Rivastigmine Tartrate

欢迎关注凯莱英药闻 近日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，有两款作用于乙酰胆碱受体（AChR）的药物提交上市申请获受理，分别是：通化金马用于治疗轻中度阿尔茨海默病的琥珀八氢氨吖啶片、以及优时比用于AChR抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者的泽勒普肽注射液。 一 AChR抑制剂在AD的应用 Part.1 关于通化金马八氢氨吖啶 八氢氨吖啶是通化金马开发的小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病。 体外试验表明，琥珀八氢氨吖啶片对乙、丁两种胆碱酯酶的抑制能力分别是常规一线用药的数倍，故有更好的临床治疗效果，同时I 期、II 期临床也验证了其临床效果；且琥珀八氢氨吖啶片的安全性相对更可靠、更安全。 2023年9月，公司公告称，八氢氨吖啶用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的III期临床试验已完成揭盲和主要数据的统计分析，达到主要终点。该III期试验是一项26周双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性药（盐酸多奈哌齐片）平行对照暨延至54周单臂、多中心研究，开始于2017年1月，以上海精神卫生中心为组长单位，在全国34家临床试验中心开展，研究结果显示：试验药物对定量表认知部分（ADAS-cog）的改善具有明显的临床意义；与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义（P<0.001）。在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。 Part.2 AChR AD研发进展 AD是一种常见于老年人的神经退行性疾病；痴呆可分为变性病痴呆和非变性病痴呆，据WHO统计，阿尔茨海默症是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，主要症状为进行性认知障碍和记忆功能减退等。 人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加，截至2018年全球约3310万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。 2016-2030E全球阿尔茨海默症发病人数 AD病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍、胞外Aβ沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前致病机制主要存在三大主流假说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、以及胆碱能假说。 胆碱能假说认为AD产生是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。目前胆碱能学说主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，代表产品包括有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。 据Frost & Sullivan数据，2020年中国AD患者数为1250万人，预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，年复合增长率达4.7%。1990年AD的死亡顺位处于第10位，20年后已跃升至第5位。 2016-2030年中国阿尔茨海默病患病人数与CAGR 二 AChR在gMG的作用 Part.1 关于优时比泽勒普肽 泽勒普肽（Zilucoplan）是一款新型大环肽类C5补体抑制剂，通过抑制末端补体途径激活和膜攻击复合物（MAC）下游组装的双重作用机制，进而防止它们破坏离子通道传导和神经肌肉信号传递。 2023年10月，FDA批准zilucoplan（商品名：Zilbrysq）的新药上市申请，用于治疗AChR抗体阳性的gMG成年患者。该药物是目前唯一一个每日一次抗AChR 抗体阳性gMG 成年患者的自我给药的靶向疗法，减少了往返医院的时间，提高了患者用药的独立性，此外，与单克隆抗体C5抑制剂不同，该产品作为一种肽，可与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。 Zilucoplan的批准主要基于III期RAISE 研究结果；RAISE 是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心III 期临床，旨在评估zilucoplan 在AChR 抗体阳性gMG 患者中的疗效、安全性和耐受性。受试者按照1：1 的比例随机分组，接受每日皮下注射0.3mg/kg zilucoplan 或安慰剂治疗，持续12 周，结果显示： 主要终点方面，与安慰剂相比，第12 周时zilucoplan组患者重症肌无力-日常生活活动能力量表(MG-ADL)总评分较基线有统计学意义上的改善。 次要终点方面，与安慰剂组相比，第12 周时，zilucoplan 组的重症肌无力定量评分(QMG)、重症肌无力复合评分(MGC)和改良的15 项重症肌无力生活质量(MG-QoL15r）评分较基线均有显著改善。 据《Front Neurol》杂志数据，中国大约有17 万全身型重症肌无力患者，其中85%为乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性。Zilbrysq具有较大市场潜力，根据漫路药研社预测，最高销售额约为7.3 亿美元。 Part.2 AChR gMG研发进展 重症肌无力（MG）是一种慢性自身免疫性疾病，因自身抗体破坏神经肌肉接头的突触后膜，导致神经肌肉接头发生传递功能障碍，从而出现肌肉无力。根据累及的肌肉不同，可出现极易疲劳、眼睑下垂、复视、抬头、抬手困难、吞咽困难等症状，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭，一旦发生肌无力危象，患者死亡率较高。 2016-2020 年，全球及中国重症肌无力患者人数增长保持相对稳定趋势。根据弗若斯特沙利文数据显示，2020 年，全球重症肌无力患者人数达到109.1 万人，其中中国约20.6 万人；预计2030 年全球重症肌无力患者总数将于达到119.7 万人，中国约22.3 万人。 MG的治疗方法主要包括对症治疗药物乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂和免疫抑制剂，其中后者包括糖皮质激素、非类固醇免疫抑制剂疗法（NSIST）及新型生物制剂。此外，MG恶化时可进行静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PE）。尽管有多种治疗方法，这些选择仍然无法满足一些患者的治疗需求。 目前，全球有多款重症肌无力生物疗法获批，AChE抑制剂包括斯的明、石杉碱甲，生物疗法包括艾加莫德、依库珠单抗，罗泽利昔珠单抗和瑞利珠单抗等。 全球已获批的重症肌无力疗法 参考资料 1、各公司官网 2、国金证券、中银证券、民生证券、国盛证券、西南证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

关注并星标CPHI制药在线 引言 阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，已成为全球老年人痴呆的主要原因。随着全球人口老龄化的加剧，AD的患病人数不断增加，给社会和家庭带来了沉重的负担。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Benzgalantamine（ALPHA-1062）用于治疗轻中度阿尔茨海默病，为这一领域的治疗带来了新的希望。 Benzgalantamine（ALPHA-1062）的临床研究数据 Benzgalantamine是一种新型前药，融合了加兰他敏和乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）的双重作用机制。它通过抑制乙酰胆碱的分解来发挥治疗效果，同时还是α-7烟 碱型乙酰胆碱受体和α4β2受体的变构增强剂，这一特性能够促进突触前神经元释放乙酰胆碱，从而在临床上具有重要意义。据最新的临床研究数据显示，Benzgalantamine在轻中度AD患者中表现出了显著的疗效。在一项关键的临床试验中，Benzgalantamine在年轻和老年健康受试者中均显示了改善胃肠道副作用和增强认知的作用。在多次递增剂量（MAD）研究中，定量脑电图（qEEG）数据表明，Benzgalantamine在健康老年受试者中显著改善了AD指数，且在第7天用药前和所有用药后时间点均优于安慰剂。此外，其他几项qEEG功能测量的变化也表明Benzgalantamine对大脑功能具有积极影响。另一项双治疗、双周期、交叉设计试验的顶线结果进一步证实了Benzgalantamine与氢溴 酸加兰他敏缓释剂具有生物等效性。这一发现不仅验证了Benzgalantamine的有效性，还为其在临床上的广泛应用奠定了基础。        图来自：参考一 市场分析 当前，全球AD患者人数已超过5000万，并且随着人口老龄化的加速，这一数字预计将持续增长。AD治疗领域的市场需求巨大，但药物研发难度大，获批新药数量有限。Benzgalantamine的获批无疑为这一市场注入了新的活力。Benzgalantamine作为十多年来第二款获批的AD口服疗法，具有独特的优势。其前药特性使其在通过胃肠道后能够有效转化为加兰他敏的活性成分，进而实现与加兰他敏相同的治疗效果。更为重要的是，Benzgalantamine通过独特设计消除了药物在胃肠道中的吸收问题，从而可能解决一些常见的耐受性问题，如胃肠道副作用和失眠等。这些特性使得Benzgalantamine在提高患者治疗依从性和长期疗效方面具有显著优势。 从市场竞争角度来看，Benzgalantamine将与现有的AChEI类药物（如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）以及新兴的抗β淀粉样蛋白单抗（如Aducanumab、Lecanemab）形成竞争态势。因此，Benzgalantamine依靠其双重作用机制和良好的耐受性，能够让它在市场上占据一席之地。 未来应用 Benzgalantamine的获批为AD患者提供了新的治疗选择，其未来应用前景广阔。首先，Benzgalantamine可用于轻中度AD患者的治疗，显著改善患者的认知功能和日常生活能力。随着临床数据的不断积累，Benzgalantamine有望进一步扩大适应症范围，包括早期AD患者的治疗。其次，Benzgalantamine的独特设计使其在药物耐受性方面表现出色。这一特点将有利于提高患者的治疗依从性，降低因药物不耐受而导致的治疗中断的概率。另外，Benzgalantamine的中枢神经系统安全性也为患者提供了更好的保障。此外，Benzgalantamine的成功研发和批准也为其他在研的AD疗法提供了积极的信号。随着研发技术的不断进步和临床数据的积累，未来将有更多新型AD药物问世，为患者带来更多、更好的治疗选择。 参考文献       1.Alpha Cognition 官网        2.Alpha Cognition’s Oral Therapy ZUNVEYL® Receives FDA Approval to Treat Alzheimer’s Disease. News release. Alpha Cognition. July 29, 2024.     3.Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2024. Jeffrey Cummings et al. International Journal of Geriatric Psychiatry. END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~