Ravulizumab-CWVZ

前言近日，荣昌生物自主研发的创新药「泰它西普」再传捷报——国家药监局（NMPA）批准其新增适应症，用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）。这是该药物继系统性红斑狼疮、类风湿关节炎后斩获的第三项适应症，标志着我国在自身免疫性疾病治疗领域迈出关键一步。双靶点创新机制重症肌无力是一种罕见的慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击神经肌肉接头，导致肌肉无力和疲劳。传统的治疗方法存在诸多局限性，因此，开发新的治疗药物迫在眉睫。泰它西普的出现，正是基于对疾病发病机制的深入理解和创新的药物设计理念。BLyS 和 APRIL 这两种细胞因子在 B 细胞的分化和成熟过程中起着关键作用。在重症肌无力患者体内，这两种细胞因子往往过度表达，导致 B 细胞异常分化，产生大量针对自身组织的抗体，进而攻击神经肌肉接头。泰它西普通过与BLyS 和 APRIL 特异性结合，抑制它们的过度表达，从而精准地阻断 B 细胞的异常分化和成熟，从源头遏制免疫系统对自身组织的攻击。从研发历程来看，泰它西普可谓是 “十年磨一剑”。早在 2010 年 7 月，荣昌生物就启动了泰它西普的临床申报工作，经过长达 11 年的不懈努力，于 2021 年首次获批上市。这十年间，研发团队面临着无数的挑战和困难，从药物的分子设计、合成，到动物实验、临床试验，每一个环节都需要严谨的科学态度和大量的实验数据支持。例如，在临床试验阶段，需要招募大量的患者，对药物的安全性和有效性进行严格的评估。这不仅需要耗费大量的时间和资金，还需要与患者、医疗机构、监管部门等多方进行密切的沟通和协调。正是这种 “慢工出细活” 的科学精神，才使得泰它西普能够顺利上市，为患者带来新的治疗选择。与传统的单靶点药物相比，泰它西普的双靶点设计具有明显的独特优势。单靶点药物只能针对单一的细胞因子或信号通路进行干预，而泰它西普可以同时抑制 BLyS 和 APRIL，更全面地抑制致病通路。这种双靶点的设计就像是为治疗重症肌无力等难治性疾病配备了一把 “万能钥匙”，能够更有效地减少疾病的复发风险。以系统性红斑狼疮的治疗为例，临床研究表明，泰它西普在改善患者症状、降低疾病活动度方面的效果显著优于单靶点药物，且安全性良好。这充分证明了双靶点设计在治疗自身免疫性疾病方面的巨大潜力，为临床治疗提供了全新的解决方案 。临床数据药物的疗效和安全性是评估其临床价值的核心指标。荣昌生物泰它西普此次获批治疗成人全身型重症肌无力，基于一项在中国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（试验登记号：NCT05737160/CTR20230297） ，研究共纳入 114 例基线 MG-ADL 评分≥6 分、QMG 评分≥8 分的 gMG 患者，其中泰它西普组与安慰剂组各 57 例，研究分为 24 周双盲治疗期及后续开放标签扩展期。该试验的结果令人瞩目，充分展示了泰它西普在治疗重症肌无力方面的卓越疗效和良好安全性。在疗效方面，泰它西普展现出了显著的优势。MG-ADL 评分评估的是患者症状对日常生活质量的影响，侧重患者主观体验和日常功能。数据显示，泰它西普治疗 24 周后，MG-ADL 评分较基线降低 5.74 分，而安慰剂组仅降低 0.91 分 ，泰它西普组是安慰剂组的 6 倍以上。同时，泰它西普组 MG-ADL 评分降低≥3 分的患者比例高达 98.1%，远高于安慰剂组的 12.0%（P<0.001）。这意味着，接受泰它西普治疗的患者中，绝大多数在日常生活能力上都有了明显的改善，能够更好地完成如洗漱、穿衣、进食等日常活动，极大地提高了生活质量。从客观测量指标 QMG 评分来看，泰它西普的表现同样出色。QMG 评分主要评估患者全身肌群肌力和耐力，泰它西普治疗 24 周时，QMG 评分较基线降低 8.66 分，安慰剂组降低 2.27 分 ；泰它西普组 QMG 评分降低≥5 分的患者比例达 87.0%，远高于安慰剂组的 16.0%（P<0.001） 。这表明泰它西普能够显著增强患者的肌肉力量和耐力，有效减轻肌肉无力和疲劳的症状，使患者的身体机能得到明显恢复。除了显著的疗效，泰它西普的安全性也十分突出。在治疗期间，泰它西普总体不良事件（AE）发生率与安慰剂组相当，这意味着患者在接受泰它西普治疗时，并不会增加额外的不良反应风险。尤为值得关注的是，感染类 AE 发生率低于安慰剂组（45.6% vs 59.6%） 。对于重症肌无力患者来说，由于自身免疫系统的异常以及长期使用免疫抑制剂等治疗手段，感染是常见且严重的并发症之一。泰它西普在降低感染风险方面的优势，为患者的长期治疗提供了更安全的保障，减少了因感染导致的病情恶化和治疗中断的可能性。该研究结果入选 2025 年美国神经病学年会 “最新突破性研究”，这一国际权威认可，进一步证明了泰它西普在重症肌无力治疗领域的重要地位和卓越价值。美国神经病学年会是全球神经科学领域的顶级盛会，能够在这样的会议上以 “最新突破性研究” 的形式展示，说明泰它西普的研究成果得到了国际顶尖专家的高度关注和认可，也标志着中国创新药在神经免疫领域取得了重大。百亿赛道突围在全球生物医药市场中，重症肌无力生物药赛道近年来备受关注，成为了众多药企角逐的焦点。据Insight 数据库显示，当前全球共有 48 款针对重症肌无力的生物药（仅统计积极状态）已经进入临床开发阶段 ，竞争异常激烈。在这些在研药物中，FcRn 单抗和C5 补体抑制剂占据了主流地位。FcRn 单抗通过与新生儿Fc 受体（FcRn）结合，加速体内致病性 IgG 抗体的降解，从而减少自身抗体对神经肌肉接头的破坏；C5 补体抑制剂则是通过阻断补体级联反应的终末途径，抑制膜攻击复合物的形成，减轻免疫攻击对神经肌肉接头的损伤 。例如，再鼎医药的艾加莫德是一种 FcRn 拮抗剂，在治疗重症肌无力方面取得了不错的临床效果，已被广泛应用于临床；阿斯利康的瑞利珠单抗是一款长效 C5 补体抑制剂，也在重症肌无力治疗领域展现出了良好的疗效 。然而，荣昌生物的泰它西普却能在如此激烈的竞争中脱颖而出，凭借的正是其独特的双靶点创新机制。在系统性红斑狼疮的治疗中，泰它西普的双靶点机制就展现出了独特的优势，能够更有效地改善患者的症状，降低疾病活动度，为自身免疫性疾病的治疗提供了全新的思路和方法。除了创新机制，泰它西普在全球布局方面也得到了政策的大力加持。它获得了中国 NMPA 突破性疗法认定，能够更快地进入市场。同时，它还获得了美国 FDA 孤儿药及快速通道资格 。FDA 孤儿药资格认定适用于在美国每年患病人数低于 20 万人的罕见病的药物和生物制剂，获得认定的药物可在美国享受上市申请快速通道、上市后7 年研发独占期以及税收优惠等激励政策；快速通道资格则旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查，以解决未满足的医疗需求。这些资格认定为泰它西普的全球布局提供了有力的支持，加速了其在国际市场的推广进程。荣昌生物也在积极推进泰它西普的全球多中心 III 期试验，旨在验证泰它西普在更广泛人群中的疗效与安全性。通过全球多中心试验，泰它西普能够收集更多不同种族、不同地域患者的数据，进一步完善其临床证据，提高在国际市场上的认可度和竞争力。未来，泰它西普有望凭借其创新机制和全球布局，成为国际市场上治疗重症肌无力的 “中国名片”，为全球患者带来福音 。参考：公开资料整理药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

-01-前言抗体药物是生物医药领域最具革命性的突破之一，凭借高特异性、低毒性和广泛的治疗潜力，已成为全球制药市场增长最快的细分领域。自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术历经鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的迭代，逐步解决了免疫原性和疗效问题。目前，抗体药物已覆盖癌症、自身免疫病、感染性疾病等多个领域，市场规模在2021年达到2173亿美元，年增长率约15%。然而，其发展仍面临靶点限制、胞内递送难题、生产工艺复杂等挑战。本文系统梳理抗体药物的发展脉络、作用机制及产业化趋势，以期为行业提供全景视角。-02-治疗性抗体的发展阶段抗体药物的发展可分为四个阶段：鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。早期鼠源抗体因免疫原性强，易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，临床应用受限。1990年代，嵌合抗体（如抗CD20抗体利妥昔单抗）通过替换人源Fc段减少免疫原性，成为首个成功商业化的治疗性抗体。随后，人源化技术通过仅保留鼠源互补决定区（CDR），进一步优化安全性，代表性药物如曲妥珠单抗。2010年后，全人源抗体（如阿达木单抗）通过噬菌体展示或转基因小鼠技术实现完全人源化，显著降低免疫原性并扩大适应症。目前，全人源抗体已成为主流，但技术壁垒仍高。例如，全人源抗体的亲和力优化和规模化生产仍需突破。此外，新型抗体（如纳米抗体、双抗）的涌现推动技术向更高维度发展。-03-治疗性抗体的作用机制现有抗体药物的常见MOA包括（i）配体-受体相互作用的破坏；（ii）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）清除靶细胞；（iii）双特异性抗体T细胞结合器；（iv）通过增强内化和降解来下调受体；（v）靶向给药。阻断配体-受体相互作用配体-受体相互作用是许多细胞事件信号转导的初始步骤，包括细胞增殖、粘附和迁移，其中一些与癌症进展有关。结合配体-受体界面两侧的抗体可以破坏结合，干扰信号转导，从而阻止疾病进展。例如，贝伐单抗（Avastin）是2004年开发并批准用于治疗结直肠癌的第一种抗血管生成抗体药物。贝伐单抗的信号阻断抑制血管生成信号，降低肿瘤细胞血供，导致肿瘤缩小。通过ADCC和CDC的细胞清除大部分单克隆抗体的治疗活性源于Fc受体结合区域的效应器功能，这些效应器功能包括ADCC、ADCP和CDC。对于可溶性配体，单克隆抗体结合形成免疫复合物，可被效应细胞消除；对于细胞表面受体，单克隆抗体结合的细胞可被效应细胞攻击，导致细胞破坏和死亡。FDA批准第一个CD20嵌合抗体利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗的效力主要来自抗体参与的效应器功能，包括CDC、ADCP和ADCC。双特异性抗体T细胞结合器在许多抗肿瘤效应中，细胞毒性T细胞起着至关重要的作用，然而，抗肿瘤T细胞反应受到癌细胞免疫逃逸机制的限制。以T细胞受体为靶点的单克隆抗体可以模拟抗原识别的效果，诱导特异性T细胞增殖，并释放细胞毒性因子，如IL-2和INF-γ。为了将T细胞导向肿瘤细胞，人们设计了双特异性T细胞接合器。这种双特异性分子一边结合靶肿瘤细胞上过表达的细胞表面抗原，另一边结合T细胞受体中的CD3。从而在肿瘤细胞和T细胞之间架起桥梁，激活T细胞破坏肿瘤细胞。第一个针对CD19和CD3的双特异性T细胞结合器，即blinatumomab，于2014年12月在美国被批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。通过增强内化和降解实现受体下调尽管人类IgG1可以招募免疫细胞来破坏肿瘤细胞，但是用西妥昔单抗（IgG1）或帕尼妥单抗（IgG2）靶向EGFR，单一疗法的应答率分别仅为11%和8%。对于抗EGFR和HER2，观察到通过抗体结合的非重叠表位协同下调受体酪氨酸激酶，从而更有效地阻断EGFR信号。这种方法可能代表了抗体疗法的一种新策略。靶向给药通过抗体增强靶向给药的方式包括抗体偶联药物（ADC）和抗体免疫脂质体药物（IML）。ADC药物的MOA包括四个步骤：抗体与靶抗原结合、抗原抗体复合物内化、细胞内药物释放，以及有效载荷发挥作用，包括破坏DNA和微管，以及中断DNA合成等。靶向给药的效率取决于抗原抗体复合物的内化和ADC的细胞内分解，这可能受到抗原内吞特性和抗原抗体结合特性的影响。与ADC的情况不同，ADC每个抗体只能携带几个药物分子，每个免疫脂质体封装超过10000个药物分子，允许使用效力较低的化疗药物。此外，与其他ADC相比，免疫脂质体可能具有额外的优势，因为它可以使用相同的靶向颗粒来封装用于治疗的毒性药物和用于肿瘤可视化的放射性同位素。-04-抗体偶联药物(ADC)抗体偶联药物是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是FDA批准的第一个ADC药物。目前，全球已上市16款ADC药物。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。近年来，ADC在实体瘤和血液瘤中取得突破。例如，DS-8201（靶向HER2）通过可裂解连接子搭载拓扑异构酶抑制剂，显著延长乳腺癌患者生存期。然而，脱靶毒性、耐药性和生产工艺复杂性仍是主要挑战。-05-双特异性抗体单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，已成为癌症治疗中一种关键而有效的治疗方式。然而，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体往往不足以表现出足够的治疗效果。因此，针对多个靶点的双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它的发展改变了肿瘤免疫治疗的领域。根据其功能机制，BsAb可分为4类：结合同一抗原的两个表位、细胞-细胞接合器、双功能调节剂和细胞治疗中的BsAb。2014年，首个靶向CD19/CD3ε的双特异性T细胞接合器（BiTE）blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。自那时起，bsAbs掀起了一阵开发热潮。截至2020年底，有三种bsAbs（catumaxomab、blinatumomab和emicizumab）获得批准。尤其最近几年，3年中新增了11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中9种被批准用于治疗癌症(amivantamab, tebentafusp, mosunetuzumab, cadonilimab, teclistamab, glofitamab, epcoritamab, talquetamab, elranatamab) ，2种用于非肿瘤适应症(faricimab, ozoralizumab) 。-06-抗体融合蛋白抗体融合蛋白通过将功能蛋白（如细胞因子、受体）与抗体Fc段结合，延长半衰期并增强效应功能。抗体融合蛋白典型代表包括：依那西普（TNFR-Fc）通过中和炎症因子治疗类风湿关节炎；凝血因子Ⅸ-Fc融合蛋白将半衰期从18小时延长至100小时，减少血友病患者注射频率。此外，细胞因子与抗体或抗体片段的融合可能导致更具针对性的TAA，这可能会提高细胞因子的疗效、药代动力学和局部浓度，并防止全身毒性。该领域的发展重点在于优化融合构象与功能协同性。-07-小分子抗体药物F（ab'）2，是一种分子量为110kDa的二价片段，由两个通过铰链区连接在一起的Fab片段组成。由于尺寸较小，它们比单克隆抗体具有更好的渗透性。NMPA批准了Metuximab-I131，一种放射性碘[131I]标记的抗CD147 F（ab'）2单抗，用于治疗肝癌。目目前，FDA没有批准癌症治疗的F（ab'）2药物。单链抗体由重链（VH）和轻链（VL）的可变区域组成，它们通过柔性肽接头连接在一起。单链抗体可在大肠杆菌中表达，在肿瘤中显示出良好的渗透性。目前，在癌症治疗的临床试验中，正在开发几种单价单链抗体融合蛋白，包括L19-IL-2、rM28、D2C7-IT（I期）和Vicinium（III期）。纳米抗体是在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，可变区即是获得具有抗原结合能力的结构域。FDA和EMA批准的第一种VHH药物caplacizumab（Ablynx Inc），是一种用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的人源化抗VWF VHH。临床上正在研究各种VHH，以评估其用于不同目的的效果，包括癌症治疗。例如，目前正在评估抗EGFR VHH、抗HER2 VHH、抗VEGFR2 VHH、抗c-Met VHH、和抗CXCR7 VHH。两个VHH正在进行癌症治疗的I期临床试验，Ablynx的抗CXCR4 VHH（ALX-0651）和诺华的新型激动性四价抗DR5 VHH（TAS266）。-08-抗体药物的免疫原性抗药抗体(Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括：1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。2．患者疾病状态：例如有无过往的微生物和病毒感染史；单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同；疾病相关因素也强烈影响免疫原性；先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；与药物相关的因素包括：1.抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。2.配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。3.改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。4. 非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。5.其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。-09-抗体药物的产业化趋势抗体药物的开发和发展是高度动态变化的，了解抗体药物的产业化趋势有助于我们发现和设计更具开发潜力的候选药物。基于截至2020年6月批准的89种抗体药物的信息，有82种（92%）是全长的单克隆抗体，有1个是全长IgG的双特异性抗体（emicizumab）。在剩下的六个中，一个是双特异性T细胞结合器（blinatumomab）；三种是抗原结合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一种是Fab’（certolizumab pegol）。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占到统计的抗体药物的72.4%，另外分别有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。近年来，ADAs发生率较低的抗体得到了更多的批准。1998年获批的曲妥珠单抗成为第一个ADA发生率低于1%的抗体药物。在所有统计的89个抗体药物中，ADA的平均报告发生率为11.3±8.0%；其范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。抗体药物的产品形式包括西林瓶、预先填充的注射器或注射笔以及冻干粉。多年来，西林瓶一直是市场上抗体药物最常见的产品形式，占到了55.2%。在其余产品形式中，冻干粉的形式占到22.9%，预填充注射器或注射笔占到21.9%。抗体药物的给药途径包括皮下、静脉注射和其它如皮内、玻璃体内等。在这89种抗体药物中，约三分之二（66.2%）是静脉注射，另有27种（30.4%）是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内（racotumomab）、肌肉内（palvizumab）和玻璃体内（ranibizumab）给药途径。82种全长抗体的半衰期从17小时（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值为14.5天；大多数上市的抗体药物在15至25天之间被清除。制剂是生物药开发的一个重要方面，对稳定性、安全性、药理学以及给药途径都有重要影响。在89种抗体药物中，87种使用缓冲液，35种使用张力调节剂，60种使用稳定剂，79种使用表面活性剂。-10-结语抗体药物历经四十年发展，已成为现代医学的支柱之一。从单抗到ADC、双抗，技术创新不断拓展治疗边界；从静脉注射到长效制剂，患者依从性持续改善。未来，随着人工智能驱动的抗体设计、新型偶联技术及全球化产能布局的发展将推动抗体药物行业迈向黄金的新纪元。参考文献：1. Emergingnew therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal TransductTarget Ther. 2022; 7: 39.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 2453. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.4. Anticancer bispecific antibody R&Dadvances: a study focusing on research trend worldwide and in China. J HematolOncol. 2021; 14: 124.5.Trends in industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of 89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.6.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.7. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。