Ravulizumab-CWVZ

序号 受理号 药品名称 申请人名称 适应症 注册分类 1 CXHB2600163 Sonrotoclax薄膜包衣片 百济神州（苏州）生物科技有限公司 拟用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病。 化学药品 2 CXHB2600162 Sonrotoclax薄膜包衣片 百济神州（苏州）生物科技有限公司 拟用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病。 化学药品 3 CXHB2600161 Sonrotoclax薄膜包衣片 百济神州（苏州）生物科技有限公司 拟用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病。 化学药品 4 CXHB2600160 Sonrotoclax薄膜包衣片 百济神州（苏州）生物科技有限公司 拟用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病。 化学药品 5 JXSB2600072 Ravulizumab注射液 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 在肾移植后存在移植物功能延迟恢复（DGF)高风险的终末期肾病（ESKD）成年患者中，预防并减轻DGF的严重程度 2.2 6 JXSB2600071 Ravulizumab注射液 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 在肾移植后存在移植物功能延迟恢复（DGF)高风险的终末期肾病（ESKD）成年患者中，预防并减轻DGF的严重程度 2.2 7 CXSL2600544 阿得贝利单抗注射液 上海盛迪医药有限公司;苏州盛迪亚生物医药有限公司 本品联合HRS-7172+FH-006，或联合HRS-7172+HRS-4642\HRS-6093\HRS-7058\SHR-1826\FH-006\SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172+ SHR-8068 ±贝伐珠单抗\化疗，或联合HRS-7172±化疗±SHR-8068和/或贝伐珠单抗，或联合HRS-7172+贝伐珠单抗\尼妥珠单抗±化疗用于实体瘤的治疗 治疗用生物制品:2.2类 8 CXSL2600537 贝伐珠单抗注射液 苏州盛迪亚生物医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗±化疗，或联合HRS-7172+阿得贝利单抗/SHR-4610 + SHR-8068，或联合HRS-7172+化疗±阿得贝利单抗/SHR-4610±SHR-8068用于实体瘤 2.2 9 CXSL2600543 SHR-8068注射液 苏州盛迪亚生物医药有限公司 SHR-8068联合HRS-7172+阿得贝利单抗/SHR-4610±贝伐珠单抗，或联合HRS-7172+阿得贝利单抗±化疗，或联合HRS-7172+化疗以及阿得贝利单抗SHR-4610和或贝伐珠单抗用于实体瘤的治疗。 治疗用生物制品:2.2类 10 CXSL2600540 SHR-4610注射液 上海盛迪医药有限公司 本品联合HRS-7172+FH-006\HRS-6093\HRS-7058\SHR-1826\SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172+SHR-8068 ±贝伐珠单抗，或联合HRS-7172±化疗±SHR-8068和/或贝伐珠单抗用于实体瘤的治疗 治疗用生物制品:1类 11 CXSL2600536 注射用FH-006 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海甫弘生物医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610用于实体瘤的治疗。 治疗用生物制品:1类 12 CXSL2600539 注射用SHR-1826 苏州盛迪亚生物医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610用于实体瘤的治疗 治疗用生物制品:1类 13 CXSL2600538 注射用SHR-9839（sc） 苏州盛迪亚生物医药有限公司;上海恒瑞医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610，或联合HRS-7172±化疗，或联合HRS-7172+HRS-6093/HRS-4642/HRS-7058用于实体瘤的治疗。 治疗用生物制品:1类 14 CXSL2600541 LM-168注射液 礼新医药科技（上海）有限公司 本品联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤（黑色素瘤，肝癌，肾癌，结直肠癌，食管癌等）以及本品联合PD-1抑制剂及化疗治疗非小细胞肺癌 1 15 CXHL2600589 HRS-7172片 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 本品联合HRS-4642\HRS-6093\HRS-7058\SHR-1826\FH-006\SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗±阿得贝利单抗\ SHR-4610±SHR-9839(sc)，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610±SHR-9839(sc) ±SHR-8068±贝伐珠单抗，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610\SHR-9839(sc)\贝伐珠单抗\西妥昔单抗\尼妥珠单抗±尼妥珠单抗±化疗，或联合阿得贝利单抗+SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗，或联合化疗+阿得贝利单抗\SHR-4610+贝伐珠单抗±SHR-8068，或联合其他标准治疗用于实体瘤的治疗 化学药品:1类 16 CXHL2600588 HRS-7172片 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 本品联合HRS-4642\HRS-6093\HRS-7058\SHR-1826\FH-006\SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗±阿得贝利单抗\ SHR-4610±SHR-9839(sc)，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610±SHR-9839(sc) ±SHR-8068±贝伐珠单抗，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610\SHR-9839(sc)\贝伐珠单抗\西妥昔单抗\尼妥珠单抗±尼妥珠单抗±化疗，或联合阿得贝利单抗+SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗，或联合化疗+阿得贝利单抗\SHR-4610+贝伐珠单抗±SHR-8068，或联合其他标准治疗用于实体瘤的治疗 化学药品:1类 17 CXHL2600587 HRS-7172片 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 本品联合HRS-4642\HRS-6093\HRS-7058\SHR-1826\FH-006\SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗±阿得贝利单抗\ SHR-4610±SHR-9839(sc)，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610±SHR-9839(sc) ±SHR-8068±贝伐珠单抗，或联合阿得贝利单抗\SHR-4610\SHR-9839(sc)\贝伐珠单抗\西妥昔单抗\尼妥珠单抗±尼妥珠单抗±化疗，或联合阿得贝利单抗+SHR-8068\贝伐珠单抗±化疗，或联合化疗+阿得贝利单抗\SHR-4610+贝伐珠单抗±SHR-8068，或联合其他标准治疗用于实体瘤的治疗 化学药品:1类 18 CXHL2600580 HRS-7058胶囊 山东盛迪医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610，或联合HRS-7172±化疗，或联合HRS-7172+SHR-9839(sc)用于实体瘤。 1 19 CXHL2600579 HRS-7058胶囊 山东盛迪医药有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610，或联合HRS-7172±化疗，或联合HRS-7172+SHR-9839(sc)用于实体瘤。 1 20 CXHL2600582 HRS-6093片 江苏恒瑞医药股份有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610，或联合HRS-7172±SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172±化疗用于实体瘤 1 21 CXHL2600581 HRS-6093片 江苏恒瑞医药股份有限公司 本品联合HRS-7172±阿得贝利单抗/SHR-4610，或联合HRS-7172±SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172±化疗用于实体瘤 1 22 CXHL2600585 HRS-4642注射液 上海恒瑞医药有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司 本品联合HRS-7172±SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172+阿得贝利单抗，或联合HRS-7172±化疗用于实体瘤的治疗。 化学药品:1类 23 CXHL2600584 HRS-4642注射液 上海恒瑞医药有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司 本品联合HRS-7172±SHR-9839(sc)，或联合HRS-7172+阿得贝利单抗，或联合HRS-7172±化疗用于实体瘤的治疗。 化学药品:1类 24 CXSL2600528 QL2107注射液 齐鲁制药有限公司 本品拟用于晚期恶性实体瘤 2.2 25 CXZL2600043 柴芪固溺丸 上海守正中医药研究有限公司 补肾益气，固精缩尿，辅以升阳活血。用于膀胱过度活动症的治疗。 1.1 26 CXZL2600042 麝香通心滴丸 内蒙古康恩贝药业有限公司 射血分数保留的心力衰竭(气虚血瘀证) 2.3 27 CXSB2600124 AZD7003 阿斯利康投资（中国）有限公司 GPC3+晚期/复发性肝细胞癌 1 28 JYHB2600230 硫酸瑞美吉泮口崩片 Pfizer Inc. 本品适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。 5.1

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华神经科杂志, 2026, 59(03): 322-330. 作者：赖其伦  蔡梦婷  章殷希 摘要 免疫球蛋白G4（IgG4）亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病（IgG4-AND）是一类由靶向神经抗原的IgG4亚型抗体所介导的神经免疫性疾病，其典型代表包括肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性重症肌无力和自身免疫性郎飞结病等。近年来，随着研究的不断深入，学界对IgG4-AND的认知取得了显著进展。文中系统综述了IgG4抗体的独特结构和功能，基于IgG4亚型抗体致病性对IgG4-AND进行分类，阐述其发病机制，并重点介绍IgG4-AND在治疗方面的最新研究进展，以期为后续深入研究提供新的思路。 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G4亚型抗体介导性自身免疫性神经系统疾病（immunoglobulin G4 antibody- mediated autoimmune neurological disorders，IgG4-AND）是以存在靶向神经抗原的IgG4亚型抗体为特征的神经免疫性疾病［1］。由于检测技术的进步，实现了自身抗体IgG亚型的鉴定，尽管大部分神经免疫性疾病由IgG1亚型自身抗体介导，但发现确有部分中枢或者周围神经免疫性疾病的抗体为IgG4亚型。由于IgG4亚型抗体具有独特的生理结构和功能，IgG4-AND与其他IgG亚型抗体介导性神经免疫性疾病在致病机制、临床表现、治疗及预后方面存在显著差异。本综述将从IgG4的生理结构和功能出发，系统性阐述IgG4-AND的分类、病理生理机制、治疗等方面的前沿进展。 需要注意的是，文中提到的IgG4-AND概念不同于IgG4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）。后者是一种免疫介导的慢性纤维炎症性疾病，常表现为多器官和系统受累。与IgG4-AND相比，IgG4-RD缺乏特异性自身抗体，但血清可检测到IgG4水平升高。IgG4-RD发病机制复杂，涉及遗传和环境因素，而免疫反应通常会介导器官损伤并促进纤维化［2］。 我们在PubMed、Web of Science与万方数据库检索了2025年11月前收录的文献，检索词包括“immunoglobulin G4”“IgG4”“autoimmune neurological disorders”“IgG4亚型抗体”“自身免疫性神经系统疾病”等，纳入相关随机对照试验、队列研究、综述、荟萃分析、专家共识与指南等文献。 一、IgG4的结构与功能 Ig是B淋巴细胞在抗原刺激下转化为浆细胞后产生的抗体，可以和相应抗原发生特异性结合。其中，IgG是人体最主要的抗体，约占血清中Ig总含量的80%。IgG由两条重链和两条轻链组成，形成“Y”字形，包含一个恒定（即可结晶片段，fragment crystallizable，Fc）区和两个抗原结合片段（fragment antigen binding，Fab）区。IgG有4个亚型，即IgG1~4。其中，IgG1与IgG2是主要亚型，而IgG4仅占血清中IgG的4%左右。 典型的IgG（IgG1~3亚型）由2个半抗体通过共价连接形成对称性结构，具有两个相同的抗原结合位点，形成双价单特异性结构（图1A）。IgG4亚型具有特殊的结构动态性，半抗体可以互相解离，并通过Fab臂交换功能与其他IgG4半抗体重组，形成不对称的单价双特异性抗体（图1B）［3］。Fab臂交换功能的分子基础依赖于两个关键结构特征，一是铰链区第228位的丝氨酸变异，导致两条重链间的二硫键共价连接异常不稳定，二是重链3结构域第409位的精氨酸变异，削弱了两条重链3结构域之间的非共价连接［4］。Fab臂交换导致IgG4功能单价性，即2个Fab区结合不同的抗原，使IgG4无法交联抗原而形成免疫复合物，削弱其免疫激活能力［5］。 注：Fab：抗原结合片段；Fc：可结晶片段 图1  免疫球蛋白G4（IgG4）的结构与IgG4亚型自身抗体的可能致病机制（本图为作者原创）。A：IgG1~3亚型由两个相同的半抗体构成，具有双价单特异性；B：IgG4亚型由2个不同的半抗体构成，具有单价双特异性；C：以重症肌无力为例，抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-IgG）可以交联乙酰胆碱，加速其内化及降解速率；AChR-IgG可激活补体，通过形成膜攻击复合物（MAC）导致神经肌肉接头突触后膜损伤；AChR-IgG还可以直接阻断乙酰胆碱结合位点。抗肌肉特异性激酶抗体（MuSK-IgG4）不激活补体，可通过干扰MuSK与聚集蛋白、脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）、突触受体关联蛋白之间的相互作用，导致突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）聚集减少 Figure 1  The structure of immunoglobulin G4 (IgG4) and the possible pathogenic mechanisms of IgG4 subtype autoantibodies (original by the authors) 其次，IgG4第234位苯丙氨酸、第327位甘氨酸和第331位丝氨酸变异可导致Fc依赖性效应功能下降。IgG4的Fc区与激活型Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）-FcγRⅢ的结合能力下降，而与抑制型Fcγ受体-FcγRⅡb的结合能力不受影响，导致其介导抗体依赖性细胞毒性作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）减弱［6］。此外，IgG4的Fc区与补体C1q结合能力也明显下降，导致其激活补体的能力显著下降［5］。二、IgG抗体与IgG4亚型抗体致病性的判定标准 当人体免疫系统出现紊乱时，可产生针对自身抗原的抗体，包括IgG4在内各种IgG亚型，如何判断该自身抗体是否具有致病性非常重要。目前主要参考Rose等［7］在1993年修订的IgG抗体致病性的判定标准：（1）受累器官中存在针对细胞表面抗原的特异性自身抗体。（2）可在体外实验证实自身抗体的致病机制。（3）通过被动转移患者血清或纯化抗体，或通过抗原主动免疫，可在实验动物中重现该自身免疫性疾病。（4）存在自身免疫的临床线索，如人类白细胞抗原关联性、家族中其他自身免疫性疾病的遗传聚集性以及患者在接受降低自身抗体水平的治疗（如血浆置换或B细胞靶向治疗）后出现临床症状改善。 在IgG抗体致病性判定标准的基础上，Koneczny［8］提出了IgG4致病性的特异性判定标准：（1）存在针对细胞表面抗原的IgG4亚型的自身抗体。（2）可在体外实验中证实IgG4的致病机制：可以从患者血清中纯化出IgG4抗体，并验证其纯度；应同时使用去除IgG4后的IgG1~3分作为对照组，以确保观察到的效应确实来源于IgG4；或者采用从IgG4+B细胞克隆的患者抗体，但需注意此类抗体可能无法代表全部自身免疫性B细胞群体。（3）通过以下方式在动物模型中重现疾病：被动转移纯化的患者IgG4抗体、单克隆IgG4抗体或从患者IgG4+B细胞克隆的单链可变区片段。三、IgG4-AND的分类 根据以上判定标准，可以将IgG4-AND分为3类（表1）［8］：第Ⅰ类（明确致病性）：满足IgG4致病性判定标准中的2~3条，可通过患者IgG4抗体被动转移实验直接证实其致病性，或在体外实验中证实IgG4致病机制（多数表现为阻断效应）。此类疾病包括肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性重症肌无力（muscle-specific tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis，MuSK-MG）、接触蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗体阳性自身免疫性郎飞结病（autoimmune nodopathy，AN）。第Ⅱ类（潜在致病性）：仅满足第1条判定标准，但存在强有力的间接证据支持IgG4致病性，例如，IgG4抗体水平与疾病严重程度相关，或存在已知的阻断效应致病机制。此类疾病包括抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）脑炎、接触蛋白相关蛋白2（contactin-associated protein 2，CASPR2）抗体相关疾病、神经束蛋白（neurofascin，NF）155抗体阳性AN。第Ⅲ类（可疑致病性）：仅满足第1条判定标准，虽然检测到了IgG4亚型自身抗体，但其致病性证据非常薄弱且亚型构成复杂，且通常不是主要的致病抗体亚型（而以IgG1或IgG1/2亚型为主）。此类疾病包括CASPR1抗体阳性AN、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白4（leucine-rich glioma-inactivated protein 4，LGI4）抗体阳性AN、二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）抗体相关脑炎、抗免疫球蛋白样细胞黏附分子5（immunoglobulin-like cell adhesion molecule 5，IgLON5）病。需要注意的是，对于第Ⅱ、Ⅲ类疾病，目前尚不能明确IgG4亚型自身抗体的致病性，未来需要更多研究进一步验证其致病作用。 四、IgG4亚型自身抗体的致病机制 阻断蛋白质间的相互作用被认为是IgG4亚型自身抗体最主要的致病机制，并在多种第Ⅰ类和第Ⅱ类IgG4-AND中得到证实［8］。例如，IgG4自身抗体可以导致信号转导通路受阻（如MuSK-IgG4、LGI1-IgG4、CASPR2-IgG4等）或组织完整性破坏（如CNTN1-IgG4、NF155-IgG4等）。IgG4亚型自身抗体的致病机制主要依赖于Fab区，而与Fc区无关。现以致病性明确的MuSK-MG为例进行阐述如下。 MuSK抗体是MuSK-MG致病性抗体，其中IgG4亚型抗体占90%，IgG1和IgG2亚型抗体约占10%。MuSK是一种在神经肌肉接头处突触后膜上的跨膜蛋白，通过与聚集蛋白（agrin）和突触受体关联蛋白（rapsyn）的相互作用，在乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）簇集过程中发挥关键作用。MuSK-IgG4抗体可通过抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白4/MuSK信号通路，干扰AChR的簇集，从而导致神经肌肉接头功能障碍（表1，图1C）［9］。 五、IgG4-AND的治疗 神经免疫性疾病急性期治疗方案通常包括大剂量皮质类固醇激素（以下简称激素）冲击、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换/免疫吸附等，缓解期维持治疗包括小剂量激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（rituximab，RTX）或定期IVIG等，RTX在自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）中亦可作为急性期二线治疗。由于IgG4亚型抗体致病机制区别于其他亚型IgG抗体，因此，IgG4-AND的治疗也有所不同（表2）。特别需要注意的是，IgG4-AND通常对IVIG应答差，而对RTX等CD20单抗药物应答较好。 （一）急性期治疗 1.大剂量激素冲击治疗：大多数IgG4-AND急性期通常可考虑大剂量激素冲击治疗。对于AE而言，该方案同样是急性期的一线选择，其应用无需区分IgG1~3与IgG4抗体亚型［17］。其中，多项研究结果大剂量激素冲击治疗可显著改善抗LGI1脑炎患者的临床症状及功能结局［18, 19］。目前尚缺乏评估大剂量激素治疗在抗CASPR2脑炎、抗IgLON5病和DPPX抗体相关脑炎中的单独队列研究。需要注意的是，MuSK-MG与IgG4亚型抗体介导性AN的激素治疗一般选择口服治疗方案，较少选择大剂量激素冲击［20, 21］。 大剂量激素冲击方案常为甲泼尼龙500~1 000 mg/d静脉滴注，使用3~5 d后逐渐减量。激素常见的不良反应包括消化道溃疡、高血压、高血糖、水钠潴留、低钾血症、骨质疏松、股骨头坏死等。 2.IVIG：MuSK-MG的相关研究结果表明，相较于AChR-MG，MuSK-MG对IVIG治疗应答不佳［22］。两项国际多中心研究结果显示，IVIG在郎飞结抗体（NF155与CNTN1）阳性的AN患者中疗效欠佳，其应答率仅为13.1%~40%［12，23］。在抗LGI1脑炎的治疗中，IVIG的疗效通常不如大剂量激素冲击治疗［18, 19，24］。在一项纳入17例抗LGI1和CASPR2脑炎相关癫痫患者的单中心随机对照试验中，研究者发现IVIG治疗可以减少患者癫痫发作的频率，但不能改善患者认知功能，不过该研究纳入样本量较小，有待后续进一步验证［25］。然而，一项德国多中心回顾性队列研究结果显示，在大剂量激素冲击治疗的基础上添加IVIG或血浆置换治疗，对于抗LGI1和CASPR2脑炎患者并无额外获益［24］。另一项澳大利亚多中心队列研究结果显示，急性期IVIG不能改善抗LGI1脑炎患者12个月后的临床预后，而且维持性IVIG不能显著延长首次复发时间［19］。因此，IVIG在抗LGI1和CASPR2脑炎患者中总体疗效欠佳。一项欧洲多中心回顾性队列研究纳入了107例抗IgLON5病患者，其中9例和22例患者分别在早期（起病1年内）和晚期开始接受IVIG治疗，结果显示早期开始接受IVIG治疗可改善患者长期预后及生存时间［26］。部分单中心研究结果提示抗IgLON5病患者晚期使用IVIG仍可缓解部分症状，但证据等级较低，需大样本验证。 IgG4-AND对IVIG治疗反应差，是因为IVIG的核心治疗机制与IgG4亚型抗体的致病机制不同［27］：（1）IVIG从众人捐赠的血清制备而来，其中所含有的IgG超过95%是IgG1，而IgG4仅占0.7%~2.6%，因此，IVIG可以中和IgG1抗体，但无法很好地中和IgG4抗体。（2）IVIG可抑制补体激活和预防膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的形成，而IgG4极少参与补体的激活。（3）IVIG可选择性上调抑制性受体FcγRⅡB，继而减少对激活型受体FcγRⅢ的作用，从而抑制ADCC和ADCP，而IgG4极少介导ADCC和ADCP。（4）IVIG能有效抑制促炎细胞因子，但此类细胞因子在IgG4-AND中并无显著作用，因为IgG4抗体无法通过Fc受体募集免疫细胞，也不能诱发吞噬作用或引发组织炎性反应。（5）IVIG可通过饱和新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）转运受体，减少内循环而加速致病性IgG的降解，但对于IgG4的效果可能弱于对IgG1~3。 因此，对于MuSK-MG、IgG4亚型抗体介导性AN等明确致病性IgG4-AND，不建议使用IVIG；对于抗LGI1和CASPR2脑炎等潜在致病性IgG4-AND，不建议将IVIG作为一线治疗选择；而对于DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5病等可疑致病性IgG4-AND，可暂按常规选择IVIG，但其疗效有待进一步验证。IVIG常用方案为0.4 g·kg-1·d-1，连续使用5 d。IVIG 常见不良反应包括头痛、发热、过敏反应等，少见的严重不良反应为血栓栓塞风险、溶血性贫血和肾功能衰竭等［28］。 3.血浆置换/免疫吸附：血浆置换和免疫吸附可以全面性或特异性地清除患者血浆中的致病性抗体、免疫复合物和细胞因子，多数研究结果表明两者总体疗效相当［29］。对于难治性、重度全身型、危象前状态或肌无力危象的MuSK-MG患者，血浆置换或免疫吸附可以使大多数患者的病情快速缓解［20］。国内专家共识指出，对于血清抗体阳性（包括IgG4亚型自身抗体）的重症AE患者，可考虑使用血浆置换或免疫吸附［17］。多项研究结果显示，约1/3~1/2的IgG4亚型抗体介导性AN患者在接受血浆置换治疗后症状改善［23，30, 31, 32］。 血浆置换的单次剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14 d内进行3~6次置换［28］。常见不良反应包括低血钙、低血压、继发性感染和出血等。免疫吸附一般每天或隔天1次，5次为1个疗程，一次再生血浆量通常是血浆容量的1~3倍。常见不良反应包括低血压、过敏反应、凝血或出血倾向、IgG水平偏低等［29］。（二）缓解期治疗 1.小剂量激素：大多数IgG4-AND患者在缓解期需要小剂量激素维持治疗，但维持时间各有不同。MuSK-MG患者激素维持治疗同AChR-MG患者，在症状稳定后，激素逐渐减量至最低有效剂量5~10 mg/d 或 0.25 mg·kg-1·d-1维持或完全减停［20］。对于IgG4亚型抗体阳性AE患者，缓解期激素治疗方案同其他亚型抗体阳性AE，在静脉冲击后改为口服醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1，之后每2周减少5 mg，口服激素总疗程一般为6个月［17］。对于 IgG4亚型抗体介导性AN患者，国内专家共识推荐口服醋酸泼尼松1 mg·kg-1·d-1或60 mg/d开始，维持4周，之后缓慢减量，可每2~4周减5~10 mg［21］。多项研究结果显示，约一半IgG4亚型抗体介导性AN患者在接受激素治疗后临床症状改善［23，30, 31, 32］。 2.传统免疫抑制剂：传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素等。总体而言，传统免疫抑制剂在IgG4-AND中的应用缺乏高质量临床研究，证据级别相对较低，往往作为维持期二线治疗。具体药物治疗方案及相关不良反应本文不做重点阐述，可参考国内相关专家共识或指南［17，20, 21］。（三）新兴治疗方案 1.B细胞靶向治疗：RTX是一种人鼠嵌合单克隆抗体，作为最早的CD20单抗最初被批准用于血液系统肿瘤的治疗，后续扩展至免疫性疾病。RTX等CD20单抗可清除循环中的CD20+B细胞，包括前B细胞、未成熟B细胞、幼稚B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞，但对骨髓和淋巴结中的B细胞无影响。IgG主要由长寿命浆细胞产生，而IgG4可能是在IL-4和IL-21调控下由CD20+短寿命浆细胞产生［33］。RTX在B细胞分化为浆细胞前将其清除，对不表达CD20的浆细胞无作用。RTX通过靶向产生IgG4的CD20+短寿命浆细胞及其相关CD20+前体细胞，导致浆母细胞数量急剧下降，可显著降低IgG4水平。临床常用方案为1 000 mg静脉输注，每2周1次，共2次（诱导治疗），后续可根据IgG4亚型抗体滴度及临床症状，每6~12个月给予维持治疗，具体需结合患者耐受性调整。国内亦有尝试减量方案：总量600 mg（第1天100 mg静脉输注，第2天500 mg静脉输注），或者总量400 mg（每次100 mg，每周1次，连用4次）。 一项多中心、前瞻性研究纳入55例MuSK-MG患者，以MG病情状态与治疗强度评分≤2分为主要结局，经过中位时间为3.5年的随访后，RTX治疗组有58%（14/24）的患者达到了主要结局，显著高于非RTX治疗组的16%（5/31，P=0.002）［34］。一项纳入9例MuSK-MG患者的临床研究，MuSK-IgG4抗体滴度在RTX治疗2~7个月内显著降低，甚至在2年内完全转阴，并与持续数年的临床缓解和症状持续改善时间相符合［35］。一项系统综述与荟萃分析的结果也支持RTX在MuSK-MG中的疗效与安全性［36］。在一项纳入40例NF155-IgG4抗体阳性AN患者的国际多中心研究中，77.3%的患者对RTX治疗反应良好，RTX治疗后患者NF155-IgG4抗体滴度与改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分呈正相关［12］。在一项德国多中心真实世界研究中，RTX治疗可改善抗LGI1与抗CASPR2脑炎患者的临床预后［37］。一项澳大利亚多中心队列研究结果显示，维持性RTX治疗可使抗LGI1脑炎患者的复发风险降低90%［19］。一项西班牙前瞻性、多中心队列研究结果显示，未接受RTX治疗是抗LGI1脑炎患者持续性认知障碍的独立危险因素［38］。在近期一项关于DPPX抗体相关脑炎的系统综述中，RTX治疗有改善患者预后的趋势，但差异无统计学意义，仍需前瞻性研究进一步验证其疗效［15］。 其他CD20单抗包括奥法妥木单抗（ofatumumab）、奥瑞利珠单抗（ocrelizumab）等。奥法妥木单抗、奥瑞利珠单抗目前已被批准用于复发型多发性硬化的疾病修饰治疗，可显著降低多发性硬化患者的复发率［39, 40］。国内一项前瞻性研究纳入8例AN患者，结果显示皮下注射奥法妥木单抗可显著改善AN患者的临床症状［41］。Chen等［42］首次报道1例难治性抗LGI1脑炎患者在经奥法妥木单抗治疗后认知功能和mRS评分均有明显改善。国内一项单中心回顾性研究纳入18例难治性AE患者（其中包含4例抗LGI1脑炎患者），结果显示大剂量激素添加奥法妥木单抗治疗可改善患者的认知功能、精神症状及癫痫发作频率［43］。由于抗LGI1脑炎患者纳入数量较少，该亚组患者的mRS评分和AE临床评估量表评分在治疗前后差异无统计学意义，未来尚需要大样本研究进一步验证。 CD19单抗可以特异性识别B细胞表面的CD19抗原，激活免疫系统清除体内CD19+B细胞。CD19在B细胞发育过程中比CD20表达更广泛，从祖B细胞开始表达，并延续到浆母细胞和浆细胞阶段，因此，CD19单抗可以更广泛地清除B细胞。目前具有神经免疫性疾病适应证的CD19单抗仅有伊奈利珠单抗（inebilizumab）。伊奈利珠单抗已批准用于水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD），可以使NMOSD患者的复发率减少73%［44］。在一项纳入238例AChR或MuSK抗体阳性全身型MG患者的Ⅲ期临床试验（其中包含48例MuSK-MG患者）中，结果显示伊奈利珠单抗可以显著改善患者的MG日常生活活动能力量表（MG-Activities of Daily Living Scale，MG-ADL）与定量MG量表（Quantitative MG Scale，QMG）的评分，且不增加严重不良事件的风险［45］。因此，伊奈利珠单抗在MuSK-MG患者中的疗效与安全性也得到了验证。目前尚缺乏伊奈利珠单抗在AN、抗LGI1脑炎等其他IgG4-AND患者中的临床研究证据。 以RTX为代表的B细胞靶向治疗药物已在部分IgG4-AND中展现出良好的疗效，其他新型B细胞靶向治疗药物由于上市时间较短，目前相关临床研究偏少，但在IgG4-AND的治疗中具有广阔的前景。B细胞靶向治疗药物的常见不良反应包括输液/注射相关反应（发热、头痛、肌痛等）、感染、免疫球蛋白下降等。 2.FcRn拮抗剂：FcRn拮抗剂可与人体内IgG竞争性结合FcRn，减少IgG的内循环而使IgG被溶酶体降解，可迅速降低致病性IgG的血浆浓度。目前已上市的FcRn拮抗剂包括艾加莫德（efgartigimod）、罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）、尼卡利单抗（nipocalimab）等。一项在健康志愿者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究结果表明，静脉输注艾加莫德可以降低所有IgG亚型（IgG1~4）的血清浓度，且下降程度相似［46］。一项国内多中心回顾性研究纳入14例MuSK-MG患者，接受艾加莫德作为诱导治疗，联合他克莫司或者B细胞靶向生物治疗作为维持性治疗，取得了良好的效果［47］。在MycarinGⅢ期临床试验亚组分析（包含21例MuSK-MG患者）中，结果显示接受低剂量和高剂量罗泽利昔珠单抗治疗的患者MG-ADL、QMG和MG复合量表评分均显著下降，MuSK-IgG4抗体滴度也显著下降［48］。目前个案报道结果显示艾加莫德添加治疗可显著改善抗LGI1脑炎患者的临床症状及预后［49, 50］。国内一项单中心回顾性研究共纳入122例神经元表面抗体阳性AE患者（其中包含38例抗LGI脑炎患者），提示激素冲击联合艾加莫德治疗可快速起效且安全性良好［51］。FcRn拮抗剂在MuSK-MG和抗LGI1脑炎等IgG4-AND中展现了良好的疗效，而在其他IgG4-AND中的疗效有待验证。FcRn拮抗剂常见不良反应包括感染、过敏反应等。 3.蛋白酶体抑制剂：硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，阻断细胞周期调控蛋白降解，诱导细胞凋亡。硼替佐米最初批准用于血液系统肿瘤的治疗，后也被扩展用于免疫性疾病。硼替佐米可以通过诱导细胞凋亡来耗竭短寿命和长寿命浆细胞，继而减少抗体生成，还可以抑制促炎细胞因子的释放［52］。Schneider-Gold等［52］报道了1例RTX联合硼替佐米用于难治性重症MuSK-MG的治疗，并使患者达到了药物缓解状态。目前尚缺乏硼替佐米在其他IgG4-AND中的应用研究。硼替佐米常见不良反应包括乏力、恶心、腹泻、食欲下降、血小板减少、周围神经病、发热等。 4.补体抑制剂：C5补体抑制剂，包括依库珠单抗（eculizumab）、瑞利珠单抗（ravulizumab）等，已在AChR-MG、AQP4-NMOSD等疾病的治疗中展现出良好的临床疗效［53, 54］，但在IgG4-AND中理论上无明显疗效，因为IgG4亚型抗体不参与补体的激活与MAC的形成。因此，目前不推荐在IgG4-AND中使用补体抑制剂。六、总结与未来展望 IgG4-AND是一类特殊的神经免疫性疾病，包括MuSK-MG、IgG4亚型抗体介导性AN、抗LGI1脑炎、CASPR2抗体相关疾病、DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5病等。IgG4具有独特的结构，导致其无法交联抗原，不能形成免疫复合物，IgG4介导ADCC和ADCP的作用均较弱，不参与补体激活。IgG4亚型抗体的致病机制主要是通过阻断蛋白质间的相互作用和影响信号传导通路。临床实践中发现，IgG4-AND通常对IVIG应答不佳，而对RTX应答良好。靶向B细胞的生物制剂和FcRn拮抗剂或在IgG4-AND中具有广阔的应用前景，未来仍需要大样本、前瞻性研究来进一步验证其临床疗效。然而，当下新型生物制剂价格普遍较为昂贵，一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。 目前IgG4-AND的遗传学背景（如人类白细胞抗原基因型关联）尚未明确，缺乏不同IgG4亚型自身抗体的阻断效应差异与临床异质性及预后的相关性研究，且FcRn拮抗剂等新型生物制剂在第Ⅱ、Ⅲ类IgG4-AND中的最佳给药周期仍需探索。未来研究可重点关注更精准的生物标志物指导治疗、新靶点药物的研发（如靶向浆细胞药物、特定细胞因子通路药物、针对IgG4 Fab臂交换的药物等）、最佳治疗策略（如序贯、联合）和长期安全性等。 参考文献略 本刊通信地址：北京市西城区东河沿街69号515室 Email：cjn@cmaph.org 杂志官网：https://www.ecjn.org.cn/ 投稿网址：https://medpress.yiigle.com/ 编辑：许倩 初审：郑晴 终审：汪谋岳