗痛风急性发作。临床上，部分痛风患者合并胃溃疡出血、肌酐显著升高、心血管疾病或感染等情况，这些患者在痛风发作时使用秋水仙碱或激素会受到限制，此时卡那单抗是比较合适的选择。国内同类药物金纳单抗，也是 IL - 1 单抗，已获得上市申请，预计很快将上市。【点击图片查看该药物具体说明书】 #3 值得期待的降尿酸在研药物 1 维立诺雷（Verinurad）正在研发中的新型促尿酸排泄药物是一种高度特异性的 URAT1 抑制剂，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。单次服用 40 mg 剂量，能使血清尿酸水平下降约 60%。在一项研究中，12 例受试者联合使用该药与别嘌呤醇治疗，其中 2 例出现血肌酐升高。因此，进一步研究其肾脏安全性十分必要。 2 SHR4640 SHR4640是国产自主研发的高选择性的强效URAT1抑制剂，该药物已经完成了三期临床试验，递交了上市申请。披露的II期临床试验显示，治疗12周血尿酸较基线下降比例和下降绝对值， SHR4640 10mg+非布司他组、SHR4640 5mg+非布司他组均明显优于安慰剂组。 3 阿卤芬酯（MBX201）一种新型促尿酸排泄药物，兼具 URAT-1 抑制剂和 NALP3 炎性反应阻断剂的功能，但药效较弱，建议与 XOI 联合使用。 Ⅱb 期临床研究显示，与 XOIs 联合使用时，降尿酸效果优于单独用药，有望成为适用于严重肾衰竭患者的降尿酸药物，目前计划开展Ⅲ期临床评估。 4 RLBN1001 一种新型降尿酸药，兼具双重抑制作用，既抑制 URAT1促进尿酸排泄，又抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成。该药目前处于研究阶段，其对 URAT1 的抑制效果比雷西纳德高5～45倍，对黄嘌呤氧化酶的抑制效果比别嘌醇高2～3倍。目前，RLBN1001 主要用于肿瘤患者治疗，但在肺癌患者中的安全性尚无定论。相信随着时代进步，新药研发的进程也会加快，高尿酸血症也将迎来更多的治疗选择。对于【一帮医】临床医生药师来说，每天要与很多药物打交道。熟练记住常用药物的剂量和说明书，对患者来说，都是很有益的事情。

临床3期临床结果核酸药物

2025-12-24

·药事纵横

理性应对“第四高”：如何选对降尿酸药物，安稳降酸

近年来，随着生活方式和饮食结构的转变，高尿酸血症的患病率在中国呈现出显著的上升趋势，且发病年龄日益年轻化。它已悄然成为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”，不仅是痛风发作的直接原因，更是心脑血管疾病、慢性肾脏病、代谢综合征等疾病的独立危险因素。当生活方式干预无法将血尿酸控制在理想范围时，药物治疗便成为不可或缺的重要手段。面对市面上种类繁多的降尿酸药物，如何科学、安全、有效地选择和使用，是决定治疗成败、规避用药风险、实现长期疾病管理的关键所在。本文旨在系统梳理目前主流及在研的降尿酸药物，涵盖西药与中成药，从作用机制、用法用量、注意事项到最新研究进展，以期促进降尿酸药物的合理应用，并助力高尿酸血症及痛风的规范化管理。一、高尿酸血症的药物治疗原则降尿酸药物的研发旨在纠正高尿酸血症的两大病理机制：一是尿酸生成过多，二是尿酸排泄减少。目前临床及研发中的药物主要分为五大类：抑制尿酸合成药、促进尿酸排泄药、双重作用药、尿酸酶类药物以及具有降尿酸作用的辅助药物。此外，中药在协同降尿酸方面也展现出了独特的潜力。在启动药物治疗前，必须明确：药物治疗应与生活方式干预（如低嘌呤饮食、多饮水、限酒、控制体重）同步进行。治疗目标通常是将血尿酸水平长期稳定控制在 360 μmol/L 以下；对于已有痛风石形成或慢性痛风性关节炎的患者，目标更为严格，需 < 300 μmol/L。治疗应遵循“小剂量起始、缓慢加量、长期维持、定期监测”的原则，尤其在初始治疗阶段，需预防因尿酸水平骤降引发的“转移性痛风”急性发作，常需联用小剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药进行预防。降尿酸西药主要基于四个核心作用靶点： 1) 抑制尿酸合成：主要通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOI）。 2) 促进尿酸排泄：主要通过抑制肾小管尿酸重吸收蛋白（如URAT1）。 3) 双重作用机制：同时抑制合成与促进排泄。 4) 促进尿酸分解：通过尿酸氧化酶（尿酸酶）将尿酸转化为更易溶解的尿囊素。图1. 尿酸的生成与排泄示意图二、西药降尿酸药物 2.1 抑制尿酸合成的药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂，XOI）此类药物是国内外指南推荐的一线首选方案，尤其适用于尿酸生成过多型或伴有肾结石的患者。其中，别嘌醇作为第一代黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），历史悠久且性价比高，通常初始剂量为50-100 mg/天，并根据血尿酸水平逐步递增至维持量。使用别嘌醇时需严格根据肾功能调整剂量，且必须警惕其可能导致的严重超敏反应综合征（AHS）。鉴于中国人群HLA-B*5801基因阳性率较高，用药前进行基因筛查至关重要，阳性者应禁用。此外，妊娠期、哺乳期妇女及严重肝肾功能不全者也不宜使用，用药期间需戒酒并注意预防急性发作。非布司他作为一种新型、选择性非嘌呤类XOI，降尿酸作用强于别嘌醇，且因代谢双通道（约49%经肾，45%经粪）的特点，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，是替代别嘌醇的重要选择。其起始剂量为20 mg/天，可根据疗效增至40-80 mg/天。然而，美国FDA曾发布黑框警告，提示该药可能增加心血管事件及全因死亡风险，因此冠心病或严重心脑血管疾病患者应慎用。此外，非布司他禁与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，需定期监测肝功能。目前还有托匹司他、LC350189及乌地辛等在研或特定地区应用的药物，它们在效力强、对肾功能影响小或联合治疗方面各具潜力，但也需关注各自的潜在风险。图2. 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）药物 2.2 促进尿酸排泄的药物（URAT1抑制剂等）此类药物主要适用于肾脏尿酸排泄不良型（24小时尿尿酸排泄<3.57 mmol）且肾功能基本正常（eGFR>30 mL/min）、无肾结石病史的患者。其中，苯溴马隆是国内最常用的促尿酸排泄药，通过强效抑制URAT1起作用，推荐起始剂量为25 mg/天，餐后服用，并根据血尿酸水平逐步递增。因其存在肝毒性风险，用药期间必须定期监测肝功能，转氨酶超过正常上限2倍时应停药，且严禁与阿司匹林等水杨酸盐同服或在急性痛风期使用。丙磺舒作为一种老牌药物，目前多作为二线治疗或与其他药物联合使用，但需注意磺胺类药物过敏者禁用，且与阿司匹林存在相互作用。此外，新型促尿酸排泄药的研发为临床提供了更多选择，如雷西纳德需与XOI联用并密切监测肾功能；多替诺雷在轻中度肾功能不全患者中表现出良好前景且无需调量，但长期安全性仍待观察。还有维立诺雷、曲尼司特及阿卤芬酯等药物正处于临床试验阶段，展现了该类药物的研发活力。无论使用何种促尿酸排泄药，治疗期间务必保证每日饮水量>2000 mL，并酌情碱化尿液（pH 6.2-6.9），以有效预防尿酸在尿路结晶形成结石。图3. 促尿酸排泄药物 2.3 双重作用的降尿酸药物这类药物同时作用于尿酸合成和排泄两个环节，代表药物如RLBN1001和KUX-1511，目前均处于临床研究阶段，尚未上市。它们理论上具有更强的降尿酸潜力，但其安全性和最终疗效仍需大规模临床试验验证。 2.4 尿酸酶类药物这类药物被誉为“生物导弹”，能直接将尿酸分解为水溶性的尿囊素，具有降尿酸作用迅猛的特点。其中，拉布立酶作为重组尿酸氧化酶，主要用于防治肿瘤溶解综合征引起的高尿酸血症；普瑞凯希（聚乙二醇化尿酸酶）和培戈洛酶则属于长效制剂，每2-4周静脉给药一次，是目前治疗难治性痛风（即对传统药物无效、不耐受或伴有大量痛风石）的“终极武器”。研究证实，普瑞凯希能显著溶解痛风石、改善关节功能，且适用于肾功能不全甚至透析患者。然而，这类药物存在输液反应和诱发抗体导致疗效下降的风险，加之价格极其昂贵，目前仅严格限制用于难治性痛风患者。图4. 尿酸酶类药物 2.5 具有降尿酸作用的合并症用药对于同时患有其他慢性病的高尿酸血症患者，选择兼具降尿酸作用的药物可实现“一石二鸟”的治疗效果。具体而言，非诺贝特可通过抑制URAT1促进尿酸排泄；氯沙坦是唯一具有明确促尿酸排泄作用的ARB类降压药；SGLT-2抑制剂（如恩格列净、达格列净）在降糖、护心肾的同时，因竞争性抑制URAT1及增加尿糖排泄能明确降低血尿酸，二甲双胍、DPP-4抑制剂等也具有轻度降尿酸作用。此外，临床用药需警惕可能升高血尿酸的药物，包括小剂量阿司匹林、噻嗪类利尿剂、环孢素以及通过激活URAT1起作用的胰岛素，使用此类药物时应注意密切监测血尿酸水平。图5. 兼具调节尿酸作用的药物三、中成药与中药在降尿酸中的协同作用中西医结合治疗高尿酸血症与痛风是我国的一大特色，在规范西药治疗的基础上，联用百令胶囊、黄葵胶囊或丹参注射液等中成药，可能起到协同增效及减轻不良反应、保护肾脏的作用，但必须遵循辨证论治原则，在专业医师指导下使用，不可盲目替代西药。现代药理研究亦揭示了多种中药活性成分的潜在机制，如葛根素、槲皮素可抑制黄嘌呤氧化酶活性从而减少尿酸生成，芒果苷、芦丁通过调节肾脏转运蛋白促进尿酸排泄，而四妙散改良方、茶多酚等则兼具双重调节作用。尽管这些发现为未来新药研发提供了宝贵线索，但目前相关证据多局限于动物实验或小规模临床研究，尚缺乏高质量大规模数据支持单一中药成分成为主流治疗方案，患者切勿轻信“偏方”或自行服用未经验证的草药，以免造成肝肾功能损伤。图6.中西医结合治疗及中药活性成分四、总结总的来说，高尿酸血症作为“第四高”慢性病，其规范化管理至关重要。药物治疗应在生活方式干预的基础上，依据病情分型及合并症情况，遵循个体化原则。临床上需合理选用抑制尿酸合成、促进尿酸排泄等西药，同时警惕潜在不良反应，并积极探索中西医结合的协同作用。此外，利用兼具调节尿酸作用的合并症用药，可优化整体治疗方案。未来，随着新型药物的研发与循证医学证据的积累，降尿酸治疗将更加精准、安全，从而有效改善患者预后，降低并发症风险。参考文献： [1] Hosoya T, Sano T, Sasaki T, et al. Clinical efficacy and safety of dotinurad, a novel selective urate reabsorption inhibitor, in Japanese hyperuricemic patients with or without gout: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, confirmatory phase 2 study. Clin Exp Nephrol. 2020 Mar;24(Suppl 1):53-61. doi: 10.1007/s10157-019-01818-2. [2] 吴芃,王亮,李海涛,等.高尿酸血症模型的建立及降尿酸药物的研究进展[J].中国病理生理杂志,2021,37(07):1283-1294. [3] Hosoya T, Fushimi M, Okui D, et al. Open-label study of long-term administration of dotinurad in Japanese hyperuricemic patients with or without gout. Clin Exp Nephrol. 2020 Mar;24(Suppl 1):80-91. doi: 10.1007/s10157-019-01831-5. [4] Tan PK, Liu S, Gunic E, et al. Discovery and characterization of verinurad, a potent and specific inhibitor of URAT1 for the treatment of hyperuricemia and gout. Sci Rep. 2017 Apr 6;7(1):665. doi: 10.1038/s41598-017-00706-7. 立即扫码加入药事纵横交流群

AHA会议临床结果核酸药物寡核苷酸

100 项与阿卤芬酯相关的药物交易

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D09579	-	-	DB11811

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床3期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2006-05-01
2型糖尿病	临床3期	阿根廷	Gilead Sciences, Inc.	2006-05-01
2型糖尿病	临床3期	印度	Gilead Sciences, Inc.	2006-05-01
2型糖尿病	临床3期	以色列	Gilead Sciences, Inc.	2006-05-01
痛风	临床3期	-	Kowa Co., Ltd.	-
原发性痛风	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2011-06-01
原发性痛风	临床2期	加拿大	Gilead Sciences, Inc.	2011-06-01
高尿酸血症	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2011-05-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02252835 (Pubmed \| J Rheumatol)	临床2期	痛风	32	Arhalofenate 600 mg + Febuxostat 80 mg	積襯蓋製鏇蓋選構繭築(鏇窪襯壓憲獵餘鏇遞醖) = 夢鏇餘壓壓繭襯衊顧蓋願願齋鑰齋築顧繭齋顧 (廠遞壓築網願範憲餘製 ) 更多	-	2017-03-01
				Arhalofenate 800 mg + Febuxostat 40 mg	積襯蓋製鏇蓋選構繭築(鏇窪襯壓憲獵餘鏇遞醖) = 壓憲窪糧鹹窪窪襯窪繭願願齋鑰齋築顧繭齋顧 (廠遞壓築網願範憲餘製 ) 更多
NCT02252835 (EULAR2015)	临床2期	痛风	-	Arhalofenate 600 mg	築繭廠網憲願蓋選構艱(觸選遞壓鑰簾顧鑰膚獵) = one case of elevated transaminases that emerged after the initiation of febuxostat 糧廠餘簾網繭獵獵鑰膚 (憲繭積艱遞構構獵繭夢 ) 更多	-	2015-06-10
				Febuxostat 80 mg
NCT01399008 (CTgov)	临床2期	痛风 \| 原发性痛风	100	Allopurinol+Colchicine+Arhalofenate (Arhalofenate 400 mg)	選築膚繭衊顧齋選築鑰(艱築衊願糧淵膚壓憲鏇) = 夢襯願獵選鏇製壓艱製淵衊獵顧糧鬱獵繭網夢 (醖衊構構齋築積構願壓, 20.9)	-	2014-07-28
				Allopurinol+Colchicine+Arhalofenate (Arhalofenate 600 mg)	選築膚繭衊顧齋選築鑰(艱築衊願糧淵膚壓憲鏇) = 網鬱鏇願構鑰蓋壓鏇廠淵衊獵顧糧鬱獵繭網夢 (醖衊構構齋築積構願壓, 17.1)