A Multicenter, Extension Study of the Safety and Efficacy of Multi-dose Intravenous ARC-520 in Combination With Entecavir or Tenofovir in Patients With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Chronic HBV patients will receive 9 doses of open-label ARC-520 once every 4 weeks and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2016-03-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

NCT02577029

/ Terminated临床2期

A Multicenter, Open-Label Study to Evaluate ARC-520 Administered Alone and in Combination With Other Therapeutics in Patients With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection (MONARCH)

Patients with chronic HBV infection will receive either ARC-520 alone or ARC-520 in combination with other treatments such as entecavir (ENT) or tenofovir (TDF) and/or pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2a therapy, and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

NCT02604212

/ Terminated临床2期

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multi-dose Study to Determine the Depth of Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) Reduction Following Intravenous ARC-520 in Combination With Entecavir or Tenofovir in Patients With HBeAg Positive, Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection

Patients with HBeAG positive, chronic HBV infection will receive either ARC-520 or placebo in combination with entecavir or tenofovir, and be evaluated for safety and efficacy.

开始日期2015-11-01

申办/合作机构

Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.

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2022-04-01·Gut

Long-term serological, virological and histological responses to RNA inhibition by ARC-520 in Chinese chronic hepatitis B patients on entecavir treatment

Article

作者: Lai, Ching-Lung ; Hamilton, James ; Mak, Lung Yi ; Locarnini, Stephen ; Gish, Robert G ; Ferrari, Carlo ; Wong, Danny Ka-Ho ; Lo, Regina Cheuk-Lam ; Schluep, Thomas ; Given, Bruce D ; Wooddell, Christine I ; Yuen, Man-Fung

ObjectiveWe examined the serological, virological (in serum and liver) and histological profiles in chronic hepatitis B virus (HBV) patients during and after completion of multiple dose (MD) ARC-520.DesignThe present phase 1b study was a multidose, open-label extension cohort of patients that had received single dose ARC-520 in our previous study. Eight patients received 4–9 4 weekly doses of MD ARC-520 and entecavir. Liver biopsies were performed in six patients. Intrahepatic and serum HBV DNA, HBV RNA and viral antigens were measured.ResultsAll patients had 28.9–30.4 months of follow-up after the last MD. All three hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients had profound reductions in hepatitis B surface antigen (HBsAg), HBeAg, hepatitis B core-related antigen and HBV RNA with two undergoing HBeAg seroconversion. One further achieved HBsAg seroconversion (anti-HBs level of 25.1 IU/L) and the remaining two had HBsAg reductions of −1.7 and −3.5 log IU/mL >30 months after MD. Among the five HBeAg-negative patients, four had modest HBsAg reduction >29 months after completion of MD and one achieved HBsAg seroconversion (anti-HBs level of 152.5 IU/L) and was negative for liver HBsAg staining. Entecavir was successfully stopped in this patient 12 months after HBsAg seroconversion. Temporally related alanine aminotransferase elevations preceded by HBsAg reductions were observed in three patients suggesting immune activation. HBcAg staining was negative in all six biopsied patients. Two patients with <10% HBsAg positive staining of hepatocytes had correspondingly low serum HBsAg levels of 1.5 and 11.5 IU/mL.ConclusionsMD ARC-520 therapy achieved sustained and profound reductions of viral antigens and HBV RNA. HBsAg seroclearance was achievable.Trial registration numberNCT02065336.

2020-07-01·Hepatology1区 · 医学

RNA Interference Therapy With ARC‐520 Results in Prolonged Hepatitis B Surface Antigen Response in Patients With Chronic Hepatitis B Infection

1区 · 医学

Article

作者: Heo, Jeong ; Schiefke, Ingolf ; Given, Bruce D. ; Gish, Robert G. ; Manns, Michael ; Klinker, Hartwig ; Ferrari, Carlo ; Kim, Ju Hyun ; Ahn, Sang Hoon ; Yoon, Ki Tae ; Schluep, Thomas ; Yoon, Jung‐Hwan ; Yuen, Man‐Fung ; Petersen, Joerg ; Hamilton, James ; Locarnini, Stephen A. ; Lik Yuen Chan, Henry ; Lai, Ching‐Lung

Background and AimsARC‐520, the first an RNA interference (RNAi) therapeutic, was designed to reduce all RNA transcripts derived from covalently closed circular DNA, leading to a reduction in viral antigens and hepatitis B virus (HBV) DNA.Approach and ResultsWe aimed to evaluate the depth of hepatitis B surface antigen (HBsAg) decline in response to multiple doses of ARC‐520 compared to placebo (PBO) in two randomized, multicenter studies in nucleoside/nucleotide analogue reverse‐transcriptase inhibitor (NUC)–experienced patients with hepatitis B early antigen (HBeAg)–negative (E‐neg) or HBeAg‐positive (E‐pos) disease. A total of 58 E‐neg and 32 E‐pos patients were enrolled and received four monthly doses of PBO (n = 20 E‐neg, 11 E‐pos), 1 mg/kg ARC‐520 (n = 17 E‐neg, 10 E‐pos), or 2 mg/kg ARC‐520 (n = 21 E‐neg, 11 E‐pos) concomitantly with NUC. HBsAg change from baseline to 30 days after the last ARC‐520 dose were compared to PBO. Both E‐neg and E‐pos high‐dose groups significantly reduced HBsAg compared to PBO, with mean reductions of 0.38 and 0.54 log IU/mL, respectively. HBsAg reductions persisted for approximately 85 days and >85 days after the last dose in E‐neg and E‐pos patients, respectively. The low‐dose groups did not reach statistical significance in either study. E‐pos patients showed a dose‐dependent reduction in HBeAg from baseline. Mean maximum reduction was 0.23 and 0.69 log Paul Ehrlich IUs/mL in the low‐dose and high dose ARC‐520 groups respectively. ARC‐520 was well tolerated, with only two serious adverse events of pyrexia possibly related to study drug observed.ConclusionsARC‐520 was active in both E‐neg and E‐pos, NUC‐experienced HBV patients; but absolute HBsAg reductions were moderate, possibly due to expression of HBsAg from integrated HBV DNA, indicating the need for RNAi therapeutics that can target viral transcripts regardless of origin.

2018-04-01·Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology1区 · 医学

No cure for hepatitis B and D without targeting integrated viral DNA?

1区 · 医学

Article

作者: Cornberg, Markus ; Manns, Michael P

RNA interference (RNAi) is a novel concept to target transcripts derived from HBV covalently closed circular DNA. The study by Wooddell et al. investigates the RNAi-based therapy ARC-520 in patients and chimpanzees with chronic HBV infection and uncovers HBV DNA integration as a crucial source of hepatitis B surface antigen, which has not been considered in current strategies to accomplish HBV cure.

项与 ARC-520 相关的新闻（医药）

2024-09-12

·CPHI制药在线

乙肝治愈—ASO和siRNA药物孰高孰低？

关注并星标CPHI制药在线全球约有 3.54 亿人长期感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），而全球肝病相关死亡的主要原因就是HBV 感染，每年约 80 万人死于 HBV 感染相关疾病，如不进行干预，预计到2035 年因HBV 感染导致的死亡人数将达到114 万的峰值。中国有超过 80% 的原发性肝癌与 HBV 感染相关。即使乙肝疫苗的有效应用大大减少了新发病例，但根据 2010 年-2022 年统计数据，全国乙肝每年新发人数仍然在 90 万～100 万。慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B，CHB）是严重危害全球人民健康的重大公共卫生难题，有效彻底地治疗 CHB 对于目前存量巨大的 CHB 患者也仍具有十分重要地意义。 CHB 的治疗结局主要分为病毒学抑制、部分治愈、功能性治愈（临床治愈）及完全治愈。目前普遍认为共价闭合环状 DNA（covalently closedcircularDNA, cccDNA）及宿主基因组中整合的HBV DNA 是实现 CHB 治愈的最后突破点及难点。基于CHB 的治疗现状，治疗目标已不断趋向于临床治愈，完全治愈目前还很难实现。临床治愈（功能性/免疫学治愈）是指血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05 IU/mL）且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。药物治疗后HBsAg转阴率和停药至少6个月(24周)后清除率是评价乙肝药物重要指标。核苷类药物（NA）虽然可以促进部分乙肝患者出现HBsAg 的丢失，但在大部分患者仍需要长期治疗，且由于 HBV DNA 的整合及 cccDNA 并未清除，肝癌的发生风险并未完全消除。聚乙二醇干扰素α（PEGylated interferon α, PegIFNα）HBsAg 清除和血清学转换发生率仅 3%～8%。PegIFNα单药治疗 CHB 患者的总体疗效仍差强人意。一项TDF 联用干扰素试验表明，9%的患者实现HBsAg 消失，显著高于单药治疗。在 NA 联合PegIFNα治疗的部分优势人群中（条件之一是HBsAg≤1500 IU/ml的低基线人群，包括NA经治优势人群、非活动性HBsAg携带状态人群以及慢乙肝儿童），临床治愈率可达到 30%～50%，如中国开展的珠峰项目结果。对于HBsAg>1500 IU/ml人群，PEG IFNα单药或联用NA难以实现治愈。疾病人群复杂、乙肝病人肝状态的异质性、不同个体药物响应差异大，乙肝新型治疗药物进展缓慢，乙肝功能治愈道阻且艰，机遇与挑战并存。针对乙肝治疗的很多在研新靶点药物临床进展受阻，纷纷遭弃或中止研发。ASO（反义寡核苷酸）和siRNA（小干扰RNA）药物被认为是能实现功能治愈的最有希望的药物，临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。Bepirovirsen成为第一个且唯一一个进入临床三期实现功能治愈的新型乙肝药物。另外从近几年行业内关于ASO和siRNA抗乙肝药物一些事件可见端倪。 2021年12月13日，Arbutus宣布与齐鲁制药达成合作协议，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729的大中华区权益。因战略考虑，2023年10月31日强生公司将JNJ-3989（以前称为 ARO-HBV）全球权益转手给GSK，近日GSK启动了JNJ-3989和Bepirovirsen序贯治疗慢乙肝临床试验。 2024年05月7日，国家药监局网站公示腾盛博药的创新乙肝药物BRII-835 (即VIR-2218，小干扰RNA)拟获突破性治疗认定。VIR-2218是Alnylam、Vir Biotechnology和腾盛博药合作研发的靶向HBV基因组HBx区域的siRNA类乙肝新药 2024年7月3日，CDE官网公示，杭州浩博医药有限公司申报的AHB-137注射液拟纳入突破性治疗品种，用于治疗慢性乙型肝炎（简称：CHB）患者。 2024年8月22日认证为"葛兰素史克（GSK）中国招聘官方平台"的微信视频号"GSK招聘"发布招聘信息，招聘医学联络官，推测将负责GSK重磅乙肝产品Bepirovirsen。Bepirovirsen作为唯一一款正在进行三期临床试验的功能性治愈药物备受期待，商业化已在紧锣密鼓进行。 2024年8月28日GSK宣布日本厚生劳动省（MHLW）已授予Bepirovirsen 治疗慢性乙型肝炎SENKU（原名 SAKIGAKE）指定。SENKU 指定根据创新水平、疾病严重程度和突出疗效授予的，目的是通过加快审查程序，让患者尽早获得治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的创新药物。这是继今年早些时候FDA授予 Bepirovirsen 快速通道之后，Bepirovirsen 在2024年获得的第二个监管指定。针对乙肝功能治愈，ASO和siRNA药物孰高孰低是一个有意思的话题。本文对ASO和siRNA药物初步进行了比较分析，需要说明的是因为没有头对头比较的临床数据，只是拿各自的临床试验结果进行了比较，科学上可能欠妥。从作用机制比较，从药物设计理论上看，两者都是靶向HBV mRNA降解。siRNA 药物可抑制来自整合HBV DNA 和cccDNA 的HBsAg，而对cccDNA 或整合病毒DNA 无直接作用。siRNA 药物通常靶向于HBV 的s 基因片段转录物和x 基因片段转录物，同时抑制多个病毒基因，敲低从cccDNA 表达的所有病毒蛋白和pgRNA。siRNA 通过偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）靶向肝脏。ASO 是合成的单链寡核苷酸，与互补的HBV RNA转录物结合，形成ASO-RNA 复合物，其被核糖核酸酶H 切割。然而，临床结果表明，很多临床前的设想跟实际结果存在很大偏差，作用机制其实很复杂，还并不明确。尽管部分患者在Bepirovirsen治疗的24周内实现了HBV功能性治愈。但通过偶联GalNAc配体增强了肝细胞靶向性的ASO药物，如ALG-020572、RO7062931和GSK3389404等，都未能充分降低患者血清HBsAg的水平，显示GalNAc配体的肝靶向作用意义不大。Bepirovirsen可使部分患者实现停药后血清HBsAg持续消失，通过检测用药后患者不同组织的药物分布，结果显示只有少部分ASOs进入肝脏组织，最终进入肝细胞的则更少。北京大学医学部鲁凤民教授推测，考虑到参与临床试验的患者基线血清HBsAg水平并不高，那该ASO降低血清HBsAg的主要作用机制可能不是直接作用于感染肝细胞内的HBV转录本，而更可能是通过非特异地进入肝脏非实质细胞如库普弗细胞等，最终通过刺激和激活宿主免疫，攻击被感染的肝细胞，使得大多数患者的血清HBsAg下降，甚至小部分基线HBsAg水平不高的患者达到HBsAg阴转。而报导的临床试验中观察到的较高比例患者出现ALT水平异常升高的现象则在一定程度上支持上述推测。Replicor公司的Andrew Vaillant博士认为，由于 HBV 逆转录酶缺乏校对活性、cccDNA的快速更新和持续的免疫压力，HBV感染具有非常高的遗传可塑性（任何特定受试者中存在数千个准种），点突变会消除RNAi 或 ASO 靶向特定 mRNA切割的能力，RNAi 或 ASO药物治疗的理论基础尚不清楚。总之，RNAi 或 ASO药物的作用机制可能都还需要进一步证实。从单药效果比较，Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，最高剂量(300mg)组的HBsAg 水平在治疗第24周显著下降，其中26%（NA经治组）和29%（初治组）在治疗结束时HBsAg转阴。停药24 周后，在Bepirovirsen 单药治疗组10%患者达到了主要终点，即HBsAg水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，显示bepirovirsen 单药可以实现HBsAg转阴。而目前已公布临床结果的siRNA 药物虽然降低HBsAg效果显著，但单药治疗较少能实现HBsAg清除，JNJ-3989仅在联合PegIFNα后促进了患者的HBsAg清除。多种siRNA新药在联合PegIFNα后也都实现了更高的HBsAg清除率，目前大部分siRNA都在积极探索联合治疗策略。从单药效果来看，ASO药物Bepirovirsen具有明显优势。从给药周期和频率比较，siRNA 比ASO具有更长的作用时间，所需给药频率更低。从治疗优势人群比较，优势人群是指治疗效果较好的人群，主要以基线血清HBsAg 水平区分，Bepirovirsen实现功能性治愈的主要是基线血清HBsAg> 100 IU/ml和< 3 000 IU/ml患者，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者疗效并不好，相比之下，传统PegIFNα对于HBsAg> 1500 IU/ml患者疗效就不行了。 iRNA药物JNJ-3989或ARC-520治疗结束后平均随访52个月有31.2%的患者HBsAg < 100 IU/mL，发现基线HBsAg 水平和治疗后最大HBsAg降幅与随访结束时HBsAg < 100 IU/mL的患者比例独立相关。不过寻求对基线血清HBsAg更高水平患者的治愈是siRNA 和ASO药物共同的目标。从治疗给药后HBsAg清除率比较，每周300 mg Bepirovirsen治疗24周可使26%的NA经治和29%的初治慢乙肝患者获得HBsAg清除及HBV DNA阴转。 I/IIa期临床（AB-10-8002）结果显示在接受为期 4 周的 AHB-137 治疗后，12%(5/40）CHB受试者HBsAg 持续阴转（HBsAg 低于定量下限0.05 IU/mL)，其中 2 例发生血清学转换，HBsAg最大降幅发生在第29至第50天。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周可使28%的患者实现HBsAg清除（EASL2024大会摘要）。 II期研究显示JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379可使HBsAg平均下降1.9-2.6 log，70% - 75%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，但几乎无患者实现HBsAg清除，联合JNJ-6379的三联疗法与二联疗法效果相似；而JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα在免疫耐受期患者中有19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除。EASL2024大会摘要披露了有关JNJ-3989的最新研究数据，JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab可使HBsAg平均下降2 log10 IU/mL，约90%的患者HBsAg降至< 100 IU/mL，至停药随访24周70%-85%维持HBsAg < 100 IU/mL，无患者获HBsAg清除。在AASLD2022大会摘要中披露的II期数据显示，VIR-2218联合PEGIFNα治疗时间越长，HBsAg降幅越大，初始联合治疗48周可使30%的受试者实现HBsAg清除；VIR-2218联合VIR-3434可使约18%的受试者实现HBsAg清除。各个药物的更多联合治疗、更长期和更多样本的临床结果还需不断更新完善。从停药后HBsAg转阴率比较，siRNA、反义RNA类药物降低HBsAg水平的潜力已在多项临床研究中得到证实，但也都呈现出一个共性问题，即停药后存在HBsAg水平的反弹。如何避免停药后HBsAg的反弹，维持HBsAg清除的持久性是乙肝治愈必须考虑的问题。Bepirovirsen 的Ⅱb 期临床试验(B-Clear)显示，Bepirovirsen 单药治疗组中10%患者，Bepirovirsen 与NA 联合治疗组中9%患者，达到了主要终点，即停药24 周后HBsAg 水平不可测，并且HBV DNA 水平低于20 IUomL-1；在基线HBsAg 水平低且未接受NA 治疗患者中，有25%达到主要终点，而在接受NA 治疗患者中，有16%达到主要终点。Bepirovirsen序贯PegIFNα治疗可显著降低Bepirovirsen治疗的复发率，可能与PegIFNα有效激活体内免疫，促进HBsAb的产生，维持免疫应答的持久性有关；另外，相比Bepirovirsen治疗24周后序贯PegIFNα治疗的队列，更早序贯PegIFNα治疗的队列的复发率有极明显的降低（复发率58% vs. 0%），表明序贯PegIFNα的时间越早，越快激活患者的免疫应答可能获得更好的持久应答。 AB-729治疗24周后加用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）继续治疗24周并停药24周后 24%患者实现HBsAg清除；AB-729治疗24周后序贯VTP-300（乙肝治疗疫苗）共2剂在治疗结束时分别使95%、37%的受试者HBsAg < 100 IU/mL或< 10 IU/mL，停药24周后这一比例分别为80%和60%（EASL2024大会摘要）。 JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合PegIFNα治疗免疫耐受期患者，停药24周随访发现，HBsAg相比基线平均降幅为2.92 log10，13%患者实现HBsAg清除。JNJ-3989（负荷剂量）+ NA + nivolumab治疗后停药随访24周无患者获HBsAg清除。 EASL2023大会摘要公布显示VIR-2218 + PEG IFNα在停药后24周的HBsAg清除率为15%左右，其中治疗结束时anti-HBs水平> 500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除；而VIR-2218 + VIR-3434在停药后24周各队列的HBsAg 水平均逐渐反弹，无受试者维持HBsAg清除。总之，各个药物停药后药效持续性仍需大样本长期观察数据，目前的结果都是不全面的。综合来看，目前ASO药物Bepirovirsen占有一些优势，比如单药治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率，siRNA药物具有给药间隔周期长，用药依从性好的优势，不过通过与PegIFNα联合用药，siRNA药物也能获得一定的治疗HBsAg清除率和停药后HBsAg清除率。但是ASO和siRNA药物治疗效果都还很有限，机制仍不清晰，对于基线血清HBsAg 水平大于3000的患者治疗效果更加有限，而核苷类和PegIFNα仍是基石用药。筛选合适的生物标志物，进而选择合适的患者进行精准治疗非常重要。实现CHB 的功能性治愈非常具有挑战性，亟需研发靶向HBV感染复制周期不同阶段，及促进宿主抗HBV免疫的新型药物，以提高CHB的临床治愈。不同机制的CHB 治疗药物的合理联用是实现CHB 治愈的关键途径。参考资料 1. 朱校宇，吴桂娟，蓝竹，吴玉章，张记. 慢性乙型肝炎治疗新药研发进展. 中国新药与临床杂志，网络首发时间：2024-08-26 08:50:08 2. 李德瑶陆丹娟鲁凤民. 反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制. 中华肝脏病杂志, 2023,31(2) : 192-197. 3. YUEN MF, LIM SG, PLESNIAK R, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in chronic hepatitis B infection[J]. N Engl J Med, 2022, 387(21): 1957-1968. 4. GANE E, LIM YS, KIM JB, et al. Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: Results from randomized clinical trials[J]. J Hepatol, 2023, 79(4): 924-932. 5. YUEN MF, ASSELAH T, JACOBSON IM, et al. Efficacy and safety of the siRNA JNJ-73763989 and the capsid assembly modulator JNJ-56136379 (bersacapavir) with nucleos(t)ide analogues for the treatment of chronic hepatitis B virus infection (REEF-1): a multicentre, double-blind, active-controlled, randomised, phase 2b trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(9): 790-802. 作者简介：南海子，多年医药行业从业经历，先后从事过中药、化学药和生物药的研发及成果转化工作。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

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2024-07-30

·同写意

夹缝求生的RNAi老二

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。研发出全球第一款获批上市的RNAi药物，验证了RNAi技术路线；手握5款上市的RNAi药物，销售额持续攀升；股价一路高歌猛进，市值接近300亿美元，成功完成阶级跃迁。这是RNAi赛道领头羊Alnylam，过去几年的故事。然而，作为RNAi赛道的老二，Arrowhead的发展可谓时运不济，成立时间最长，至今却没有一个管线走向商业化。尤其是当整个赛道经历高开低走，再度爆发之际，Arrowhead的处境却不容乐观。账上资金捉襟见肘，在今年4月份低价融资之前，只能维持一年的运营；股价持续低迷，即使核心管线之一临床成功，申报上市在即…… 技术没有问题，但Arrowhead却得不到市场的认可。表面看，是因为其腰包里的钱撑不起伟大的梦想。究其根本，则揭示了Arrowhead在战略层面上的“失误”。自2019年以来，公司转变资本策略，不再向市场融资，而是靠BD来维持运营；身处逆境、寒冬，公司依旧选择扩张。比起研发失败的风险，在市场眼中，这种“失误”可能更为致命。这也再次提醒我们，技术的进步与创新固然重要，但同样关键的是，如何在复杂多变的市场环境中制定并执行稳健的资本策略，以应对各种不确定性。 1 有梦想的野心家 RNAi的好处很多，首先机理研究明确，从上游着手降解mRNA，并且有类似催化的效应；其次根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子开发成功率高；再次修饰后的RNA降解时间长，降低依从性。 RNAi技术原理清晰且获得过诺贝尔奖，在早期收获了众多公司的看好与押注，可惜由于递送、稳定性等问题长期不能成药，大多数公司都选择了放弃。在行业艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，为其日后发展奠定了基础。同时，Arrowhead通过绕过Alnylam的专利限制，形成了专属的TRiM平台。在RNAi领域，递送问题是决胜关键。目前在RNAi领域常用的递送技术是Alnylam公司开发的GalNAc，但由于无法靶向肝脏以外的组织，限制了RNAi疗法的应用。 Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等。基于此，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。在RNAi领域，一个共性就在于，由于药物呈现出平台化的特点。就像ADC、mRNA技术平台那样，经过验证后，能够源源不断孵化新的管线。在Arrowhead公司CEO看来，只做一款药物是在赌博，要运用RNAi平台优势，多做药物，争取突破。所以，不管是Alnylam还是Arrowhead，管线都是10个起步。前者提出了“p5×25”战略，计划在2025年前拥有超过20个临床项目，Arrowhead则提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。大家都是有梦想的野心家。而不同于Alnylam，已经手握5款获批上市的RNAi药物，Arrowhead还在证明自己的路上。 2 战略性“失误” 对于管线丰富的biotech来说，梦想极其昂贵。技术固然重要，但更重要的是，根据技术平台选择合适的适应症并高效推进临床，才有可能获得一线生机。这一切的前提是，钱。每开启一项临床试验，就是开启一台烧钱机器。因此，支撑biotech临床开展，以及最终跃迁成为biopharma需要大量的资金支撑。而在这个过程中，Arrowhead却犯了一个战略性“错误”。在发展过程中，Arrowhead经历过两次危机，第一次是2011年的全行业危机，第二次是2016年乙肝管线ARC-520的II期临床，因安全性问题被FDA叫停。这样的危机使得Arrowhead喊出“活下去”，裁员1/3、回归研发。此前，Arrowhead最频繁的动作一是剥离资产，二是融资。而经历危机，自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的时期，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。这样稳定的“现金流”，对于一般的biotech来说或许足够，因为它们往往主攻1-2款核心管线，但对于野心家Arrowhead并不够。过去两年，Arrowhead的经营开支都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，尽管公司在财报中表示，总资产支撑接下来12个月的运营绰绰有余。但在迎来真正的商业化成功之前，这样岌岌可危的财务储备，显然难以获得市场认可，股价一直徘徊在30美元左右。尽管CEO对于公司自2019年开始就没有融资的事情，颇为自豪，但事实上，对于biotech来说，在真正上岸之前，这并不是值得吹嘘的事情，反而是战略性失误。因为药品上市需要时间，而药品上市以后还需要很多年销售爬坡才能盈亏平衡。参考吉利德、安进、福泰制药等企业，迎来首款商业化药物可能需要10年时间，而要想实现稳定的盈利，可能需要20年之久。这期间必须保证源源不断的资本活水，来维持高额的研发投入，否则Biopharma的梦想将是天方夜谭。换句话说，所有biotech都应该在实现自我造血之前，积极搞钱、储备粮草。 3 逆势扩张需谨慎与Arrowhead形成鲜明对比的是Alnylam。尽管自2018年开始，后者实现了几乎每年一款新药获批上市，且5款产品销售额增长迅速，正往盈亏平衡的方向发展。但融资、合作、授权，凡是能搞钱的途径，Alnylam都不放过。在2020年医药市场最火爆，融资最容易的时候，Alnylam表示要开始明确的规划未来收支平衡时间表，开始盈利。这种积极搞钱的态度与“保守”的规划，使得在技术退潮期，Alnylam现金流仍然充足，2022年底账上现金接近22亿美元；2023年底，这一数字超过24亿美元。这种经营战略层面的迥异，或许也是产品、商业化因素之外，Alnylam拉开与Arrowhead市值差距的关键因素之一。目前，Alnylam市值接近300亿美元，Arrowhead则为35亿美元。过去两年来，Arrowhead股价一直徘徊在低位。尽管公司给出了一系列催化剂，但股价依旧低迷。今年6月，其核心管线之一Plozasiran如期公布了三期研究的顶线结果。这是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗家族性乳糜泻综合症（FCS）。结果显示，在第10个月，Plozasiran在统计学上显著地实现了甘油三酯中位数下降高达80%，APOC3的平均降幅高达94%；且与安慰剂相比，显著降低了急性胰腺炎的发病率；安全性表现也良好，Arrowhead计划四季度递交上市申请。这样的消息并未提振Arrowhead股价，一方面FCS作为超罕见的遗传疾病，市场规模小，Plozasiran真正看点在于后续高甘油三酯血症等适应症的扩张；另一方面，薄弱的财务储备，对应铺得极大的管线与公司的逆势扩张，也影响着市场信心。今年2月份，Betaville发布的一份“不成熟”信息显示，Arrowhead拒绝了每股45美元左右的初步收购报价，彼时其股价在30美元左右。在逆势中，Arrowhead依旧不愿放弃自己的野心。毕竟，公司的技术没有问题。在2023年财报中，其更是喊出了“20 in 25”的战略，要继续推进越来越多的临床项目；与此同时，公司还要扩建试验室，建立生产基地。这意味着，与大多数创新药企积极降本增效的选择不同，Arrowhead仍在逆势扩张。当所有人都在简衣缩食，代表着行业深陷逆境，想办法“活下去”才能迎来下一轮繁荣。逆势下，扩张必须谨慎。而上一家走通技术后，开始疯狂拓管线的是Moderna和BioNTech，它们的共同点在于，子弹充足，账上躺着百亿美元现金。无论Moderna还是BioNTech，发展轨迹都难以复制。而绝大多数biotech的核心生存之道，就是在能融资的时候融资，多多益善，而不是需要钱的时候才想起来融资。因为当你需要钱的时候可能没有融资窗口，或者只能被迫低价融资： 4月份，Arrowhead宣布完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

临床3期并购临床2期siRNA信使RNA

2024-03-10

·E药经理人

10年股价大涨1400%，从濒临退市到小核酸专利王者，Arrowhead为何能两次“重生”？

从“买买买” 构筑专利城墙，到“卖卖卖” 强化现金流底盘，股价大涨1400%，Arrowhead如何成为10年时间跑赢纳斯达克的那10%？撰文| Erin 编辑| 芳晨这是【锐·公司】系列的第2期，如想了解更多，请滑到文章底部！经历重组、卖资产、裁员，“重生”两次Biotech长什么样？Arrowhead Pharmaceuticals或许能告诉你答案。第一次，Arrowhead剥离资产、聚焦核心研发，在无数竞争者中脱颖而出，成为罗氏RNAi资产的“最穷”接盘者，后又获诺华青睐，构筑全球小核酸领域“最强”专利拥有者。第二次，Arrowhead核心临床被FDA叫停，无奈裁员三分之一，股价跌至1美元，二次回归研发，受到强生、GSK、安进青睐。更难得的是，Arrowhead此后少有股权融资，靠BD合作付款维持多年研发运营。12年前无奈反向股票分割，到如今股价33美元，市值超40亿美元，成小核酸“三巨头”之一，从“买买买” 构筑专利城墙，到“卖卖卖” 强化现金流底盘，Arrowhead如何成为10年时间跑赢纳斯达克的那10%？“买买买”构筑专利城墙在小核酸领域，其实一直有一道难以逾越的鸿沟——Alnylam的专利布局，手握GalNAc、LNP两大RNAi递送平台，Alnylam不仅成为小核酸领域绝对的市值一哥，更是几乎“垄断”了全球siRNA市场，如今上市的所有小核酸药物都有Alnylam专利的身影。当然，市场上不乏破局者，但要问谁将成为最先突破重围的那个，与Alnylam、Ionis并称小核酸三巨头的Arrowhead Pharmaceuticals，或许是其中最有潜力的候选人。众所周知，对于小核酸来说递送系统几乎决定了开发的上限，Alnylam的GalNAc技术是目前全球最成熟的递送系统，其专利保护不仅仅是一两个结构，而是覆盖整个系统，因此全球范围研发管线中约三分之一的小核酸药物基于此技术。但Arrowhead公司的TRiM技术平台不仅突破了Alnylam的专利限制，还将制造成本压缩到比后者还低。基于TRiM平台，如今Arrowhead公司不仅打造了肝病领域的MASH、乙肝和心血管疾病的管线，还拥有靶向肺、肌肉、神经系统的研发产品。（来源：公司2023财年财报）不过，水滴石穿，绝非一日之功。虽然在1989年成立，2004年就登陆纳斯达克，看上去比2002年成立的先驱Alnylam还要早上十余年，但真正作为小核酸技术先驱的Arrowhead Pharmaceuticals其实在2011年才得以“重生”。Arrowhead Pharmaceuticals在成立初期，甚至一直到2007年前后都缺少一个确定的商业模式，并且正赶上2008年的金融危机，一度濒临“死亡”。当时的情况与近几年的“资本寒冬”极为类似，资本密集型公司几乎都站在转型的十字路口，裁员、重组、剥离资产、聚焦核心研发，困难重重。转型策略几乎人人都可以侃侃而谈，但真正要剥离哪些资产，聚焦什么样的核心，无论是让谁来选择或许都会陷入两难境地。2007年才从投资界来到Arrowhead担任首席执行官的Chris Anzalone成为了该公司转型的掌舵人。当时他发现Arrowhead的子公司Calando Pharmaceuticals在RNAi领域的先驱地位，于是大手一挥，决定公司此后聚焦于此，并剥离其他所有冗余资产。但剥离冗余资产得来的资金并不足以支撑Arrowhead完成转型，彼时寻找买家、寻觅投资方占据了Chris Anzalone工作中绝大部分日程。尽管如此，Arrowhead也几乎走过了如今生物技术公司面临的绝大部分困境。2011年，公司甚至收到了纳斯达克的“警告信”，股价已经低于1美元，如果在180天内不能完成“自救”，将面临摘牌，或是选择反向股票分割。或许是天无绝人之路，2011年，在小核酸研发碰壁的罗氏也正为布局良久的小核酸资产寻求接盘者。但Arrowhead其实并非这项资产的最佳竞标者。Chris Anzalone在当时的媒体采访中表示，“我们可能是所有竞标者中最穷的公司，2007年我来到公司的时候股票还是70美元/股，如今我们股价在1美元徘徊，市值已经不足5000万美元，但我们需要罗氏的技术。”甚至在竞标结束的当晚，Chris Anzalone还给所有员工写了邮件表示公司因为资金紧缺，可能会竞标失败。不过，Arrowhead可能是所有竞标者中诚意最满的公司，因为他不仅想要收购技术，人员、设备，甚至是工厂都在其竞购范围内。“其他竞标者可能只想要这个知识产权，但我们真正想要的是发明这些东西的人，因为他们让它变得有价值。”Chris Anzalone表示。或许是Arrowhead的诚意，亦或许是Arrowhead团队在小核酸技术的优势，Arrowhead最终获得了罗氏小核酸业务的所有人员、专利、设备，罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。值得注意的是，就像罗氏对于自研产品的执着，出售给Arrowhead的小核酸资产是罗氏耗费多年，斥资将近10亿美元所打造，几乎整合了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。同时，所收购的团队还是由40多名RNAi领域的顶尖科学家组成的团队，收购的设备和工厂也是当时最先进的。而在收购了罗氏小核酸资产后的2015年，Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产，在这笔收购中也包括诺华与Alnylam合作的专利许可。交易方式也是使用部分股权换取技术，诺华甚至凭此成为了Arrowhead第二大股东。也就是说，通过这两笔收购，Arrowhead获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发造就了领先优势。据悉，截至2023年9月30日，该公司拥有534 项已发布专利，以及约793个项目正在申请的专利。推荐阅读 * 股价大涨1300%！从无名小卒到杀进CRO全球TOP10，Medpace凭啥？* 16年无新药上市，之后平均1年1款，股价上涨33倍，这家Biotech做对了什么？“卖卖卖”强化现金流底盘其实构建了完整专利墙，并打造了自研平台后，Arrowhead并未一帆风顺。2016年，Arrowhead的核心管线已经推到临床后期，公司进入商业化预备阶段，因此还将公司名称由Arrowhead Research Company更改为Arrowhead Pharmaceuticals。然而就在此时再次遇到了重生后的“最大风暴”，其用于乙肝的ARC-520的II期临床试验因安全性问题被FDA叫停，同时还波及了另外两个临床试验。消息发布当天，公司股价一朝下跌超30%。Chris Anzalone在当时做了一个艰难的决定，公司要终止所有商业化准备，回归研发，这一决定不仅让Arrowhead无奈裁员三分之一，也并不被投资者看好，股价再次跌至1美元左右。一直到2017年底，该公司的低迷股价才有所扭转。当然，支撑Chris Anzalone做此决定的原因还包括该公司在现金流方面的把控。如果打开Arrowhead官网，该公司在2007年之后最频繁的动作一是剥离资产，二是融资，最低的一次融资额甚至仅为550万美元。当然，还有2011年11月无奈进行的反向股票分割，使公司已发行普通股数量从约1.0526万股减少至约1053万股。或许是过去现金流紧张造成的“阴影”，在临床研发取得一定成就后，BD工作也成为Arrowhead的主要方向之一。自2019年之后，Arrowhead也几乎再没有进行过股权融资，尽管没有产品上市，但BD得来的首付款和专利授权费用几乎已经可以支撑公司的日常开销。E药经理人根据Arrowhead官网披露的消息统计，该公司自2020年以来，几乎每年都能获得将近2亿美元的首付款，合作方几乎全部来自强生、GSK、安进、武田等大公司。（来源：公司2023财年财报）根据该公司2023财年（2022年9月30日到2023年9月30日）财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时在财报中，Arrowhead强调公司公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产，支撑接下来12个月运营绰绰有余。此外，在2024年，该公司或将迎来其首个商业化产品Plozasiran（ARO-APOC3）递交上市申请，并预计在2025年获批上市。据悉，Plozasiran用于治疗治疗高甘油三酯，Arrowhead计划于2024年中期发布Plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征和严重高甘油三酯血症的3期试验等进展。根据国外知名分析公司GlobalData的数据，到2030年，plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。Arrowhead还在2022年还和维梧资本共同在中国成立了维亚臻生物（Visirna Therapeutics），并授予该公司在中国市场开发和商业化Arrowhead公司的4种在研RNAi药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。值得注意的是，该公司在2023年财报中提出了“20 in 25”发展策略，即力争在2025年拥有20种合作或独资的药物进入临床试验或上市。截至目前，该公司其实已经拥有14个临床阶段项目，因此该公司预计未来每年将增加2-3个临床项目。不过，其实可以看到Arrowhead公司的股价至今仍为35美元左右，其实并未回归到2007年之前的水平。有投资者猜测一方面因为该公司至今并未有商业化产品诞生，另一方面该公司似乎再次回归到曾经的“重资产”模式，在开源未取得进展时，还要为多重业务输血，风险难以预料。参考资料：公司官网、财报；https://www.lifescienceleader.com/doc/the-story-of-arrowhead-pharmaceuticals-adversity-odyssey-0001关于【锐·公司】【自2023年，医药行业整体呈现震荡下行趋势。在当前的资本调整期，生物医药产业的预期减弱、资本市场低迷、企业融资困难等因素接连出现。资本下行周期的迷雾中，融资不顺、上市受阻、IPO破发，引发系列连锁反应，裁员、关厂、砍管线，昔日匆忙赶路Biotech们的未来被蒙上一层灰尘。进入2024年，产业依然在等寒冬过去，等春暖花开。如果纵观美国的生物医药产业，曾经历过5次周期震荡，“幸存者”们或在资金、产品、商业化、团队管理上有所专长。纵然身处前路不明的迷雾中，但却不能踌躇不前。E药经理人推出“锐·公司”专题，希望通过洞察那些或跑赢行业、或曾穿越周期的锐不可挡的biotech公司们屹立不倒的特性与共性，寻找中国生物医药产业成功穿越周期的答案。欢迎后台留言自荐！】回复“寒冬”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

财报siRNA引进/卖出

100 项与 ARC-520 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
丁型肝炎	临床2期	新西兰	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	澳大利亚	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	韩国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	摩尔多瓦	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	保加利亚	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	泰国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	中国台湾	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
丁型肝炎	临床2期	中国	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.	2014-03-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02604212 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	32	antihistamine+tenofovir+ARC-520+Entecavir (ARC-520 1.0 mg/kg)	廠憲遞積簾觸鹽構襯簾(壓膚齋淵簾鑰膚膚衊襯) = 餘網網築鏇衊鬱繭築醖壓範願艱窪鹽繭鹽醖製 (構鏇範淵網積鬱遞願艱, 製願衊鏇製憲鏇壓積醖 ~ 築蓋膚艱築遞鑰膚衊齋) 更多	-	2019-04-16
				antihistamine+tenofovir+ARC-520+Entecavir (ARC-520 2.0 mg/kg)	廠憲遞積簾觸鹽構襯簾(壓膚齋淵簾鑰膚膚衊襯) = 夢選獵齋餘憲淵範簾齋壓範願艱窪鹽繭鹽醖製 (構鏇範淵網積鬱遞願艱, 糧鬱築廠製蓋淵網網襯 ~ 餘顧鬱餘膚艱鹽醖夢鑰) 更多
NCT02738008 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	12	ARC-520 (Heparc-2002: ARC-520 1.0 mg/kg)	(遞襯積鹽鏇窪餘蓋鏇願) = 鹹構襯繭廠鹽夢醖觸簾艱網鏇窪構淵憲鬱製願 (壓遞憲選遞鹽製淵夢窪, 鬱製鹹鹽廠鏇餘顧繭構 ~ 淵襯簾鹹窪觸選襯願壓) 更多	-	2019-04-16
				ARC-520 (Heparc-2002: ARC-520 2.0 mg/kg)	(遞襯積鹽鏇窪餘蓋鏇願) = 網艱範繭築顧膚壓襯壓艱網鏇窪構淵憲鬱製願 (壓遞憲選遞鹽製淵夢窪, 蓋窪積窪膚範積遞壓鑰 ~ 艱廠壓餘願艱壓鹹壓醖) 更多
NCT02604199 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	58	antihistamine+tenofovir+ARC-520 Injection+Entecavir (ARC-520 Injection 1 mg/kg)	衊簾窪蓋範構繭廠願願(鬱齋遞蓋願觸膚選鑰鹹) = 齋鹽製膚餘製餘餘醖鏇齋淵廠獵窪鏇築選獵鏇 (鬱醖鏇壓鏇範齋壓積憲, 衊選顧鏇壓夢憲衊蓋糧 ~ 選鏇憲遞蓋醖鑰願鏇襯) 更多	-	2019-04-16
				antihistamine+tenofovir+ARC-520 Injection+Entecavir (ARC-520 Injection 2 mg/kg)	衊簾窪蓋範構繭廠願願(鬱齋遞蓋願觸膚選鑰鹹) = 選遞襯餘餘網餘淵鹽鬱齋淵廠獵窪鏇築選獵鏇 (鬱醖鏇壓鏇範齋壓積憲, 廠繭廠積膚獵憲壓壓夢 ~ 鹽製顧構膚醖願淵獵鹽) 更多
NCT02577029 (MONARCH, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎 \| 丁型肝炎	79	antihistamine+ARC-520 (Cohort 1)	淵範鏇願襯壓鬱鑰夢壓(鹽鏇積觸鹹糧鏇壓夢艱) = 觸艱廠鏇鬱醖淵膚積淵選餘鏇衊獵窪鹽窪窪廠 (鏇襯齋獵襯衊獵網獵鏇, 簾衊願鹽廠鏇選鏇鏇鑰 ~ 製窪膚淵膚積築繭鬱膚) 更多	-	2019-04-12
				antihistamine+tenofovir disoproxil+ARC-520+pegylated interferon alpha 2a+entecavir (Cohort 2)	淵範鏇願襯壓鬱鑰夢壓(鹽鏇積觸鹹糧鏇壓夢艱) = 顧網鏇膚網範願壓繭願選餘鏇衊獵窪鹽窪窪廠 (鏇襯齋獵襯衊獵網獵鏇, 膚夢築餘遞構構構憲廠 ~ 鹹餘齋夢選積鑰壓獵鬱) 更多
NCT02535416 (CTgov)	临床1期	-	40	cetirizine+ARC-520 (ARC-520 Cohort 1)	構餘醖積鏇選選製顧醖(鹹鑰簾壓觸壓襯繭繭構) = 膚鏇壓遞製簾憲淵壓醖壓築鹹繭積鹹網鬱淵網 (衊簾襯顧夢艱淵鬱願鏇, 壓顧簾網獵鹽網鏇襯襯 ~ 壓艱夢獵顧廠製蓋獵夢) 更多	-	2018-02-26
				cetirizine+ARC-520 (ARC-520 Cohort 2A)	構餘醖積鏇選選製顧醖(鹹鑰簾壓觸壓襯繭繭構) = 窪廠蓋顧鹽選鹹膚鬱窪壓築鹹繭積鹹網鬱淵網 (衊簾襯顧夢艱淵鬱願鏇, 糧衊糧範簾遞壓鑰顧淵 ~ 鑰鏇淵繭窪膚齋蓋簾顧) 更多
NCT02452528 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	4	tenofovir+ARC-520+Entecavir+diphenhydramine (ARC-520)	(選齋鑰選衊願膚鹽壓鑰) = 獵憲艱襯繭顧夢願範遞製網衊鬱廠繭簾廠壓顧 (範醖觸壓範繭餘膚積壓, 鹽鹽淵齋顧繭簾製範蓋 ~ 獵壓糧範糧廠夢繭網簾) 更多	-	2017-11-01
				Placebo+tenofovir+Entecavir+diphenhydramine (Placebo)	(選齋鑰選衊願膚鹽壓鑰) = 衊壓觸鹽蓋積壓鏇夢鹽製網衊鬱廠繭簾廠壓顧 (範醖觸壓範繭餘膚積壓, 繭醖構製窪衊膚繭構簾 ~ 築願鏇製築鏇鑰齋夢襯) 更多