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这项研究的亮点在于，其不仅为我们提供了一个关于CAR-T细胞疗法分子效应器的全面图谱，而且还强调了蛋白质组学在癌症免疫治疗中的重要作用。 在癌症治疗的战场上，CAR-T细胞疗法如同一位身披战甲的勇士，正逐渐改变着抗癌的战局，这种创新的免疫疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞，为血液系统恶性肿瘤患者带来了前所未有的希望。然而尽管CAR-T细胞疗法取得了令人瞩目的成就，但其背后的分子机制和信号通路仍像一层神秘的面纱，等待着科学家们去揭开。 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Proteome Research上题为“A Proteomics Outlook on the Molecular Effectors of CAR-T Cell Therapy in Cancer Management”的研究报告中，来自巴西圣保罗大学等机构的科学家们揭示了CAR-T细胞疗法的关键分子效应器和信号通路，为优化这一抗癌利器提供了新的方向。 CAR-T细胞疗法的原理听起来就像是科幻小说中的情节，其从患者血液中提取T细胞，然后在实验室中对这些细胞进行基因工程改造，使其表面表达能够特异性识别肿瘤细胞抗原的嵌合抗原受体（CAR）。一旦这些改造后的T细胞被重新输回患者体内，其就像被赋予了“热成像仪”的战士，能精准地定位并消灭癌细胞。然而CAR-T细胞疗法并非没有挑战，其可能会引发细胞因子释放综合征，这是一种类似于“细胞因子风暴”的严重免疫反应，还可能导致神经毒性等副作用。此外，CAR-T细胞疗法的高昂成本也限制了其广泛应用，为了克服这些挑战，科学家们需要深入了解CAR-T细胞疗法的分子机制从而寻找能增强其疗效、降低毒性的关键分子效应器。 文章中，研究人员通过检索PubMed和Scopus等数据库，对与CAR-T细胞疗法相关的分子效应器进行了深入挖掘，他们发现了一些在CAR-T细胞疗法中可能发挥关键作用的蛋白质，这些蛋白质可以被分为四大类：细胞因子、激酶、受体以及蛋白酶和化学信使。诸如干扰素γ（IFNG）、CCL3等细胞因子在机体免疫反应中发挥着信使的作用，其能调节免疫细胞的活性和功能；而诸如LCK、ITK、JAK2和B-Raf等激酶则是细胞内信号传导的关键调节因子，其能启动或增强细胞内的信号级联反应；诸如CD80和CD20等受体在T细胞的激活和功能中发挥着重要作用；诸如颗粒酶B（Granzyme B）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等蛋白酶和化学信使则会参与细胞毒性T细胞对癌细胞的直接杀伤过程。 阐述CAR-T细胞产生的流程 研究人员们指出，通过蛋白质组学技术对这些分子效应器进行深入分析就能帮助他们更好地理解CAR-T细胞疗法的作用机制，例如，干扰素γ和白细胞介素2（IL2）不仅能作为细胞因子释放综合征的潜在生物标志物，还能作为疗效评估的指标。此外，随着质谱技术的不断进步，如今科学家们就能更精确地分析蛋白质的丰度、细胞定位、合成/降解以及翻译后修饰等信息，这些信息将有助于我们更全面地理解CAR-T细胞疗法的生理和细胞过程从而为改进治疗方案提供理论依据。 这项研究的亮点在于，其不仅为我们提供了一个关于CAR-T细胞疗法分子效应器的全面图谱，而且还强调了蛋白质组学在癌症免疫治疗中的重要作用。通过识别这些关键的分子效应器，科学家们就能开发出更有效的CAR-T细胞疗法从而减少治疗过程中的副作用，并提高患者的生存率和生活质量，这对于那些正在与癌症抗争的患者来说，无疑是一个巨大的福音。 随着CAR-T细胞疗法在临床应用中的不断拓展，科学家们也在积极探索如何将其应用于实体肿瘤的治疗，尽管实体肿瘤的微环境复杂，CAR-T细胞的浸润和持久性面临诸多挑战，但研究人员们正在通过优化CAR结构、联合其它免疫治疗手段等方式来努力克服这些障碍。未来，CAR-T细胞疗法有望在更多类型的癌症治疗中发挥重要作用，成为抗癌武器库中不可或缺的一员。（生物谷Bioon.com） 参考文献： John Oluwafemi Teibo，Virginia Picanço-Castro，Lucas Eduardo Botelho de Souza, et al. A Proteomics Outlook on the Molecular Effectors of CAR-T Cell Therapy in Cancer Management, Journal of Proteome Research (2025). DOI:10.1021/acs.jproteome.4c00930

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文1992 年，Bruce Levine 加入了 Carl June 实验室，他们开始尝试改造免疫细胞来对抗癌症，然而，当时没有人认为他们会取得成功。如今，已是宾夕法尼亚大学教授的 Bruce Levine 回忆道：当时整个学术界都持怀疑态度，我们在学术会议上展示研究成果时，被安排在了最后一天的最后一场，还是在一个没什么人能找到的房间里。现在，这些经过基因工程改造的免疫细胞——嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），已成为治疗多种血液类癌症的最有力手段之一。此外，还有一系列临床研究显示，CAR-T 细胞疗法还对脑肿瘤、胃癌等实体瘤，以及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病有治疗前景。据估计，CAR-T 细胞疗法今年的市场规模将达到 110 亿美元，到 2034 年将增长至 1900 亿美元。然而，CAR-T 细胞疗法也存在着一个严重缺点——制作过程繁琐且难以施用。简单来说，对于一个需要进行 CAR-T 细胞治疗的血液类癌症患者，需要医生从患者血液中提取 T 细胞，将其寄给制药公司，其技术人员使用慢病毒载体在这些 T 细胞表面递送并嵌入嵌合抗原受体（CAR），从而构建出 CAR-T 细胞，再将这些 CAR-T 细胞培养扩增到数亿个，然后冷冻保存、送回医院，最后输注到患者体内。整个过程复杂且繁琐，以至于在医疗发达的美国，也只有大约 200 家医疗中心能够给患者提供这种疗法。这种繁琐的流程必然导致效率低下。对于癌症患者而言，化疗药物几乎可以立刻拿到，而 CAR-T 细胞疗法通常需要数周等待，再加上动辄数十万美元的高昂费用，患者在接受治疗前还需要先进行化疗清髓，这意味着许多本可受益于 CAR-T 细胞疗法的人最终未能接受治疗。因此，无论是医疗人员还是患者，都希望 CAR-T 细胞疗法能够更像传统意义上的药物。in vivo CAR-T现在，一些前沿生物技术公司已经给出了答案——in vivo CAR-T，也就是在体内改造 T 细胞，原位生成 CAR-T 细胞。将编码嵌合抗原受体（CAR）蛋白的基因递送至血液中的 T 细胞，直接在体内生成 CAR-T 细胞，从而避免了复杂的体外基因工程改造、扩增和保存，时间和成本也将大大降低。目前，已上市的 CAR-T 细胞疗法约为 50 万美元，体内原位 CAR-T 细胞疗法有望将价格降低一个数量级。例如，CAR-T 细胞疗法先驱 Carl June、Bruce Levine 及 mRNA 疫苗研究先驱、诺奖得主 Drew Weissman 等人创立了一家名为 Capstan Therapeutics 的公司；CRISPR 基因编辑技术先驱、诺奖得主 Jennifer Doudna 参与创立了一家名为 Azalea Therapeutics 的公司，这些公司都致力于开发 in vivo CAR-T。实际上，随着大流行的结束，疫苗需求降低，mRNA 疫苗公司也纷纷进军 in vivo CAR-T。制药巨头们也注意到了这一趋势，通过投资、收购等方式，加入到了 in vivo CAR-T 的竞争中。例如，Capstan Therapeutics 就得到了诺华、辉瑞、拜耳、礼来、BMS 的投资；阿斯利康则在今年 3 月份以最高 10 亿美元的价格收购了 in vivo CAR-T 公司 EsoBiotec，该公司于今年 1 月启动了其首个 in vivo CAR-T 细胞疗法的人体临床试验。虽然才刚刚进入临床阶段，但许多研究人员对这种更简单的 CAR-T 细胞疗法的潜力感到兴奋，认为这有可能挑战当前的治疗模式。将体外疗法引入体内以 CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法为例，该疗法依赖于慢病毒载体，在体外将表达 CAR 的基因整合到 T 细胞中，从而构建出能够靶向表达 CD19 的 B 细胞肿瘤。与这些已获批的体外 CAR-T 细胞疗法（ex vivo CAR-T）类似，许多正在开发的 in vivo CAR-T 同样依赖于慢病毒载体来工程化改造 T 细胞。然而，在体外改造 T 细胞无需担心慢病毒载体将 CAR 基因导入其他细胞类型，但在体内就不一样了，研究人员必须找到能够特异性靶向 T 细胞（或者其他杀伤肿瘤的免疫细胞）的方法。如何将 CAR 基因在正确的时间准确递送到正确的细胞、正确的位置，这是个难题。每家公司都在尝试开发解决这一难题的方法。例如——Capstan Therapeutics 通过将抗体或抗体片段功能化到脂质纳米颗粒表面，产生靶向脂质纳米颗粒（tLNP），以实现精准递送。Interius BioTherapeutics 公司在测试一种能附着于 CD7 蛋白的递送载体，这种蛋白质仅存在于 T 细胞和 NK 细胞表面。Umoja Biopharma 公司在测试一种经过修饰的慢病毒载体，其表面携带了能同时靶向 T 细胞上三个受体的蛋白质，动物模型实验结果表明，这种策略比仅靶向一个受体更有效，并且能更好地模拟感染后 T 细胞自然激活时的情况。如果上述方法行之有效，那就能够简化生产流程，让更多的患者更快地用上 CAR-T 细胞疗法，从而挽救更多生命。例如，传奇生物开发的 BCMA 靶向的 ex vivo CAR-T 细胞疗法——Carvykti，就曾出现因为产能有限，导致患者等待时间过长，其中有些患者在等到治疗之前就已去世。除了简化生产流程外，in vivo CAR-T 还有另一个潜在优势，使用 ex vivo CAR-T 时，患者需要在输注前接受化疗，以清除体内原有的 T 细胞，为输注进来的 CAR-T 细胞的增殖腾出空间，但这一步骤会产生一些副作用（例如增加感染风险），那些身体状况太差而无不能进行的化疗的人来说，就无法进行 ex vivo CAR-T 细胞治疗。而 in vivo CAR-T 并不存在这一问题，无需进行化疗预处理，从而避免了化疗相关副作用，扩大了受益人群。此外，ex vivo CAR-T 细胞在输注到患者体内后，容易产生一种名为细胞因子释放综合征（CRS）的炎症风暴，可能危及患者生命。而 in vivo CAR-T 可能不会出现这么严重的副作用。即便如此，in vivo CAR-T 也有一些值得额外关注的问题，对于使用慢病毒载体构建的 CAR-T 细胞，慢病毒会将 CAR 基因永久性整合到 T 细胞基因组中，随着细胞分裂和增殖而持续存在，这对于治疗效果而言是个优势，但慢病毒在基因组中的随机整合，有引发癌症的潜在风险（虽然可能性很低），对于 ex vivo CAR-T 而言，可以很方便的筛查整合位点，而对于 in vivo CAR-T 而言，难以做到这一点。转向更安全的 RNA为了避免潜在风险，Capstan Therapeutics 等公司在研发中不再使用病毒载体，而是转而利用脂质纳米颗粒（LNP将 RNA 递送到 T 细胞。RNA 进入细胞质后，其遗传信息仅在短时间内用于制造 CAR 蛋白。尽管这种方法需要多次给药，但可能更安全。一旦出现严重问题的迹象，可以立即停止治疗，CAR 蛋白会在几天内或更短时间内消失。环状 RNA（circRNA）疗法开发公司 Orna Therapeutics 则在 2024 年 5 月收购了一家 LNP 公司 ReNAgade Therapeutics，利用 LNP 递送 circRNA 在体内构建 CAR-T、CAR-NK 或 CAR-巨噬细胞。他们认为，这种方法让细胞疗法像小分子药物一样，给药一次，发挥作用，然后消失，持续给药，直到达到预期效果。近年来，CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果。Capstan Therapeutics 和 Orna Therapeutics 想复制这一成功，已开展 in vivo CAR-T 治疗自身免疫疾病的研究。Myeloid Therapeutics 则是使用 LNP 递送 RNA 到包括巨噬细胞在内的髓系细胞诱导其杀伤肿瘤细胞，该公司已启动两项 in vivo CAR 临床试验，分别靶向 TROP2 和 GPC3，以治疗肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等癌症。20 世纪 90 年代初，当研究人员开始对 T 细胞进行基因工程改造以对抗癌症时，ex vivo  方法似乎是最安全的选择。30 年过去了，ex vivo CAR-T 已经证明了自己，并且越来越受欢迎。进入临床试验的 in vivo CAR-T 细胞疗法现在，越来越多的人涌入了 CAR-T 领域，每个人都想让 CAR-T 疗法更简单、更易获取，in vivo CAR-T 会是最终答案吗？好在，这个答案不需要等太久，目前已有几项 in vivo CAR-T 细胞疗法进入临床试验，2025 和 2026 年，这个领域将更加热闹，in vivo CAR-T 效果如何？哪种方案更有潜力？我们拭目以待。参考资料：https://www.nature.com/articles/d41586-025-01570-6设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味