ARC-520

小核酸调节蛋白生成，siRNA 和 ASO 是目前主要开发方向小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为 siRNA、ASO 等多个药物技术。核酸药物是指人工合成的 DNA 或 RNA 片段，通过靶向 mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要分为反义寡核苷酸 （ASO）、小干扰 RNA（siRNA)、微小 RNA（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）等，其中全球的药物开发重点主要为 siRNA 和 ASO。 ASO 与 siRNA 的成药机制不同，可实现的临床治疗潜力因此不同。ASO为单链核酸，其长度通常在 13 至 30 个核苷酸之间，该类药物作用机制多，包括但不限于：1）通过碱基互补与目标 mRNA 结合并招募 RNase H 介导mRNA 降解；2）通过空间阻断影响剪接或起始密码子识别导致翻译停滞；3）干扰 mRNA 成熟的拼接机制，通过与 pre-mRNA 相互作用，调节可变剪接和增加目标蛋白表达。因此除了沉默目标 RNA，具有入核能力的 ASO 也可以作用于 pre-mRNA 用于增加蛋白质活性，理论上能够覆盖更多疾病种类，如治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病如脊髓型肌萎缩症等。siRNA 是双链 RNA 分子，长度约为 21-23 个核苷酸，成熟的 siRNA 被组装到 RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，然后 siRNA 被分离成正义链和反义链，正义链从复合体中释放出来形成成熟的 RISC，反义链则作为引导复合体的向导，并将其与靶 mRNA 序列进行比对。向导与靶 mRNA 互补结合触发 RISC中的 AGO 2 内切酶切割靶序列，从而导致 mRNA 的降解。 小核酸药物具有较强的靶点拓展能力，在罕见病领域率先验证平台价值。截至目前，全球已获批的小核酸药物共计 23 款，其中 siRNA 药物 7 款，ASO 药物 14 款（其中 2 款已退市）、Aptamer 药物 2 款（其中 1 款已退市）。从企业端来看，siRNA 获批药物中，大部分由 Alnylam 开发或者参与开发，而 ASO 药物产品获批较多的企业为 Ionis 和 Sarepta。从适应症来看，小核酸药物在罕见病上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病有11 种，涉及 19 个产品，我们认为主要的原因包括：1）罕见病可以利用孤儿药政策快速获批，且通过高定价迅速回收成本，以便后续推进其他更大的疾病领域的开发；2）小核酸药物可通过二维的 mRNA 与 Watson-Crick碱基配对，理论上只需要选择沿靶向 mRNA 的正确核苷酸序列，有靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点的潜力。 复盘海外龙头，Alnylam 底层技术和商业化优势显著 小核酸先发企业出现市值分化，主要原因来自成药技术选择与关键节点突破性技术创新。Alnylam、Ionis、Arrowhead 和 Sarepta 是小核酸药物领域的代表企业，其中 Alnylam 和 Arrowhead 主攻 siRNA 药物领域，Ionis 和 Sarept则专注ASO药物领域。截至2025年10月8日，四家公司的市值分别为590.75亿美元、111.51 亿美元、51.07 亿美元和 22.85 亿美元，出现了明显分化，这种差异来自于成药技术选择、关键节点（例如化学修饰和递送系统方面）突破性技术创新以及研发效率和质量。 1）成药技术差异带来的安全性和给药周期差异：siRNA 药物龙头企业和ASO 药物龙头企业的市值有明显差异，我们认为主要原因在于 ASO 药物因安全性和给药周期问题，在需要敲降基因的疾病的想象空间不如 siRNA 药物。ASO 药物在临床试验中的不良反应多样：①免疫刺激反应是 ASO 药物的主要反应之一，在临床上常导致注射部位反应、流感样症状和血小板减少；②有 3 款 ASO 上市药物因临床出现瘙痒和荨麻疹等过敏反应而被 FDA列入黑框警告；③大多数 ASO 药物更倾向于通过肾脏清除，超过一半的ASO 上市药物的肾毒性被 FDA 列为黑框警告。作用时间方面，由于 ASO药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而在化学修饰和 GalNAc 缀合递送技术的共同进步后，siRNA 进入细胞后，会在细胞核内不断积累，能保持比较长的药物半衰期，后续开发的药物在依从性上更具优势。 2）高效递送技术突破：Alnylam 自创立首日即强调递送的重要性，递送技术投入占公司研发投入 80%以上，目前应用最成熟的是针对肝脏的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合 siRNA。Alnylam 至今已更新了 3 代 GalNAc 技术，包括 STC 修饰技术（将 2’-OH 全部替换为 2’-F 和 2’-Ome）、ESC 修饰技术（提高 2’-Ome 含量，在 Passenger 的 5’端增加 2 个硫代磷酸酯）和 ESC+修饰技术（在 siRNA 片段中添加乙二醇核酸），经由 Alnylam 开发上市的 6款 siRNA 药物中，有 5 款是基于 GalNAc 缀合物的直接靶向递送的 siRNA。 目前 GalNAc 共轭物成为了寡核苷酸交付的领先技术，几乎所有 siRNA 药物都采用了它来实现肝脏递送。Arrowhead 至今未有产品获批上市，主要因为其此前探索的技术平台 DPCivTM（EX1）递送系统争议较大，考虑到临床毒性和不确定性，Arrowhead 最终于 2016 年放弃 EX1 递送 RNA 药物ARC520、ARC521、ARC-AAR 的临床开发，构建了全新的递送平台 TRiMTM（Targeted RNAi Molecule），因而在产品的商业化进度上慢于 Alnylam，第一款商业化药物 Plozasiran（ARO-APOC3）已于 2025 年 1 月向 FDA 提交NDA，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。Alnylam 的递送工作并没有止步于肝脏靶向，研发人员开始尝试用 C16 共轭物把 siRNA 送到中枢神经系统和眼部，并取得具有潜力的临床前数据。 3）管线推进和商业化能力：Alnylam 曾提出 “5x15” 、“P5x25”等战略规划，计划在 2025 年底前实现上市产品超过 6 个、临床项目超过 20 个、收入复合增速超过 40%等目标。在这些战略指导下，Alnylam 实现了极高的临床转化率，2015 年末，Alnylam 成功将 8 个项目推进临床研发，3 年后，其研发的 siRNA 药物 Onpattro（Parisiran）获得 FDA 批准，用于治疗 hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。2024 年，Alnylam 的产品销售额为 16.46 亿美元，同比增长 33%，主要是因为 Amvuttra（Vutrisiran）销售增长，以及 Givlaari（Givosiran）和 Oxlumo（Lumasiran）的销量增加。2025 年上半年，Alnylam 的产品销售额为 11.4 亿美元，同比增长 47.1%，主要是因为 Amvuttra 用于 ATTR 心肌病（ATTR-CM）在美国的成功推出，截至第二季度末，约有 1400 名 CM 患者接受了 Amvuttra 治疗，该季度ATTR-CM 收入约为 1.5 亿美元。多个品种商业化上的成功也让市场看到了siRNA 疗法的商业前景，推动 Alnylam 的股价再创新高。 Alnylam 成立于 2002 年，致力于通过 RNAi 技术开发创新药物，以治疗各种疾病。公司在多个治疗领域推进基于 RNAi 的创新药物深度管线，包括罕见病、心血管疾病、代谢疾病、神经系统疾病等。除自己商业化以外，Alnylam 还与罗氏、诺华、赛诺菲、再生元等多个 MNC 合作推进在研管线。Alnylam 目前有上市药物 5 款（Inclisiran 权益属于诺华），进入 III 期临床研究阶段的药物 3 款，其中 C5 补体抑制剂 Cemdisiran（已授权再生元）有 3个适应症处于 III 期临床阶段。 siRNA 药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域 siRNA 药物能够实现长效调控且不易耐药，可提升患者用药依从性。小核酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，研发潜力巨大。小分子药物和抗体药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性；siRNA药物直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，不易产生耐药性，有机会解决慢病管理中后期耐药后无药可用问题。此外，慢病管理中患者依从性使得药效受到挑战，据统计每 100 片开出处方的药物中仅有 25-30 片能够被正确服用，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天或周计算，而 siRNA 药物的体内半衰期可以按照月计算，药效相对更持久，因此可提高患者依从性。 siRNA 药物研发延展性极强，成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明显加快。Alnylam 率先在 siRNA 药物中采用 LNP、GalNAc 等递送系统，并不断加强递送技术的平台化发展，为后续的研发提供了模块化、可重复的开发模式，因此在 2018 年上市第 1 款 siRNA 药物 Patisiran 之后，4 年内相继获批了 5 款产品，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。我们认为靶向肝内靶点的 GalNac-siRNA 平台具有较高的通用延展性，在突破了递送系统和化学修饰的专利限制下，拥有独立知识产权的平台可以快速推进不同适应症和不同靶点的药物开发，分子可以快速 PCC，因此成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。 Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域，国内外管线迅速跟进。诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批的慢性病的小核酸药物，该药物于 2013 年由 Alnylam 向 The Medicinesshou 授权合作研发，2019年时诺华收购The Medicines并获得该产品权益。2021年Leqvio获FDA批准上市，适应症为需要额外降低 LDL-C 的临床动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者，可实现一年两次维持给药。2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1同比大增 66%至 5.55 亿美元，占比已接近诺华心血管板块新增收入的 1/3。2025 年 8 月，FDA 批准了该药物标签更新，允许其作为治疗高胆固醇血症的一线药物。目前诺华正凭借 ORION-13、ORION-16 两项 III 期数据向“青少年高胆固醇”新人群递交上市申请，同时启动 VICTORION-2P 与VICTORION-1P 两大事件驱动型 III 期研究，分别针对高血脂患者心血管事件的二级预防与一级预防。在标杆产品的示范效应下，国内外管线迅速跟进，siRNA 药物正在迈向更广阔的疾病领域。 技术低谷已过，MNC 在小核酸领域的交易火热 siRNA 药物发展历史进程中经历过两次行业低谷，自 2018 年起进入快速发展期。2009 年，首批推进的 siRNA 药物由于未进行有效的序列修饰和免疫原性控制，在临床中暴露出严重安全性问题，2010 年前后，罗氏、辉瑞与默沙东相继终止了小核酸药物项目研究，诺华也终止了与 Alnylam 为期五年的合作。2013-2014 年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为 siRNA 药物的研发带来突破。对 siRNA 药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增强 siRNA 药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送 siRNA 药物成为可能。经 GalNAc修饰的 siRNA 药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，将 siRNA 靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的 siRNA 药物相继进2017 年以来，跨国药企结合自身禀赋，使用不同策略不同程度地下注小核酸技术。根据近年来 MNC 在小核酸赛道的交易统计，市值靠前的 MNC 大多都参与了小核酸赛道布局，我们按照交易频次和近两年交易意愿将公司分为三类：1）罗氏、诺华、礼来和赛诺菲是布局最多的四个药企，在 2016年到 2025 年期间通过管线许可授权、技术平台合作或公司收购等多种方式进行布局，通常结合自身适应症领域优势，例如罗氏和赛诺菲参与了较多罕见病管线和技术平台的交易，诺华参与较多心血管疾病的交易，礼来多次进行技术平台合作；2）BI、GSK 及艾伯维近两年有布局动作，其中 BI在小核酸领域参与 4 笔交易都与 NASH/MASH 适应症相关；3）Merck、辉瑞、BMS、诺和诺德、安进、武田等公司在 2023 年及以前有相关布局，近两年处于观望状态。 MNC 引入小核酸资产的动机主要体现在以下两方面： 1）管线组合迭代优化：当前大量药企正面临专利悬崖，需要依赖下一代产品来弥补管线组合中的潜在风险。从深耕小核酸技术平台的公司获取管线，是一种高效的“补强”方式。以诺华为例，公司曾长期在心血管药物领域保持领先，但随着核心降压药 Diovan 于 2012 年专利到期，年销售额高达60 亿美元的重磅品种迅速下滑，而短期内又缺乏后续创新药物，导致其市场竞争力减弱。为应对这一局面，诺华于 2019 年以约 97 亿美元收购 The Medicines Co.，获得小核酸疗法 Inclisiran，从而重塑心血管疾病产品组合。以产品管线为导向的受让方更关注药品的创新性，具备显著优效临床数据的创新药品更容易与 MNC 在既有适应症领域形成“强强联合”。 2）新技术获取：如前所述，小核酸相较其他成药技术具备诸多优势，商业前景广阔，布局该领域已成为大势所趋，通过授权交易引入小核酸技术平台的部分权益或合作开发，能让 MNC 快速补齐技术平台，建立领先优势。同时，许可授权亦可保障 MNC 在研发和商业化过程中规避知识产权风险。 例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的创新小核酸疗法，正是基于瑞博在热门领域的技术积累及其 RIBO-GalSTAR 平台。我们认为，以技术为目标的 MNC 更看重平台的研究深度和专利壁垒，因此具备高技术壁垒和持续创新能力的平台型公司将更受青睐。 授权交易或将发生在比较早期的阶段。如前所述，小核酸药物具有很强的平台化属性，且研发成功率较高，在较早的阶段就能很好地体现管线的价值。近期发生的多笔 BD 交易都出现在较为早期的阶段，如 Arrowhead 授权给诺华的靶向 CNS 的 ARO-SNCA，以及迈威生物 NewCo 出海的心血管双靶点 siRNA 药物，均为临床前项目。 中国企业或将在今后的交易中大放异彩。海外 MNC 结合自身在适应症方面的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。后续小核酸领域的交易供给方会更多来自于中国，因为小核酸药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特别的是化学合成方面的优势，可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。 平台化特点显著，关注适应症卡位和肝外递送的突破 修饰和递送的壁垒较高，专利规避和肝外靶向或为出海关键点 siRNA 药物产业链多个步骤环环相扣，专利规避和差异化集中在修饰和递送。小核酸研发通常需要经历适应症选择、靶点筛选序列设计、化学修饰，药物递送、扩大生产的流程：1）适应症选择决定了小核酸药物的应用场景，通常配合靶点筛选与序列设计，通过生物学实验筛选具有明确作用机制的靶点，并依据基因特性进行序列优化；2）序列设计一般遵循相应的原则，比如与非目的基因连续匹配的碱基数目、序列 CG 含量范围对基因沉默效果的影响、反向重复序列致使行程的发卡结构对结合的影响、连续 A 或 T 序列对转录的影响等等；3）原始核酸分子稳定性差，极易被体内酶降解，通过化学修饰可显著提升其抗酶能力、体内半衰期和组织分布特性；4）药物递送系统是小核酸药物能否成功发挥作用的关键，通过递送平台可助力药物跨膜转运，并规避免疫系统清除，提高疗效和安全性；5）工艺放大与生产纯化决定了小核酸药物的商业化可行性。复杂的合成过程会产生较多杂质，需借助高效的色谱纯化系统，或依赖专业的 CDMO 企业。我们认为，国内大部分公司采用穷举法进行目标基因的活性位点筛选，并通过 IP 保护率先卡位，因此在同一靶点同一适应症的开发上具有很明显的先发优势，专利规避和差异化研发集中体现在在化学修饰和递送环节。 化学修饰为稳定性基石，龙头企业的专利覆盖范围广 化学修饰技术是提升药物特异性和稳定性的关键工具。化学修饰技术的更新换代使得 siRNA 药物的活性得到提升，主要体现在给药频率和剂量上。目前，小核酸的化学修饰可分为三大类：骨架修饰，碱基修饰和核苷酸结构修饰，其中 Alnylam 在核苷酸单体修饰上的专利壁垒较高，给后续其他企业的布局造成了极大的专利天然存在的碱基结构不存在专利限制，主要专利风险来自于其在 RNA 上的应用方式。碱基修饰是通过对核苷碱基本身进行取代或添加修饰基团，这些修饰可以提高转录和翻译效率，增加核酸识别的特异性，并减弱天然免疫识别以改善免疫相容性。主流策略多采取天然存在的碱基结构，包括 N6-甲基腺苷（m6A）、假尿嘧啶（ψ）等，此类碱基结构并不存在专利限制，主要专利风险来自于其在 RNA 上的应用方式。非天然碱基修饰，可能涉及个别专利案例，例如 Alnylam 递交的 PCT/US2005/025967 专利家族涉及包含至少一个非天然核碱基的双链寡核苷酸，权利要求限定寡核苷酸的通式结构，其中碱基部分包含多种非天然碱基的类型。 磷酸二酯骨架修饰应用在 siRNA 药物时需注意结构基序风险， 5'端的磷酸酯修饰是重要的修饰策略。骨架修饰主要是针对核酸主链的磷酸二酯键进行结构改造，其中，硫代磷酸酯（PS）是最常用的骨架修饰方式，主要用于提高核酸酶抗性、与血浆蛋白的结合能力。PS 技术本身已经没有宽泛的专利风险，早期 Ionis 获得的专利已经涉及包含至少一个硫代或氨基取代的磷酸酯骨架修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，该权利要求可以阻止他人使用至少一个 PS 修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，但 PS 修饰在 siRNA 的应用的修饰位置、数量或手性（即涉及到具体的结构基序）大概率会存在风险。另外，对于 5'端的磷酸酯修饰是比较重要的修饰策略，siRNA 反义链的 5'-磷酸对于 RISC 的识别是必不可少的，5'-磷酸盐的磷酸酶抗性类似物可以提高其体内功效。Ionis 于 2011 年递交了 5'-(E)-乙烯基磷酸酯（5'-(E)-VP）相关专利家族涉及 5'修饰核苷的结构通式，后进行扩充，将磷酸盐稳定核苷定义为包含 5'末端修饰的磷酸盐和包含 5'修饰的修饰糖部分，将硫代磷酸酯在内的 5'-末端修饰的磷酸酯可能的结构进行了极大范围覆盖，该专利族中美欧同族专利均已授权，相关专利最早于 2031 年到期，预计如果只是在 5'-(E)-VP 的结构上进行小的改构，仍有可能会落入专利权利要求的通式范围内。 核苷酸修饰专利挑战较多，国内药企突破主要体现在新修饰单体。核苷酸结构主要通过对核糖上的 2'-OH 进行改造，以增强靶标结合亲和力并提高对核酸酶的稳定性。Alnylam 通过收购 Sirna Therapeutics 获得的 McSiggen Parents 涉及 siRNA 的正义链和反义链中 2’核糖修饰的类型和个数，包括2’-F、2’-O-甲基和 2’-脱氧修饰等。此外，通过改变糖环的构型可以进一步调控小核酸的热稳定性与配对能力。Alnylam 仅从 ESC 到 ESC+修饰，涉及的主要平台 型 修 饰 专 利 数 量 众 多 ， 涵盖了 WO2019105418A 、WO2018185241A、WO2018098328A、WO2012058210A、WO2013165816、AWO2013074974A 等在内的众多通式型修饰专利，保护范围互相交叉且彼此延伸，覆盖了无数种现行常规核苷单体各种可能的空间排布。在此背景下，引入新型修饰单体是国内药企的一个可行方向，无论是提升长期稳定性还是降低毒性，它们在小核酸中的应用都可能拓展技术创新与专利布局空间。新修饰单体方面，炫景生物提出关于反义链不同位点 TBDMS 修饰方案使用基本不减弱 Tm 值的核苷酸修饰策略；瑞博生物使用开环和无碱基修饰，两项专利都实现了降低 dsRNA 序列的脱靶效应，同时保持良好的药效活性的效果。另有公司在新核苷酸类似物上有所突破，例如舶望制药提出了一种新的双环脱碱基核酸类似物单体化合物，这种化合物可以并入到寡聚化合物的末端，增强对细胞核酸酶的抵抗力，还可以扩展到肝外组织，如眼科和中枢神经系统；大睿生物专利提出在正义链的 3’末端引入 STM1修饰，并且实现比 IB（已知的核苷酸类似物）更优的靶基因抑制效果。 GalNAc 是肝内递送的主流策略，肝外递送亟待突破 递送系统为小核酸产业化核心壁垒，GalNAc 已成为肝内递送主流策略。核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且 RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，因此，能够克服系统循环、外渗、组织渗透、细胞摄取以及内涵体逃逸等重大挑战的递送平台是小核酸领域的“卡脖子”技术。递送载体可以使核酸免受血清核酸酶活性和免疫成分的影响，而且可以决定药物的生物分布。在小核酸体内递送技术中，脂质纳米颗粒（LNPs）为临床应用的主力平台之一，具有中性表面和反向胶束结构，能够高效包载小核酸，保护其在体内稳定性并促进胞内释放。LNP 递送范围主要为肝脏和网状内皮系统，其局限性体现在其潜在毒性，且 LNP 的专利布局较早且较为严密，难以绕开。 目前已获批的 7 款 siRNA 药物中仅 Patisiran 采用 LNP 递送，Alnylam 后续开发的管线均采用 GalNac 介导的内吞系统。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统通过偶联物实现肝脏递送，解决了 LNP 的免疫原性问题。GalNAc可高亲和力结合肝细胞基底侧膜上高密度表达的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），该受体具有专一性糖识别结构域，能够介导 GalNAc 偶联药物的高效胞吞，已成为肝脏靶向小核酸药物的主流策略之一。 Alnylam 针对 GalNAc 构建了专利保护，但后来者可通过改变 GalNAc 与siRNA 的连接方式和位置来绕开 Alnylam 搭建的专利壁垒。GalNAc 和核酸共价连接构成 GalNAc-核酸偶联物，整体可以分为 3 部分：GalNAc 靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc 本身作为天然配体不存在专利限制，但Alnylam 等 RNAi 龙头更多通过布局 GalNAc-siRNA 连接结构、合成过程以及应用领域来设置专利壁垒。Alnylam 的专利布局涉及 GalNAc 靶头、连接臂、GalNAc-寡核苷酸偶联物等。以 L96 相关专利家族的布局为例，L96 是通过五元环 linker 延申到三叉戟状分支进而连接三个 GalNAc 分子的结构，但由于 L96 结构比较复杂，如果直接对整个分子进行马库什保护，非常容易导致存在范围过小或过大的问题，于是 Alnylam 对 GalNAc 进行了拆分，基于不容易规避的五元环单元和/或三叉分支单元进行了保护。也正是因为基于结构片段进行马库什构建，使得后来者容易进行规避：避开环状 linker和三分叉单元设计，例如将 2-4 个 GalNAc 分子分别连接到不同碳原子即可规避侵权风险。Dicerna 对 GalXC™递送平台代表性专利授权权利要求范围较宽，其引入了独特的四环结构，可增强偶联物的稳定性，同时还能准确定位多个 GaINAc 配体。Arrowhead 则是选择把 GalNAc 连到寡核苷酸的 5'端，GalNAc 从固相合成的起点变成了终点，同时去掉环状 linker 结构，形成了专属的递送平台 TRiM™。 中国多家药企建立了 GalNAc 介导的 siRNA 平台，并进行专利布局。瑞博生物开发出差异化的多胺连接结构，瑞博-RISC2.0 修饰平台技术专利PCT/CN2018/1182 已经在 12 个国家或地区受理，其中美国、澳大利亚、加拿大、中国等均已得到授权；舶望制药公开的专利通过二胺支架构建多价GalNAc 配体簇，显著增强与肝细胞受体的结合能力；圣诺医药针对传统GalNAc-寡核苷酸偶联物开发了多个平台，其中一个具有代表性的平台设计了肽锚定载体（PDoV） 这一功能性肽骨架，PDoV 的组氨酸成分会在酸性环境中质子化，从而增强 siRNA 的内含体逃逸效率，并能同时递送 2 个siRNA 发挥协同作用，提高最终的递送效率；悦康药业提供了一种新型GalNAc 化合物及其硫代寡核苷酸缀合物和偶联方法，该新型 GalNAc 化合物主要采用液相合成方法，可实现 GalNAc 系列化合物与硫代寡核苷酸的定点偶联。 靶肝药物研发提速，多种常见病即将进入摘果阶段 海外与国内有不同的适应症开发偏好，国内药企多数聚焦于心血管疾病的应用。海外巨头如 Alnylam，其商业化路径遵循“从罕见病到常见病”的经典模式，先通过高价值的罕见病药物完成技术验证和自我造血。根据医药魔方的数据，截至 2025 年 9 月，全球 siRNA 药物研发热度最高的适应症为肿瘤（264 例），心血管疾病（260 例）和神经系统疾病（173 例）。在中国，siRNA 临床研究主要集中在大病种，排名前三依次为心血管疾病（163例）、肝病（80 例）和代谢疾病（68 例），我们认为，国内的 siRNA 药物的研发聚焦适应症与海外有所不同主要原因为：1）国内多数企业的小核酸产品递送系统仍基于成熟的 GalNAc 改造，该递送系统仅支持靶肝适应症的开发，递送效率差异不大且竞争激烈，通过瓜分具有更大市场前景的适应症可能获得更大收益；2）国内慢性病患者基数庞大，有长期用药需求，量价因素有望兑现可观商业化前景。 siRNA 药物在降低 LDL 主要的靶点有 PCSK9、Lp(a)、ApoC3 和 ANGPTL3。 心血管疾病可以很好地发挥小核酸的制剂长效化优势，提高患者依从性，并为前序疗法响应不充分的患者提供后续治疗方案。例如，他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的常用药物，从美国的情况来看，经他汀药物治疗后，仅 20%的患者达到了 LDL-C 控制的目标，存在较大的临床未满足需求。 信息来源：公开信息资料、Signal transduction and targeted therapy、Journal of clinical medicine，Signal transduction and targeted therapy等 关于中国药学年鉴 感谢您阅读《中国药学年鉴》微信平台文章，也欢迎各位读者分享、转载、引用。 《中国药学年鉴》是由中国药科大学主办，涵盖我国药学领域各个方面的药学综合性年刊，内容包括专论、药学研究、新药研发、药学教育、药品生产与流通、医院药学、药品监管、人物、书刊、学会与学术活动、大事记等。 更多精彩回顾，请戳这里！ 中国药学会2021"最美科技工作者”评选揭晓 恒瑞VS复星：内部研发与外部合作 关于举办2021年中国药学大会的通知（第三轮） 中国药科大学孔令义团队在STTT发表肝纤维化治疗最新研究成果 来源：E药学苑

小核酸调节蛋白生成，siRNA 和 ASO 是目前主要开发方向小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为 siRNA、ASO 等多个药物技术。核酸药物是指人工合成的 DNA 或 RNA 片段，通过靶向 mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要分为反义寡核苷酸 （ASO）、小干扰 RNA（siRNA)、微小 RNA（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）等，其中全球的药物开发重点主要为 siRNA 和 ASO。 ASO 与 siRNA 的成药机制不同，可实现的临床治疗潜力因此不同。ASO为单链核酸，其长度通常在 13 至 30 个核苷酸之间，该类药物作用机制多，包括但不限于：1）通过碱基互补与目标 mRNA 结合并招募 RNase H 介导mRNA 降解；2）通过空间阻断影响剪接或起始密码子识别导致翻译停滞；3）干扰 mRNA 成熟的拼接机制，通过与 pre-mRNA 相互作用，调节可变剪接和增加目标蛋白表达。因此除了沉默目标 RNA，具有入核能力的 ASO 也可以作用于 pre-mRNA 用于增加蛋白质活性，理论上能够覆盖更多疾病种类，如治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病如脊髓型肌萎缩症等。siRNA 是双链 RNA 分子，长度约为 21-23 个核苷酸，成熟的 siRNA 被组装到 RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，然后 siRNA 被分离成正义链和反义链，正义链从复合体中释放出来形成成熟的 RISC，反义链则作为引导复合体的向导，并将其与靶 mRNA 序列进行比对。向导与靶 mRNA 互补结合触发 RISC中的 AGO 2 内切酶切割靶序列，从而导致 mRNA 的降解。 小核酸药物具有较强的靶点拓展能力，在罕见病领域率先验证平台价值。截至目前，全球已获批的小核酸药物共计 23 款，其中 siRNA 药物 7 款，ASO 药物 14 款（其中 2 款已退市）、Aptamer 药物 2 款（其中 1 款已退市）。从企业端来看，siRNA 获批药物中，大部分由 Alnylam 开发或者参与开发，而 ASO 药物产品获批较多的企业为 Ionis 和 Sarepta。从适应症来看，小核酸药物在罕见病上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病有11 种，涉及 19 个产品，我们认为主要的原因包括：1）罕见病可以利用孤儿药政策快速获批，且通过高定价迅速回收成本，以便后续推进其他更大的疾病领域的开发；2）小核酸药物可通过二维的 mRNA 与 Watson-Crick碱基配对，理论上只需要选择沿靶向 mRNA 的正确核苷酸序列，有靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点的潜力。 复盘海外龙头，Alnylam 底层技术和商业化优势显著 小核酸先发企业出现市值分化，主要原因来自成药技术选择与关键节点突破性技术创新。Alnylam、Ionis、Arrowhead 和 Sarepta 是小核酸药物领域的代表企业，其中 Alnylam 和 Arrowhead 主攻 siRNA 药物领域，Ionis 和 Sarept则专注ASO药物领域。截至2025年10月8日，四家公司的市值分别为590.75亿美元、111.51 亿美元、51.07 亿美元和 22.85 亿美元，出现了明显分化，这种差异来自于成药技术选择、关键节点（例如化学修饰和递送系统方面）突破性技术创新以及研发效率和质量。 1）成药技术差异带来的安全性和给药周期差异：siRNA 药物龙头企业和ASO 药物龙头企业的市值有明显差异，我们认为主要原因在于 ASO 药物因安全性和给药周期问题，在需要敲降基因的疾病的想象空间不如 siRNA 药物。ASO 药物在临床试验中的不良反应多样：①免疫刺激反应是 ASO 药物的主要反应之一，在临床上常导致注射部位反应、流感样症状和血小板减少；②有 3 款 ASO 上市药物因临床出现瘙痒和荨麻疹等过敏反应而被 FDA列入黑框警告；③大多数 ASO 药物更倾向于通过肾脏清除，超过一半的ASO 上市药物的肾毒性被 FDA 列为黑框警告。作用时间方面，由于 ASO药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而在化学修饰和 GalNAc 缀合递送技术的共同进步后，siRNA 进入细胞后，会在细胞核内不断积累，能保持比较长的药物半衰期，后续开发的药物在依从性上更具优势。 2）高效递送技术突破：Alnylam 自创立首日即强调递送的重要性，递送技术投入占公司研发投入 80%以上，目前应用最成熟的是针对肝脏的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合 siRNA。Alnylam 至今已更新了 3 代 GalNAc 技术，包括 STC 修饰技术（将 2’-OH 全部替换为 2’-F 和 2’-Ome）、ESC 修饰技术（提高 2’-Ome 含量，在 Passenger 的 5’端增加 2 个硫代磷酸酯）和 ESC+修饰技术（在 siRNA 片段中添加乙二醇核酸），经由 Alnylam 开发上市的 6款 siRNA 药物中，有 5 款是基于 GalNAc 缀合物的直接靶向递送的 siRNA。 目前 GalNAc 共轭物成为了寡核苷酸交付的领先技术，几乎所有 siRNA 药物都采用了它来实现肝脏递送。Arrowhead 至今未有产品获批上市，主要因为其此前探索的技术平台 DPCivTM（EX1）递送系统争议较大，考虑到临床毒性和不确定性，Arrowhead 最终于 2016 年放弃 EX1 递送 RNA 药物ARC520、ARC521、ARC-AAR 的临床开发，构建了全新的递送平台 TRiMTM（Targeted RNAi Molecule），因而在产品的商业化进度上慢于 Alnylam，第一款商业化药物 Plozasiran（ARO-APOC3）已于 2025 年 1 月向 FDA 提交NDA，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。Alnylam 的递送工作并没有止步于肝脏靶向，研发人员开始尝试用 C16 共轭物把 siRNA 送到中枢神经系统和眼部，并取得具有潜力的临床前数据。 3）管线推进和商业化能力：Alnylam 曾提出 “5x15” 、“P5x25”等战略规划，计划在 2025 年底前实现上市产品超过 6 个、临床项目超过 20 个、收入复合增速超过 40%等目标。在这些战略指导下，Alnylam 实现了极高的临床转化率，2015 年末，Alnylam 成功将 8 个项目推进临床研发，3 年后，其研发的 siRNA 药物 Onpattro（Parisiran）获得 FDA 批准，用于治疗 hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。2024 年，Alnylam 的产品销售额为 16.46 亿美元，同比增长 33%，主要是因为 Amvuttra（Vutrisiran）销售增长，以及 Givlaari（Givosiran）和 Oxlumo（Lumasiran）的销量增加。2025 年上半年，Alnylam 的产品销售额为 11.4 亿美元，同比增长 47.1%，主要是因为 Amvuttra 用于 ATTR 心肌病（ATTR-CM）在美国的成功推出，截至第二季度末，约有 1400 名 CM 患者接受了 Amvuttra 治疗，该季度ATTR-CM 收入约为 1.5 亿美元。多个品种商业化上的成功也让市场看到了siRNA 疗法的商业前景，推动 Alnylam 的股价再创新高。 Alnylam 成立于 2002 年，致力于通过 RNAi 技术开发创新药物，以治疗各种疾病。公司在多个治疗领域推进基于 RNAi 的创新药物深度管线，包括罕见病、心血管疾病、代谢疾病、神经系统疾病等。除自己商业化以外，Alnylam 还与罗氏、诺华、赛诺菲、再生元等多个 MNC 合作推进在研管线。Alnylam 目前有上市药物 5 款（Inclisiran 权益属于诺华），进入 III 期临床研究阶段的药物 3 款，其中 C5 补体抑制剂 Cemdisiran（已授权再生元）有 3个适应症处于 III 期临床阶段。 siRNA 药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域 siRNA 药物能够实现长效调控且不易耐药，可提升患者用药依从性。小核酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，研发潜力巨大。小分子药物和抗体药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性；siRNA药物直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，不易产生耐药性，有机会解决慢病管理中后期耐药后无药可用问题。此外，慢病管理中患者依从性使得药效受到挑战，据统计每 100 片开出处方的药物中仅有 25-30 片能够被正确服用，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天或周计算，而 siRNA 药物的体内半衰期可以按照月计算，药效相对更持久，因此可提高患者依从性。 siRNA 药物研发延展性极强，成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明显加快。Alnylam 率先在 siRNA 药物中采用 LNP、GalNAc 等递送系统，并不断加强递送技术的平台化发展，为后续的研发提供了模块化、可重复的开发模式，因此在 2018 年上市第 1 款 siRNA 药物 Patisiran 之后，4 年内相继获批了 5 款产品，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。我们认为靶向肝内靶点的 GalNac-siRNA 平台具有较高的通用延展性，在突破了递送系统和化学修饰的专利限制下，拥有独立知识产权的平台可以快速推进不同适应症和不同靶点的药物开发，分子可以快速 PCC，因此成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。 Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域，国内外管线迅速跟进。诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批的慢性病的小核酸药物，该药物于 2013 年由 Alnylam 向 The Medicinesshou 授权合作研发，2019年时诺华收购The Medicines并获得该产品权益。2021年Leqvio获FDA批准上市，适应症为需要额外降低 LDL-C 的临床动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者，可实现一年两次维持给药。2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1同比大增 66%至 5.55 亿美元，占比已接近诺华心血管板块新增收入的 1/3。2025 年 8 月，FDA 批准了该药物标签更新，允许其作为治疗高胆固醇血症的一线药物。目前诺华正凭借 ORION-13、ORION-16 两项 III 期数据向“青少年高胆固醇”新人群递交上市申请，同时启动 VICTORION-2P 与VICTORION-1P 两大事件驱动型 III 期研究，分别针对高血脂患者心血管事件的二级预防与一级预防。在标杆产品的示范效应下，国内外管线迅速跟进，siRNA 药物正在迈向更广阔的疾病领域。 技术低谷已过，MNC 在小核酸领域的交易火热 siRNA 药物发展历史进程中经历过两次行业低谷，自 2018 年起进入快速发展期。2009 年，首批推进的 siRNA 药物由于未进行有效的序列修饰和免疫原性控制，在临床中暴露出严重安全性问题，2010 年前后，罗氏、辉瑞与默沙东相继终止了小核酸药物项目研究，诺华也终止了与 Alnylam 为期五年的合作。2013-2014 年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为 siRNA 药物的研发带来突破。对 siRNA 药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增强 siRNA 药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送 siRNA 药物成为可能。经 GalNAc修饰的 siRNA 药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，将 siRNA 靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的 siRNA 药物相继进2017 年以来，跨国药企结合自身禀赋，使用不同策略不同程度地下注小核酸技术。根据近年来 MNC 在小核酸赛道的交易统计，市值靠前的 MNC 大多都参与了小核酸赛道布局，我们按照交易频次和近两年交易意愿将公司分为三类：1）罗氏、诺华、礼来和赛诺菲是布局最多的四个药企，在 2016年到 2025 年期间通过管线许可授权、技术平台合作或公司收购等多种方式进行布局，通常结合自身适应症领域优势，例如罗氏和赛诺菲参与了较多罕见病管线和技术平台的交易，诺华参与较多心血管疾病的交易，礼来多次进行技术平台合作；2）BI、GSK 及艾伯维近两年有布局动作，其中 BI在小核酸领域参与 4 笔交易都与 NASH/MASH 适应症相关；3）Merck、辉瑞、BMS、诺和诺德、安进、武田等公司在 2023 年及以前有相关布局，近两年处于观望状态。 MNC 引入小核酸资产的动机主要体现在以下两方面： 1）管线组合迭代优化：当前大量药企正面临专利悬崖，需要依赖下一代产品来弥补管线组合中的潜在风险。从深耕小核酸技术平台的公司获取管线，是一种高效的“补强”方式。以诺华为例，公司曾长期在心血管药物领域保持领先，但随着核心降压药 Diovan 于 2012 年专利到期，年销售额高达60 亿美元的重磅品种迅速下滑，而短期内又缺乏后续创新药物，导致其市场竞争力减弱。为应对这一局面，诺华于 2019 年以约 97 亿美元收购 The Medicines Co.，获得小核酸疗法 Inclisiran，从而重塑心血管疾病产品组合。以产品管线为导向的受让方更关注药品的创新性，具备显著优效临床数据的创新药品更容易与 MNC 在既有适应症领域形成“强强联合”。 2）新技术获取：如前所述，小核酸相较其他成药技术具备诸多优势，商业前景广阔，布局该领域已成为大势所趋，通过授权交易引入小核酸技术平台的部分权益或合作开发，能让 MNC 快速补齐技术平台，建立领先优势。同时，许可授权亦可保障 MNC 在研发和商业化过程中规避知识产权风险。 例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的创新小核酸疗法，正是基于瑞博在热门领域的技术积累及其 RIBO-GalSTAR 平台。我们认为，以技术为目标的 MNC 更看重平台的研究深度和专利壁垒，因此具备高技术壁垒和持续创新能力的平台型公司将更受青睐。 授权交易或将发生在比较早期的阶段。如前所述，小核酸药物具有很强的平台化属性，且研发成功率较高，在较早的阶段就能很好地体现管线的价值。近期发生的多笔 BD 交易都出现在较为早期的阶段，如 Arrowhead 授权给诺华的靶向 CNS 的 ARO-SNCA，以及迈威生物 NewCo 出海的心血管双靶点 siRNA 药物，均为临床前项目。 中国企业或将在今后的交易中大放异彩。海外 MNC 结合自身在适应症方面的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。后续小核酸领域的交易供给方会更多来自于中国，因为小核酸药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特别的是化学合成方面的优势，可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。 平台化特点显著，关注适应症卡位和肝外递送的突破 修饰和递送的壁垒较高，专利规避和肝外靶向或为出海关键点 siRNA 药物产业链多个步骤环环相扣，专利规避和差异化集中在修饰和递送。小核酸研发通常需要经历适应症选择、靶点筛选序列设计、化学修饰，药物递送、扩大生产的流程：1）适应症选择决定了小核酸药物的应用场景，通常配合靶点筛选与序列设计，通过生物学实验筛选具有明确作用机制的靶点，并依据基因特性进行序列优化；2）序列设计一般遵循相应的原则，比如与非目的基因连续匹配的碱基数目、序列 CG 含量范围对基因沉默效果的影响、反向重复序列致使行程的发卡结构对结合的影响、连续 A 或 T 序列对转录的影响等等；3）原始核酸分子稳定性差，极易被体内酶降解，通过化学修饰可显著提升其抗酶能力、体内半衰期和组织分布特性；4）药物递送系统是小核酸药物能否成功发挥作用的关键，通过递送平台可助力药物跨膜转运，并规避免疫系统清除，提高疗效和安全性；5）工艺放大与生产纯化决定了小核酸药物的商业化可行性。复杂的合成过程会产生较多杂质，需借助高效的色谱纯化系统，或依赖专业的 CDMO 企业。我们认为，国内大部分公司采用穷举法进行目标基因的活性位点筛选，并通过 IP 保护率先卡位，因此在同一靶点同一适应症的开发上具有很明显的先发优势，专利规避和差异化研发集中体现在在化学修饰和递送环节。 化学修饰为稳定性基石，龙头企业的专利覆盖范围广 化学修饰技术是提升药物特异性和稳定性的关键工具。化学修饰技术的更新换代使得 siRNA 药物的活性得到提升，主要体现在给药频率和剂量上。目前，小核酸的化学修饰可分为三大类：骨架修饰，碱基修饰和核苷酸结构修饰，其中 Alnylam 在核苷酸单体修饰上的专利壁垒较高，给后续其他企业的布局造成了极大的专利天然存在的碱基结构不存在专利限制，主要专利风险来自于其在 RNA 上的应用方式。碱基修饰是通过对核苷碱基本身进行取代或添加修饰基团，这些修饰可以提高转录和翻译效率，增加核酸识别的特异性，并减弱天然免疫识别以改善免疫相容性。主流策略多采取天然存在的碱基结构，包括 N6-甲基腺苷（m6A）、假尿嘧啶（ψ）等，此类碱基结构并不存在专利限制，主要专利风险来自于其在 RNA 上的应用方式。非天然碱基修饰，可能涉及个别专利案例，例如 Alnylam 递交的 PCT/US2005/025967 专利家族涉及包含至少一个非天然核碱基的双链寡核苷酸，权利要求限定寡核苷酸的通式结构，其中碱基部分包含多种非天然碱基的类型。 磷酸二酯骨架修饰应用在 siRNA 药物时需注意结构基序风险， 5'端的磷酸酯修饰是重要的修饰策略。骨架修饰主要是针对核酸主链的磷酸二酯键进行结构改造，其中，硫代磷酸酯（PS）是最常用的骨架修饰方式，主要用于提高核酸酶抗性、与血浆蛋白的结合能力。PS 技术本身已经没有宽泛的专利风险，早期 Ionis 获得的专利已经涉及包含至少一个硫代或氨基取代的磷酸酯骨架修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，该权利要求可以阻止他人使用至少一个 PS 修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，但 PS 修饰在 siRNA 的应用的修饰位置、数量或手性（即涉及到具体的结构基序）大概率会存在风险。另外，对于 5'端的磷酸酯修饰是比较重要的修饰策略，siRNA 反义链的 5'-磷酸对于 RISC 的识别是必不可少的，5'-磷酸盐的磷酸酶抗性类似物可以提高其体内功效。Ionis 于 2011 年递交了 5'-(E)-乙烯基磷酸酯（5'-(E)-VP）相关专利家族涉及 5'修饰核苷的结构通式，后进行扩充，将磷酸盐稳定核苷定义为包含 5'末端修饰的磷酸盐和包含 5'修饰的修饰糖部分，将硫代磷酸酯在内的 5'-末端修饰的磷酸酯可能的结构进行了极大范围覆盖，该专利族中美欧同族专利均已授权，相关专利最早于 2031 年到期，预计如果只是在 5'-(E)-VP 的结构上进行小的改构，仍有可能会落入专利权利要求的通式范围内。 核苷酸修饰专利挑战较多，国内药企突破主要体现在新修饰单体。核苷酸结构主要通过对核糖上的 2'-OH 进行改造，以增强靶标结合亲和力并提高对核酸酶的稳定性。Alnylam 通过收购 Sirna Therapeutics 获得的 McSiggen Parents 涉及 siRNA 的正义链和反义链中 2’核糖修饰的类型和个数，包括2’-F、2’-O-甲基和 2’-脱氧修饰等。此外，通过改变糖环的构型可以进一步调控小核酸的热稳定性与配对能力。Alnylam 仅从 ESC 到 ESC+修饰，涉及的主要平台 型 修 饰 专 利 数 量 众 多 ， 涵盖了 WO2019105418A 、WO2018185241A、WO2018098328A、WO2012058210A、WO2013165816、AWO2013074974A 等在内的众多通式型修饰专利，保护范围互相交叉且彼此延伸，覆盖了无数种现行常规核苷单体各种可能的空间排布。在此背景下，引入新型修饰单体是国内药企的一个可行方向，无论是提升长期稳定性还是降低毒性，它们在小核酸中的应用都可能拓展技术创新与专利布局空间。新修饰单体方面，炫景生物提出关于反义链不同位点 TBDMS 修饰方案使用基本不减弱 Tm 值的核苷酸修饰策略；瑞博生物使用开环和无碱基修饰，两项专利都实现了降低 dsRNA 序列的脱靶效应，同时保持良好的药效活性的效果。另有公司在新核苷酸类似物上有所突破，例如舶望制药提出了一种新的双环脱碱基核酸类似物单体化合物，这种化合物可以并入到寡聚化合物的末端，增强对细胞核酸酶的抵抗力，还可以扩展到肝外组织，如眼科和中枢神经系统；大睿生物专利提出在正义链的 3’末端引入 STM1修饰，并且实现比 IB（已知的核苷酸类似物）更优的靶基因抑制效果。 GalNAc 是肝内递送的主流策略，肝外递送亟待突破 递送系统为小核酸产业化核心壁垒，GalNAc 已成为肝内递送主流策略。核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且 RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，因此，能够克服系统循环、外渗、组织渗透、细胞摄取以及内涵体逃逸等重大挑战的递送平台是小核酸领域的“卡脖子”技术。递送载体可以使核酸免受血清核酸酶活性和免疫成分的影响，而且可以决定药物的生物分布。在小核酸体内递送技术中，脂质纳米颗粒（LNPs）为临床应用的主力平台之一，具有中性表面和反向胶束结构，能够高效包载小核酸，保护其在体内稳定性并促进胞内释放。LNP 递送范围主要为肝脏和网状内皮系统，其局限性体现在其潜在毒性，且 LNP 的专利布局较早且较为严密，难以绕开。 目前已获批的 7 款 siRNA 药物中仅 Patisiran 采用 LNP 递送，Alnylam 后续开发的管线均采用 GalNac 介导的内吞系统。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统通过偶联物实现肝脏递送，解决了 LNP 的免疫原性问题。GalNAc可高亲和力结合肝细胞基底侧膜上高密度表达的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），该受体具有专一性糖识别结构域，能够介导 GalNAc 偶联药物的高效胞吞，已成为肝脏靶向小核酸药物的主流策略之一。 Alnylam 针对 GalNAc 构建了专利保护，但后来者可通过改变 GalNAc 与siRNA 的连接方式和位置来绕开 Alnylam 搭建的专利壁垒。GalNAc 和核酸共价连接构成 GalNAc-核酸偶联物，整体可以分为 3 部分：GalNAc 靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc 本身作为天然配体不存在专利限制，但Alnylam 等 RNAi 龙头更多通过布局 GalNAc-siRNA 连接结构、合成过程以及应用领域来设置专利壁垒。Alnylam 的专利布局涉及 GalNAc 靶头、连接臂、GalNAc-寡核苷酸偶联物等。以 L96 相关专利家族的布局为例，L96 是通过五元环 linker 延申到三叉戟状分支进而连接三个 GalNAc 分子的结构，但由于 L96 结构比较复杂，如果直接对整个分子进行马库什保护，非常容易导致存在范围过小或过大的问题，于是 Alnylam 对 GalNAc 进行了拆分，基于不容易规避的五元环单元和/或三叉分支单元进行了保护。也正是因为基于结构片段进行马库什构建，使得后来者容易进行规避：避开环状 linker和三分叉单元设计，例如将 2-4 个 GalNAc 分子分别连接到不同碳原子即可规避侵权风险。Dicerna 对 GalXC™递送平台代表性专利授权权利要求范围较宽，其引入了独特的四环结构，可增强偶联物的稳定性，同时还能准确定位多个 GaINAc 配体。Arrowhead 则是选择把 GalNAc 连到寡核苷酸的 5'端，GalNAc 从固相合成的起点变成了终点，同时去掉环状 linker 结构，形成了专属的递送平台 TRiM™。 中国多家药企建立了 GalNAc 介导的 siRNA 平台，并进行专利布局。瑞博生物开发出差异化的多胺连接结构，瑞博-RISC2.0 修饰平台技术专利PCT/CN2018/1182 已经在 12 个国家或地区受理，其中美国、澳大利亚、加拿大、中国等均已得到授权；舶望制药公开的专利通过二胺支架构建多价GalNAc 配体簇，显著增强与肝细胞受体的结合能力；圣诺医药针对传统GalNAc-寡核苷酸偶联物开发了多个平台，其中一个具有代表性的平台设计了肽锚定载体（PDoV） 这一功能性肽骨架，PDoV 的组氨酸成分会在酸性环境中质子化，从而增强 siRNA 的内含体逃逸效率，并能同时递送 2 个siRNA 发挥协同作用，提高最终的递送效率；悦康药业提供了一种新型GalNAc 化合物及其硫代寡核苷酸缀合物和偶联方法，该新型 GalNAc 化合物主要采用液相合成方法，可实现 GalNAc 系列化合物与硫代寡核苷酸的定点偶联。 靶肝药物研发提速，多种常见病即将进入摘果阶段 海外与国内有不同的适应症开发偏好，国内药企多数聚焦于心血管疾病的应用。海外巨头如 Alnylam，其商业化路径遵循“从罕见病到常见病”的经典模式，先通过高价值的罕见病药物完成技术验证和自我造血。根据医药魔方的数据，截至 2025 年 9 月，全球 siRNA 药物研发热度最高的适应症为肿瘤（264 例），心血管疾病（260 例）和神经系统疾病（173 例）。在中国，siRNA 临床研究主要集中在大病种，排名前三依次为心血管疾病（163例）、肝病（80 例）和代谢疾病（68 例），我们认为，国内的 siRNA 药物的研发聚焦适应症与海外有所不同主要原因为：1）国内多数企业的小核酸产品递送系统仍基于成熟的 GalNAc 改造，该递送系统仅支持靶肝适应症的开发，递送效率差异不大且竞争激烈，通过瓜分具有更大市场前景的适应症可能获得更大收益；2）国内慢性病患者基数庞大，有长期用药需求，量价因素有望兑现可观商业化前景。 siRNA 药物在降低 LDL 主要的靶点有 PCSK9、Lp(a)、ApoC3 和 ANGPTL3。 心血管疾病可以很好地发挥小核酸的制剂长效化优势，提高患者依从性，并为前序疗法响应不充分的患者提供后续治疗方案。例如，他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的常用药物，从美国的情况来看，经他汀药物治疗后，仅 20%的患者达到了 LDL-C 控制的目标，存在较大的临床未满足需求。 信息来源：公开信息资料、Signal transduction and targeted therapy、Journal of clinical medicine，Signal transduction and targeted therapy等 编辑：陈敏佳 审核：程   琳 免责声明：本文章中的信息来源于已公开的资料，本公司对该等信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。所载的资料、意见及推测仅反映发布当日的判断，不保证本文章所含信息保持在最新状态。在任何情况下，本文章中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。就医请到国家正规医疗机构！本公司及关联人员不承担任何法律责任。请广大读者对信息独立评估。如有疑问请联系HuashMed0411(微信号)。