Danicopan

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。 图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介 卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。 图片来源：EJMC 02 drug addiction  2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响 作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。 图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。 图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。 图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。 图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。 图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。 图片来源：EJMC 展望 作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。 参考来源： https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.117241  2024年，FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）。在获批新药中，小分子化学药仍是创新主力，以64%的比例遥遥领先，涵盖了LACTB、PBP、THR-β、Raf、PDE3/4、HIF等靶点。 单克隆抗体紧随其后的是13种药物（26%）、2种基于蛋白质的药物（4%）、2种小核酸药物（4%）和1种甲状旁腺激素类似物（2%）。 近期（Jan. 4），吉林大学中日联合医院在Eur. J. Med. Chem.上刊载了对2024年FDA批准的32种小分子实体的合成和应用汇总。 01 2024年FDA批准小分子总览 1.1、2024获批新药 2024年，美国FDA批准了50种新药，包括32种新化学实体（NCE）和18种生物实体（NBE）,其药物名称、活性成分、获批日期、适应症等信息如下表所示。 2024年FDA批准新药数量相比2023年没有显著差异，“同类首创新药”（First-in-Class，FIC）的数量也基本相同：2023年获批20种FICs，占当年获批药物总数36%；2024年获批22种FICs，占当年获批药物总数44%。 在这些FICs中，小分子药物几乎占了一半（10种），抗体药物则是占据了另一个主要部分（5种单克隆抗体、3种双特异性抗体）。 就疾病治疗领域而言，肿瘤（28%）仍然是2024年FDA批准新药数量最多的领域；其次是罕见病（20%），然后是心血管和代谢疾病、传染病、自身免疫性疾病、皮肤病、精神和神经疾病、以及其它疾病领域。 1.2、2024获批小分子新化学实体（NCE） 如下图，是2024年FDA批准小分子实体的具体结构。本文重点介绍了这些新化学实体的合成和临床应用，旨在深入了解其作用机制、治疗潜力、合成路径。 02 抗感染药物 2.1、Exblifep (Cefepime、Enmetazobactam) Exblifep是一种组合用药，由头孢吡肟和恩美唑巴坦联合使用，用于治疗复杂的尿路感染。 其中，头孢吡肟是BMS开发的第四代头孢菌素抗生素，于1996年获FDA批准，用于各种细菌的感染。该药物通过抑制细菌细胞壁合成，靶向参与细胞壁形成最后阶段的青霉素结合蛋白（PBPs）起作用；其对革兰氏阳性和阴性细菌都有广谱活性。 其合成路线见下图方案1。 恩美唑巴坦是由Rib-X制药公司开发的β-内酰胺酶抑制剂，用于增强β-内酰胺类抗生素的活性，特别是针对多重耐药的革兰氏阴性菌。 该药物通过抑制A类、C类、和一些D类β-内酰胺酶（分解β-内酰胺类抗生素的酶）起作用，从而恢复头孢吡肟等抗生素对耐药菌株的疗效，有效保护头孢吡肟不被耐药菌株水解。 该药物的合成路线见下图方案2。 2.2、Zevtera (Ceftobiprole Medocaril Sodium) 头孢菌素钠是Basilea制药公司开发，获批用于治疗某些血液感染、细菌性皮肤和相关组织感染、以及社区获得性细菌性肺炎。 该药物通过结合PBPs，抑制细菌细胞壁合成，导致细胞裂解。它对革兰氏阳性和阴性病原体都有广谱活性。 其合成路线见下图方案3。 2.3、Orlynvah (Sulopenem etzadroxil and probenecid) Orlynvah也是一种联合用药，由Sulopenem entzadroxil和Probenecid联用，用于治疗非并发症尿路感染。 其中，Sulopenem entzadroxil是由Melinta Therapeutics开发，通过结合PBPs抑制细菌细胞壁合成，导致细胞死亡；该药物设计用于抵抗β-内酰胺酶的水解，使其对耐药病原体的活性增强。 其合成路线见下图方案4。 Probenecid是由GSK开发，于1951年获批用于治疗痛风和高尿酸血症。该药物的工作原理是抑制肾小管对富尿酸的重吸收，从而增加其在尿液中的分泌，减少关节内尿酸晶体的积聚，减轻痛风症状。 其合成路线见下图方案5。 03 肿瘤药物 3.1、Ojemda (tovorafenib) Tovorafenib是Mirati Therapeutics公司开发的一种选择性RAF激酶抑制剂，获批用于治疗复发或难治性儿童低级别胶质瘤。 该药物通过选择性抑制BRAF V600突变激酶起作用；BRAF V600突变激酶是许多癌症（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌）发生的关键驱动因素。通过抑制BRAF，该药物阻止MAPK通路的下游信号传导，减少肿瘤细胞的增殖。 其合成路线见下图方案6。 3.2、Voranigo (vorasidenib) Vorasidenib是由Agios制药公司开发的IDH1/IDH2抑制剂，获批用于治疗2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。 该药物通过抑制突变体IDH1和IDH2酶起作用，这两种酶参与2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，2-羟基戊二酸是一种促进肿瘤发生的非共代谢物。通过抑制突变的IDH酶，Vorasidenib降低2-HG水平，导致肿瘤生长抑制。 其合成路线见下图方案7。 3.3、Lazcluze (lazertinib) Lazertinib是由汉斯生物公司开发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于治疗NSCLC。 Lazertinib通过选择性抑制EGFR突变（包括T790 M和其它敏感突变）起作用，该突变与各种癌症的不受控制的细胞生长有关。通过靶向EGFR， Lazertinib抑制驱动肿瘤增殖和存活的下游信号通路。与一线EGFR抑制剂相比，Lazertinib显示出PFS和总生存期（OS）的改善。 其合成路线见下图方案8。 3.4、Itovebi (inavolisib) Inavolisib由Arcus Biosciences公司开发，是一种针对磷酸肌肽3激酶(PI3K) δ和γ亚型的等口服选择性抑制剂，获批用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ，Inavolisib通过PI3k/AKT/mTOR信号通路抑制肿瘤生长和免疫调节。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用，表明增强了免疫监视和肿瘤控制。 其合成方案见下图方案9。 3.5、Revuforj (revumenib) Revumenib是由Kura Oncology开发的小分子抑制剂，获批用于治疗复发获难治性急性白血病。 该药物靶向和抑制menin，一种涉及基因表达失调的关键蛋白，特别是MLL-r突变。通过抑制menin，该药物破坏HOXA基因的转录激活，HOXA基因负责白血病的发生。 其合成方法见下图方案10。 3.6、Ensacove (ensartinib) 恩沙替尼是一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，由安斯泰来制药公司开发，用于治疗非小细胞肺癌。该药物获批用于对克唑替尼不耐受的NSCLC进展患者。 恩沙替尼靶向ALKand ROS1酪氨酸激酶，抑制它们的ATP结合位点，阻止肿瘤细胞生长。在临床前研究中，它显示出显著的抗肿瘤活性，降低了ALK驱动的非小细胞肺癌模型的肿瘤。 其合成路线见下图方案11。 04 冠心病药物 4.1、Tryvio (aprocitentan) Aprocitentan是一种内皮素受体拮抗剂，由Idorsia制药公司开发，获批用于治疗高血压。 该药物靶向内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体，这两个受体参与血管收缩和血压调节。其作用机制包括阻断内皮素受体，导致血管舒张和改善血压调节。临床前药效学表明，该药物能有效降低顽固性高血压动物模型的血压。 其合成路线见下图方案12。 4.2、Voydeya (danicopan) 达尼可潘（Danicopan）是一种补体C5a受体抑制剂，由Pharming Group开发，获批用于治疗血管外溶血合并突发性夜间血红蛋白尿。 达尼可潘通过抑制补体C5aR起作用，C5aR在PNH的病理生理中起着重要作用，介导炎症和红细胞破坏。通过阻断该受体，达尼可潘有助于减少PNH患者的溶血和改善贫血。 其合成路线见下图方案13。 4.3、Attruby (acoramidis) Acoramidis是由辉瑞开发的小分子稳定剂，用于治疗野生型或变异型转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病。 Acoramidis的工作原理是结合并稳定TTR蛋白，防止其错误折叠和聚集，这是导致淀粉样蛋白在心脏沉积的原因。这种稳定作用可减少ATTR-CM患者心功能障碍的进展。 其合成路线见下图方案14。 4.4、Rapiblyk (landiolol) Landiolol是一种β-1选择性肾上腺素能拮抗剂，由Kowa制药公司开发，用于治疗室上性心动过速。 该药物通过选择性阻断心脏中的β-1肾上腺素能受体，降低心率和心肌收缩力，从而帮助控制快速的心律。 其合成路线见下图方案15。 4.5、Vafseo (vadadustat) Vadadustat是由Akebia Therapeutics公司开发的口服缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，用于治疗慢性肾病所致贫血。 Vadadustat通过抑制脯氨酰羟化酶起作用，从而导致缺氧诱导因子（HIFs）的稳定，从而增加红细胞生成和增强血红蛋白的产生。临床前药效学表明，vadadustat通过模拟缺氧的作用来增加红细胞的产生。 其合成路线见下图方案16。 05 中枢神经系统药物 5.1、Miplyffa (arimoclomol) 阿利莫洛尔（Arimoclomol）是由Orphazyme开发的热休克蛋白（HSPs）的小分子共诱变剂，用于治疗C型尼曼-匹克病。 阿利莫洛姆通过调节热休克蛋白起作用，热休克蛋白在细胞应激反应、蛋白质折叠和神经保护中发挥重要作用。这种机制有助于保护神经元免受错误折叠的蛋白质和与其他神经退行性疾病相关的细胞损伤。 该药物合成路线见方案17。 5.2、Aqneursa (levacetylleucine) Levacetylleucine（左旋乙酰亮氨酸）是一种氨基酸衍生物，由Eisai有限公司开发，用于治疗尼曼-匹克病C型。 该药物是乙酰胆碱的前体，参与认知功能和记忆的神经递质。通过增加大脑中的乙酰胆碱水平，左乙基亮氨酸有助于改善突触传递和认知能力。 其合成路线见下图方案18。 5.3、Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) Cobenfy是一种联合用药，由xanomeline和trospium chloride联合使用，用于治疗精神分裂症。 Xanomeline是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，通过选择性刺激大脑中的毒蕈碱M1和M4受体起作用，这些受体与认知功能、记忆和精神疾病有关。通过靶向这些受体，xanomeline减少了多巴胺的过度活动，而多巴胺与精神分裂症和ADP的精神病症状有关。 Xanomeline合成路线见下图方案19： Trospium Chloride是由Generics Pharmaceutics开发的抗蛇毒碱制剂，用于治疗膀光过度活动（OAB）和尿失禁。 该药物通过阻断膀胱内的毒蕈碱受体（M3受体），抑制平滑肌收缩，减少尿急和尿频而起作用。 该药物的合成路线见下方路线20： 06 肌肉骨骼药物 6.1、Duvyzat (givinostat hydrochloride monohydrate) Givinostat由Italfarmaco开发，是一种HDAC抑制剂，用于治疗6岁及以上个体的杜氏肌营养不良症。 Givinostat通过抑制HDAC起作用，HDAC在调节基因表达、改善肌肉功能和促进肌肉修复方面发挥作用。在临床前药效学研究中，该药物在DMD动物模型中显示出肌肉力量的改善和肌肉退化的减少。 其合成路线见下图方案21: 07 放射性活性药物 7.1、Flyrcado (flurpiridaz F-18) 氟吡唑F-18是一种PET（正电子发射断层扫描）影像剂，由Lantheus Medical Imaging开发，用于冠状动脉（CAD）的PET成像诊断。 该药物是一种结合心脏内心肌灌注区，特异性靶向参与血管内张力调节的S1P（鞘氨醇-1-磷酸）受体的放射性标记化合物。通过发射正电子，它可以在PET扫描中显示心脏组织和血液流动。 其合成路线见下图方案22： 7.2、Iomervu (iomeprol) Iomeprol是Bracco Imaging开发的一种非离子碘化造影剂，可作为放射造影剂用于诊断成像程序，包括计算机断层扫描（CT）和血管造影。 Iomeprol的工作原理是通过碘的高原子序数在放射成像中提供对比度增强，从而在CT扫描中增加血管和组织的可见性。 其合成路线见下图方案23： 08 胃肠道药物 8.1、Iqirvo (elafibranor) Elafibranor 是一种Farnesoid X受体（FXR）激动剂，由Genfit研发，用于联合熊去氧胆酸治疗原发性胆管炎。 Elafibranor通过激活FXR起作用，FXR是一种核受体，在胆红酸稳态、脂质代谢和炎症中起核心作用。通过调节FXR， Elafibranor有助于减少肝脏脂肪积累、炎症和纤维化，这是NASH进展的关键因素。 其合成路线见下图方案24： 8.2、Livdelzi (seladelpar) Seladelpar是Genfit开发的一种过氧化物酶体增殖体激活受体δ (PPARδ)激动剂，用于治疗原发性胆管炎（PBC）。 Seladelpar通过激活PPARδ起作用，PPARδ是参与脂质代谢、炎症和纤维化过程的核受体。通过调节PPARδ，Seladelpar可减轻PBC患者的炎症和纤维化，改善肝功能并减缓疾病进展。 其合成路线见下图方案25： 09 自身免疫药物 9.1、Xolremdi (mavorixafor) Mavorixafor是X4制药公司开发的选择性CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征（疣、低γ -球蛋白血症、感染和骨髓增生）和罕见的原发性免疫缺陷疾病。 Mavorixfor靶向CXCR4受体，阻断其激活，防止中性粒细胞留在骨髓中，从而增强其进入血液的动员。这可以改善免疫反应，降低感染易感性。 其合成方案见下图方案26： 9.2、Leqselvi (deuruxolitinib) Deuruxolitinib是由Incyte公司开发的Janus激酶（JAK）抑制剂，用于治疗重度斑秃。 Deuruxolitinib通过选择性抑制JAK1和Jak2起作用，JAK1和Jak2是JAK1-STAT信号通路中的关键酶，在骨髓纤维化和其他癌症中被失调。通过抑制这些酶，deuruxolitinib减少促炎细胞因子的产生和骨髓纤维化。 其合成路线见下图方案27： 10 内分泌药物 10.1、Sofdra (Sofpironium Bromide) Sofpironium Bromide由Sol-Gel Technologies开发的局部抗胆碱能药，用于治疗原发性腋下多汗症。 该药物的工作原理是选择性地抑制汗腺中的毒蕈碱受体（M3受体），减少汗液的产生。这种机制有助于缓解腋窝等部位的过度出汗。在临床前药效学研究中，该药物在动物模型中显示出有效和持久的抑制汗液分泌。 其合成路线见下图方案28： 10.2、Crenessity (crinecerfont) Creinecerfont是Concept Therapeutics公司开发的选择性促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）受体1拮抗剂，用于治疗经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。 Criinecerfont靶向并阻断CRH受体1(CRHR1)，从而减少皮质醇的产生和随后过量的雄激素分泌。在临床前研究中，在CAH动物模型中，Criinecerfont成功降低了升高的ACTH水平和正常化的激素产生。 其合成路线见下图方案29： 11 呼吸系统药物 11.1、Ohtuvayre (ensifentrine) Ensifentrine是中性粒细胞弹性酶和基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂，由Verona Pharma开发，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。 Ensifentrine通过抑制中性粒细胞弹性酶（一种导致慢性阻塞性肺疾病组织损伤的酶）和基质金属蛋白酶（参与组织重塑和炎症）起作用。这种双重作用可以减少气道炎症，保护肺部免受进一步损害。 其合成方法见下图方案30： 12 护肝药物 12.1、Rezdiffra (resmetirom) 瑞司替罗（Resmetirom）是由Madrigal制药公司开发的THR-β (THR-β)激动剂，经FDA批准用于治疗中度至晚期肝瘢痕形成的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。 Resmetirom通过选择性结合THR-β起作用，THR-β主要在肝脏中表达，改善脂质代谢，减少肝脏脂肪积累。临床前药效学研究表明雷司美替梅可减少肝脏脂肪变性和炎症。 其合成方法见下图方案31： 13 遗传病药物 13.1、Alyftrek (vanzacaftor, tezacaftor, and deutivacaftor) Alyftrek是一种混合用药，由vanzacactor， tezacactor和deutivactor组合联用。 其中Tezacaftor由Vertex制药公司开发，是FDA于2024年12月20日批准的与vanzacaftor和deutivacaftor联合治疗囊性纤维化（CF）的药物。 这种三联疗法针对并纠正各种CFTR突变患者的CFTR蛋白缺陷。Tezacaftor和vanzacaftor作为CFTR校正剂，改善蛋白质运输和功能，而deutivacaftor增强CFTR氯通道活性。这种结合有助于恢复正常的氯离子传输。 Tezacaftor的合成见下图方案32：