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如果并非身在制药行业，很少有人能够想象到，3D打印的对象也可以是药物。 或者说，很少有人能够对“将3D打印用于制药的必要性”有概念。 而事实上，“3D打印药物”并非一种噱头，较传统制药技术在载药能力、个性化用药、精准控释、成本等方面均占有独特优势。早在1993年，3D打印技术便首次被应用于制药行业，第一款3D打印药物Spritam已于2015年获FDA批准上市。 将3D打印技术运用于制药，面临打印设备、打印材料、剂型设计等多方面难题，相关产业距离“成熟”尚有距离。目前，全球仅有约五六十家机构和公司在探索3D打印药物领域，其中包括默克、默沙东、阿斯利康、葛兰素史克等跨国药企。 值得一提的是，与制药业中通常的“西方领跑、中国跟随”故事不同，一家中国企业在3D打印制药中跑出了“中国速度”，跻身全球相关领域引领者序列。 11月30日，在第十五届泰州医博会现场，写意君见到了这家企业的创始人、CEO成森平博士——2015年7月27日，在第一款3D打印药物获批上市的几天之前，她同美国太平洋大学药学院教授李霄凌联合创立了中国第一家3D打印药物专业公司，以成为全球最具影响力的智能制药企业为愿景，将之命名为“三迭纪”。 过去十年里，从首创熔融挤出沉积技术，到建成首条符合GMP标准的3D打印药物连续化产线，三迭纪的每一步都足够扎实，迄今已获包括经纬中国、上海科创基金等在内的多家资本青睐，累计融资超过8亿元人民币，并先后与BioNTech、默克、礼来、勃林格殷格翰、西门子、巴斯夫等公司达成合作。 此外，它还是唯一入选美国FDA“新兴技术项目（ETP）”的中国药企，亦是首个获得增材制造行业（即3D打印行业）权威性年度奖项2023 TCT Awards“最佳医疗应用奖”的3D打印药物公司。 做“第一个吃螃蟹的人”从来都需要弥足勇气、智慧和胆魄。具体到三迭纪，这家公司如何实现“从无到有”？其3D打印技术到底能够从何助力药物研产？下一步的布局又将如何助力“自我造血”、提升综合竞争力？ 1 从一枚胶囊说起， 我们为什么需要3D打印药物 第十五届泰州医博会现场，三迭纪展位旁来往的看客们大多会首先关注到一款精巧的3D打印药物，继而发出“药还能长这样、这样做”的感叹——该模型中，胶囊直接包裹的并不是药粉，而是一枚设计精巧的、由一个基座和五枚载药臂组成的含药主体。 这样一枚“胶囊”进入人体后，会发生什么？ 穿过食管落入胃部后，胶囊将首先在酸性环境中被溶解。随后，含药主体中的溶胀材料因吸收胃液而发生溶胀，推动载药臂呈花瓣状展开。展开后的含药主体将因结构尺寸大于幽门直径而滞留在胃部，并按照预设释药行为开始释放活性成分。 达到预设的滞留时间后，含药主体花瓣结构软化、解体，进而从幽门排出，时长“可能是十来个小时，也可能是一周”。借助3D打印技术在含药主体中加入的X射线显影剂，药物在胃部的滞留状态和体内转运亦能够被准确追踪。 成森平解释，前述设计主要是为了让药物产品在目标时间内稳定滞留于胃部，并通过预设释药行为提升活性成分吸收、简化给药方案、改善患者依从性。截至目前，三迭纪已有两款3D打印胃滞留产品先后获中（T20G）、美（T22）两国的IND批准。 部分三迭纪数字化剂型结构设计；三迭纪供图 除花瓣设计，三迭纪还开发出网格状、单腔室、多腔室、多颗粒药芯、多层片等多种剂型结构。前述两款产品之外，三迭纪另有一款产品（T19）获批中美两国的IND批准，三款产品分别获得中（D23）、美（T20、T21）IND批准。 前述所有产品均为改良药物。成森平介绍，三迭纪所选取的改良对象均为疗效已被验证、但在一些方面还存在提升空间的原研药，例如给药频率高造成患者依从性差，又或者因给药剂量过高而存在安全性风险。 以T20G为例，作为一款改良型口服抗凝药（NOAC）产品（化2.2类新药），它主要用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞风险。与原研产品相比，T20G将给药频率由每天2次降至每天1次，并通过延长药物活性成分在胃部的滞留时间降低了原研产品释放/吸收不完全的风险。 可以说，在药物设计开发环节，3D打印技术最为显著的优势就在于，通过数字化的剂型结构设计和材料研究，控制药物的内外部结构和处方，从而实现精准的药物递送和程序化释放，满足多样化的临床需求。 整个过程需要药学、材料和工程等三大学科的介入，以帮助打印设备、打印材料、药物剂型设计等多方面的落实。身在“无人区”，市场上并没有既成、可用的人才，成森平的思路是：根据公司在不同阶段的业务重点实时补进人才、推进跨学科合作，整个过程犹如“搭乐高”，关键在于以前瞻性的眼光“定义清楚公司下一步的走向”。 目前，三迭纪已经汇集来自20多个学科的100多位成员，研发人员占比77%。正是这支团队，促成三迭纪各个节点“里程碑事件”的发生。在技术层面，最为人知的是其首创的熔融挤出沉积工艺（Melt Extrusion Deposition, MED®）和年产能可达7500万片-3亿片的商业规模产线的建成。 2 创新不止：从MED®到年产能最高3亿片产线 根据弗若斯特沙利文《药物3D打印行业报告》，制药领域的3D打印技术主要基于材料挤出成型、粘合剂喷射成型、粉末床熔融成型和光聚合固化4种原理而诞生。 例如，于2015年获批上市的首款3D打印药物Spritam，它所应用的粉末粘结技术即基于粘合剂喷射成型而开发。该款药物适用于癫痫治疗，由Aprecia公司开发，因独特的内部多孔结构可实现迅速崩解，进而解决吞咽困难的临床需求。 落实产业化是这类技术的一大突破，但粉末粘结技术有着天然的劣势：在产品设计方面缺乏灵活性，难以实现复杂剂型药物的制备——“这个技术解决的痛点较为单一”，成森平介绍道。 2015年之后，由于在复杂制剂结构设计、药物精准递送和释放等方面占有优势，基于材料挤出成型原理的3D打印药物技术逐渐成为主流。不过，在大规模生产技术等方面的基础欠缺，限制了其产业化落地的可能。 有没有可能同时实现药物打印的高精度、高通量？ 目前来看，三迭纪自主开发的熔融挤出沉积工艺（MED®）是最优解——应用MED®，从原辅料输入到药物成形，仅需经过混匀熔融、高精度挤出、层层沉积成型三步。 熔融挤出沉积工艺示意；图源：三迭纪官网 基于该“母技术”，三迭纪还开发出了熔融挤出沉积联合微注射成型（MED&MIM）、熔融挤出沉积联合半固体挤出（MED&SSE）等新制剂工艺；搭建了调释、增溶、肠道靶向、胃滞留和口服生物药等五个3D微结构药物递送平台。 剂型研究、材料研究几乎是与设备、工艺的开发同步展开的。成森平告诉写意君，三迭纪已构建了200多种药用辅料和1000多种配方的材料数据库，用于药物制剂开发，打印温度在25°C到250℃之间。目前，在药物剂型、工艺设备、产品开发方法等多个领域，三迭纪都拥有强大的专利组合，专利布局完整程度和数量均居全球首位——涵盖全球专利248件，其中93件获得授权。 在技术应用维度，三迭纪同样领跑整个行业：2022年，三迭纪在南京江宁高新区建成符合GMP标准的3D打印药物数字化生产中心，第一条连续化产线年产能可达7500万片以上，产能规模在3D打印药物领域位居全球第一。事实上，如果是剂型结构较为简单的药物，年产能还可能更高，“目前最高可以达到3亿，后续还将不断优化迭代”，成森平介绍。 产能之外，连续化、自动化、数字化和智能化也是该生产中心无从忽视的特点：一方面，产线的运作由中央控制室一键式启动，从供料到内包装一站式完成，整个生产过程无需人工干预；另一方面，在经历从实验室到量产的工艺放大时，传统制药工艺往往面临较多的参数调整，但在三迭纪建立的这条产线中，通过数字化技术可以实现“一个打印头到多个打印头的线性工艺放大”。 此外，在整条产线设置的多个过程分析技术（PAT）监测模块，则为药片的均质化生产和安全性保驾护航。例如，药物原料和辅料经失重秤精准控制下料，混匀熔融制备成的半固体状态在被运送至打印站前，必须经近红外光检测确定性质均一；逐层打印过程中，线性激光扫描会检测药片每一层的结构；而在包装环节，每颗药都会被单独拍照、称重，不合格药片将被当场剔除。 十年，从理论推演到概念验证、设备打样，再到达到工业化标准，三迭纪的技术创新能力毋庸置疑。在国际上，“三迭纪”这张名片也逐渐收获更多认可：BioNTech、Eli Lilly、Merck、BI等MNC药企均先后与之合作；今年6月，公司入选由世界经济论坛评选的2024年度技术先锋（Technology Pioneers）榜单，又在世界范围内迎来一波曝光。 不过，三迭纪毕竟不是一家科研机构。 一个常识是：在制药行业中，主导一家公司命脉的不是科学，而是其对资本的吸引力。成森平并不回避现阶段三迭纪对融资的依赖，但她亦强调自我造血能力的重要性，这很大程度上关系到资本对三迭纪的评估、态度。 今年中，一个“偶然”的发现，让三迭纪获取现金流收益、进一步打造多元商业模式有了可能。 3 开拓仿制药业务， 以“三板斧”构建商业模式 “最初的设想里，我们的技术主要用于帮助大型药企做创新药品的开发，但生产试运营的过程中，我们发现了成本优势”，谈及此，成森平的神色不乏兴奋，“比传统制药工艺还低。大家都觉得这可能是改变3D打印制药行业的历史性进步，也是变革固体制剂制备方式的一个机会。” 基于此，下一步，三迭纪将在新建产线、扩充产能的同时，着手打造自己的新型仿制药品牌。 成森平透露，药品的立项已在今年启动，所确定管线将在明年启动研发。未来市场规划方面，三迭纪的眼光并不局限于国内，而是也计划积极响应“一带一路”倡议，在中东和亚洲部分地区建设生产线，实现市场扩围的同时带动当地产业升级，同步拓展全球销售市场。 “在欧美市场，仿制药业务已经高度竞争且被大型仿制药公司主导。但在市场尚不完成成熟的国家，我们还有机会”，成森平分析道，“可能需要一些时间，但我认为这个事情很有意思，而且方向是对的。” 如果说三迭纪是3D打印药物领域孜孜不倦的“开路者”，那么“仿制药”业务已是其商业模式里的“第三板斧”，其他两者分别是以合作方的需求为导向进行新药技术平台合作，以及前文所提到的自研改良药产品。 技术平台服务是三迭纪现阶段最为主要的收入来源，客户主体仍为新药跨国药企。例如，今年7月，三迭纪与专注于开创肿瘤及其他重症治疗药物的新一代免疫治疗公司BioNTech达成研究合作与平台技术许可协议，共同开发口服RNA药物。根据协议条款，三迭纪获得1千万美元的首付款，并有望获得总金额超过12亿美元的产品开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在的分级销售特许使用费。 自研产品方面，接下来的三到五年，三迭纪的自有管线也将陆续迎来收获期。成森平就此表示：“明年开始，我们自己的产品会陆陆续续有临床结果公布。之后我们会积极推进BD交易，针对部分管线，也会考虑以NewCo模式实现管线价值最大化。” 规模化生产之外，3D打印药物技术的应用方向还包括个性化用药。成森平介绍，近年来，前者已逐步实现落地、惠及患者。至于后者，则对应着“一人一药”的精准治疗时代，其来临需要包括3D打印、AI等在内的多种智能化技术助力，亦需要法规、治理体系、商业体系等多方配套措施的成熟，距离实现“尚有距离”。 或早或晚，技术的跃迁必将带来制药行业的变革。至于现阶段，成森平坦言，三迭纪所面临的挑战主要集中于宏观层面——3D打印药物技术的相关监管政策和法规尚在逐步完善中，意味着企业在研发投入、市场推广等方面都会受到一定的挑战。 对此，她一方面保有迎难而上的充分信心和决心，强调技术创新、商业闭环建设；另一方面，行业生态建设的重要性也多次被提及：“只有当整个行业展现出更大的发展潜力时，我们才能迎来更多的机会。” 阅读报道请点击↙️ 阅读原文 往期推荐