Bleselumab

摘要：CD40是一个TNF受体超家族成员，在免疫和非免疫细胞上均表达。B细胞表达的CD40与其结合伴侣CD40L之间的相互作用，CD40L主要在活化的CD4+T细胞上表达，在促进生发中心形成和类别转换抗体的产生中起关键作用。表达CD40的非造血细胞也可以与CD40L结合并触发促炎反应。本文将重点总结了CD40信号转导对自身免疫性疾病发病机制的潜在影响。此外，还讨论了目前正在临床试验中评估的针对该通路的新型治疗方法。概述：      鉴于CD40信号转导对免疫反应的广泛影响及其在各种疾病环境中的潜在作用，已经在临床环境中生成并评估了几种靶向该通路的分子（表I）。早期试验为阻断该通路提供了生物学验证，但也揭示了与单克隆抗体（mAb）靶向CD40L相关的意外安全并发症。表I.CD40-CD40L拮抗疗法在自身免疫适应症的临床试验中进行评估     缩写-LN：狼疮性肾炎;CD：克罗恩病;MS：多发性硬化症;SLE：系统性红斑狼疮;ITP：免疫性血小板减少症;pSS：原发性干燥综合征;RA：类风湿性关节炎;MG：重症肌无力;FSGS：局灶节段性肾小球硬化;PBC：原发性胆汁性肝硬化。【NO.1】抗CD40LmAb的早期试验1.鲁普珠单抗（BG9588）    最早产生的靶向CD40通路的分子之一是CD40L特异性人源化IgG1mAbBG9588。一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的BG9588开放标签II期试验强调了这种方法在自身免疫方面的潜在益处。在本研究评估疗效的患者中（n=18接受≥3次输注），BG9588治疗导致抗dsDNA抗体滴度显著降低，补体C3浓度显著增加。此外，BG5988治疗可完全减少基线时所有有明显血尿的患者的血尿。     淋巴细胞亚群分析显示总CD19略有增加B细胞在最后一次BG5988给药后28天，1个月后恢复到基线。该研究中对一小部分患者的进一步分析显示，自发增殖的B细胞与治疗相关减少。用BG5988治疗也导致循环CD38的频率显著降低流式细胞术检测浆细胞，ELISPOT检测IgM和IgG抗DNA分泌细胞。在这小部分接受评估的患者中，抗dsDNA抗体的减少也与SLE疾病活动指数（SLEDAI）的改善相关。     虽然这是一项小型开放标签研究，但它表明阻断CD40通路可以调节狼疮的关键临床参数，并强调了CD40-CD40L阻断在自身免疫中的免疫调节潜力。不幸的是，出于安全考虑，BG9588的临床评估已停止，涉及该单克隆抗体的几项独立研究中报告了血栓栓塞事件。2.托拉珠单抗（IDEC-131）      第二种抗CD40LmAb，IDEC-131也在许多早期临床试验中进行了评估，包括SLE、多发性硬化症和CD的II期研究。IDEC-131的疗效未在轻中度SLE患者队列中得到证实。然而，在涉及IDEC-131的两项独立试验中，三名患者也观察到血栓栓塞并发症，导致该分子的开发停止。3.CD40L特异性mAb的血栓栓塞并发症      根据这些早期临床试验中的安全性问题，人们将大量精力集中在了解响应抗CD40LmAb治疗而驱动血栓栓塞事件的机制上。临床试验中意外安全问题的一个潜在解释与FcγRIIa（或CD32a）的表达模式有关，该表达模式存在于人血小板中，而不是小鼠血小板中。CD40L在活化的血小板上高度上调，并且同时抗体介导的与相邻血小板上的CD40L和FcγRIIa的结合被认为会导致血小板聚集，从而导致血栓形成。     重要的是，抗CD40LmAb的Fc部分与其毒性有明确的联系，其中由抗CD40L抗体和重组CD40L组成的免疫复合物（ICS）在体外以FcγRIIa依赖性方式激活血小板。施用预先形成的抗CD40LICs会导致转基因人FcγRIIa的小鼠血栓形成，但不会导致不表达人FcγRIIa的小鼠血栓形成。此外，在接受不参与FcγR的无糖基化抗CD40L的人FcγRIIa转基因小鼠中未观察到血栓形成。这些观察结果支持抗CD40LmAb治疗受试者的血栓栓塞并发症可能是抗CD40LIC以Fc依赖性方式触发血小板聚集的结果。【NO.2】正在进行的靶向CD40-CD40L通路的试验      为避免与基于mAb的CD40L靶向相关的安全并发症，正在评估许多阻断CD40-CD40L相互作用的替代方法（表Ⅰ）。1.主动CD40L靶向治疗1.1.聚乙二醇Dapirolizumab Dapirolizumab pegol（CDP7657）是一种与聚乙二醇（PEG）偶联的抗CD40LFab'抗体片段。临床前研究表明，Dapirolizumab可以抑制食蟹猴对T依赖性抗原破伤风类毒素的体液免疫反应，而非人灵长类动物没有血栓栓塞并发症的证据，每周给药高达200mg/kg，持续三个月。在一项I.期研究中，68例SLE患者队列中，聚乙二醇达匹利珠单抗耐受性良好，未报道严重治疗紧急不良事件（treatment emergent ad verse events，TEAE）。重要的是，与安慰剂相比，dapirolizumab pegol组疾病活动的临床指标有更大的改善，包括各种SLE激活指数（包括SELENA、SLEDAI）以及BICLA和SRI4-5反应者的比例相对于基线的改善。与所提出的CD40L阻断作用机制一致，聚乙二醇达匹利珠单抗治疗后疾病活动评分的改善与B细胞和PC相关基因的mRNA表达变化相吻合。最近公布了一项关于聚乙二醇达匹珠单抗治疗中至重度活动性SLE患者的随机、双盲安慰剂对照IIb期研究的顶线结果。在这项研究中，未达到证明24周时基于不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的综合狼疮评估（BICLA）的剂量反应的主要终点（p=.06）。其他数据仍在评估中，包括治疗对各种次要临床终点的影响以及生物标志物数据。1.2.莱托珠单抗（BMS-986004）     Letolizumab是一种靶向CD40L的二聚体抗体构建体，用于表达缺乏效应功能（包括Fc结合和补体结合）的突变IgG1。Letolizumab在体外不诱导血小板活化，并且在非人灵长类动物中重复给药后不影响凝血因子或血小板计数/功能。此外，较高剂量的letolizumab可延长肾移植后Rhus猕猴的移植物存活时间。该分子的安全性和有效性在免疫性血小板减少症（ITP）的开放标签I/II期试验中进行了评估，该试验的结果目前正在等待中。1.3.VIB4920     VIB4920（以前称为MEDI4920）是一种新型CD40L结合蛋白，由两种与人血清白蛋白融合的Tn3蛋白组成。Tn3来源于人Tenascin-C的第三个纤连蛋白III型结构域，是一种小的蛋白质支架，具有免疫球蛋白样折叠，包括结构上类似于抗体互补决定区的环，可以对其进行工程改造以赋予结合特异性。VIB4920靶向CD40L，但不具有Fc结构域，因此不太可能诱导不良血小板反应。在一项针对健康受试者的1a期临床试验中，VIB4920显示出可接受的安全性和耐受性，同时显示出对T依赖性抗体反应的剂量依赖性抑制。VIB4920最近在成人发作的RA患者中进行了1b期临床试验的评估（和正在准备的手稿）。在这项研究中，VIB4920显著降低了第85天的RA疾病活动度（通过DAS28-CRP测量）以及其他临床参数，包括压痛/肿胀关节计数、CRP以及患者和医生的整体评估。在该试验中，临床活性的改善伴随着较高剂量下类风湿因子自身抗体减少约50%和VectraDA的显著减少，VectraDA是与驱动RA疾病活动相关的12种循环生物标志物的综合测量。目前正在计划VIB4920的II期试验。2.靶向CD40的分子2.1.CFZ533     CFZ533是一种全人拮抗剂抗CD40单克隆IgG1抗体，包含一个修饰的Fc结构域，使其无法介导Fcγ依赖性效应子功能。这种突变的抗CD40抗体表明，使用非耗竭抗体阻断CD40可促进肾移植后非人灵长类动物的同种异体移植存活。CFZ533处理的移植动物中也不存在脾GC和同种抗体，突出了CD40阻断在这种情况下对体液反应的影响。在新发肾移植的I/II期研究的6个月中期分析中，CFZ533联合吗替麦考酚酯（MMF）和皮质类固醇（CS）在活检证实的移植物排斥反应、移植物丢失或死亡的复合终点上显示出与他克莫司、MMF和CS相当的疗效。然而，与他克莫司相比，CFZ533表现出肾功能改善，严重不良事件和感染并发症更少，突出了这种方法降低肾毒性的潜力。CFZ533在一项针对原发性干燥综合征（pSS）患者的II.a期随机对照试验中也显示出疗效。研究者报告了接受CFZ533的患者临床疾病活动的显著改善，以ESSDAI的改善来衡量（ΔESSDAI：10mg/kgCFZ533组为6.35，安慰剂组为ΔESSDAI1.27）。CFZ533还已在许多其他临床试验中进行评估，包括Graves病、RA和重症肌无力。2.2.Bleselumab（ASKP1240）     Bleselumab（ASKP1240）是一种靶向CD40的全人IgG4单克隆抗体。对非人灵长类动物的大量研究已经证明了这种分子在促进同种异体移植物存活方面的功效。当作为维持单药治疗给药时，ASKP1240有效抑制细胞和体液同种异体免疫反应，防止对肝同种异体移植物的排斥反应，并延长同种异体肾移植物的存活时间。ASKP1240促进移植食蟹猴胰岛同种异体移植物的存活，这种作用与分泌同种异体反应性外周T细胞的IFNγ减少以及抗供体IgM和IgG抗体的抑制有关。一项针对健康志愿者的I期研究ASKP1240安全且耐受性良好，无血栓栓塞事件的证据。Bleselumab最近报道了一项针对中重度斑块状银屑病患者的IIa期随机、安慰剂对照多次递增剂量研究的结果。Bleselumab在银屑病患者中显示出良好的安全性，包括未报告有临床意义的输注反应、细胞因子释放综合征或血栓栓塞事件。然而，剂量高达3.0mg/kg时，没有证据表明银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分、医师静态整体评估（PSGA）评分或主要终点（第8周）的体表面积百分比。然而，斑块状银屑病的研究无法进行疗效测量，并且bleselumab的评估正在进行肾移植和FSGS的II期研究。2.3.BI-655064     BI-655064是一种人源化拮抗型IgG1mAb，可结合CD40，其设计具有Fc突变，可阻止Fc介导的效应功能，包括细胞毒性和血小板活化。在对食蟹猴的研究中，长期服用BI-655064导致B细胞水平降低和淋巴样GC减少，这两者都在停止治疗后被逆转，血小板聚集或功能没有改变。在一项涉及72名健康男性志愿者的I期研究中，单剂量高达120毫克（静脉注射或皮下注射）的BI-665064显示出良好的安全性，活性药物和安慰剂治疗之间发生不良事件的受试者比例相似。一项双盲、随机I.期试验显示，RA患者每周接受一次BI-655064（120mg）或安慰剂作为甲氨蝶呤的附加治疗。与安慰剂（45.5%，18.2%）相比，接受BI-655064治疗的患者在主要终点（第12周）表现出更高的ACR20/50反应率（68.2%，36.4%）。BI-655064治疗还降低了循环中活化B细胞的频率以及总IL-6、IgM、IgG和类风湿因子自身抗体的水平。最近启动了一项II期研究，以评估BI-665064在三个剂量水平下作为狼疮性肾炎标准治疗的附加疗法的疗效。【NO.3】靶向CD40-CD40L：临床前开发的分子      除了上面强调的分子外，还有许多靶向CD40-CD40L轴的方法仍在临床前研究中。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型中，阻断CD40L通路可延缓麻痹并延长生存期，抗CD40L单克隆抗体（AT-1501，AnelixisTherapeutics）目前正处于该适应症的临床前开发阶段。还产生了CD40通路的几种小分子和肽抑制剂。已经描述了一种小分子BIO8898，它在体外抑制sCD40L与CD40-Ig的结合并阻断CD40L介导的细胞效应。在这种临床前情况下，肽抑制剂被证明可以预防NOD小鼠的高血糖，并逆转新发的高血糖。小干扰RNA，（siRNA）方法也被用于临床前破坏CD40信号传导。在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中，全身递送siRNA以敲低CD40可显著降低疾病严重程度，并在肾移植大鼠模型中减少移植物炎症。【NO.4】总结和展望      靶向CD40-CD40L轴的疗法有可能广泛调节受该通路影响的多种反应，包括抗体介导的免疫过程和细胞免疫过程。围绕这一途径的极大兴奋导致了两种mAb的开发，它们在临床上进行了测试，但由于意外的血栓并发症而终止。此后，已经确定了新的工程方法，旨在利用该通路的中心地位进行治疗，同时最大限度地降低与血小板表达CD40L相关的安全风险。目前，针对该通路的SLE、GVHD、移植排斥反应、LN、FSGS和原发性胆汁性肝硬化的临床试验正在进行中。未来的研究可能会在具有巨大未满足需求的小型孤儿自身免疫和炎症性疾病中进行试验。此外，靶向该通路具有扩展到自身免疫/炎症领域之外的巨大潜力，在该领域，拥有安全、有效的药物将是关键。     虽然CD40通路最初是在30多年前被描述的，但其生物学的新方面仍有待发现。近年来，已经确定了CD40L的新结合伴侣，包括几种整合素。虽然由于对这些结合伴侣对CD40L活性的贡献的了解有限，这里没有进行广泛综述，但未来的工作应侧重于更好地定义这些相互作用在CD40L对健康和疾病的炎症潜力中的参与。确定替代CD40L结合伴侣对疾病发病机制的贡献可能有助于深入了解CD40与CD40L治疗靶向之间的区别。此外，越来越多的证据继续出现以支持非造血细胞介导的CD40L炎症的作用。探索CD40-CD40L阻断剂对CD40生物学体液和非体液方面的影响对于未来的研究非常重要。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。