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在蛋白质从头设计的版图中，精准打造能特异性结合小分子的功能蛋白，一直是领域内公认的核心难题。它要求同时优化蛋白序列、三维结构与配体构象三者的匹配度，传统方法不仅高度依赖高通量实验筛选，成功率低、周期长，最终获得的结合亲和力也往往与天然进化的蛋白存在数量级差距，难以直接满足药物递送、生物传感与催化等场景的需求。 近日，来自丹娜 - 法伯癌症研究所与哈佛医学院的研究团队在《Nature》发表重磅研究，正式提出神经迭代选择 - 扩张（NISE） 算法框架，首次实现了小分子结合蛋白的高准确率零样本从头设计，彻底刷新了该领域的性能上限。 该工作创新性地构建了双神经网络闭环优化体系：自主研发的LASErMPNN图神经网络负责基于蛋白骨架与配体结构设计互补序列，搭配蛋白 - 配体共结构预测模型进行反向验证，通过多轮 “序列生成 - 结构预测 - 优质筛选” 的迭代，持续提升 “序列 - 结构 - 配体” 三者的自洽性，全程无需传统物理能量函数引导，即可自动收敛至高亲和力的结合蛋白方案。 实验结果展现了该方法的压倒性优势：针对结构迥异的两种临床药物 —— 抗癌药依喜替康与抗凝药阿哌沙班，设计成功率分别达到100% 与 83%；最优结合体的亲和力分别达到纳摩尔级（1.2 nM）与皮摩尔级（80 pM），相比此前领域最优方法分别提升 70 倍与近 10000 倍，其中阿哌沙班结合蛋白的亲和力足以媲美其天然靶点凝血因子 Xa。更具突破性的是，仅通过 AI 的 “神经校对” 推荐两个氨基酸突变，就将依喜替康结合亲和力进一步提升 100 倍，全程无需任何实验试错。 设计得到的蛋白不仅具备极高的结合特异性，还能将依喜替康的活性内酯环包裹在疏水核心中，使其在生理环境下的稳定时间从数小时延长至数天，为 ADC 药物递送、抗凝药物解毒、高灵敏生物传感等应用开辟了全新路径。 这项工作不仅交出了亮眼的实验数据，更建立了一套通用、可拓展的 AI 自动化蛋白设计范式。接下来我们将从技术原理、核心发现与应用价值三个维度，全面拆解这项小分子结合蛋白设计领域的里程碑进展。 七大顶尖课程 01.AI蛋白质设计 02.AI+多肽设计 03.AI+抗体设计 04.AI构建虚拟细胞 05.AI+合成生物学 06.AI+计算免疫学 07.AI+智能体生物医学  01.AI蛋白质设计详细课表 主讲老师在学术界和工业界都有丰富算法开发和应用经验，博士毕业于国内顶尖课题组，从事蛋白质结构预测和蛋白质设计的研究工作，相关工作成果已在Cell Systems、Angew. Chem. Int. Ed.、JCIM等国际知名期刊发表论文。目前在知名药企担任高级研究员，主导AI驱动的大分子药物设计平台开发与团队管理。 01 AI蛋白质设计课表 一、熟悉超算环境与蛋白质从头设计实践 1.环境搭建：Linux，VS code，Jupyter notebook* a)超算的登录 b)Linux系统的常用shell命令：vim, ls, cd, less, rm等； c)一些package安装的常用命令：pip, conda, source等。  d)Jupyter notebook的安装和使用。 e)VS code的基本配置：连接服务器；选择不同python版本的Interpreter；debug模式的使用等。 2.基础知识讲解 a)三类方法在不同程度上探索蛋白质序列空间： i.蛋白质定向进化（directed evolution） ii.固定蛋白质主链的序列设计（Fix-backbone protein design） iii.蛋白质的从头设计（De novo protein design） b)关键数据库：RCSB PDB， SCOPe， CATH， UniRef， BFD等 c)常见概念和名词： rotamer， scaffold， motif，domain，backbone，side-chain，apo和holo结构， d)使用的不同模型的原理，transformer，diffusion模型，Flow Matching等。 3. Rfdiffusion3+ProteinMPNN生成序列 a)Rfdiffusion3生成蛋白质骨架结构，ProteinMPNN精细的生成氨基酸序列。 b)Rfdiffusion3的安装实操 c)Rfdiffusion3的使用实操 d)ProteinMPNN的安装实操 e)ProteinMPNN的使用实操 f)Rfdiffusion+ProteinMPNN生成序列，AphaFold2筛选序列。整体实操流程： i.计算SAP（Spatial Aggregation Propensity）的值，选择3-6个氨基酸作为hotspot，即结合位点；这里需要使用Rosetta进行计算，首先将安装rosetta，准备蛋白，再计算每一个氨基酸的SAP值，将SAP数值映射到结构上。选择hotspot位点。 ii. Rfdiffusion结构设计，生成~10000个蛋白质主链结构； 根据上面挑选得到的hotspot位点，更改相应的hotspot参数，生成新的结构 iii.ProteinMPNN-FastRelax进行序列设计，每一个主链结构两个对应的序列，共设计~20000个序列； iv.筛选:使用AlphaFold2预测设计结构，预测的置信度pAE<10，预测结构与设计结构的RMSD<1A，从中挑选95个进行实验验证。 4.其它的蛋白质设计方法的实操* a)BindCraft——序列生成和筛选的自动化实现 BindCraft相比于Rfdiffusion+ProteinMPNN更加用户友好，一站式设计流程，序列的生成和筛选自动化实现。将讲解其中参数的设计和选择，如过滤序列条件、生成氨基酸的偏好性等。使用包括置信度评分（如AlphaFold2预测得到的pLDDT、ipTM）、物理指标（如Rosetta界面能量）和序列特征（如疏水性比例）进行筛选。 b)MIT开发的Bolzgen方法原理、安装使用讲解。   安装和使用boltzgen讲解，将详细讲解yaml配置文件的写法，以一个靶点为例，从头生成VHH与该靶点结合。 c)PPIFlow：基于flow-matching的生成方法，原理，安装和使用方法。 二、蛋白质结构预测和分析 1.蛋白质结构预测方法 1)从CASP比赛结果来简述蛋白质结构预测方法的发展。基于能量函数 -> 接触图的应用 -> 端到端的预测结构（AlphaFold2）。 2)AlphaFold2的模型相比于以前的方法有什么改进 a)将基于MSA和基于模板的方法整合，使用注意力机制进行MSA信息和模板信息的相互交流。 b)以前提取MSA信息为计算协方差矩阵 ，AlphaFold2创造性的直接将MSA信息作为输入，将图像识别的算法转变成了自然语言处理算法，减少了中间处理过程中的信息损失。 3)AlphaFold3相比于AlphaFold2改进了什么，还有什么不足。 a)扩展到了多种生物分子的复合物结构预测，包括蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-小分子，并使用扩散模型。 b)复合物组装与动态预测缺陷，抗体-抗原复合物结构准确度有待提高。 4)运行网页server上的AlphaFold3预测结构 5)如何使用AlphaFold3预测蛋白质的糖基化，不同糖基化的类型的输入方法。 6)AlphaFold3输出结果分析，各项置信度指标的含义，以及如何判断预测的准确度，如pLDDT，ipTM，PTM，PAE。 7)本地部署和运行ColabFold，由于AlphaFold3在安装过程中需要下载大量资源，且不能商用，因此不演示AlphaFold3的安装过程，如有问题可以帮助解决。 2.蛋白质结构分析和可视化 1)pdb文件的解读，每一行中的内容代表什么含义。 2)用 pymol 可视化蛋白质结构* a)pymol的基础操作讲解 b)如何将实验值投影到结构图的颜色上，如何画出发表文章中好看的图 3)计算蛋白质结构中两个氨基酸的距离* a)使用python的文本文件操作实现 b)使用python中biopython包实现 3.蛋白质结构相关物理性质的计算* 1)二级结构的分类和计算 2)溶剂可及表面积（SASA）的讲解及计算 三：蛋白质序列分析，数据挖掘和训练数据准备 讲解和实操： 1.获得同源序列 1)了解不同蛋白质序列库，如UniRef90，UniClust30，Pfam等 2)了解不同工具原理并使用：NCBI BLAST，Jackhmmer，HHblits 3)给定一条蛋白质序列，比对序列库，生成多序列比对（MSA）* 2.对MSA进行频率分析* 1)使用python的文本文件操作实现 2)使用python中biopython包实现 3)绘制序列Logo，可视化的展示每个位点的氨基酸频率和保守性  3.序列的同源性计算和进化树的绘制* 1)不同同源性的计算方法及应用情景，氨基酸序列的identity和Similarity，BLOSUM62的介绍。 2)进化树的绘制 4.基于序列相似性阈值划分训练集和测试集* 1)为什么要做？避免数据泄露 2)选择相似性度量方法 3)相似性矩阵的计算 4)划分数据集 5.大规模蛋白质序列的聚类分析和去冗余* 1)为什么要做？防止过度学习某一类序列特征，消除序列偏差；也能防止训练过程中数据泄露。 2)聚类方法的选择，CD-HIT、MMseq2和Linclust 3)选择代表序列，去冗余 4)实际复现S2ALM这一模型文章中的聚类方法。mmseqs easy-cluster examples/DB.fasta clusterRes tmp --min-seq-id 0.7 -c 0.8 --cov-mode 1 四、蛋白质的大语言模型及其应用 1.基础知识讲解 1)介绍蛋白质的语言模型（26字母语言模型->20氨基酸字母表，上下文依赖->氨基酸的共进化） 2)为什么要开发蛋白质大语言模型？1. 相比于结构或功能信息，序列信息更加海量；2. 蛋白质序列通过进化而来，可以学习蛋白质基本规律，折叠，共进化等 3)模型架构和基础理论：transformer，多头注意力机制，Bert，GPT，T5等 2.基于Bert架构的蛋白质语言模型 1) ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESM C） 2)ESMFold：无需MSA信息的结构预测 3)使用抗体序列库训练的语言模型：Ablang，AntiBERTy 3.类似GPT的生成模型ProGen 1)36层Transformer解码器架构，包含12亿参数 2)引入“控制标签”（如蛋白质家族ID、功能属性）作为输入，生成蛋白质序列空间以外的新的蛋白质序列 3)成功生成新的溶菌酶 4.多模态的蛋白质语言模型ESM3 1)模型架构融合序列，结构和功能信息 2)相比于ESMFold，单体结构预测精度更好 3)基于多模态提示（序列、结构、功能关键词）设计新的蛋白质序列 4)ESM3的安装，生成序列，快速结构预测。* 5.蛋白质语言模型的应用和实战演练* 1)获得序列embedding以构建下游模型（Cell systmes文章举例），从文章github仓库中提炼序列embedding的代码并学习使用。 2)使用不同的蛋白质语言模型，零样本的预测蛋白质突变效应。 3)给定少量的突变效应数据作为训练数据，训练模型，预测新的突变效应值。 五、深度学习辅助酶设计 1.基础知识讲解 酶的过渡态理论，theozyme，fitness landscape，epistasis 2.酶学性质预测 1.DLKcat与GotEnzyme数据库介绍 2.UniKP:利用预训练模型挖掘、改造Kcat 3.CLEAN:基于对比学习的EC号预测挖掘稀有脱卤酶 3.蛋白质热稳定性改造 1.MutCompute介绍 2.利用MutCompute改造PETase(Nature) 3.ThermoMPNN介绍与使用* 4. Pythia介绍与使用* 4.从Frances H. Arnold（2018年因在酶的定向进化领域的贡献获得诺贝尔化学奖）的工作看酶的定向进化方法的发展 1.传统定向进化实验流程 2.MLDE（Mechine Learning Directed Evolution）， 学习序列与酶性能之间的映射关系，推荐新的突变组合（PNAS文章） 3.ftMLDE（focused training MLDE），主动学习流程，构建informative的训练数据（Cell Systems文章）。零样本突变效应预测挑选数据集，再通过小样本数据训练的策略微调。 5.酶的从头设计 1.从头设计Diels-Alder催化酶 a)基于Rosetta的Inside-out策略（Science文章） b)通过Foldit蛋白质折叠游戏改善结构问题（Nat. Biotechnol.文章）； c)Foldit蛋白质折叠游戏的实践* 2.从头设计荧光素酶，Family-wide hallucination，基于该酶家族的结构幻化出新的结构（Nature文章） 3.RFdiffusion+PLACER从头设计丝氨酸水解酶（Science文章） 6. 利用预测结构的相似性，挖掘序列的新酶功能（复现顶刊cell文章）* 1.InterPro数据库中下载数据 2.TM-score计算结构距离 3.UPGMA结构聚类，画出进化树 4.挑选序列 六、蛋白质功能与互作预测；实验验证与AI模型训练预测闭环  1. 蛋白质功能预测：   1) 基础知识：   a) 基因本体论（Gene Ontology, GO），   b) MF/BP/CC，MF Molecular Function    分子功能；BP Biological Process     生物过程；CC    Cellular Component 细胞组分。   c) GAF (GO Annotation File) 文件。   d) 本体文件来理解GO术语之间的层次关系。   e) 解析GAF，提取蛋白质ID和GO ID。 2)ProteinKG65构建蛋白质知识图谱，将基因本体论的知识带入蛋白质功能和结构预测 3)DeepGO-SE，结构感知的GO预测模型 4)DEEPTRANS ，初级主动运输蛋白（PAT）分类 RAG（检索增强生成）+ ProtT5嵌入 + 多尺度CNN，从TCDB数据库检索上下文知识 94.78%和93.06%的平均准确率；对新PDB蛋白90%准确率。 2.实验验证与“设计-构建-测试”闭环 以Genetech的lab-in-the-loop为例，讲解产业界AI工作，结合了实验和计算方法的迭代优化策略的工作。完整闭环遵循Design（AI 计算设计）→Build（自动化合成构建）→Test（高通量实验测试）→Learn（数据回流重训模型），循环往复迭代优化，每一轮循环都压缩候选范围、提升模型预测精度。 a)Design 计算端：AI 模型生成候选方案，精准缩小实验范围：主动学习采样策略：AI 不只挑 “当前最优分子”，还会主动选取边界样本、预测不确定样本安排实验，刻意补齐数据集盲区，避免模型过拟合。 b)Build 构建端：自动化实验平台完成合成 / 表达（实验硬件闭环） c)Test 测试端：湿实验高通量测评，产出真实量化结果 d)Learn 学习端：实验数据回流，全量更新 AI 模型，本轮实测数据加入训练集，重新微调深度学习模型。开启下一轮循环。 02 通过课程学习您将得到 培训全程理论结合实操，免费提供超算服务器使用！通过手把手教学Linux超算环境搭建、PyMOL可视化、序列分析、数据集处理和模型构建，让学员快速掌握蛋白研究必备技能！通过详细讲解实操AlphaFold2、AlphaFold3、ColabFold等工具，精通高精度蛋白质结构预测、糖基化预测与结构评估分析！通过系统精讲ESM全系列蛋白质大模型，掌握序列编码嵌入、零样本突变预测与模型训练方法！通过实操Boltzgen、PPIflow、Rfdiffusion3、ProteinMPNN、ThermoMPNN、BindCraft等主流工具，熟练掌握全套AI蛋白质设计流程！课程重点讲解深度学习辅助酶设计、机器学习定向进化等前沿方向，复刻十余篇Science、Nature、Cell顶刊研究思路与实验范式！从结构预测、序列挖掘、大模型应用到蛋白从头设计、酶改造优化，多方向、全流程覆盖当下蛋白质设计核心技术体系！  02.AI+多肽设计详细课表 发主讲老师长期从事人工智能驱动的多肽/蛋白质设计研究，主要方向为多肽从头设计、生成式大模型与深度学习算法开发及应用，在Nature biotechnology、Nature Communications、Advanced Science、ICLR、AAAI、KDD等顶级期刊和会议发表论文十余篇，在多肽药物设计、抗菌肽与靶点结合肽设计、生物序列建模等方向具有丰富的算法开发与实战经验。 01 AI多肽设计课表 一、多肽与深度学习设计导论 1. 从氨基酸到多肽（零基础起步） 1.1 氨基酸是什么：从最基础的化学结构讲起，介绍 20 种天然氨基酸的通式——每个氨基酸都由一个中心碳、一个氨基（–NH₂）、一个羧基（–COOH）和一个决定其性质的侧链 R 基组成。按侧链性质把它们归为疏水（如 Ala、Val、Leu、Ile、Phe）、极性不带电（如 Ser、Thr、Asn、Gln）、带正电（Lys、Arg、His）、带负电（Asp、Glu）四大类。课堂上会发一张“氨基酸性质速查表”，让学员对每个字母代表什么性质形成直觉，这是后面理解净电荷、疏水性、两亲性等设计参数的基础。 1.2 肽键与序列方向：讲解两个氨基酸如何通过一个氨基与另一个羧基脱水缩合形成肽键，多个氨基酸首尾相连即构成多肽链。强调序列是有方向的（从 N 端到 C 端读写），这一点在后续做序列生成、突变标注时非常关键。随后介绍单字母与三字母两套代码的对照，并现场带学员把一条真实抗菌肽序列（如 KWKLFKKI）逐个残基读出来，顺便观察它为什么带正电、为什么两亲。 1.3 多肽 vs 蛋白质：从长度（多肽通常在 50 个残基以内）和是否能形成稳定三维折叠两个角度区分二者。重点讲清多肽的“柔性”特点——很多多肽在游离状态下并没有单一固定构象，而是在与靶点结合时才诱导形成稳定结构（诱导契合），这正是多肽结构预测和设计比球状蛋白更棘手的根本原因，也为第二主题的结构预测埋下伏笔。 1.4 多肽的种类：系统介绍线性肽、环肽（头尾环化或二硫键环化）、订书肽（stapled peptide，通过化学桥固定螺旋）、以及含非天然氨基酸或 D-氨基酸的肽。结合配图逐一说明为什么这些结构改造能够显著提升多肽的稳定性、刚性与穿膜能力，让学员在一开始就建立“结构改造是多肽成药关键手段”的整体认识。 2. 多肽为什么重要（治疗性多肽） 2.1 多肽药物的优势与局限：优势方面，多肽结合特异性高、脱靶毒性低、可通过化学合成大规模制备，介于小分子与抗体之间兼具二者部分优点；局限方面，多肽半衰期短、口服利用度低、易被体内蛋白酶降解。课堂用一张“小分子 vs 多肽 vs 抗体”的对比表，从分子量、靶点类型、给药方式、成本等维度帮学员精准定位多肽药物的适用场景。 2.2 明星案例 GLP-1：以近年爆火的司美格鲁肽（semaglutide）为例，完整拆解一个多肽药物是如何被“工程化”的——通过关键位点的氨基酸替换抵抗 DPP-4 降解、再接上一条脂肪酸链借助白蛋白结合延长循环时间，最终把天然 GLP-1 只有几分钟的半衰期延长到约一周、实现每周一次给药。以此串起“活性—稳定性—给药方式”三者之间的设计取舍。 2.3 其他经典案例：再补充胰岛素（最早的多肽药物之一）、环孢素（天然环肽、少见地可口服、免疫抑制）、多黏菌素（一类抗菌肽/脂肽）等案例，说明不同结构类型（线性、环状、脂化）对应着不同的成药策略与适应症，帮助学员建立“结构—性质—用途”的对应感。 3. 多肽设计要解决的核心难题（逐条讲） 3.1 活性与特异性：设计的第一目标是让多肽能有效地结合并调控目标靶点，同时尽量避免结合到其他蛋白造成脱靶副作用。会讲清活性（结合得牢不牢、功能强不强）与特异性（认得准不准）常常需要权衡，是贯穿全课程的核心矛盾。 3.2 稳定性与半衰期：体内存在大量蛋白酶，会在特定位点（如胰蛋白酶偏好切在 Lys/Arg 之后）把多肽切碎；同时肾脏会快速清除小分子量的肽。讲清这两条降解/清除途径，为第六主题的环化、订书、D-氨基酸等稳定化改造手段做铺垫。 3.3 膜穿透与口服利用度：多肽通常带电、亲水、分子量偏大，很难穿过细胞膜或肠道上皮，这也是绝大多数多肽药物只能注射给药、靶点主要局限在细胞外的根本原因。理解这一点，才能明白为什么“细胞穿膜肽（CPP）”是一个独立且重要的研究方向。 3.4 免疫原性、毒性/溶血性：外源多肽可能引发免疫反应，某些高疏水/高正电的序列会破坏人体自身细胞膜造成溶血或细胞毒。强调在设计阶段就必须把“安全性”当作硬约束，与活性一起优化，而不是等到最后才补救。 4. 机器学习与大模型入门（面向零基础） 4.1 用手写数字识别建立直觉：借助最经典的手写数字识别例子，把机器学习拆解为“输入 → 模型 → 输出”三段——输入是一张图（或一条序列），模型是一堆可调参数，输出是一个类别或分数。由此自然引出训练集（用来学）、验证集（用来调）、测试集（用来公正评估）三者的分工。 4.2 特征与标签：讲清有监督学习的两个核心概念——把一条多肽用某种方式变成一串数字，就是“特征”；它对应的活性、毒性或是否为抗菌肽，就是“标签”。模型要做的，就是学习从特征到标签的映射关系。用多肽的真实例子替换抽象说法，降低理解门槛。 4.3 判别 vs 生成：用一句话讲清两类模型的分工——判别模型回答“这条肽好不好/是不是抗菌肽”（做打分、分类、预测），生成模型回答“帮我造一条符合要求的新肽”（做设计、生成）。整门课程正是围绕“判别 + 生成”这两条主线交替展开的。 4.4 过拟合与泛化：用“死记硬背题库 vs 真正学会解题”的比喻讲清过拟合，说明为什么必须留出测试集、为什么模型在训练集上的高分不能代表真实能力。特别强调在生物序列里一个常见陷阱：如果训练集和测试集含有高度相似的序列，会造成“数据泄漏”、严重高估性能，因此需要按序列相似度而非随机来划分数据。 4.5 从判别到大模型：解释什么叫“从头设计”（de novo design）——不再依赖已知的天然模板去改造，而是让模型直接生成全新的序列甚至结构。再说明为什么近年的大模型（蛋白质语言模型、扩散模型）让这件原本极难的事情第一次变得真正可行，为后续各主题定下总基调。 5. 动手：代码环境搭建 * 5.1 命令行/Linux 基础：带零基础学员认识终端，理解“用文字命令操作电脑”这件事，并掌握做科研计算最常用的一小撮命令与虚拟环境管理。 ▸ 演示 cd（进目录）、ls（看文件）、mkdir（建目录）、cp/mv（复制移动）等基本命令，并创建一个课程项目文件夹 peptide-course/ ▸ 用 conda create -n peptide-ai python=3.10 创建虚拟环境，再 conda activate peptide-ai 激活它，讲清“为每个项目单独建环境”的好处 5.2 VS Code + Jupyter：搭建一个既能写脚本、又能交互式探索数据的编程环境，这是后面所有实操的“主战场”。 ▸ 在 VS Code 中打开项目文件夹、安装 Python/Jupyter 扩展、选择刚建好的 conda 内核 ▸ 新建一个 .ipynb，在第一个 cell 里 print 一条多肽序列并运行，确认环境跑通 5.3 Python 极简入门：只挑做数据分析必需的最小知识集——变量、列表、字典、for 循环、条件判断、函数——用多肽相关的小例子把它们串起来，避免大而全的语法轰炸。 ▸ 小练习：写一个函数 count_aa(seq)，输入一条序列、返回每种氨基酸出现的次数（用字典实现） 5.4 安装依赖：讲清“库”是什么、为什么要装，用 pip/conda 安装本课程会反复用到的 numpy、pandas、matplotlib、biopython，并介绍 requirements.txt 如何让环境可复现。 5.5 拓展：vibe coding（AI 辅助写代码）：现场演示如何用 AI 编程助手把一句自然语言需求（例如“读入这个 FASTA 并画出长度分布”）直接变成可运行代码，让零基础学员也能快速产出结果、把精力集中在生物问题本身而非语法细节上。 6. 动手：常用数据库与可视化 * 6.1 多肽数据库导览：介绍多肽研究中最常用的几个专业数据库，讲清各自收录什么数据、字段含义以及如何检索下载，让学员知道“做设计前去哪里找数据”。 ▸ 在 APD3 / DBAASP 中按活性、来源检索抗菌肽，在 CPPsite 中检索细胞穿膜肽，在 PepBDB 中查肽-蛋白复合物结构 ▸ 把感兴趣的一批序列导出为 FASTA 文件，供后续分析使用 6.2 PyMOL / Mol* 可视化：教学员把抽象的序列/坐标“看见”，建立结构直觉，这是理解结合、穿膜等机制的前提。 ▸ 加载一条多肽的 PDB 文件，在 cartoon（卡通）与 stick（棒状）显示之间切换 ▸ 旋转视角、测量残基间距离、给关键残基上色，并导出一张出版级结构图 6.3 biopython / biotite：用几行 Python 代码完成常见的序列/结构处理——读取 FASTA、计算序列长度、分子量与理论等电点（pI），以及解析 PDB/mmCIF 提取原子坐标，为实战项目的批量分析打基础。 7. 实战项目 7.1 数据获取：从 DBAASP 下载一批抗菌肽序列，用 pandas 把它们整理成一张规范的 CSV 表（包含序列、长度、活性标注等字段），并做基本的清洗（去重、去掉含非法字符的序列）。 7.2 性质画像：用 biopython 批量计算每条肽的净电荷、GRAVY 疏水性指数、螺旋倾向等描述符，再用 matplotlib 画出各性质的分布直方图与两两散点图，形成本课程的第一份“数据画像”报告，让学员亲手体会“数据长什么样”。 二、多肽的结构预测与表征 1. 先搞懂“结构”是什么 1.1 四级结构层次：系统讲解蛋白质/多肽结构的四个层次——一级结构（氨基酸序列本身）、二级结构（α 螺旋、β 折叠等局部规则构象）、三级结构（整条链在空间中的折叠方式）、四级结构（多条链的组装）。用配图把四个层次一一对应，让学员建立“序列决定结构、结构决定功能”的整体框架。 1.2 二级结构识别：详细讲α 螺旋与β 折叠各自的氢键规律和几何特征（螺距、方向），并训练学员在 PyMOL 里一眼认出它们。对多肽尤其重要的是两亲性 α 螺旋——这是抗菌肽、细胞穿膜肽发挥功能的常见结构基础。 1.3 短肽为什么“不好定”：深入解释短肽结构预测的难点——残基数量少、缺乏能够稳定折叠的疏水核心，导致其构象在溶液中高度动态、在多个状态之间快速切换，因此单一的静态预测结构往往不能真实代表它的行为。这一节帮学员对预测结果保持恰当的怀疑态度。 1.4 环化/订书如何锁构象：讲清环化、订书、二硫键等共价约束是如何大幅压缩多肽可及的构象空间、把它“锁定”在有活性的构象上的，从结构角度解释为什么这些改造既能提升稳定性、又常常能提升活性。 2. 为什么要预测结构 2.1 结构决定功能：用具体例子说明——结合口袋在形状和电荷上的互补决定了能否结合、两亲性螺旋的疏水面决定了能否插入细胞膜——让学员理解“想设计功能，必须先掌握结构”。 2.2 结构是设计的前提：指出后续几乎所有高级方法（分子对接、binder 从头设计、结合界面分析、结构层面的稳定化改造）都以三维结构为输入，因此结构预测是整个 AI 多肽设计流程的基础环节。 3. 传统预测方法（简要了解） 3.1 同源建模：介绍用 SWISS-MODEL / MODELLER 依据同源模板搭建结构的经典思路，并指出多肽往往缺乏合适同源模板、传统同源建模在多肽上常常失效的局限，从而引出深度学习方法的必要性。 3.2 分子动力学：讲解用力场在计算机中模拟肽在水环境里随时间运动、采样多种构象的思路，并借此建立“构象系综”（一个肽对应一群构象而非单一结构）的重要概念。 3.3 分子对接原理：说明分子对接是把配体或多肽放进受体口袋、用打分函数（近似结合能）来评估并排序不同结合姿势（pose）的过程，是研究“肽如何结合靶点”的基础工具。 3.4 动手：用 AutoDock Vina 做一次肽-受体对接 * ▸ 用 PyMOL/OpenBabel 准备受体：去除水分子、加氢、转换为 pdbqt 格式 ▸ 在结合口袋周围定义对接盒子（center_x/y/z 与 size_x/y/z） ▸ 编写 config 并运行 vina，得到多个 pose 及其结合能（affinity, kcal/mol） ▸ 在 PyMOL 中载入最优 pose，观察氢键、盐桥等关键相互作用 4. AlphaFold 的直觉理解（不讲公式） 4.1 共进化信号：用通俗语言解释共进化——在漫长演化中，如果两个残基在空间上相互接触，它们往往会“成对地一起突变”以维持相互作用；因此从多序列比对（MSA）里统计出的这种共变信号，就成了推断三维接触、进而推断结构的核心线索。 4.2 注意力机制大白话：不写任何公式，用“阅读时该重点看哪些字”的比喻讲清注意力机制——模型会为每个残基学习它应该重点关注序列中的哪些其他残基，从而高效地捕捉远距离的相互作用。 4.3 AF2 两大部件：拆解 AlphaFold2 的核心流水线——EvoFormer 模块反复地在“MSA 表示”和“残基对表示”之间交换信息、提炼共进化与几何线索；结构模块再把这些抽象表示翻译成具体的三维坐标；最后通过 recycling（把输出再喂回输入）多轮迭代逐步精修。 4.4 AF3 与扩散：介绍 AlphaFold3 用扩散式生成的方式直接“画”出原子坐标，并把预测范围从单纯的蛋白扩展到蛋白-核酸-配体-离子的通用复合物，说明这对研究多肽与小分子、核酸共同作用的体系意义重大。 4.5 ESMFold：讲清 ESMFold 用蛋白质语言模型学到的表示直接替代了耗时的 MSA 搜索，因此可以在单条序列上秒级出结构，特别适合缺乏同源信息的人工设计短肽的快速筛查。 4.6 专题 AlphaFold3：作为专题深入讲 AF3 的关键变化（用 Pairformer 替代 EvoFormer、用扩散头生成坐标），演示它在预测肽-蛋白/肽-配体复合物上的能力，同时客观讨论它在高柔性多肽和弱结合体系上的局限与使用注意事项。 5. 动手：预测一条多肽的结构 * 5.1 ColabFold / AlphaFold2 预测单肽：使用 ColabFold（AlphaFold2 的轻量在线实现）完整跑一遍单肽预测，理解每一步在做什么。 ▸ 在 ColabFold notebook 中粘贴目标序列，选择 MSA 模式（对短肽可对比 single-sequence 与建 MSA 的差异） ▸ 运行预测，下载 5 个模型的 PDB 及 pLDDT/PAE 结果文件 ▸ 在 PyMOL 中按 b-factor(pLDDT) 着色查看结构，识别高/低置信区域 5.2 ESMFold 快速预测：用 ESMFold 的网页版或本地 API 对同一条序列一键出结构，直观感受它相比 AF2 在速度上的巨大优势以及在精度上的取舍。 5.3 对比分析：针对同一条柔性短肽，把 AF2 与 ESMFold 的预测结果叠合比较（计算 RMSD、对比 pLDDT），引导学员讨论“什么时候该信 AF2、什么时候用 ESMFold 就够了”，培养对预测结果的批判性判断。 6. 动手：预测复合物与环肽 * 6.1 肽-蛋白复合物：用 AlphaFold-Multimer 或 AF3 预测多肽与靶蛋白结合后的复合物结构，重点看界面区域的 pLDDT 与链间 PAE，用它们判断预测的结合模式是否可信——这是后续 binder 设计中反复要用到的技能。 6.2 环肽/大环肽：介绍并使用 HighFold 等专门处理环化约束的工具来预测环肽/大环肽结构，同时演示普通 AF2 在处理头尾环化、二硫键约束时的失真，让学员明白“选对工具”的重要性。 7. 动手：看懂预测结果好不好 * 7.1 pLDDT：讲清 pLDDT 是模型对每个残基局部结构的置信度打分（0–100），一般 >70 相对可信、>90 很可信，而柔性区/无序区往往偏低；教学员不要盲信一个漂亮的结构，而要先看置信度分布。 7.2 PAE：讲解预测对齐误差（PAE）热图如何反映“两个残基相对位置”的可信度，并演示如何用它判断不同结构域之间、以及肽-靶界面之间的相对摆放是否可靠。 7.3 fpocket：用 fpocket 在靶点结构上自动检测口袋并给出可药性（druggability）评分，帮助学员在设计前先定位“应该把结合肽做到哪里去”。 8. 实战项目 8.1 批量结构预测：对第一主题产出的一组候选肽用脚本批量调用 ESMFold 预测结构，按 pLDDT 自动筛选出高置信构象，体验“把单次操作工程化为批处理流程”的思路。 8.2 复合物分析：挑选一个感兴趣的靶点，预测一个肽-靶点复合物，用 PyMOL 标注界面残基、氢键与盐桥，产出一张带注释的结合模式图，并写一小段结合机制说明。 三、抗菌肽（AMP）设计 1. 认识抗菌肽 1.1 来源与定义：介绍抗菌肽是广泛存在于动物、植物、微生物体内的天然免疫效应分子，是宿主抵御病原的第一道防线；从序列上看，它们通常较短（约 10–50 个残基）、带正电、并具有两亲性，这些共性正是后续做预测和设计时最重要的特征。 1.2 分类：按二级结构把抗菌肽分为α 螺旋型（如 magainin、LL-37）、β 折叠型（常含二硫键，如 defensin）、环状型与延伸型（富含特定氨基酸如脯氨酸、色氨酸）四大类，并说明不同类型在稳定性、活性谱与设计难度上的差异。 1.3 为什么重要：结合当前全球抗生素耐药（AMR）的严峻形势，说明抗菌肽因主要作用于细菌膜的物理性质、细菌难以通过单点突变快速逃逸，被寄望为对抗“超级细菌”的新型武器，凸显这一研究方向的现实意义。 2. 抗菌肽是怎么杀菌的 2.1 膜破坏模型：详细讲解经典的桶板（barrel-stave）、地毯（carpet）、环孔（toroidal-pore）三种膜破坏模型——带正电的抗菌肽先通过静电吸附到带负电的细菌膜表面，再借助疏水面插入脂双层、最终破坏膜的完整性导致细菌死亡。理解机制有助于理解为什么电荷和两亲性如此关键。 2.2 胞内靶点：说明并非所有抗菌肽都靠破膜，一部分能穿过膜进入胞内，抑制 DNA/RNA 或蛋白质合成、干扰细胞分裂等，作用机制更接近传统抗生素。 2.3 为什么不容易耐药：解释由于抗菌肽针对的是细菌膜较为保守的整体物理化学性质，而非某个具体的蛋白靶点，细菌很难通过少数几个突变就获得抗性，这是抗菌肽相对传统抗生素的核心优势。 3. 哪些性质决定活性（关键参数 + 如何量化） 3.1 净电荷：抗菌肽的净电荷通常在 +2 到 +9 之间，正电有利于吸附到带负电的细菌膜。课堂讲解如何根据序列中带电残基数目和给定 pH 值计算净电荷，并讨论电荷过高可能带来的毒性问题。 3.2 疏水性：疏水性决定了肽插入膜的能力，可用 GRAVY 值或“疏水矩”来量化。强调这是一把双刃剑——适度疏水利于杀菌，过度疏水则容易破坏人体自身细胞膜、导致溶血。 3.3 两亲性：讲解两亲性指分子同时具备明显的亲水面和疏水面，对α 螺旋型抗菌肽可用“螺旋轮投影”直观展示极性/疏水残基是否分列两侧，并用疏水矩定量。两亲性是膜活性的关键结构基础。 3.4 螺旋度与长度：讨论螺旋倾向、序列长度对活性和选择性的综合影响——太短往往不足以形成稳定膜活性构象、太长则合成成本高且毒性风险上升，设计时需要在多个参数间寻找平衡。 4. 传统怎么设计和筛选 4.1 理化性质/模板改造：介绍最经典的做法——在一条已知的天然抗菌肽模板上做定点突变，系统调节净电荷、疏水性、两亲性，观察活性变化，逐步优化。这是理解后续 AI 方法的对照基线。 4.2 QSAR：讲解定量构效关系（QSAR）如何在“理化描述符”与“抗菌活性”之间建立回归关系，从而在实验之前就预测并指导优化方向，是机器学习进入这个领域之前的主流量化手段。 4.3 经典机器学习：介绍用支持向量机（SVM）、随机森林等传统模型配合人工设计特征来判别一条序列是否为抗菌肽的经典工作思路（如 CAMP、AMPScanner 等），为后面对比深度学习方法做铺垫。 5. 用模型来“打分”（判别模型）* 5.1 序列编码：系统讲解把一条氨基酸序列转化为模型可读数字的几种主流方式——one-hot 编码、理化性质向量、k-mer 频率，以及用预训练蛋白语言模型（如 ESM）直接提取的高维 embedding，并比较它们在信息量、数据需求和效果上的优劣。 5.2 抗菌活性预测：既介绍如何直接调用现成工具，也带学员从零训练一个属于自己的抗菌活性分类器，完整体验判别模型的构建流程。 ▸ 准备正样本（已知 AMP）与负样本（非 AMP 序列），注意平衡与去冗余 ▸ 为每条序列提取手工特征或 ESM embedding，构建特征矩阵 ▸ 训练分类器（随机森林或小型 MLP），用交叉验证 + ROC-AUC/PR-AUC 评估 ▸ 绘制 ROC 曲线、分析哪些特征最重要 5.3 毒性/溶血性预测：介绍并使用 HemoPI、ToxinPred 等工具对候选肽做溶血性、毒性预测，把“安全性”作为与活性并列的筛选维度，避免设计出高活性但高毒的序列。 5.4 手工特征 vs 端到端：通过在同一数据集上对比“传统理化特征 + 随机森林”与“蛋白语言模型微调”两条技术路线的表现，让学员直观理解深度学习/大模型带来的增益，以及它对数据量的要求。 6. 用模型来“造肽”（生成模型） 6.1 VAE：用“压缩再还原”的比喻讲清变分自编码器——把序列编码进一个连续的隐空间，再从隐空间解码回序列；训练好后可以在隐空间中采样或插值，从而生成全新的候选肽（以 HydrAMP 等抗菌肽生成工作为例）。 6.2 GAN：讲解生成对抗网络的核心思想——生成器不断尝试造出以假乱真的肽，判别器不断学习分辨真假，两者对抗训练直到生成器能产出逼真的序列（以 PepGAN 等思路为例），并讨论 GAN 在离散序列上训练不稳定的难点。 6.3 扩散模型：用“从一团噪声里逐步显影出图像”的直觉讲清扩散模型，说明它如何通过反复去噪来生成序列或结构（以 AMP-Diffusion 等思路为例），并点明它正是当前 RFdiffusion、AlphaFold3 等前沿方法的共同基石。 6.4 语言模型/大模型：讲解如何用 GPT 式自回归模型按条件“写”出抗菌肽，或用 BERT 式模型（如 ESM）通过掩码采样来生成/改造序列，把第五主题的大模型能力直接对接到抗菌肽设计上。 6.5 专题：深度学习引导的 AMP 发现闭环：以一篇代表性研究为主线，完整拆解现代抗菌肽发现的工业级闭环流程——用生成模型产出海量候选、经活性/毒性/新颖性多级计算过滤大幅缩小范围、挑选少量候选进行化学合成、再回到湿实验测定最小抑菌浓度（MIC）验证、并把实验结果回填数据反哺模型，形成“干湿结合”的迭代设计范式。 7. 实战项目 7.1 判别筛选：用第 5 节训练好的判别模型对一批候选肽进行抗菌活性打分和排序，结合毒性预测卡定阈值，输出一份“值得进一步关注”的候选短名单。 7.2 生成 + 过滤：用生成模型批量产出上千条候选序列，再串联抗菌活性、溶血性、与天然序列相似性等多个过滤器逐层筛选，最终留下多样且有潜力的 Top-N，完整体验“大量生成 + 严格过滤”的设计哲学。 7.3 文章复现：选取一篇有代表性的抗菌肽生成设计论文，复现其核心的设计-筛选流程，产出候选清单并逐条给出入选理由，训练学员阅读并落地前沿文献的能力。 四、靶点结合肽 / Binder 从头设计 1. 什么是结合肽 / binder 1.1 结合位置：讲清结合肽要真正发挥作用，必须精准占据靶点的功能位点或蛋白-蛋白相互作用界面，从而阻断或激活其功能；设计的第一件事就是想清楚“要结合到靶点的哪个部位”。 1.2 表位与热点：区分两个关键概念——表位（epitope）是靶点上被结合肽覆盖的整片区域，而热点（hotspot）是这片区域中贡献了绝大部分结合能的少数关键残基。讲解如何通过实验的丙氨酸扫描或计算方法找出 hotspot，并以此作为设计的“锚点”。 1.3 结合肽 vs 蛋白 binder：对比多肽结合物与更大的蛋白结合物——多肽更小、更灵活、更易化学合成和修饰，但可埋藏的结合面积小、天然亲和力往往偏弱，因此常需要环化、订书、引入非天然氨基酸等手段来弥补，这也串联起第六主题的优化方法。 2. 设计的整体流程（先看全貌） 2.1 三步法：先给学员一张全景图——现代从头 binder 设计通常分三步：先生成合理的三维骨架（决定“长什么形状”）、再为骨架设计氨基酸序列（决定“用哪些残基”）、最后回测验证并迭代优化（判断“靠不靠谱、要不要重做”）。理解这个总框架后再逐步深入每一步，学员不会迷失在工具细节里。 3. 第一步：生成骨架 3.1 RFdiffusion 直觉：用“从一团随机噪声出发、一步步去噪、逐渐长出合理蛋白主链”的直觉讲清 RFdiffusion；说明它既可以无条件生成全新结构，也可以在给定条件下定向生成，是目前从头结构设计最主流的扩散模型。 3.2 施加约束：讲解如何把设计意图“告诉”模型——指定要结合的靶点、锚定到指定的 hotspot、或围绕一段固定的功能 motif 生成支架（motif scaffolding），从而让生成的骨架天生就“面向靶点”。 ▸ 准备靶点结构并确定 hotspot 残基编号 ▸ 用 contigs 语法描述“靶点固定 + 结合肽长度范围”，设置 hotspot 参数 ▸ 运行 RFdiffusion 生成多条候选骨架，并初步筛掉明显不合理的构象 3.3 专题 RFpeptides：作为专题介绍 RFpeptides 如何在 RFdiffusion 流程中引入环化处理，实现大环肽 binder 的从头设计，并结合已发表的实验验证成功案例，讲清这条路线的实际威力与适用范围 * 4. 第二步：设计序列 * 4.1 ProteinMPNN：讲解 ProteinMPNN 的作用——给定一条主链的三维坐标，预测每个位置放哪种氨基酸能最稳定地折叠成这个形状；并说明采样温度（temperature）如何在“保守可靠”和“多样探索”之间调节。 ▸ 输入上一步生成的骨架 PDB ▸ 设置采样温度、指定需要固定或允许变化的位置（如保留界面关键残基） ▸ 批量生成多条候选序列，供下一步回测 4.2 多肽注意点：针对多肽的特殊性提醒若干实操细节——短肽两端的处理、环化位点残基的选择、以及尽量避免使用化学合成困难或易氧化的残基，让设计结果更容易真正被合成出来。 5. 第三步：验证与打分 * 5.1 AF2 回测：讲解 binder 设计中最重要的“自洽性”检验——把 ProteinMPNN 设计出的序列单独喂给 AlphaFold2 重新折叠，看它能否折回当初设计的目标构象；用 pLDDT 和与目标结构的 RMSD 来量化，是过滤失败设计最有效的手段之一。 5.2 界面评估：介绍一系列评估结合可信度的指标——界面 PAE（interaction PAE）、界面 pLDDT、界面接触残基数、以及近似结合能等，教学员综合这些指标判断哪些候选真正有希望结合。 5.3 迭代优化：强调从头设计是一个循环而非一次成功——对未通过回测的候选，回到骨架生成或序列设计步骤调整参数、重新生成，形成“生成—筛选—再生成”的迭代闭环，这也是真实设计工作的常态。 6. 实战项目 6.1 完整流程：选定一个真实靶点，完整走通 RFdiffusion 生成骨架 → ProteinMPNN 设计序列 → AlphaFold2 回测与排序 的从头结合肽设计流水线，把本主题所有工具串成一条可复用的 pipeline。 6.2 输出：整理排名靠前的候选肽，产出结构图、界面指标汇总表与设计说明文档，形成一份可以拿去和实验合作者讨论的完整设计报告。 五、面向功能的多肽序列生成与大模型 1. 语言模型是什么（从头讲起） 1.1 序列即“句子”：用一个贯穿全章的核心类比——把 20 种氨基酸当作“字”、把一条蛋白/多肽序列当作一句“话”，那么让模型学习蛋白序列，本质上就和让它学习一门语言一样。这个类比帮零基础学员一下子抓住蛋白语言模型的直觉。 1.2 RNN 直觉：讲解早期的循环神经网络如何像人一样一个字一个字地顺序阅读、并用一个不断更新的“隐藏状态”记住前文，同时指出它在处理很长序列时容易“忘记”开头、难以捕捉长程依赖的固有缺陷。 1.3 Transformer 直觉：讲清 Transformer 用自注意力机制让序列中任意两个位置都能直接“对话”，因此既能高效并行计算、又特别擅长捕捉相距很远的残基之间的关联——这正是它取代 RNN、成为所有现代大模型基石的原因。 1.4 预训练在学什么：解释在海量无标注的天然蛋白序列上做“完形填空/接龙”式的自监督预训练，模型能够自发地学到氨基酸之间的搭配规律、进化保守性乃至结构倾向，从而得到一套可迁移到各种下游任务的通用表示。 2. 两种典型：BERT 与 GPT 2.1 BERT / 掩码式：讲解 BERT 式模型通过“完形填空”（随机遮住一些残基、让模型预测被遮住的是什么）来训练，因而特别擅长理解序列、给序列或突变打分，蛋白领域的 ESM 系列正属于这一类。 2.2 GPT / 自回归：讲解 GPT 式模型通过“文字接龙”（根据前面的残基预测下一个残基）来训练，因而天然擅长逐位地生成全新序列，是条件化蛋白/多肽生成的主力架构。 2.3 对应到多肽：把两类模型的分工落到多肽任务上——掩码式模型主要用于突变效应打分、天然性评估与特征提取，自回归/生成式模型主要用于按功能需求从头生成候选序列。 3. ESM 系列深入 3.1 ESM 系列模型演进：回顾 ESM-1b（650M 参数）→ ESM-2（8M 到 15B 多规格）→ ESMFold（结构预测）→ ESM-IF（反向折叠）的发展脉络；说明 ESM-2 是当前蛋白质序列表示的 state-of-the-art 模型，也是本课程做表征、打分与微调的默认主力模型。 3.2 ESM2-650M 架构解析：讲解 33 层 Transformer、1280 维 embedding、约 6.5 亿参数的规模；说明 ESM-2 在 UniRef50 上进行自监督预训练，通过掩码语言建模从数以亿计的天然序列中学到了蛋白质家族的进化约束与结构倾向，这也是它的 embedding 能广泛迁移的根本原因。 3.3 ESM2 在多肽评估中的应用（Perplexity 打分）：讲解 perplexity（困惑度）的直观含义——模型认为该序列“像不像”天然蛋白质；perplexity 越低，说明序列越符合天然蛋白质的统计规律，因而可以直接作为多肽“天然性 / 可折叠性”的一个廉价初筛指标，在做完生成后用它快速剔除明显不合理的序列。 ▸ 用 transformers/fair-esm 加载 esm2_t33_650M_UR50D 模型与对应 tokenizer ▸ 对每条候选多肽逐位做掩码、累加对数似然，计算 (pseudo-)perplexity ▸ 按 perplexity 从低到高排序，剔除高困惑度（明显不像天然蛋白）的候选 3.4 从 ESM2 到 PepMLM（微调策略与条件化生成）：解释 PepMLM 如何在 ESM2-650M 的基础上，使用 PepNN 和 Propedia 数据库中的肽-蛋白配对数据进行微调；其核心变化在于把靶蛋白序列作为条件（condition）拼接进输入，强制模型学习“给定靶点、生成能与之结合的肽”的映射关系，从而把一个通用的蛋白语言模型改造成一个面向靶点的结合肽生成器。这一节把“预训练大模型 + 任务微调 + 条件化生成”的完整范式讲透。 4. 怎么让模型“按需求”生成 4.1 预训练 + 微调范式：讲清当今大模型应用的主流范式——先用海量通用数据预训练出一个“懂蛋白语言”的基座模型，再用相对少量的任务数据进行微调，让它专精于某个具体功能，这样既省数据又省算力。 4.2 条件生成：讲解条件生成的思想——把想要的功能标签、类别或靶点序列作为额外输入“条件”喂给模型，引导它只生成满足该条件的序列，而不是漫无目的地乱生成，这是可控设计的关键。 4.3 专题 ProGen / ZymCTRL：以 ProGen、ZymCTRL 为例讲解如何用控制标签（如蛋白家族、酶功能）来条件化地生成蛋白序列，并讨论如何把这套成熟思路迁移到多肽的功能条件生成上。 4.4 扩散生成功能肽：介绍在序列空间或结构空间上运用扩散模型、并结合条件约束来生成目标功能多肽的新兴思路，把第四主题的扩散结构生成与本章的功能序列生成联系起来。 5. 生成特定功能的肽 5.1 细胞穿膜肽（CPP）：讲解 CPP 的典型序列特征（富含精氨酸/赖氨酸、常具两亲性），以及为什么它是解决多肽“进不了细胞”这一核心难题的关键工具；并说明如何用条件生成模型定向产出 CPP 候选。 5.2 抗癌肽：介绍抗癌肽（尤其是膜裂解型）如何利用肿瘤细胞膜与正常细胞膜在电荷等方面的差异实现选择性杀伤，以及在设计时如何兼顾疗效与对正常细胞的安全性。 5.3 信号肽等：简要介绍信号肽、抗病毒肽、激素肽等其他功能肽的生成任务，说明本章方法框架具有很强的通用性，可迁移到各类功能目标。 5.4 动手：微调一个小模型生成目标肽 * ▸ 准备目标功能数据集（如 CPP 的正负样本），做清洗与划分 ▸ 在 ESM2 或一个小型自回归模型上进行微调（可用 LoRA 等轻量方式降低算力需求） ▸ 从微调后的模型采样生成候选序列，去重并做初步长度/组成过滤 6. 生成完怎么评估好坏 * 6.1 天然相似性：用 BLAST 比对或 embedding 空间距离衡量生成序列与已知天然序列的接近程度；强调要在“足够像天然（可能可折叠、可表达）”和“足够新颖（有专利与创新价值）”之间取得平衡。 6.2 多样性：用序列聚类或计算候选之间的两两相似度来评估生成结果是否过于雷同——一个只会反复生成几乎相同序列的模型是没有实用价值的，多样性是衡量生成质量的重要维度。 6.3 结构合理性：用 ESMFold 或 AF2 对生成序列快速回测，看其能否折叠成 pLDDT 较高的合理结构，把结构不合理的候选提前淘汰。 6.4 成药性初筛：把第六主题的毒性、溶血性、稳定性等预测器作为前置过滤器接入生成流程，尽早剔除高风险候选，避免把宝贵的实验资源浪费在注定失败的序列上。 7. 实战项目 7.1 目标：以“设计一批细胞穿膜肽（CPP）”为具体目标，把本章学到的微调与条件生成方法真正用起来。 7.2 流程：完整走一遍数据准备→ 模型微调 → 批量生成 →（perplexity / 结构合理性 / 毒性）多指标联合筛选 → 输出 Top-N 候选并逐条说明入选理由 的闭环，产出一份可交付的生成设计报告。 六、多肽性质预测、优化与工程改造（成药性） 1. 成药性到底看哪些指标 1.1 稳定性：讲解体内蛋白酶如何在特定位点降解多肽（例如胰蛋白酶偏好切在 Lys/Arg 之后），如何从序列上识别这些潜在的“易切位点”，并如何评估一条肽在血浆中的整体稳定性，这是多肽能否成药的第一道门槛。 1.2 半衰期：说明多肽的体内半衰期主要由肾小球滤过（与分子量相关）和酶解共同决定，并预告后面会讲到的延长策略——PEG 化、脂肪酸修饰、与白蛋白结合等，把“为什么半衰期短”和“怎么解决”连起来讲。 1.3 膜穿透性：分析影响多肽穿膜能力的主要因素（脂水分配系数 logP、净电荷、两亲性、分子量等），并介绍可用于预测穿膜概率的计算工具，呼应第一主题提出的“多肽进不了细胞”这一核心难题。 1.4 毒性与免疫原性：讲解需要评估的几类安全性风险——对红细胞的溶血性、对正常细胞的细胞毒性、以及可能引发免疫反应的 T 细胞表位，强调这些指标必须与活性同步优化。 2. 动手：用模型预测这些性质 * 2.1 稳定性/半衰期：用基于序列规则的方法标注出潜在的蛋白酶切割位点，并结合预测工具给每条候选肽打一个稳定性评分，产出一张“稳定性风险清单”。 2.2 膜穿透/CPP：使用 CellPPD 等在线/本地工具批量预测候选肽的细胞穿膜概率，筛选出更可能进入细胞、适合作用于胞内靶点的序列。 2.3 毒性/免疫原性：使用 ToxinPred 预测毒性、用免疫原性/表位预测工具评估免疫风险，把高风险候选在计算阶段就过滤掉，降低后续实验成本。 3. 从结构上让肽更“耐用” 3.1 环化：讲解头尾酰胺环化与二硫键环化两类主要环化方式，说明环化如何通过消除易被外切酶识别的自由末端、并限制构象自由度，来同时提升多肽的酶稳定性与结合活性。 3.2 订书肽：讲解订书肽如何通过在螺旋的两圈之间引入一条全碳或硫醚化学桥，把α 螺旋“钉”得更稳固，从而显著提升其蛋白酶抗性、结合亲和力乃至细胞穿透能力，是近年热门的多肽稳定化策略。 3.3 非天然氨基酸：介绍引入天然界不存在的氨基酸（如β-氨基酸、N-甲基化氨基酸等）如何让多肽逃避蛋白酶识别、并精细地调节其溶解度、刚性与穿膜性等理化性质。 3.4 D-氨基酸/逆序-D：讲解用 D 型氨基酸替换 L 型、乃至采用“逆序-D”（retro-inverso）策略，如何在尽量保持结合构象的同时，让多肽几乎完全逃脱只识别 L 型底物的蛋白酶降解，是提升稳定性的强力手段。 4. 用机器学习帮忙改造（优化）* 4.1 零样本突变效应预测：讲解如何用 ESM-1v / ESM-2 这类蛋白语言模型，在完全不需要额外训练数据的情况下（zero-shot），直接根据模型对突变前后序列的打分变化来预测某个突变是有益还是有害，从而快速圈定值得尝试的突变。 ▸ 对目标肽的每个位置，枚举其所有可能的单点突变 ▸ 用语言模型计算每个突变体相对野生型的对数似然差（打分） ▸ 按打分排序、挑出高分突变，并尝试将多个有益突变组合叠加 4.2 定向进化思路：讲解经典定向进化“构建突变库 → 高通量筛选 → 富集迭代”的实验范式，并说明机器学习如何通过预测有希望的突变、大幅减少需要实验筛选的轮次和规模，实现“更聪明地进化”。 4.3 Low-N 策略：讲解在实验数据极其有限（仅几十条）的现实场景下，如何借助预训练模型强大的先验表示，只用少量标注数据就训练出可用的性质预测或优化模型，解决生物领域普遍存在的“小数据”难题。 4.4 用自有数据训练小模型：手把手带学员把自己实验室积累的活性/稳定性等实测数据整理成规范训练集，在 ESM 等预训练表示之上微调一个轻量的回归/分类头，得到一个贴合自身课题的定制化预测模型。 5. 实战项目 5.1 全流程串讲：给定一条初始多肽，完整演示“性质预测 → 定位薄弱环节（如某处易被降解或毒性偏高）→ 用环化/突变等手段针对性优化 → 重新预测验证”的迭代闭环，把全课程学到的判别、生成、优化能力融会贯通。 5.2 学员小项目：给定一个真实的靶点或功能目标，让学员独立走一遍“设计 → 结构预测 → 性质预测 → 优化”的完整流程，最终产出一批候选多肽以及一份图文并茂的设计报告。 02 通过课程学习您将得到 培训全程理论结合代码实操，配套多肽专业数据集、开源算力环境免费开放使用！通过手把手教学 Linux 命令行、Conda 虚拟环境、VS Code+Jupyter 编程、Biopython 序列批量处理、PyMOL/Mol * 三维可视化，零基础学员快速掌握多肽 AI 研究全套底层实操技能！通过完整实操 ColabFold、AlphaFold2/3、ESMFold、HighFold 等工具，精通线性肽、环肽、多肽 - 靶蛋白复合物高精度结构预测，熟练运用 pLDDT、PAE、RMSD 完成结构置信度评估与构象对比分析！通过系统精讲 ESM 全系列蛋白语言大模型（ESM-1b/ESM-2/ESM-IF），掌握氨基酸序列嵌入表征、困惑度天然性打分、零样本突变效应预测、LoRA 轻量微调、条件化序列生成全套大模型落地方法！通过实操 RFdiffusion、RFpeptides、ProteinMPNN、AutoDock Vina 等行业主流工具，熟练打通「靶点热点识别→多肽骨架从头生成→序列设计→AF2 回测验证」完整 AI 多肽结合物（Binder）设计流水线！课程分模块深度拆解抗菌肽、细胞穿膜肽、GLP-1 类多肽药物等  03.AI抗体设计详细课表 主讲老师在学术界和工业界都有丰富算法开发和应用经验，博士毕业于国内顶尖课题组，从事蛋白质结构预测和蛋白质设计的研究工作，相关工作成果已在Cell Systems、Angew. Chem. Int. Ed.、JCIM等国际知名期刊发表论文。目前在知名药企担任高级研究员，主导AI驱动的大分子药物设计平台开发与团队管理。 01 AI抗体设计课表 一、代码基础，抗体基础，介绍各大药企在AI辅助抗体药物开发上的布局，复现GSK在抗体亲和力成熟上的工作 1.      代码基础知识讲解，环境搭建：Linux，VS code* a)      超算的登录 b) Linux系统的常用shell命令：vim, ls, cd, less, rm等； c)      一些package安装的常用命令：pip, conda, source等。 d)     VS code的基本配置：连接服务器；选择不同python版本的Interpreter；debug模式的使用等。 2.       抗体基础知识讲解： a)       VDJ重排，germline，CDR区域，表位（epitope/paratope），抗体亲和力成熟，抗体的可开发性等概念介绍 b)       不同抗体编号方案（Kabat，Chothia，IMGT）讲解，使用python自动化对抗体序列编号，并识别CDR区域* c)       抗体药物开发的基本流程 3.       各大药企在AI辅助抗体药物开发上的布局：讲解各大药企公司发表的文献及报告: a)       Genetech的lab-in-the-loop,结合了实验和计算方法的迭代优化策略的工作 b)       Genmab手动建立了多样性的抗体可开发性数据集,以进行可开发性数据的训练和预测. c)   GSK、阿斯利康、诺和诺德等在抗体亲和力成熟上做的工作等。 4.   抗体结构预测 1)   通用蛋白结构预测模型：AlphaFold3。 u  运行网页server上的AlphaFold3预测结构，https://alphafoldserver.com* u  AlphaFold3输出结果分析，各项置信度指标的含义，以及如何判断预测的准确度，如pLDDT，ipTM，PTM，PAE。 u  AlphaFold3的安装过程讲解。 a)   抗体专用结构预测模型：ImmuneBuilder，IgFold。实操如何在服务器安装和使用。 5.   复现GSK在抗体亲和力成熟上的工作* 二、基于大语言模型的抗体亲和力成熟。 1.     基础知识讲解 1)       介绍蛋白质的语言模型（26字母语言模型->20氨基酸字母表，上下文依赖->氨基酸的共进化） 2)       为什么要开发蛋白质大语言模型？1. 相比于结构或功能信息，序列信息更加海量；2. 蛋白质序列通过进化而来，可以学习蛋白质基本规律，折叠，共进化等 3)       模型架构和基础理论：transformer，多头注意力机制，Bert，GPT，T5等 2.     基于Bert架构的蛋白质语言模型 1)       ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESM C） 2)       ESMFold：无需MSA信息的结构预测 3)       多模态的蛋白质语言模型ESM3 4)       使用抗体序列库训练的语言模型：Ablang，AntiBERTy 3.     Adaptyv EGFR Binder比赛——设计靶向EGFR的更高亲和力binder。 1)   比赛结果展示 2)      比赛排名靠前的抗体/蛋白是如何设计的 a)       第一轮比赛，排名第一的方法：BindCraft b)       第二轮比赛，排名第一的方法：Cradle，在Cetuximab的基础上，用的LLM，突变了10个FR的氨基酸 c)       第二轮比赛，排名第二的方法：对一个纳米抗体进行人源化改造 d)       第二轮比赛，排名第三的方法：保留与结合重要的氨基酸，生成其它氨基酸RFdiffusion+inverse folding 4.     零样本的抗体亲和力成熟* 1)   Efficient evolution，基于序列的语言模型推荐突变点（Nat. Biotechnol.文章）   i.了解语言模型推荐突变点的原理；  ii.  安装package和模型参数。https://github.com/brianhie/efficient-evolution  iii. 运行以推荐突变点：python bin/recommend.py [sequence] 2)   Structure evolution，基于结构的语言模型推荐突变点（Science文章）  i.  了解inverse folding推荐突变点原理  ii.  安装package和模型参数 1.   git clone https://github.com/varun-shanker/structural-evolution.git 2.   conda env create -f environment.yml 3.   conda activate struct-evo 4.   wget -P ~/.cache/torch/hub/checkpoints https://zenodo.org/records/12631662/files/esm_if1_20220410.zip 5.   unzip ~/.cache/torch/hub/checkpoints/esm_if1_20220410.zip iii.  运行以推荐突变点：python bin/recommend.py examples/7mmo_abc_fvar.pdb \    --chain A --seqpath examples/7mmo_chainA_lib.fasta \     --outpath examples/7mmo_chainA_scores.csv \     --upperbound 109 --offset 1 5.     小样本的抗体亲和力成熟*，在已有少量样本的亲和力数据下训练模型。 使用MULTI-evolve的方法预测多点的组合突变。 三、抗体可开发性预测和优化 1. 抗体可开发性优化在药物开发过程中的意义， 2. 衡量抗体可开发性要考虑的因素，如免疫原性、自聚集性、结合特异性、稳定性等等 3. 以一篇专利文件为例讲解AI辅助抗体改造的案例。Patent No.: US12110324B2。Generate:Biomedicines公司通过AI方法在tezepelumab上改成的一种靶向（TSLP）的长效单克隆抗体GB-0895。 4. 抗体结构简单物理性质的计算：溶剂可及表面积（SASA）的讲解及计算；等电点的计算；蛋白质表面电荷分布的计算。* 5. 讲解Ginkgo举办的抗体可开发性预测比赛的结果。 6. 公开的抗体可开发性数据的收集。 7. 抗体性质预测的模型实践，展示在小样本的情景下训练机器学习模型* 1)   数据处理，划分数据集 2)   模型构建，基于特征工程的机器学习模型（随机森林，XGboost，ElasticNet等）；学习根据蛋白质序列和结构信息构建常见特征。seq_features = feature_utils.get_all_seq_features(heavy_seq, light_seq, is_fv=True, isotype='igg1', lc_type='lambda') 3)   模型训练和评价，GridSearchCV交叉验证调参等 4)   模型的可解释性，特征重要性分析 四：抗体可开发性预测和优化2和抗体人源化 1. 基于蛋白质语言模型的可开发性预测* 1)   零样本的可开发性预测 2)   少样本的可开发性预测。给定抗体序列和相应的性质，构建下游模型预测。 a)   数据处理，划分数据集 b)   获得序列embedding以构建下游模型，实现蛋白质序列的不同方式encoding，包括"onehot", "georgiev", “esm”系列模型。 c)   深度学习模型的构建。上游的大语言模型+下游简单线性层。 d)   模型训练和评价：绘制训练曲线，训练集和测试集的评价指标随epoch的变化， 2. 免疫原性预测 1)   免疫系统介绍，MHC-I和MHC-II，Anti-drug Antibody等基础概念 2)   免疫原性预测是MHC结合肽段的预测 3)   预测免疫原性。netMHCpan的原理讲解，安装和使用 3.     抗体人源化 1)       人源化的基础知识和流程。目标：保留亲和力+减小免疫原性+好的稳定性和可开发性。CDR移植到人源框架，回复突变，Vernier Zone， 2)       Germline的搜索，IMGT/V-QUEST 数据库搜索得到V 基因和J基因相似的人类germline序列。 3)       人源化的经典方法biophi的原理讲解、安装和使用。 4)       基于AI和基于物理能量（Rosetta）的方法是如何辅助抗体人源化的。 5)       排除抗体序列的PTM。 五、抗体（scFv, VHH）的从头设计 1. 从头设计的意义 1)       跨膜蛋白例如GPCR，难以稳定表达为可溶性蛋白 2)       VHH动物免疫羊驼成本高。 3)       更高效快速获得候选分子 2.     基础模型方法概念介绍：Diffusion模型、 flow-matching、全原子（all-atom）建模等 3. 不同公司和方法模型、实验结果讲解 1)   Rfdiffusion3+ProteinMPNN生成序列，AphaFold2筛选序列。将学会各个包的安装，不同参数的选择，结合的hotspot位点选择。 a)   Rfdiffusion3结构设计，生成~10000个蛋白质主链结构；根据hotspot位点，生成新的结构： ./scripts/run_inference.py 'contigmap.contigs=[B1-100/0 100-100]' 'ppi.hotspot_res=[A30,A33,A34]' inference.output_prefix=test_outputs/binder_test inference.num_designs=10000 b)   ProteinMPNN-FastRelax进行序列设计，每一个主链结构两个对应的序列，共设计~20000个序列； c)   筛选:使用AlphaFold2预测设计结构，预测的置信度pAE<10，预测结构与设计结构的RMSD<1A，从中挑选95个进行实验验证。 2)   Nabla Bio开发的JAM（Joint Atomic Modeling）系统 3)   Chai2 Discovery开发的Chai-2方法，用以实现抗体的从头生成 4)   MIT开发的Bolzgen方法原理、安装使用讲解。      安装和使用boltzgen讲解，将详细讲解yaml配置文件的写法，以一个靶点为例，从头生成VHH与该靶点结合。 5)       PPIFlow：基于flow-matching的生成方法，原理，安装和使用方法。 4.     VHH的生成实践 1)   确定纳米抗体序列框架（Framework区域）序列，生成CDR区域序列。分析整理纳米抗体序列，绘制序列保守性的Logo图，以此确定在生成VHH时，哪些位置的氨基酸需要固定。 2)   对生成的序列进行筛选。在亲和力、序列稳定性、可开发性等各个方面进行筛选。 a)       预测结构与设计结构的RMSD，AlphaFold预测设计结构的置信度pAE等 b)       筛选Cys，Met等氨基酸含量 c)       减少电荷patch d)       根据等电点等性质筛选。 02 通过课程学习您将得到 培训聚焦深度学习驱动的抗体设计为核心方向，以David Baker实验室核心设计方法、主流抗体大语言模型、AI抗体结构预测模型为教学核心，秉持理论夯实、实操落地、科研进阶、工程应用的培训原则。依托高性能服务器实操环境，循序渐进讲解行业主流软件、开源模型、代码实操、数据处理与模型调优，搭配十篇顶刊经典文献深度解析，全方位覆盖当下抗体设计领域前沿技术、研究热点与工业落地方案。助力零基础及进阶学员快速打通理论原理、代码实操、模型应用、科研创新全流程，熟练掌握AI抗体设计全套技术栈，可独立完成抗体结构预测、抗体亲和力优化、可开发性改造、抗体从头设计等科研实操任务，适配药物研发、生物工程、合成生物学等科研与工业应用场景。  04.AI构建虚拟细胞详细课表 主讲老师来自浙江大学，主要研发方向为组学算法开发与虚拟细胞建模，以第一作者（含共同）发表高水平期刊会议论文数篇，包括Nature Communications，ISBI等，承担各层次研发课题3项，领导共创开源社区搭建，github star数百，具有丰富的科技成果转化落地经验，讲课一致受到学员高度评价。 01 AI构建虚拟细胞课表  第一天| 细胞数据数字化与基础表征 上午：理论讲解（第一、二阶段）第一阶段：细胞数据数字化（Data Representation） 核心目标：解决"如何让细胞被AI理解"• 细胞多组学数据的复杂性（RNA、ATAC、Protein、Spatial）• 数据标准化与质量控制的最佳实践• 从原始数据到机器可读结构的核心逻辑配套模型理论：• MultiVI：RNA+ATAC多模态统一表征（重点讲解）• totalVI：RNA+Protein联合编码• MOFA+：多组学因子分析• OmniReg-GPT（新模型，NC2026）：DNA序列基础表征，基因组位点识别与表达预测第二阶段：细胞状态建模（State Learning） 核心目标：解决"如何识别细胞处于什么状态"• 从"细胞数据"到"细胞状态"的转化逻辑• 潜变量空间的生物学意义• 细胞亚群识别与稀有细胞发现配套模型理论：• scVI/scANVI：单细胞潜变量建模（核心）• β-VAE：解耦表征学习• Contrastive Cell Embedding：对比学习在细胞表征中的应用 下午：实操演练（对应上午第一、二阶段理论）实操前置准备：GPU服务器环境适配、Linux与Python环境调试 1. Linux 常用命令进阶：细胞数据文件（单细胞RNA、ATAC数据）的批量管理、权限设置、格式转换；2. Python 环境搭建与优化：细胞数据处理相关包（scanpy、torch、scvi-tools）的安装与调试。实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操） 1. 实操模型1：MultiVI（多模态统一表征）—— 对应第一阶段理论，实现RNA+ATAC数据统一编码，完成数据降噪与批次效应校正，掌握潜变量空间构建方法，理解其作为模型底座的核心作用；2. 实操模型2：scVI（单细胞潜变量建模）—— 对应第一、二阶段理论，基于单细胞RNA数据，完成潜变量建模、细胞聚类初步分析，掌握基础表征模型的训练与评估方法，衔接细胞状态识别的核心需求；3. 实操模型：OmniReg-GPT演示（新模型）—— DNA序列特征提取，基因表达预测，理解基础表征模型在基因组学中的应用，展示Nature Communications论文核心技术。 第二天| 细胞状态建模与空间转录组 上午：理论讲解（第二阶段深化）空间转录组基础理论 核心目标：解决"细胞在组织中的空间状态"• 空间转录组技术概览（Visium、Stereo-seq、MERFISH）• 空间约束下的细胞状态识别• 组织微环境与细胞通讯配套模型理论：• GraphST：图神经网络空间表征• STAligner：空间转录组跨样本整合 • Nicheformer（新模型，2025NM）：空间基础模型下午：实操演练（对应上午空间转录组理论）实操前置准备：空间转录组数据预处理与工具包调试 1. Python 工具包适配：PyTorch Geometric（图神经网络）、squidpy（空间分析）工具包的安装与调试；2. 数据预处理复习：空间转录组数据格式（Visium、Stereo-seq）的读取与预处理方法。实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操） 1.实操模型：GraphST实操（空间数据聚类与域识别）—— 基于空间转录组数据，构建空间图网络，完成组织域识别与空间聚类，掌握图神经网络在空间数据中的应用；2. 实操模型：STAligner实操（空间转录组跨样本整合）—— 理解空间转录组的批次效应如何消除，掌握去批次的基本原理与核心方法，理解空间组的建模思路3. 实操模型：Nicheformer实操（空间基础模型）—— 细胞微环境表征，掌握空间基础模型的核心应用，深化细胞状态识别的实操能力。 第三天| 调控机制推理与细胞动态预测 上午：理论讲解（第三、四阶段）第三阶段：细胞调控机制建模（Regulatory Modeling） 核心目标：解决"为什么细胞会发生变化"• 细胞调控的底层机制• 从表型识别深入到机制层面• 调控机制建模在药物研发中的核心价值配套模型理论：• GAT：图注意力网络，基因调控网络推理• SCENIC：转录因子调控推断• Gene Regulatory Graph：因果关系建模第四阶段：细胞动态预测（Dynamic Evolution） 核心目标：解决"细胞下一步会走向哪里"• 细胞命运轨迹推演的核心逻辑• 动态预测对药物研发（如耐药、复发预测）的重要意义配套模型理论：• CellRank 2：命运概率与轨迹推演• RNA Velocity：转录动力学建模• stVCR（新模型，Nat Methods 2026）：空间细胞发育轨迹推断，基于Neural ODE的空间-基因双速度场建模 下午：实操演练（对应上午第三、四阶段理论）实操前置准备：图神经网络与动态预测工具包调试 1. Python 工具包适配：PyTorch Geometric（图神经网络）、CellRank（动态预测）工具包的安装与调试；2. 数据预处理复习：回顾上午理论相关的基因表达数据、调控关系数据的预处理方法。实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操） 1.实操模型：SCENIC（调控网络机制推理）—— 对应第三阶段理论，基于基因表达数据，构建基因调控网络，识别关键调控节点，掌握机制推理的核心方法，理解其在药物靶点发现中的应用；2. 实操模型：CellRank 2（命运与轨迹推演）—— 对应第四阶段理论，基于单细胞数据，推演细胞分化轨迹，预测细胞未来状态，掌握动态预测的核心方法，贴合药物研发中耐药、复发预测的需求； 3. 实操模型：stVCR实操（新模型）—— 空间轨迹推断，预测细胞分化方向，理解Neural ODE建模空间-基因双速度场的核心原理，展示Nature Methods 2026论文核心技术； 第四天| 药物扰动建模与疾病系统 上午：理论讲解（第五、六阶段）第五阶段：药物作用建模（Drug Perturbation Modeling） 核心目标：解决"药物如何改变细胞命运"• 药物作用于细胞的核心逻辑• 药物扰动建模在药物研发全流程中的应用场景配套模型理论：• ChemCPA：药物剂量-响应建模• scGen：扰动响应生成• CellOT：最优传输扰动预测• scGPT：大模型预测扰动第六阶段：疾病系统建模（Disease System Modeling） 核心目标：解决"疾病中细胞网络如何重构"• 疾病状态下细胞网络的变化规律• 疾病系统建模在患者分层、疾病亚型预测中的核心价值配套模型理论：• DeepProg：疾病预后预测• Numbat-multiome：从单细胞多组学数据推断CNV并重建肿瘤系统发育 下午：实操演练（对应上午第五、六阶段理论）实操前置准备：药物扰动模型工具包调试 1. Python 工具包适配：ChemCPA、scGen等药物扰动相关工具包的安装与调试；2. 数据准备：药物作用相关数据（药物剂量、细胞反应数据）的预处理与导入方法。实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操） 1. 实操模型：ChemCPA（药物扰动预测）—— 对应第五阶段理论，构建药物扰动模型，预测不同药物剂量的作用效果、联合用药反应，掌握虚拟筛选的核心能力，理解其在药物研发ROI提升中的作用；2. 实操模型：scGen实操（单药扰动响应生成）—— 基于单细胞数据，生成药物扰动后的细胞状态预测，掌握生成式扰动模型的核心方法；3. 实操模型：DeepProg（疾病预后分析）——基于多组学数据和AI模型，分析疾病状态下患者预后进展。 第五天| 数字孪生与虚拟临床应用 上午：理论讲解（第七、八阶段）第七阶段：数字孪生细胞/组织（Digital Twin） 核心目标：解决"如何构建可推演虚拟人体局部系统"• 数字孪生技术在细胞、组织层面的应用逻辑• 其在降低药企湿实验成本中的核心价值配套模型理论： • Virtual cell：虚拟细胞总览• DrugCell：药物反应神经网络•PhysiCell（Cell 2026）：细胞仿真引擎第八阶段：虚拟临床与药物研发（Virtual Clinical Translation） 核心目标：解决"如何直接服务药物研发和临床决策"• 虚拟临床试验的设计逻辑• 从体外到体内的预测链条• ROI计算与决策支持配套模型理论：• PK/PD Neural Surrogate：药代动力学神经网络• Clinical Response Simulator：临床响应模拟 下午：实操演练+ 课程总结实操前置准备：数字孪生与虚拟临床模型工具包调试 1. Python 工具包适配：DrugCell、PhysiCell等数字孪生相关工具包的安装与调试。实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操） 1. 实操模型：DrugCell（产业级药物反应预测）—— 对应第七阶段理论，构建药物反应预测模型，解释药物作用机制，掌握产业级模型的应用方法，理解其在降低湿实验成本中的作用；2. 实操模型：PhysiCell（数字孪生底层仿真）—— 对应第七阶段理论，搭建虚拟细胞仿真环境，完成从虚拟细胞到虚拟组织的仿真闭环，掌握数字孪生底层操作，衔接虚拟临床应用； 02 通过课程学习您将得到 • 技术栈回顾：从数据→状态→调控→动态→药物→疾病→孪生→临床• 前沿趋势：大模型、多模态、空间组学、虚拟敲除• 职业发展：计算生物学人才需求与能力路径配套资源 • 课程PPT（理论讲解）• 实操代码包（Jupyter Notebook）• GPU服务器账号（云端实操）• 数据集（公开单细胞/空间数据）• 参考文献（最新顶刊论文，基本是2026、2025新文章+少量经典文章）  05.AI+合成生物学详细课表 主讲教师来自清华大学，兼具学术研究与产业应用背景，，来自国内顶尖生命科学与人工智能交叉研究团队。其研究方向与本课程“AI 驱动的合成生物学”高度契合，能够从前沿算法、真实科研案例和产业转化应用三个层面，系统讲解人工智能如何结合生物元件设计、基因线路构建、代谢工程优化与 DBTL 闭环。主讲教师及所在团队相关研究成果已发表于 PNAS、Angew. Chem. Int. Ed.、Nature、Science 等国际知名期刊，团队累计发表论文 300 余篇，具备扎实的科研积累与前沿课程开发基础。 01 AI合成生物学课表 一、AI合成生物学总览与数据基础 1. 合成生物学的工程化框架 1.1 合成生物学的核心对象：parts、devices、circuits、pathways、genomes、cells。 1.2 从传统“试错式工程”到 AI 驱动的设计闭环。 1.3 DBTL 框架：Design、Build、Test、Learn。 1.4 AI 在 DBTL 中的位置：预测、生成、筛选、推荐、自动化实验、闭环优化。 1.5 为什么合成生物学需要 AI：组合空间巨大、上下文依赖强、实验成本高、数据噪声大。 2. AI 合成生物学的数据类型 2.1 DNA/RNA 序列数据：启动子、增强子、RBS、UTR、终止子、riboswitch、gRNA。 2.2 蛋白序列与结构数据：酶、受体、转录因子、变构开关、传感器结构域。 2.3 表达与表型数据：荧光、转录强度、产量、滴度、速率、动态范围、EC50。 2.4 多组学数据：转录组、蛋白组、代谢组、CRISPRi扰动数据。 2.5 高通量实验数据：MPRA、筛选库、条形码测序、自动化 biofoundry 数据。 3. AI 方法基础 3.1 监督学习：从序列或组学特征预测功能和表型。 3.2 生成模型：从目标功能反向生成 DNA、RNA、蛋白或线路方案。 3.3 主动学习与贝叶斯优化：决定下一轮最值得做的实验。 3.4 基础模型：蛋白语言模型、基因组语言模型、多模态生物模型。 3.5 AI agent：从单个预测工具到自动化实验设计助手。 3.6 模型评估：准确率、R2、MAE、外推能力、不确定性、实验验证成功率。 二、人工智能生物元件设计 1. 生物元件的基本类型 1.1 启动子：表达强度、细胞类型特异性、条件响应。 1.2 增强子与顺式调控元件：调控语法、motif组合、位置效应。 1.3 RBS、5'UTR 和翻译调控元件：核糖体结合、翻译效率、mRNA结构。 1.4 终止子与绝缘元件：表达边界、上下文隔离、转录终止效率。 1.5 riboswitch 与 RNA 元件：小分子响应、RNA结构调控、可编程传感。 1.6 蛋白元件：转录因子、结合结构域、酶、传感器受体、降解标签。 2. 传统元件设计与 AI 元件设计 2.1 传统方法：经验突变、motif拼接、文库筛选、理性设计。 2.2 AI 预测：从序列预测表达强度、特异性、响应曲线和上下文适配性。 2.3 AI 生成：按目标表达模式或细胞类型生成新调控序列。 2.4 AI 优化：在表达强度、特异性、稳定性和宿主负担之间做权衡。 2.5 关键难点：数据规模、实验噪声、宿主差异、序列上下文、模型可解释性。 3. 启动子与调控元件设计前沿 3.1 MPRA 数据如何训练调控元件模型。 3.2 深度学习如何学习调控语法：motif、位置、方向、组合关系。 3.3 细胞类型特异调控元件的机器引导设计。 3.4 PARM：从 DNA 序列预测 promoter activity。 3.5 DNA-Diffusion：扩散模型生成细胞类型特异调控序列。 3.6 微生物启动子生成与代谢工程中的表达调节。 实操：启动子、RBS 与调控元件快速判读* 使用 JASPAR 或 MEME Suite 对一段启动子/增强子序列做 motif 扫描或 motif discovery，观察模型如何把 DNA 序列转换成“转录因子结合位点/调控语法”线索；使用 Salis Lab Genetic Systems Calculator / RBS Calculator 输入 CDS 与目标翻译起始率，比较不同 RBS 设计对表达强度的影响。课堂产出为 motif 命中结果、RBS 设计结果截图和“哪些结果可以进入下一轮实验验证”的简短判断。 4. 本章重点 本章让学员理解：AI 元件设计的本质，是从“查已有元件”转向“按目标表达行为设计新元件”。元件设计是后续基因线路、代谢工程和传感器构建的基础。 三、AI基因线路设计 1. 基因线路基础 1.1 基因线路的概念：用 DNA 编写细胞行为。 1.2 基础逻辑门：NOT、AND、OR、NAND、NOR。 1.3 经典线路：toggle switch、repressilator、feed-forward loop、feedback control。 1.4 输入、处理与输出：诱导物、传感器、调控模块、报告基因。 1.5 线路性能指标：动态范围、响应速度、泄漏表达、鲁棒性、负载效应。 2. 为什么基因线路难设计 2.1 非线性动力学：Hill函数、反馈、双稳态、振荡。 2.2 宿主负载：转录翻译资源竞争、代谢压力、生长耦合。 2.3 上下文效应：元件连接后功能变化。 2.4 噪声与异质性：单细胞差异与群体平均的差别。 2.5 进化稳定性：突变、沉默、选择压力和线路失效。 3. 线路设计中的模型方法 3.1 ODE 机理模型：从参数和方程理解线路动态。 3.2 逻辑综合：从目标真值表到基因门组合。 3.3 Cello 与 Cello v2：把电子设计自动化思想迁移到遗传线路设计。 3.4 机器学习代理模型：快速预测线路行为。 3.5 高通量线路测量：从一个一个调试到大规模设计空间映射。 3.6 生成式线路设计：从目标动态功能反向生成线路结构。 实操：CelloCAD 逻辑线路自动设计演示* 使用 Cello / CelloCAD 输入简单逻辑需求，例如 AND、NOT 或两输入逻辑门，观察工具如何从高层逻辑规格转换为遗传门组合、元件库选择和候选 DNA 设计。课堂重点不做复杂线路调参，而是让学员理解“电子设计自动化思想如何迁移到基因线路设计”。 4. 本章重点 本章让学员理解：AI 基因线路设计并不是简单预测一个元件，而是在元件组合、动态行为、宿主环境和进化稳定性之间做系统设计。AI 的价值在于帮助探索巨大组合空间，并把线路设计从手工调参推向自动化。 四、AI基因组工程 1. 基因组工程基础 1.1 基因组工程的目标：敲除、插入、替换、调控、重写。 1.2 CRISPR-Cas 系统：Cas9、Cas12、Cas13 的基本差异。 1.3 base editing、prime editing、CRISPRa/i、epigenome editing。 1.4 gRNA、PAM、on-target、off-target、编辑窗口和递送方式。 1.5 合成生物学中的基因组工程：通路整合、宿主优化、基因组压缩、基因组重编码。 2. AI 如何辅助 CRISPR 设计 2.1 gRNA 活性预测：序列特征、GC含量、局部结构、染色质状态。 2.2 off-target 预测：相似序列、错配、插入缺失和安全评估。 2.3 编辑结果预测：indel分布、修复偏好、base editing效率。 2.4 多基因编辑与组合扰动设计。 2.5 CRISPRi/a 在代谢工程和线路调控中的应用。 3. AI 设计基因编辑器与基因组基础模型 3.1 从自然 CRISPR 系统挖掘到 AI 生成编辑器。 3.2 OpenCRISPR-1：AI 设计高功能基因编辑器的案例逻辑。 3.3 大规模基因组/宏基因组数据如何训练 CRISPR-Cas 模型。 3.4 Evo 2 等基因组语言模型：从单核苷酸分辨率理解和生成基因组序列。 3.5 基因组语言模型在变异解释、调控序列生成、合成基因组设计中的潜力。 3.6 AI 基因组工程的双重用途风险与安全边界。 实操：CRISPR 靶点与 gRNA 候选筛选* 使用 CHOPCHOP 或 CRISPOR 输入教学用基因名、基因组坐标或示例 DNA 序列，比较候选 gRNA 的 on-target 分数、PAM、GC 含量和 off-target 风险。 4. 本章重点 本章让学员理解：AI 基因组工程包括三个层次，一是优化 gRNA 和编辑实验，二是设计新的编辑器蛋白，三是用基因组基础模型理解和生成更大尺度的 DNA 程序。课程强调科研理解与安全边界，不提供高风险操作性设计五、AI代谢工程与细胞工厂 1. 代谢工程基础 1.1 代谢工程的目标：提高目标产物的产量、滴度、速率和稳定性。 1.2 细胞工厂：E. coli、Saccharomyces cerevisiae、Pseudomonas putida 等常用底盘。 1.3 通路设计：异源通路引入、关键酶优化、辅因子平衡。 1.4 代谢瓶颈：底物流向、能量供应、毒性、副产物、宿主负担。 1.5 传统策略：基因敲除、过表达、启动子调节、酶突变、适应性进化。 2. 代谢工程中的计算模型 2.1 Genome-scale metabolic model。 2.2 FBA、pFBA、FVA、MOMA 等约束模型。 2.3 COBRApy、COBRA Toolbox、cameo、StrainDesign。 2.4 从代谢网络模型到基因干预建议。 2.5 模型局限：参数缺失、调控缺失、动力学缺失、实验上下文差异。 3. AI 驱动的 DBTL 与菌株推荐 3.1 代谢工程为什么适合主动学习。 3.2 从组学数据、产量数据和构建信息训练模型。 3.3 贝叶斯优化与不确定性量化：选择下一轮最有价值的菌株。 3.4 ART：Automated Recommendation Tool 在合成生物学中的应用。 3.5 自动化 biofoundry：机器人实验、自动化测量和机器学习闭环。 3.6 CRISPRi 组合扰动与代谢通量调控。 实操：酶挖掘、通路候选与代谢流预测* 使用 BRENDA 或 Selenzyme 从一个目标反应出发筛选候选酶，关注 EC 编号、底物范围、来源物种和文献证据；使用 KBase Run Flux Balance Analysis 或 Escher-FBA 演示通量平衡分析，观察培养基、反应敲除或目标函数变化如何影响生长和目标产物通量。若课堂时间有限，本章只保留 KBase/Escher-FBA 的代谢流演示。 4. 本章重点 本章让学员理解：代谢工程不是单个基因的优化，而是细胞系统层面的资源重分配。AI 的价值在于把实验数据、组学数据、通路模型和下一轮设计建议连接起来，加速细胞工厂开发。 六、AI生物传感器设计 1. 生物传感器基础 1.1 生物传感器的作用：把不可见分子或细胞状态转化为可测信号。 1.2 传感器输入：小分子、代谢物、离子、蛋白、RNA、环境信号。 1.3 传感器输出：荧光、发光、颜色、电化学信号、抗性、生长优势。 1.4 传感器类型：转录因子传感器、riboswitch、CRISPR诊断、蛋白变构开关、FRET传感器。 1.5 传感器指标：特异性、灵敏度、动态范围、EC50、LOD、响应时间、背景噪声。 2. 生物传感器与合成生物学闭环 2.1 传感器是 DBTL 中 Test 环节的关键入口。 2.2 传感器如何支持高通量筛选。 2.3 传感器如何把代谢物浓度转化为训练数据。 2.4 传感器与代谢工程、酶工程、线路设计的结合。 2.5 传感器失效原因：交叉响应、泄漏表达、动态范围不足、宿主背景干扰。 3. AI 如何设计和优化传感器 3.1 受体设计：为目标小分子或蛋白设计识别结构域。 3.2 转录因子传感器改造：结合口袋、特异性和响应曲线优化。 3.3 变构蛋白开关：受体域和报告域的组合设计。 3.4 机器学习辅助突变库筛选。 3.5 剂量响应曲线建模与传感器变体排序。 3.6 生物传感器在细胞工厂开发中的闭环价值。 实操：酶与传感器蛋白性质预测* 使用 Protein-Sol 或 SoluProt 输入候选酶/传感器蛋白序列，快速预测可溶性表达倾向；使用 DeepSTABp、FireProt 2.0 或 DynaMut2 评估热稳定性或突变对稳定性的影响；如需补充活性/底物层面的判断，可演示 DeepMolecules 对 enzyme-substrate pair、kcat 或 KM 的预测。 4. 本章重点 本章让学员理解：生物传感器不仅是检测工具，更是 AI 合成生物学的“数据接口”。没有高质量传感器，许多代谢工程、酶工程和线路优化问题就无法高通量学习。 七、代码实战：复现成熟 AI-SynBio pipeline 1. 功能代码实战 2.1 生物元件生成主线：DNA-Diffusion 公开 Colab： 训练与序列生成 https://colab.research.google.com/github/pinellolab/DNA-Diffusion/blob/main/notebooks/training_and_sequence_generation.ipynb 使用 Hugging Face checkpoint 直接生成序列 https://colab.research.google.com/github/pinellolab/DNA-Diffusion/blob/main/notebooks/sequence_generation.ipynb 替换自定义数据训练与生成：https://colab.research.google.com/github/pinellolab/DNA-Diffusion/blob/main/notebooks/new_data_training_and_sequence_generation.ipynb 课堂用途：作为第一主线，演示“输入细胞类型/训练数据，输出候选合成调控 DNA 序列”的完整生成式 AI 流程。 2.2 调控效果评估主线：Enformer / AlphaGenome 公开 Colab： DeepMind Enformer 使用示例 https://colab.research.google.com/github/deepmind/deepmind_research/blob/master/enformer/enformer-usage.ipynb Google DeepMind AlphaGenome 可视化示例 https://colab.research.google.com/github/google-deepmind/alphagenome/blob/main/colabs/visualization_modality_tour.ipynb 课堂用途：与 DNA-Diffusion 串联，用生成出的候选 DNA 序列或示例变异片段，查看模型预测的调控效果。 2.3 代谢网络建模主线：COBRApy 公开 Colab： COBRApy 代谢模型教学示例 https://colab.research.google.com/github/GibbonsLab/isb_course_2021/blob/main/models.ipynb 课堂用途：展示 FBA、通量平衡分析、培养基条件调整、基因敲除模拟和生长/产物权衡。 2.4 CRISPR 辅助设计主线：GuideHOM / CRISPR-GEM 公开 Colab： GuideHOM gRNA on-target/off-target 预测 https://colab.research.google.com/drive/1VJkhQeqW1OkMG0VJoxcpML7LtnkvTX9e?usp=sharing CRISPR-GEM 靶基因优先级分析 https://colab.research.google.com/github/jog822/CRISPR-GEM/blob/main/CRISPR_GEM_Github.ipynb 课堂用途：作为基因组工程备选实操，展示“候选靶点/候选基因输入，输出编辑效率、脱靶风险或靶基因优先级”的分析流程。 2.5 生物语言模型展示：Evo / Evo 2 公开 Colab： Evo hello_evo 示例：https://colab.research.google.com/github/evo-design/evo/blob/main/scripts/hello_evo.ipynb 课堂用途：展示 DNA 语言模型如何读取、补全和生成序列。 2.6 GitHub 与顶刊 pipeline 拓展 PARM、ART、Cello v2、JBEI Isoprenol_CRISPRi、CRISPR-GPT 和 Evo 2 仍作为课程重要参考项目。其中 PARM 与 ART 更适合作为课后拓展或本地复现实验，不放在第一版课堂主跑流程中，避免安装依赖和运行环境占用过多授课时间。 2. 实操运用串联 DNA-Diffusion + Enformer： 串联方式： 第1步：打开 DNA-Diffusion 的 sequence_generation Colab，使用公开 checkpoint 生成一批候选调控 DNA 序列。 第2步：将候选序列整理成 FASTA 或 CSV，保留序列 ID、目标细胞类型、生成参数和模型得分。 第3步：打开 Enformer Colab，选取代表性候选序列或使用课程预置片段，查看模型预测的调控信号、基因表达相关轨迹或变异效应。 第4步：根据预测结果筛选候选序列，并回到 DNA-Diffusion 的生成参数或训练数据设计，形成“小型 DBTL 闭环”。 课堂说明：这条链路可以串联讲，但不设计成一键全自动 pipeline。正式授课时应提前准备中间 FASTA/CSV 样例、截图结果和备用输出，确保网络或 GPU 波动时仍能顺利讲解。 COBRApy + ART ： COBRApy 负责稳定演示代谢模型和 FBA，ART 负责讲解机器学习如何推荐下一轮构建设计。该组合适合学员偏代谢工程、菌株设计或细胞工厂开发的班型。 GuideHOM + CRISPR-GEM： GuideHOM 展示 gRNA 效率与脱靶风险评估，CRISPR-GEM 展示靶基因优先级分析。该组合适合学员偏基因组工程、功能基因筛选或 CRISPR 实验设计的班型。 3. 实战讲解流程 4.1 pipeline 背景：对应论文、解决什么问题、在课程主线中的位置。 4.2 代码仓库结构：README、安装文件、数据目录、模型文件、运行入口。 4.3 环境准备：Python/conda/docker/GPU需求、依赖安装、常见报错。 4.4 输入数据：序列、表达表、菌株数据、组学数据或逻辑规格文件。 4.5 运行流程：核心命令、关键参数、运行时间、输出目录。 4.6 输出解释：预测结果、候选排序、图表、模型分数、下一轮实验建议。 4.7 结果复盘：pipeline 的优点、限制、适用场景和迁移方式。 4.8 科研迁移：如何替换成自己的启动子、线路、代谢工程或传感器数据。 02 通过课程学习您将得到 本课程面向合成生物学、生物工程、微生物工程、生物信息学、代谢工程、药学、农业生物技术及相关交叉方向学员，围绕“人工智能驱动的合成生物学”展开。课程以生物元件设计、基因线路设计、基因组工程、代谢工程和生物传感器为主线，结合 Nature、Science、Nature Biotechnology、Nature Communications、Cell Systems 等顶级期刊和前沿开源项目，系统讲解 AI 如何进入合成生物学的 Design-Build-Test-Learn 闭环。课程不做单一蛋白质设计课，也不把重点放在零散代码训练上，而是采用“前沿概念讲授 + 顶刊案例图拆解 + 最后一章集中 pipeline 复现”的方式，让学员先建立全局认知，再通过成熟开源流程理解真实项目如何落地。让学员系统掌握人工智能在合成生物学中的技术体系、前沿模型、案例逻辑与工程落地思路。通过本课程，学员应能理解 AI 如何用于生物元件设计、基因线路设计、基因组工程、代谢工程和生物传感器开发，吃透传统合成生物学设计方法与 AI 方法之间的差异、互补关系和适用边界。学员将能够读懂顶刊案例中的模型输入输出、实验验证流程、DBTL 闭环、候选设计筛选逻辑和工程化约束；理解预测模型、生成模型、主动学习、贝叶斯优化、基础模型和 AI agent 在合成生物学中的不同角色；能够判断一个 AI 合成生物学项目需要什么数据、什么模型、什么验证指标，以及如何进入下一轮设计迭代。  06.AI计算免疫学详细课表 主讲老师毕业于清华大学，致力于AI for Science（AI4S）领域的前沿研究，深耕生物信息学与计算免疫学。在腾讯AI Lab等头部大厂拥有丰富的算法落地经验。研究成果丰硕，多篇论文发表于ICLR、KDD、AAAI、BIBM等人工智能国际顶级会议，以及《Nature Communications》、《Analytical Chemistry》、《Expert Systems with Applications》等领域内顶级学术期刊。 01 AI计算免疫学课表 第一天、AI 与免疫计算基础 1. 机器学习与深度学习基础 1.1. 机器学习简介：从手写数字识别到大语言模型 1.2. 监督学习、无监督学习、自监督学习、迁移学习与生成式模型 1.3. 分类、回归、排序、表征学习在免疫计算中的对应问题 1.4. 常用评价指标：Accuracy、ROC-AUC、PR-AUC、Top-k recall、校准曲线 1.5. 免疫计算中特别重要的数据划分：随机划分、按抗原划分、按 TCR/BC划分、按 HLA 等位基因划分 1.6. 负样本构造、数据泄漏、类别不平衡与模型泛化问题 2. 代码环境与数据处理 2.1. Linux 基础与常用命令* 2.2. Conda、VS Code、Jupyter Notebook 环境搭建* 2.3. Python 基础：NumPy、Pandas、Matplotlib、Scikit-learn* 2.4. PyTorch 基础：Dataset、DataLoader、训练循环、GPU 使用* 2.5. 生物序列数据格式：FASTA、CSV、TSV、PDB/mmCIF* 2.6. HLA 命名、TCR/BCR 链信息、CDR3 序列、V/D/J 基因片段解析**拓展:vibe coding初讲解 3. 免疫学基础 3.1. 先天免疫与适应性免疫概览 3.2. 抗原、表位、免疫原性、 3.3. MHC-I 与 MHC-II 抗原呈递通路 3.4. pMHC 复合物：肽段、HLA、结合槽与呈递稳定性 3.5. TCR 结构：α/β 链、CDR1/2/3、克隆型与抗原特异性 3.6. BCR/抗体结构：重链、轻链、CDR-H3 3.7. 肿瘤新抗原、病毒抗原、细菌保护性抗原与疫苗靶点 第二天、免疫计算数据、数据库与表征方法 1. 常用免疫数据库 1.1. IEDB：T 细胞/B 细胞表位、MHC 结合、免疫原性数据* 1.2. VDJdb、McPAS-TCR：TCR-抗原配对数据* 1.3. ImmuneCODE、huardb、单细胞 TCR/BCR 数据* 1.4. OAS、SAbDab、CoV-AbDab：抗体序列与结构数据* 1.5. PDB、AlphaFold DB、IMGT、ANARCI 编号体系* 1.6. 数据清洗：去重、标准化、链配对、HLA 统一命名、CDR 区域提取* 2. 免疫分子的 AI 表征 2.1. One-hot、k-mer、BLOSUM、理化性质特征 2.2. 蛋白质语言模型表征：ESM、ProtT5、immune receptor language model 2.3. TCR/BCR 专用表征：CDR3-only、CDR1/2/3、多链联合编码 2.4. HLA 表征：全序列、pseudo-sequence、结合槽残基 2.5. pMHC 表征：肽段-HLA pair、三维结构、接触图、图神经网络输入 2.6. 抗体-抗原表征：paratope、epitope、界面残基、抗体编号与结构坐标 3. 常用结构与可视化工具 3.1. PyMOL 与 Mol* 可视化 pMHC、TCR-pMHC、抗体-抗原复合物* 3.2. Biopython、Biotite 分析序列和结构数据* 3.3. ANARCI 提取TCR/抗体编号和 CDR 区域 3.5. AlphaFold/AlphaFold-Multimer/Alphafold3/tfold/ 用于免疫复合物结构预测* 3.6. 结构质量评估：pLDDT、PAE、界面接触、RMSD、DockQ* 第三天、pMHC 识别：抗原呈递、MHC 结合与免疫原性预测 1. 抗原加工与 pMHC 形成机制 1.1. MHC-I 抗原加工：蛋白酶体切割, HLA 结合 1.2. MHC-II 抗原加工：内吞体加工、HLA-DP/DQ/DR 呈递 1.3. 肽段长度、锚定位点、HLA 等位基因特异性 1.4. pMHC 稳定性、呈递丰度与免疫原性之间的区别 2. 传统与深度学习 pMHC 预测方法 2.1. NetMHCpan、MHCflurry、MixMHCpred、IEDB 工具链介绍* 2.2. 肽段-HLA 结合预测：binding affinity 与 ligand presentation 2.3. CNN/RNN/Transformer 在 peptide-HLA pair 建模中的使用 2.4. HLA 泛化：已知 HLA、低样本 HLA、未见 HLA 的建模策略 2.5. 免疫原性预测：MHC binding 之外还需要考虑什么 3. pMHC 结构建模 3.1. pMHC 结构基础：HLA 结合槽、锚定残基 3.2. pMHC 结构预测与同源建模* 3.3. AlphaFold/AlphaFold-Multimer 用于 pMHC 建模的注意事项* 3.4. 肽段构象、HLA 接触残基与结构特征提取* 3.5. 从序列模型走向结构模型：contact map、distance map、graph 4. pMHC 实战项目 4.1. 构建一个 MHC-I peptide-HLA binding 基线模型* 4.2. 比较传统工具与深度学习模型在不同 HLA 上的表现* 4.3. 对候选肿瘤突变肽进行 pMHC ranking* 4.4. 可视化高分候选肽段在 HLA 结合槽中的结构模式* 第四天、TCR 受体组建模与 DeepTCR 1. TCR 生物学与受体组数据 1.1. V(D)J 重排与 TCR 多样性来源 1.2. α/β 链配对、CDR3 区域与抗原特异性 1.3. 克隆型定义、克隆扩增、公共 TCR 与私有 TCR 1.4. Bulk TCR-seq 与 single-cell TCR-seq 的区别 2. TCR 表征学习 2.1. CDR3 序列编码：字符级、氨基酸级、语言模型 embedding 2.2. V/J gene usage 的整合 2.3. TCR repertoire-level representation 2.4. 无监督聚类、motif 发现、抗原特异性富集分析 2.5. 受体组分类：疾病诊断、感染状态、肿瘤免疫反应 3. DeepTCR 专题 3.1. DeepTCR 框架介绍 3.2. DeepTCR 的无监督学习模块：repertoire structure 与聚类 3.3. DeepTCR 的监督学习模块：抗原特异性与疾病分类 3.4. DeepTCR 如何联合 CDR3 序列与 V/D/J gene usage 建模；该框架设计为可处理复杂 TCR 测序数据的深度学习工具。 3.5. DeepTCR 可解释性：motif、saliency、特异性克隆分析 3.6. DeepTCR 代码复现与结果解释* 4. TCR 受体组实战项目 4.1. 训练一个 repertoire-level 分类模型*， 4.2. 使用 DeepTCR 进行抗原相关 TCR 模式挖掘* 4.3. 可视化 TCR embedding、克隆扩增与抗原相关 motif* 第五天、TCR-pMHC 识别：从序列模型到结构模型 1. TCR-pMHC 识别问题定义 1.1. 输入形式：TCRβ、TCRαβ、peptide、HLA、pMHC 结构 1.2. 输出形式：binding/non-binding、ranking、抗原分类、多抗原检索 1.3. 泛化设定：unseen TCR、unseen peptide、unseen HLA、unseen TCR-peptide pair 1.4. 负样本构造：随机负样本、同 HLA 负样本、hard negative 1.5. 数据泄漏与过拟合：为什么随机划分会高估模型性能 1.6. 2025 年 Nature Methods 对 50 个 TCR-epitope 预测模型进行了系统评测，强调了多数据集、多抗原和严格泛化评估的重要性。 2. 传统与深度学习 TCR-pMHC 方法 2.1. 基于距离和聚类的方法：TCRdist、GLIPH/GLIPH2 2.2. 序列双塔模型：TCR encoder + peptide encoder 2.3. Cross-attention 模型：TCR 与 peptide/HLA 交互建模 2.4. 多模态输入：TCRαβ + peptide + HLA + gene usage 2.5. 可解释性：CDR3 motif、关键氨基酸、注意力热图 2.6. Zero-shot 与 few-shot 抗原特异性预测 3. PanPep 专题 3.1. PanPep 任务设定：TCR-antigen binding recognition 3.2. Meta-learning 在少样本抗原特异性预测中的作用 3.3. Neural Turing Machine 与外部记忆机制 3.4. PanPep 将 meta-learning 与 neural Turing machine 结合，用于更稳健地预测 TCR-抗原结合，尤其强调对未见 peptide 的泛化。 3.5. PanPep 代码结构、输入格式、训练与推理流程* 3.6. PanPep 与普通监督学习模型的对比实验* 4. 原子级 T 细胞抗原识别与图神经网络 4.1. 为什么仅用序列不足以解释 TCR-pMHC 识别 4.2. pMHC/TCR-pMHC 结构图构建：节点、边、距离、原子特征 4.3. GCN/GAT/EGNN/SE(3)-equivariant 网络简介 4.4. “Identifying T cell antigen at the atomic level with graph convolutional network” 专题：deepAntigen 使用图卷积网络在原子层面识别 T 细胞抗原，并同时涉及 antigen-HLA binding 与 antigen-TCR interaction 建模。 4.5. 原子级特征可解释性：界面残基、接触贡献、突变敏感性 4.6. 使用结构数据构建 TCR-pMHC 图输入* 5. Phage display + 机器学习发现癌抗原特异性 TCR 5.1. TCR discovery 的实验-计算闭环 5.2. Phage display 如何扩大 TCR-epitope 数据获取能力 5.3. Giancarlo Croce 等人的 Sci. Adv. 2025 论文专题：该研究展示了 display technologies 与 TCR-epitope interaction predictors 结合，可用于从大规模 TCR repertoire 中发现 TCR。 5.4. 从实验富集数据到监督学习标签 5.5. 模型筛选、候选 TCR 排序与验证策略 5.6. 复现实战：模拟 phage display enrichment 数据并训练 TCR-epitope ranking model* 6. TCR-pMHC 综合实战 6.1. 构建 TCRβ-peptide 识别基线模型* 6.2. 加入 HLA 信息提升 pMHC-aware TCR prediction* 6.3. 使用 PanPep 进行 few-shot antigen-specific TCR prediction* 6.4. 使用结构图模型分析 TCR-pMHC 界面* 6.5. 输出候选 TCR 的 ranking、解释性图* 第六天、BCR/抗体-抗原识别 1. BCR 与抗体基础 1.1. BCR 与分泌型抗体的关系 1.2. 重链、轻链、CDR-H1/H2/H3、CDR-L1/L2/L3 1.3. 抗体-抗原识别：paratope、epitope、构象表位与线性表位 1.4. 中和抗体、保护性抗体与交叉反应性 2. 抗体序列与结构建模 2.1. 抗体编号体系：Kabat、Chothia、IMGT 2.2. ANARCI 提取 CDR 区域* 2.3. OAS/SAbDab 数据清洗与抗体序列标准化* 2.4. tfold、ABodyBuilder、AlphaFold-Multimer 预测抗体结构* 2.5. 抗体-抗原复合物结构可视化与界面分析* 3. BCR/抗体-抗原识别的 AI 方法 3.1. 抗体语言模型：AbLang、AntiBERTy、抗体专用 PLM 3.2. 抗原特异性 BCR 分类 3.3.  epitope prediction 3.4. 抗体-抗原 binding prediction：序列模型、结构模型、图神经网络 3.5. 亲和力预测与 ΔΔG 预测 3.6. 抗体 developability：聚集性、免疫原性、可表达性、稳定性 4. 抗体设计与优化 4.1. CDR grafting 与人源化 4.2. 亲和力成熟的机器学习建模 4.3. 生成式抗体设计：语言模型、扩散模型, 基于序列设计，基于序列结构协同设计 4.4. 抗体-抗原 docking 与候选排序 4.5. 抗体设计中的安全性与交叉反应风险 5. BCR/抗体实战项目 5.1. 从抗体序列中自动提取 CDR 并编号* 5.2. 训练抗原特异性 BCR 分类模型* 5.3. 预测抗体 paratope 并映射到结构上* 5.4. 使用结构特征训练抗体-抗原 binding baseline* 5.5. 对候选抗体突变进行亲和力提升排序* AI 疫苗设计：从抗原筛选到多表位疫苗 1. 疫苗设计基础 1.1. 传统疫苗、亚单位疫苗、多肽疫苗、mRNA 疫苗、病毒载体疫苗 1.2. 保护性抗原、免疫优势表位、保守表位与逃逸突变 1.3. B 细胞表位、CD8 T 细胞表位、CD4 T 细胞表位 1.4. 肿瘤个体化新抗原疫苗设计流程 2. 反向疫苗学与免疫信息学流程 2.1. MHC-I/MHC-II 表位预测 2.2. B 细胞表位预测 2.3. 保守性、变异位点与逃逸风险分析 3. 肿瘤新抗原疫苗 3.1. 体细胞突变、HLA typing 与新抗原生成 3.2. 突变肽-MHC binding prediction 3.3. TCR recognition potential 与免疫原性排序 3.4. 个体化 neoantigen vaccine ranking pipeline* 3.5. 结合 TCR-pMHC 模型筛选更可能被识别的新抗原* 4. PLM + 几何深度学习用于保护性抗原预测 4.1. 蛋白质语言模型在抗原筛选中的作用 4.2. 几何深度学习在抗原结构表征中的作用 4.3. 序列-结构多模态融合 4.4. “Integrating protein language and geometric deep learning models for enhanced vaccine antigen prediction” 专题：该工作提出将蛋白质语言模型与几何深度学习结合，用于保护性疫苗抗原预测。 4.5. PLGDL 模型输入、标签、训练任务与评价指标 4.6. 保护性抗原预测与普通 antigenicity prediction 的区别 4.7. 复现实战：构建简化版 protein language + structure graph antigen predictor* 5. 疫苗设计综合实战 5.1. 从病原体蛋白组中筛选候选保护性抗原* 5.2. 对候选抗原进行 MHC-I/MHC-II 表位预测* 5.3. 设计一套“AI vaccine candidate ranking”报告* 02 通过课程学习您将得到 让学员系统掌握人工智能在计算免疫学中的核心热点与优势，能独立完成免疫分子结构可视化：用 PyMOL/Mol* 加载 pMHC、TCR-pMHC、抗体-抗原复合物，识别结合界面、测量相互作用、渲染高清结构图。能使用蛋白质语言模型（ESM、ProtT5）提取序列表征，用 DeepTCR 完成受体组聚类与抗原特异性分类，用 PanPep 实现少样本 TCR-抗原结合预测，并通过 Python（NumPy/Pandas/PyTorch）完成免疫数据清洗、划分、负样本构造与模型训练。能用 AlphaFold‑Multimer / tfold 预测 TCR-pMHC 或抗体-抗原复合物结构，解读 pLDDT / PAE / DockQ 等质量指标，完成界面残基分析与结合模式评估。能用图神经网络（GCN / GAT / EGNN）构建原子级 TCR-pMHC 图，优化抗原识别与亲和力排序。建立 AI 驱动免疫设计的完整思维闭环：抗原筛选 → 表位/MHC结合预测 → TCR/BCR特异性识别 → 结构验证 → 候选排序 → 疫苗/抗体优化方案。具备独立解决实操问题的能力  07.AI智能体生物医学详细课表 AI应用算法工程师，长期专注于大模型应用部署、Agent系统搭建、企业知识库接入、多平台协同与自动化流程设计，拥有丰富的一线项目实施与交付经验。曾参与多类智能助手、业务自动化平台与科研辅助系统的方案设计与落地，擅长将大模型能力与真实业务流程结合，快速构建可运行、可扩展、可维护的Agent应用。 01 AI智能体生物医学课表  第一天上午：大语言模型基础与Prompt 工程 理论一、大语言模型（LLM）基础认知  LLM 发展脉络：GPT-1 到 GPT-5 / Claude 4 / DeepSeek 主流大模型能力对比（OpenAI GPT、Anthropic Claude、DeepSeek、Llama 等） 生物领域专用模型（ESM-3、AlphaFold 3、scGPT） Token、Context Window、Temperature 核心概念 模型选择策略：不同科研任务如何选模型 二、Prompt 工程核心技术  基础设计原则：角色、任务、背景、约束、格式、示例 Zero-shot vs. Few-shot Prompting 高级技术：CoT 思维链、Self-Consistency、ToT、ReAct 生物科研场景Prompt 模板设计（基因功能/蛋白质/实验方案/文献） 实操 给定差异表达基因，依次使用基础Prompt、Few-shot Prompt 和 CoT Prompt，逐步推理基因功能与疾病关联基因功能注释结果 实操案例2：实验方案设计 Prompt 优化 设计CRISPR-Cas9 基因敲除方案，对比 Zero-shot、Few-shot、CoT 策略的输出质量结构化实验方案文档 实操案例3：Prompt 模板库构建 设计5 类生物科研模板，使用 Python 封装参数化调用，批量处理多基因/蛋白质prompt_templates.py 第一天下午：结构化输出与生物数据模式 理论一、为什么需要结构化输出 由于LLM 输出具有不确定性，而科研自动化对输出格式有严格要求，因此需要掌握三大技术路线：JSON Mode、Function Calling 和 JSON Schema 二、JSON Schema 与 Pydantic 模型设计 Schema 语法、Pydantic V2 模型、嵌套结构处理、生物数据 Schema 设计模式（基因/蛋白质/药物-靶点） 三、大模型结构化输出最佳实践 OpenAI Structured Outputs、Claude 工具使用、输出验证与容错、分层提取策略 实操 实操案例1：PubMed 文献结构化提取 定义Pydantic 模型，通过 API 批量处理 20 篇文献摘要，验证输出并处理异常结构化文献DataFrame 实操案例2：蛋白质-配体相互作用结构化记录 设计多层级Pydantic 模型，处理嵌套结构与 Optional 字段，实现自动验证与异常标记结构化结合数据 实操案例3：生物数据 ETL 流水线 将非结构化文本转化为结构化JSON 并写入数据库，完成 GenBank、UniProt、临床报告等多源数据处理bio_data_etl.py 第二天上午：AI 编程智能体 — Claude Code + Codex + MCP + Skill 理论 一、AI 编程智能体的崛起 讲解从Copilot、Cursor、Claude Code 到 Codex 的演进历程，分析 Agentic Coding 核心特征及生物科研应用价值 二、Claude Code 深度讲解 核心架构与能力、CLAUDE.md、MCP/Hooks/Memory/Worktree、多平台支持、模型选择策略 三、多模型配置— 接入 DeepSeek 等 成本优化、网络友好、合规要求；Claude Code / Codex CLI 配置方法；常用模型 API 对比；多模型切换策略 四、MCP 服务器配置 MCP 协议架构、生物科研常用 MCP Server、配置方法、自定义生物 MCP Server 开发 五、Skills 技能系统配置 内置Skills 列表、调用方式、创建自定义生物科研 Skill（rnaseq-pipeline / protein-analysis） 六、OpenAI Codex 概览 Codex 多形态产品线、核心特性、Claude Code vs. Codex 对比、互补使用建议 实操 实操案例1：Claude Code 安装配置 + DeepSeek 模型接入 安装Claude Code CLI，配置 DeepSeek 模型接入，创建 CLAUDE.md 项目说明文件，并测试多模型切换功能双模型环境配置 实操案例2：MCP Server 配置与生物工具接入 安装MCP Server 并完成配置，开发生物数据库专用 MCP Server，测试工具调用功bio_database.py 实操案例3：Skills 系统实战 — 生物分析技能包 使用内置Skills，创建自定义 RNA-seq 与蛋白质分析 Skill，并进行测试 实操案例4：OpenAI Codex 快速上手 安装OpenAI Codex CLI，配置 AGENTS.md 文件，执行测试任务，并配置 DeepSeek 作为后端模Codex 环境配置 实操案例5：AI 编程智能体最佳实践总结 高效Prompt 技巧、项目上下文管理、安全与质量、常见陷阱best_practices.md 第二天下午：Function Calling 与生物工具集成 理论 一、Function Calling 原理深度解析 工作流程、工具定义规范（JSON Schema）、单工具/多工具调用、错误处理与 二、生物信息学工具生态 生物数据库API（NCBI/UniProt/PDB/ChEMBL/KEGG）、Python 库（Biopython/RDKit/Scanpy）、工具封装模式 三、工具编排与安全边界 权限控制、成本与延迟优化、多工具协同执行策略 实操 实操案例1：基因查询智能助手 定义基因查询、序列获取、BLAST 比对 3 个工具，通过 Function Calling 实现工具路由，完成多轮对话交互 实操案例2：药物分子性质预测工具链 集成RDKit 与 ChEMBL 数据库，完成 SMILES 解析、分子描述符计算与药效团分析，实现多工具并行调用 实操案例3：多工具协同分析平台 输入疾病名称，依次查询疾病与基因的关联关系、进行通路分析、检索候选药物，最终生成全链路分析报 第三天上午：RAG 原理与生物文献知识库 理论 一、RAG（检索增强生成）原理 详解RAG 架构中从 Query 到检索、注入、生成的完整流程，讲解 Chunking、Embedding、向量数据库与检索策略，并介绍评估指标。 二、生物文献RAG 的特殊挑战 术语消歧、图表处理、长文档切分、基因名称实体识别、跨物种知识区 三、高级RAG 技术 Query 改写（Multi-Query/HyDE）、Re-ranking、Self-RAG、Graph RAG 实操 实操案例1：生物文献知识库搭建 从PubMed 批量下载文献，进行语义切分，使用医学 Embedding 模型生成向量，构建 ChromaDB 向量索引。 实操案例2：精准文献问答系统 构建RAG 查询管线，实现引用标注（标注 PMID 来源），支持多轮对话并完成历史注入与上下文压缩。 实操案例3：RAG 质量评估与优化 构建评估数据集，进行自动化评估，对比不同Chunk 大小、Embedding 模型与 Top-K 参数的效果RAG 评估报告 第三天下午：智能体框架入门—— LangChain 核心实战 理论 一、AI 智能体架构深度解析 Agent = LLM + Planning + Memory + Tools + Reflection；Agent 类型分类；Agent vs. Pipeline— 二、LangChain 框架核心概念 架构概览（langchain-core/community/langgraph）、核心组件、LangGraph 状态图 三、从零设计一个生物科研Agent 从需求分析出发，完成工具设计、状态定义与图构建，讲解Agent 设计原则 实操 实操案例1：生物序列分析 Agent 使用LangGraph 构建状态图，集成 Biopython 工具，实现“分析、反思、重做”的自循环逻辑 实操案例2：文献综述生成 Agent 从PubMed 检索文献并获取全文，采用 Plan-and-Execute 策略，输出结构化文献综述 实操案例3：实验数据处理 Agent 使用ΔΔCt 法处理 qPCR 数据，由 Agent 自动识别数据格式，完成统计检验并生成标准化图表 第四天上午：生物数据分析智能体实战 理论 一、生物信息学数据分析范式 RNA-seq、蛋白质组学、单细胞 RNA-seq、GWAS 流程；Agent 如何融入传统生信流程 二、Agent 在数据分析中的角色 数据质控智能体、分析策略智能体、结果解读智能体、可视化智能体 三、Agent 记忆与上下文管理 短期记忆、长期记忆、工作记忆；生物数据上下文的特殊考虑 实操 实操案例1：RNA-seq 差异表达分析智能体 构建多步骤Agent 状态图，集成 scanpy、pydeseq2、gseapy 等工具，实现自动质控并生成火山图、热图与通路 实操案例2：蛋白质结构分析 Agent 通过PDB API 获取蛋白质数据，进行结构可视化、结构域分析、功能预测，再由 LLM 进行解读并生成分析报告。 实操案例3：单细胞数据分析引导 Agent 构建对话式Agent，引导完成 Scanpy 标准分析流程，实现基于 LLM 与标记基因的细胞类型自动注释 第四天下午：LangGraph 深度实战与生物数据分析 理论 一、LangGraph 高级状态管理 复杂状态定义（TypedDict/Pydantic）、状态聚合与分支、子图（Subgraph）嵌套、状态持久化与断点续传 二、LangGraph 高级控制流 条件路由（conditional_edges）、循环与递归模式、Human-in-the-loop 集成、并行节点执 三、LangGraph 生物数据分析架构设计 多步骤分析流水线设计、工具集成模式、错误处理与重试机制、结果可视化集成 实操 实操案例1：多组学数据整合分析 Agent 使用LangGraph 构建多组学数据整合分析流水线，集成转录组与蛋白质组数据，通过条件路由选择分析策略，输出综合分析报告 实操案例2：实验方案优化循环 Agent 构建LangGraph 自循环优化 Agent，集成文献检索与实验参数推荐，实现“设计、评估、改进”迭代优化，引入 Human-in-the-loop 审核 实操案例3：生物信息分析工作流编排系统 使用LangGraph 子图构建模块化分析工作流，支持 RNA-seq/蛋白质组学/ChIP-seq 多流程切换，实现断点续传与结果缓存 第五天上午：多智能体系统与AutoGen 框架 理论 一、多智能体系统架构 协作模式：层级式/对等式/流水线式/辩论式；生物科研中的多智能体场景 二、AutoGen 框架核心 AssistantAgent/UserProxyAgent/GroupChat 架构；AutoGen vs. LangChain 对比 三、多智能体系统设计原则 Agent 职责划分、通信协议、冲突解决、成本控制 实操 实操案例1：药物发现多智能体讨论系统 设定药物化学家、药理学家、临床医生3 个角色，开展多轮讨论与观点碰撞，最终输出综合评估报告 实操案例2：多 Agent 文献协作阅读系统 设定检索员、阅读者A、阅读者B、综述员 4 个角色，以 Pipeline 模式协作完成文献阅读，并对比多 Agent 与单 Agent 的输出质量 实操案例3：实验设计评审委员会 模拟IACUC/IRB 评审流程，由伦理专家、统计专家、领域专家独立评分，主席汇总各方意见后给出最终评审结论 第五条下午：综合实战、前沿展望与课程总结 理论 一、AI 智能体前沿趋势 AlphaFold 3 + Agent、scGPT/Geneformer 基础模型、AI 药物发现、Self-Driving Labs、多模态智能体、安全与伦理 二、课程核心知识点回顾 LLM 四大范式总结（Prompt/结构化输出/Function Calling/RAG）、智能体框架总结、多智能体挑战总结 实操 Step 1：需求分析与架构设计 明确要解决的具体科研问题，设计Agent 架构，确定所需的工具组合 Step 2：编码实现 推荐方案A（Claude Code + LangGraph）/ B（AutoGen + Codex）/ C（Claude Code + MCP） 02 通过课程学习您将得到 本培训面向生物医药领域科研人员，旨在通过5天系统化学习，使学员系统掌握 AI 智能体的核心技术与实战能力。在知识层面，帮助学员理解大语言模型的工作原理与能力边界，建立 Prompt 工程、结构化输出、Function Calling、RAG 四大应用范式的系统认知，理解智能体架构及多智能体协作模式。在技术层面，使学员熟练使用 Claude Code、Codex 等 AI 编程智能体工具，掌握 MCP 服务器搭建与 Skills 技能系统配置，能够基于 LangChain/LangGraph 框架构建具有状态管理、条件路由、人机协同等高级控制流的生物数据分析智能体，能够搭建生物文献 RAG 知识库实现精准问答与引用溯源，掌握 AutoGen 多智能体框架以设计多角色协作系统。在实战层面，使学员能够独立完成 RNA-seq 差异分析、蛋白质结构分析、单细胞数据注释等生物数据分析智能体的开发，能够将 GenBank、UniProt、临床报告等多源非结构化数据转化为结构化数据并构建 ETL 流水线，能够集成物数据库 API 构建多工具协同分析平台。在综合素养层面，帮助学员了解AI 生物科研前沿趋势，掌握智能体系统的可靠性设计方法，最终具备独立设计并实现个人定制化生物科研智能体项目的完整能力。 授课时间 01 AI蛋白质设计授课时间 2026.8.13-2026.8.14 (19:00-22:00) 2026.8.22-2026.8.23 (09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.8.25 -2026.8.26(19:00-22:00) 2026.8.29-2026.8.30 (09:00-11:30--13:30-17:00) 共计6天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 02 AI多肽设计  2026.9.5-2026.9.6 (09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.9.9-2026.9.10(19:00-22:00) 2026.9.12-2026.9.13 (09:00-11:30--13:30-17:00） 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 03 AI抗体设计  2026.9.5-2026.9.6 (09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.9.9-2026.9.10(19:00-22:00) 2026.9.12-2026.9.13 (09:00-11:30--13:30-17:00） 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 04 AI构建虚拟细胞授课时间  2026.7.23-2026.7.24 (19:00-22:00) 2026.7.28 -2026.7.29(19:00-22:00) 2026.8.1-2026.8.2 (09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.8.4 -2026.8.5(19:00-22:00) 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 05 AI驱动合成生物学授课时间  2026.8.15-2026.8.16(09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.8.18-2026.8.19(19:30-22:30) 2026.8.22-2026.8.23(09:00-11:30--13:30-17:00) 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 06 AI驱动计算免疫学授课时间  2026.8.15-2026.8.16(09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.8.18-2026.8.19(19:30-22:30) 2026.8.22-2026.8.23(09:00-11:30--13:30-17:00) 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 07 AI智能体设计 2026.8.22-2026.8.23 (09:00-11:30--13:30-17:00) 2026.8.25 -2026.8.26(19:30-22:30) 2026.8.29-2026.8.30 (09:00-11:30--13:30-17:00) 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 课程报名费用： AI蛋白质设计、AI驱动合成生物学、 AI抗体设计、AI构建虚拟细胞、 人工智能驱动的计算免疫学、AI多肽设计 公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥6580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） AI智能体驱动生物医学 公费价：每人每班￥5000元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥4500元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 优惠1： 两班同报：10880元  （可学习三个直播课） 四班同报：18880元  特惠一：24880元（可免费学习一整年所有课程） 特惠二：22880元（可免费学习两整年所有课程） 报名学习课程可赠送往期课程回放（报多少赠双倍） 优惠2： 提前报名缴费可享受300元优惠（仅限前十五名） （可点击跳转详情链接）： 回放一：本课程为视频课！机器学习生物医学培训！ 回放二：本课程为视频课！单细胞空间转录组培训！ 回放三：本课程为视频课！比较基因组学培训！ 回放四：本课程为视频课！机器学习蛋白质组学培训 回放五：本课程为视频课！机器学习微生物组学培训 回放六：本课程为视频课！蛋白质晶体结构解析培训 回放七：本课程为视频课！CRISPR-Cas9基因编辑培训 回放八：本课程为视频课！机器学习代谢组学培训！ 回放九：本课程为视频课！深度学习基因组学培训！ 回放十：本课程为视频课！CADD计算机辅助药物设计培训！ 回放十一：本课程为视频课！AIDD人工智能药物设计培训！                                    培训特色及福利 1、课程特色--全面的课程技术应用、原理流程、实例联系全贯穿 2、学习模式--理论知识与上机操作相结合，让零基础学员快速熟练掌握 3、课程服务答疑--主讲老师将为您实际工作中遇到的问题提供专业解答 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接《2024 欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征管理指南（2）》 4 指南导向治疗 4.1 患者宣教、优化生活方式以控制危险因素与运动疗法 4.1.1 患者宣教 针对慢性冠脉综合征（CCS）患者开展危险因素与症状管理相关宣教，能够提升患者疾病认知、自我管理能力与自主健康管理意识，改善健康相关生活质量（QoL）⁴³⁶。 此外，宣教有助于患者长期坚持生活方式干预⁴³⁷,⁴³⁸。宣教项目可独立开展，也可作为多学科综合管理方案的核心组成部分，提升患者对自身疾病以及生活方式干预原理的认知。 但仅依靠宣教使患者知晓心血管疾病（CVD）危险因素，尚不足以促使患者采取健康行为⁴³⁹。因此需要配套自我管理方案，使患者主动参与疾病管理、遵医嘱接受规范治疗⁴⁴⁰,⁴⁴¹。 患者宣教内容需要结合个体化心血管风险讲解可调控危险因素。风险认知是众多健康行为理论的核心环节，最终推动行为习惯改善⁴⁴¹,⁴⁴²。 应当向患者讲解控制危险因素对于降低疾病复发风险、延缓病变进展、减少并发症、改善长期生存的获益。风险评估的呈现形式、观察时限、终点指标会影响患者理解，设计风险沟通方案时需要加以考量⁴⁴³⁻⁴⁴⁵。 以患者为中心、持续开展问题导向式终身宣教，相较于单纯邮寄书面资料，更有利于长期危险因素管控⁴³⁸,⁴⁴⁴。患者宣教更多指导意见详见 6.2.1 章节。 4.1.2 控制危险因素的核心生活方式干预 个体层面降低心血管疾病（CVD）风险，首先需要有效告知患者自身患病风险以及干预措施预期的风险下降幅度。目前已有可在线交互工具实现临床风险评估模型运算。欧洲预防心脏病学会建议，存在心血管疾病病史的患者可采用 Smart 风险评分（U-prevent.com）进行风险估算⁴⁴⁶。理想状态下，让患者充分知晓个体化风险以及预防治疗的潜在获益，主动参与疾病管理。采用以患者为中心的沟通方式告知治疗目标（表 7）。 表 7 生活方式指导与干预实用建议 主题 确诊慢性冠脉综合征患者的推荐方案与治疗目标 生活方式指导 免疫接种 接种流感、肺炎球菌疫苗及其他常见传染病疫苗（如新型冠状病毒疫苗） 睡眠质量 积极治疗睡眠呼吸障碍 性生活 男性、女性：病情稳定、中低强度活动下无症状患者风险较低。 男性：5 型磷酸二酯酶（PDE‑5）抑制剂总体安全；禁止与硝酸酯类药物联用，谨防严重低血压。 心理社会因素 避免心理应激；通过心理干预或药物治疗处理抑郁、焦虑。 环境与污染物 避免二手烟暴露；减少环境噪音接触；避免空气污染暴露。 危险因素控制相关生活方式干预 吸烟及物质滥用 药物联合行为干预辅助戒烟；避免使用电子烟；杜绝违禁物质滥用。 超重与肥胖 维持健康体重（BMI 18.5–25 kg/m²）；通过合理热量控制、增加体力活动减重，部分患者可辅以药物或手术减重。 血脂异常 低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）最终目标：＜1.4 mmol/L（55 mg/dL），且较基线水平降幅≥50%。 糖尿病 糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%（53 mmol/mol）。 高血压 收缩压（SBP）控制在 120–129 mmHg，且降压药物耐受良好。 饮食与饮酒 每周酒精摄入量＜100 g；多食蔬菜、水果、全谷物（地中海饮食模式）；饱和脂肪供能占总热量＜10%。 体力活动与运动 每周＞5 天，每日 30–60 分钟中等强度运动；减少久坐，全天间断开展轻度活动。 缩写说明 BMI：体质指数；CCS：慢性冠脉综合征；COVID‑19：新型冠状病毒肺炎；HbA1c：糖化血红蛋白；LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇；PDE‑5：5 型磷酸二酯酶；SBP：收缩压。 © ESC 2024 4.1.2.1 吸烟与物质滥用 慢性冠脉综合征（CCS）患者戒烟可改善预后；研究显示，戒烟人群过早死亡风险较持续吸烟者降低 36%⁴⁴⁷。戒烟干预手段包括简短劝导、咨询与行为干预以及药物治疗⁴⁴⁸,⁴⁴⁹。同时建议患者避免二手烟暴露。 所有准备戒烟的吸烟者均可考虑戒烟药物辅助治疗。尼古丁替代疗法、安非他酮或伐尼克兰均有效⁴⁵⁰,⁴⁵¹，且不增加主要不良心血管事件（MACE）风险⁴⁵²。 不推荐将电子烟作为传统香烟替代品，电子烟并非无害⁴⁵³。新型电子烟尼古丁含量更高，还可释放羰基化合物、细颗粒及超细颗粒物等有害物质⁴⁵⁴。多项研究证实，吸入电子烟烟雾可即刻损伤血管内皮功能⁴⁵³,⁴⁵⁴。仅可在正规戒烟项目框架下，酌情使用电子烟辅助烟草戒断⁴⁵³,⁴⁵⁵,⁴⁵⁶。 可卡因、阿片类、大麻等多种物质可损害心血管系统，还可能与心血管药物发生相互作用⁴⁵⁷⁻⁴⁵⁹。初级医疗机构可采用单条筛查问卷识别物质滥用人群，筛查阳性者需接受心血管危害相关宣教⁴⁶⁰。 4.1.2.2 体重管理 一项人群研究显示，相较于体质指数（BMI）正常人群（18.5～24.9 kg/m²），超重及肥胖人群心血管疾病（CVD）新发风险、心血管病发病率与死亡率更高⁴⁶¹。 中年人群中，与正常体重相比： 超重（BMI 25.0～29.9 kg/m²）男性、女性新发心血管疾病竞争风险比（HR）分别为 1.21［95% 置信区间（CI）1.14～1.28］、1.32（95% CI 1.24～1.40）； 肥胖（BMI 30.0～39.9 kg/m²）男性、女性分别为 1.67（95% CI 1.55～1.79）、1.85（95% CI 1.72～1.99）； 重度肥胖（BMI ≥40.0 kg/m²）男性、女性分别为 3.14（95% CI 2.48～3.97）、2.53（95% CI 2.20～2.91）。 肥胖人群总体寿命更短；超重人群心血管疾病发病年龄更早⁴⁶¹。冠心病患者主动减重可显著降低不良临床事件风险⁴⁶²，有利于危险因素控制并改善生活质量（QoL）⁴⁶³。 推荐采用健康膳食，控制总热量以达到并维持健康体重（BMI 18.5～25 kg/m²），同时增加体力活动进行体重管理 ¹⁶。若无法达到体重目标，可考虑使用胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂进一步减重（4.3.4 章节）。 STEP8 研究纳入非糖尿病患者，随访 68 周后发现：相较于安慰剂（体重平均下降−1.9%；95% CI −4.0%～0.2%），司美格鲁肽组（平均体重变化−15.8%；95% CI −17.6%～−13.9%）、利拉鲁肽组（平均体重变化−6.4%；95% CI −8.2%～−4.6%）减重效果显著⁴⁶⁴。 双盲安慰剂对照 SELECT 研究（超重 / 肥胖人群司美格鲁肽心血管终点研究）显示：合并心血管病史、超重或肥胖、无糖尿病患者，每周皮下注射司美格鲁肽，可显著降低心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点风险（HR=0.80；95% CI 0.72～0.90）⁴⁶⁵。 SURMOUNT‑1 研究（无 2 型糖尿病肥胖 / 超重伴代谢合并症患者每周替尔泊肽随机双盲安慰剂对照试验）显示：随访 72 周，相较于安慰剂，替尔泊肽（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP/GLP‑1 双受体激动剂）呈剂量依赖性减重效应，最大平均减重幅度可达−20.9%（95% CI −21.8%～−19.9%）⁴⁶⁶；SURMOUNT‑2 研究进一步验证该剂量效应⁴⁶⁷。重度肥胖的慢性冠脉综合征患者，减重手术安全有效，可实现进一步减重⁴⁶⁸。 心脏康复项目应当将减重干预列为专项内容，目标达到健康体重。二级预防中，需充分评估远程医疗干预、减重药物的附加获益⁴⁶⁹。 4.1.2.3 饮食与饮酒 饮食习惯主要通过血脂、血压、体重、糖尿病等危险因素影响心血管风险。推荐采用地中海饮食或同类膳食模式降低心血管疾病风险，详见 2024 欧洲心脏病学会《临床中心血管疾病预防指南》¹⁶。 若饮酒，每周摄入量应＜100 g，或每日＜15 g。多项大型个体数据荟萃分析显示，每周饮酒超过 100 g 与全因死亡率及其他心血管疾病死亡率升高相关⁴⁷⁰。近期一项基因分析提示：既往观察到少量至中等饮酒人群心血管风险偏低，该关联可能由混杂生活方式因素介导，因此对 “少量饮酒具备心血管保护作用” 这一传统观点提出质疑⁴⁷¹。 4.1.2.4 心理健康 心理应激、抑郁、焦虑与不良心血管预后相关，还会阻碍患者改善生活方式、降低药物依从性。因此二级预防中建议筛查心理社会危险因素 ¹⁶。临床试验证实：心理干预（心理咨询、认知行为治疗等）联合药物治疗可改善抑郁、焦虑与应激状态；部分证据显示，相较于安慰剂，该方案能够降低心源性死亡与心血管事件风险（见 6.1.2 章节）⁴⁷²。 4.1.2.5 体力活动与久坐行为 体力活动可降低所有年龄段男女人群多种不良健康结局风险及危险因素水平。中高强度体力活动与全因死亡、心血管死亡、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险呈负相关⁴⁷³。 随着活动总量增加，风险持续下降；活动量最低人群的风险下降曲线最为陡峭⁴⁷⁴。 推荐成年人每周累计进行 150～300 分钟中等强度体力活动，或 75～150 分钟高强度体力活动，也可二者等量组合，分散于整周进行⁴⁷³；进一步增加活动量可获得更多获益⁴⁷⁵。 即便无法达到最低推荐量，仍应当鼓励患者坚持运动。久坐人群建议循序渐进提升活动水平⁴⁷⁶。体力活动安排可灵活选择，每日开展或集中特定日期均可。 研究显示：每周仅运动 1～2 次但总运动量达标者，相较久坐人群，全因死亡风险比（HR）0.66（95% CI：0.62～0.72）、心血管疾病死亡 HR 0.60（95% CI：0.52～0.69）、肿瘤死亡 HR 0.83（95% CI：0.73～0.94）⁴⁷⁷。单次不足 10 分钟的碎片化活动累积，同样与包括降低死亡率在内的良好预后相关⁴⁷⁸。 久坐时长过多会升高多种重大慢性病及死亡风险⁴⁷⁹。缺乏运动的成年人，每日仅开展 15 分钟轻度活动即可产生获益⁴⁷⁹。 4.1.3 运动疗法 运动训练可单独开展，也可纳入以运动为基础的多学科心脏康复方案。对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，运动训练能够减少住院、不良心血管事件与死亡风险，优化心血管危险因素谱⁴⁸⁰⁻⁴⁸³。因此，二级预防层面，应当为每一位慢性冠脉综合征（CCS）患者提供运动治疗 ¹⁶。 应当依据 FITT 原则（频率、强度、时长、类型）个体化制定有氧运动与抗阻运动方案⁴⁸⁴。 有氧运动（步行、慢跑、骑行、游泳等）推荐频率至少每周 3 天，优选每周 6～7 天，采用中等或中高强度运动。相对运动强度依据个体最大运动负荷判定，例如心肺储备百分比（% 最大摄氧量）、最大心率百分比（% HRmax）或通气阈值（VT1、VT2）⁴⁸⁵。 目前尚无充分证据支持高强度间歇训练优于中等强度持续训练；但优化总能量消耗（提升运动强度或总运动量）可更大程度改善心血管危险因素与运动耐力⁴⁸⁶。中等强度持续训练是慢性冠脉综合征患者最易实施、性价比最高的有氧运动方式。可筛选部分患者开展高强度间歇训练以实现特定干预目标（例如提升峰值摄氧量）⁴⁸⁵。 在有氧运动基础上联合抗阻运动，可降低总体心血管事件与全因死亡风险 ¹⁶。推荐方案：选取 8～10 项覆盖各大肌群的动作，每组 8～12 次，进行 1～3 组；强度为单次最大负重的 60%～80%，每周至少 2 次 ¹⁶,⁴⁸⁴。 难治性 / 不稳定心绞痛以及其他高危心血管疾病（重度心律失常、失代偿心力衰竭、重度主动脉扩张、活动性血栓栓塞疾病）患者禁忌运动。非心血管系统不稳定状态（活动性感染、未控制糖尿病、终末期肿瘤、慢性阻塞性肺疾病急性加重）同样为运动禁忌。 坚持规范运动方案至关重要。一项荟萃回归分析显示：不存在单一运动指标可预测死亡结局；心脏康复后依从性最高的患者，全因死亡与心血管死亡降幅最为显著⁴⁸⁷。推荐持续维持运动治疗（Ⅲ 期心脏康复），维持或提升运动耐量、生活质量（QoL）与日常活动水平⁴⁸⁸。 建议开展共同决策，结合患者自身偏好（自主选择运动形式）与身体条件（年龄、合并疾病、作息工作特点、现实条件限制）制定个体化方案，提升长期依从性⁴⁸⁹。此外，手机应用⁴⁹⁰、可穿戴运动监测设备⁴⁹¹ 有助于长期坚持体力活动目标与运动治疗（见 6.2.1.3 章节）⁴⁹²。 居家心脏康复（可联合远程监测）能够提高参与率，疗效与院内康复相当⁴⁹³。远程医疗干预优于不干预，可作为传统心脏康复的补充手段⁴⁹⁴,⁴⁹⁵。依托智能手机的移动医疗（mHealth）方案疗效不劣于传统院内心脏康复，可显著改善健康相关生活质量⁴⁹⁶。 多项单中心小样本研究提示：运动训练用于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）患者具备可行性，可改善心肺功能与生活质量⁴⁹⁷。仍需更大规模试验明确最优康复方案及远期获益。 推荐表 15 确诊慢性冠脉综合征患者降低心血管风险、生活方式调整及运动干预相关推荐（另见证据表 15） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 Ⅰ C 推荐结合患者个体需求，充分沟通心血管疾病（CVD）风险与治疗获益 ¹⁶。 Ⅰ A 推荐采用多学科行为干预方案，联合适宜药物治疗，帮助患者建立健康生活方式⁴⁸⁴,⁴⁹⁸⁻⁵⁰³。 Ⅰ A 推荐开展以运动为基础的多学科综合管理方案，优化心血管危险因素谱、降低心源性死亡风险⁴⁸⁰⁻⁴⁸²。 Ⅰ B 推荐每周累计 150～300 分钟中等强度有氧运动，或每周 75～150 分钟高强度有氧运动，并减少久坐时长 ¹⁶,⁴⁷³,⁴⁷⁸,⁴⁷⁹。 Ⅱa B 可考虑开展居家心脏康复与移动医疗干预，提升患者长期健康行为依从性，减少住院及心血管事件⁴⁸⁰,⁴⁹³,⁴⁹⁴。 缩写说明 CVD：心血管疾病 ； ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平； © 欧洲心脏病学会 2024 4.2 抗心绞痛 / 抗缺血药物 4.2.1 总体治疗策略 慢性冠脉综合征（CCS）患者抗心绞痛药物治疗目标：控制症状，同时兼顾良好耐受性与患者依从性。选择抗心绞痛药物时需综合多项因素： 第一，尚无充分头对头对比证据证实某一类抗心绞痛药物缓解症状疗效优于其他药物⁵⁰⁴,⁵⁰⁵。尚无大型随机试验直接对比传统一线抗心绞痛药物（β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂 CCB）与新型抗缺血药物（伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪）⁵⁰⁴,⁵⁰⁶。 新型药物仅在小规模试验中证实不劣于 β 受体阻滞剂⁵⁰⁷或钙通道阻滞剂⁵⁰⁸；或在更大规模研究中，作为 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂基础上的联合用药方案开展研究⁵⁰⁸,⁵⁰⁹。 另外，除急性心肌梗死发病 1 年内服用 β 受体阻滞剂治疗外，尚无证据显示其他抗心绞痛药物可改善长期心血管终点事件⁵¹⁰。 第二，许多患者需要联合多种抗缺血药物才能充分控制症状⁵¹¹。目前尚不明确初始直接双联抗心绞痛药物联合方案是否优于单药治疗，也无法确定何种药物组合缓解心绞痛效果最优。 第三，同一患者心肌缺血与心绞痛可由一种或多种病理机制共同介导⁶,⁵¹²：包括心外膜冠脉阻塞、血管痉挛、内皮 / 微血管功能障碍。依据各类药物作用机制，针对以阻塞性病变、血管痉挛或微血管病变为主的心肌缺血患者，可优选不同类别药物作为初始治疗或联合方案组分⁵¹³。 既往临床经验采用阶梯式分层方案选择抗心绞痛药物：一线药物（β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、二线药物（长效硝酸酯、尼可地尔、雷诺嗪、伊伐布雷定、曲美他嗪）¹,⁵¹⁴。 本次指南工作组重申核心思路：慢性冠脉综合征症状控制的药物方案应当个体化制定，综合患者血流动力学状态（血压、心率）、合并疾病（尤其心力衰竭）、存在相互作用的合用药物、患者自身意愿，同时结合心肌缺血病理机制以及当地药品供应情况⁵¹⁵,⁵¹⁶。 多数慢性冠脉综合征患者初始治疗可选用 β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂。其他抗心绞痛药物（长效硝酸酯、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪）可在 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂基础上加用；合适人群也可直接纳入初始联合用药方案（图 9）。 图 9 ：抗心绞痛药物可行的联合方案 CAD：冠状动脉疾病；CCB：钙通道阻滞剂；COPD：慢性阻塞性肺疾病；HCM：肥厚型心肌病；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭。 示意图标注：推荐联用方案（绿色连线）、不推荐联用方案（红色连线）、可选用的联用方案（蓝色实线）、作用机制相近药物（蓝色虚线）。后者仅可在特定适应症下联合使用：射血分数降低的心衰（伊伐布雷定 +β 受体阻滞剂）、心房颤动（地尔硫卓 / 维拉帕米 +β 受体阻滞剂）、血管痉挛性心绞痛（二氢吡啶类钙通道阻滞剂 + 硝酸酯类）。 引自 Davies 等人研究修订⁵⁵⁵。 无论选择何种初始治疗方案，均需重新评估抗心绞痛初始治疗疗效；若心绞痛控制不佳或初始方案耐受性差，应及时调整治疗。 可用于慢性冠脉综合征药物治疗的各类抗心绞痛药物综述详见补充资料。 4.2.2 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂既可缓解心绞痛症状，也可改善部分慢性冠脉综合征（CCS）患者远期预后。若用于抗心绞痛治疗，目标静息心率控制在 55～60 次 / 分⁵¹⁷,⁵¹⁸。 对于无心肌梗死病史、左心室射血分数正常的冠心病患者，β 受体阻滞剂除改善症状外能否带来额外临床获益，目前缺乏随机对照试验（RCT）证据支持。相关观察性研究主要结论汇总参见补充资料。 大量可靠证据证实：急性冠脉综合征（ACS）后左心室射血分数降低的患者，使用 β 受体阻滞剂可获益⁵¹⁹⁻⁵²¹。但尚无大型随机对照试验支持：无并发症急性冠脉综合征后、左心室射血分数＞40% 的患者常规使用 β 受体阻滞剂⁵²²。观察性研究与荟萃分析结论存在分歧：部分研究提示 β 受体阻滞剂与更好的远期结局相关，另一些研究未发现显著关联⁵²¹,⁵²³⁻⁵²⁶。 仅有两项开放标签试验评估心梗后 β 受体阻滞剂疗效（NCT03278509、NCT01155635），但两项研究样本量不足，难以得出可靠结论⁵²⁷。 为进一步明确该人群使用 β 受体阻滞剂的获益，欧洲目前正在开展三项大型实用性前瞻性随机对照试验，纳入左心室射血分数保留的急性冠脉综合征后患者，比较 β 受体阻滞剂与对照方案⁵²²,⁵²⁸⁻⁵³⁰。 β 受体阻滞剂长期用药时长仍存在争议，既往心肌梗死、左心室射血分数保留人群尤为突出⁵³¹。评估 β 受体阻滞剂的随机对照试验随访大多仅数年，但临床中患者常持续服药至老年⁵³¹。相关观察性研究结论并不一致： 一项研究提示 β 受体阻滞剂获益可能仅限于发病首年，发病 1 年后停药不升高 5 年死亡率⁵³²； 与之相反，瑞典一项研究自急性冠脉综合征发病 1 年后启动随访，并未发现 β 受体阻滞剂与全因死亡、心肌梗死、非计划血运重建、心力衰竭住院复合终点存在关联⁵³³； 还有研究显示，急性心肌梗死发病 1 年以上停用 β 受体阻滞剂，死亡或再次因急性冠脉综合征入院风险升高，但全因死亡率无明显上升⁵³⁴。 两项大型随机对照试验（NCT03498066，NCT04769362）正在探索：无并发症急性冠脉综合征、左心室射血分数≥40% 患者，发病 6～12 个月后撤除 β 受体阻滞剂的临床影响⁵³⁵。 （译者注：法国开展的NCT03498066试验证实，撤除β 受体阻滞剂不带来更坏结局。NCT04769362是韩国开展的，结论是在心肌梗死后接受β受体阻滞剂治疗超过1年的患者中，停用β受体阻滞剂在全因死亡、再发心肌梗死或因心力衰竭住院的复合终点方面不劣于继续用药。） 推荐表 16 慢性冠脉综合征患者抗心绞痛药物相关推荐（另见证据表 16） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 总体策略 Ⅰ C 推荐结合患者个体情况、合并疾病、合用药物、治疗耐受性、心绞痛潜在病理生理机制个体化选择抗心绞痛药物，同时兼顾当地药品可及性与费用。 抗心绞痛药物选择 Ⅰ B 推荐短效硝酸酯类药物用于心绞痛即刻缓解⁵³⁶,⁵³⁷。 Ⅰ B 大多数慢性冠脉综合征（CCS）患者，推荐初始采用 β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂（CCB）控制心率与症状ᶜ⁵¹⁸,⁵³⁸。 Ⅱa B 若单用 β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂初始治疗仍无法充分控制心绞痛，无禁忌证时可考虑 β 受体阻滞剂联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP‑CCB）⁵⁰⁵,⁵³⁸,⁵³⁹。 Ⅱa B β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂治疗后症状控制不佳者，可加用长效硝酸酯或雷诺嗪；合适人群也可将其纳入初始治疗方案ᵈ⁵¹³,⁵⁴⁰。 Ⅱa B 处方长效硝酸酯时，可设置空白期 / 低硝酸酯窗口期，减少药物耐受⁵⁴⁰。 Ⅱa B 左心室收缩功能障碍（LVEF＜40%）、症状控制不佳患者，可加用伊伐布雷定作为抗心绞痛治疗；合适人群也可纳入初始方案⁵⁴¹,⁵⁴²。 Ⅱb B β 受体阻滞剂和 / 或钙通道阻滞剂治疗后症状控制不佳者，可考虑加用尼可地尔或曲美他嗪；合适人群也可纳入初始治疗方案⁵⁴³⁻⁵⁵⁰。 Ⅲ B 不推荐伊伐布雷定用于左心室射血分数＞40%、无临床心力衰竭的慢性冠脉综合征患者作为追加治疗⁵⁰⁹。 Ⅲ B 不推荐伊伐布雷定与非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或其他强效 CYP3A4 抑制剂联用⁵⁵¹。 Ⅲ B 肥厚型心肌病患者不推荐使用硝酸酯类；禁止硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂合用⁵⁵²,⁵⁵³。 缩写说明 CCB：钙通道阻滞剂；CCS：慢性冠脉综合征；CYP3A4：细胞色素 P450 3A4；DHP：二氢吡啶类；DM：糖尿病；LVEF：左心室射血分数。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平 、 ᶜ用药注意：低血压患者慎用或禁用 β 受体阻滞剂 + 二氢吡啶类 CCB；糖尿病患者慎用 β 受体阻滞剂；房室传导异常患者慎用 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类 CCB；慢性阻塞性肺病患者慎用非心脏选择性 β 受体阻滞剂。 ᵈ初始治疗适用场景：对 β 受体阻滞剂 / CCB 不耐受或存在禁忌者，可选伊伐布雷定、尼可地尔、长效硝酸酯、雷诺嗪、曲美他嗪；微血管心绞痛优先雷诺嗪、曲美他嗪；冠脉痉挛患者优选尼可地尔或硝酸酯。药物按字母顺序排列。 © 欧洲心脏病学会 2024 4.2.3 联合药物治疗 抗心绞痛药物治疗目标是充分缓解慢性冠脉综合征（CCS）患者心绞痛症状，该目标一定程度上独立于药物是否能够降低主要不良心血管事件（MACE）风险。 合理方案：起始单药治疗，若症状缓解不足，再升级为多种抗心绞痛药物联合。多数慢性冠脉综合征患者若无禁忌证，可经验性起始 β 受体阻滞剂；部分人群（基础心率 / 血压偏低等）可选用其他更适宜药物替代。 若需要联合抗心绞痛药物，应当结合血流动力学状态、合并疾病、耐受性个体化优选药物。β 受体阻滞剂联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）适用于大多数患者；若存在 β 受体阻滞剂 / 钙通道阻滞剂禁忌、耐受性差，或规范治疗后心绞痛仍控制不佳，可加用其他抗缺血药物（长效硝酸酯、雷诺嗪、尼可地尔、曲美他嗪；左室收缩功能障碍患者可选用伊伐布雷定）。 同时需牢记以下要点： (i) 病态窦房结综合征、房室传导障碍患者不适用 β 受体阻滞剂⁵⁵⁴；外周动脉疾病（PAD）、慢性阻塞性肺疾病患者慎用 β 受体阻滞剂； (ii) 射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者慎用钙通道阻滞剂⁵²⁶； (iii) 伊伐布雷定禁止与非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）联用； (iv) 雷诺嗪、曲美他嗪适合基础心率偏低和 / 或血压偏低患者，可纳入抗心绞痛联合方案。 4.3 预防心血管不良事件的药物治疗 预防冠脉缺血事件核心在于降低冠脉闭塞及继发急性冠脉综合征（ACS）风险。 用于预防事件的药物包括：抗栓药物、调脂药物、肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS）抑制剂、抗炎药物、代谢相关治疗药物。 4.3.1 抗栓药物 心外膜动脉粥样硬化性冠状动脉疾病患者标准抗栓方案为 单药抗血小板治疗（SAPT） ，首选阿司匹林。 急性冠脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者标准方案为 双联抗血小板治疗（DAPT） ：阿司匹林联合口服 P2Y₁₂受体抑制剂。 ACS（无论是否接受 PCI）术后双联抗血小板疗程 12 个月⁶⁵；慢性冠脉综合征（CCS）患者 PCI 术后双联抗血小板疗程 6 个月 ¹,⁵⁵⁶。因此 ACS 或 CCS 介入术后患者，通常在特定时间点由双联抗血小板过渡至单药抗血小板。 近期多项试验探索缩短 PCI 术后双联抗血小板疗程、或采用 P2Y₁₂抑制剂单药方案，以降低出血风险。 另一方面，缺血风险持续偏高、出血风险较低的慢性冠脉综合征患者，可考虑延长强化抗栓治疗时长。 总而言之，抗栓方案选择与疗程制定，核心是个体化权衡缺血风险与出血风险。 慢性冠脉综合征临床常用抗栓药物作用机制见图 10。 图 10 ：慢性冠脉综合征抗栓药物：药理作用靶点 ADP：二磷酸腺苷；FVIIa：活化 Ⅶ 因子；FXa：活化 Ⅹ 因子；GP：糖蛋白；PAR：蛋白酶激活受体；TF：组织因子；TxA₂：血栓烷 A₂；UFH：普通肝素；VKA：维生素 K 拮抗剂。 蓝色背景代表口服药物，红色背景代表胃肠外给药药物。阿司匹林通过乙酰化血小板环氧化酶‑1，抑制血栓烷 A₂生成。 4.3.1.1 抗血小板药物 抗血小板药物详细资料参见补充资料表 S1。 阿司匹林单药治疗 小剂量阿司匹林（75～100 mg，每日 1 次）是合并 / 不合并既往心肌梗死慢性冠脉综合征（CCS）患者传统优选药物⁵⁵⁷,⁵⁵⁸。 一项纳入二级预防随机试验的个体数据荟萃分析（累计 43000 患者・年）显示：对比不使用阿司匹林，阿司匹林可显著降低非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、血管性死亡复合终点风险（年发生率由 8.2% 降至 6.7%，P＜0.0001）；三类终点风险相对降幅分别为 31%、22%、9%。换算为临床获益：每 1000 例患者规范治疗 1 年，可减少 15 例致死 / 非致死严重血管事件⁵⁵⁸。 阿司匹林会升高严重胃肠道出血与颅外出血风险（年发生率由 0.07% 升至 0.10%，P＜0.0001）；出血性卒中风险轻度上升但无统计学差异，但总卒中（年发生率 2.54% 降至 2.08%，P=0.002）、冠脉事件（5.3% 降至 4.3%，P＜0.0001）发生率下降约 1/5。 综上，二级预防中阿司匹林降低缺血事件的获益超越严重出血风险⁵⁵⁷,⁵⁵⁸。尚无证据提示阿司匹林疗效存在性别差异⁵⁵⁸,⁵⁵⁹。长期治疗中，每日 75～100 mg 阿司匹林疗效与更高剂量相当⁵⁵⁸⁻⁵⁶¹。 口服 P2Y₁₂抑制剂单药治疗 氯吡格雷单药 阿司匹林作用靶点为环氧化酶‑1 通路，而血小板 P2Y₁₂受体在动脉血栓形成中同样起到关键作用。临床共有三类口服 P2Y₁₂抑制剂：氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。多项随机试验对比氯吡格雷与阿司匹林用于慢性冠脉综合征患者二级预防的疗效与安全性，累计随访超过 29000 患者・年⁵⁶²,⁵⁶³。 CAPRIE 试验（缺血事件高危患者氯吡格雷与阿司匹林对比研究）纳入 19185 名受试者（发病 35 天内心肌梗死、6 个月内卒中或外周动脉疾病人群），平均随访 1.9 年。结果显示：每日 75 mg 氯吡格雷相较 325 mg 阿司匹林，缺血事件风险小幅下降（相对风险降低 8.7%）⁵⁶⁴。 韩国开放标签、非劣效性 HOST‑EXAM 研究纳入 5530 例 PCI 术后双联抗血小板治疗平稳维持 6～18 个月的患者（72% 初始诊断急性冠脉综合征、28% 为慢性冠脉综合征），对比氯吡格雷与小剂量阿司匹林单药长期治疗⁵⁶⁵。随访 2 年终点：氯吡格雷组全因死亡、非致死性心梗、急性冠脉综合征再入院、卒中、BARC≥3 级出血复合终点由 7.7% 降至 5.7%；事后符合方案延长随访至 5.8 年仍维持该获益⁵⁶⁶。 近期一项个体水平荟萃分析纳入 7 项试验共 24325 例患者（包含近期 ACS、冠脉搭桥术后、初诊 CCS 人群），随机分为阿司匹林单药组（12147 例）或 P2Y₁₂抑制剂单药组（氯吡格雷 7545 例，占 62.0%；替格瑞洛 4633 例，占 38.0%），随访 6～36 个月⁵⁶²。 结果显示：相较于每日 100/325 mg 阿司匹林，P2Y₁₂抑制剂可降低心源性死亡、心梗、卒中复合缺血终点风险，获益主要来自减少心肌梗死；两组大出血风险相近，P2Y₁₂抑制剂胃肠道出血、出血性卒中发生率更低；该获益在预设亚组（ACS/CCS）以及不同 P2Y₁₂药物之间表现一致⁵⁶²。 上述整体证据支持：氯吡格雷单药可作为阿司匹林单药有效且安全的替代方案，用于慢性冠脉综合征患者长期二级预防。 替格瑞洛单药治疗 与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更强、个体差异更小⁵⁶⁷,⁵⁶⁸，但出血风险更高⁵⁶⁹。已有研究在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征（CCS）患者中，对比替格瑞洛单药与阿司匹林单药的二级预防疗效。 GLOBAL LEADERS 试验（药物洗脱支架植入术后：1 个月替格瑞洛联合阿司匹林，后续 23 个月替格瑞洛单药；对比 12 个月阿司匹林联合氯吡格雷 / 替格瑞洛，后续 12 个月阿司匹林单药 —— 多中心开放标签随机优效性试验）纳入 15968 例患者（53% 初始诊断为慢性冠脉综合征），结果显示：在改善远期生存、新发 Q 波心肌梗死方面，替格瑞洛单药方案并未优于标准治疗⁵⁷⁰。 该试验预设的辅助分析独立判定 7585 例患者临床终点，证实替格瑞洛单药组缺血事件不劣于对照组，两组 BARC 大出血无差异⁵⁷¹。 事后标志性分析纳入 11121 例 PCI 术后 1 年内无不良事件患者（53% 自入组即为慢性冠脉综合征，47% 由急性冠脉综合征转为慢性冠脉综合征）显示：PCI 术后第 1～2 年，替格瑞洛单药相较阿司匹林单药可降低缺血事件，但升高 BARC 3/5 级大出血风险⁵⁷²。 TWILIGHT 试验为双盲、非劣效研究，纳入 7119 例接受高危 PCI 手术患者（高危定义：多支病变、支架总长＞30 mm、血栓病变、双支架分叉病变、左主干、前降支近段病变、旋磨处理钙化病变）；其中 35% 为慢性冠脉综合征，65% 为非 ST 段抬高急性冠脉综合征。患者 PCI 术后先平稳接受 3 个月替格瑞洛为基础的双联抗血小板治疗（DAPT），随后随机分组：继续替格瑞洛双联抗血小板 12 个月，或转换为每日 2 次 90 mg 替格瑞洛单药治疗。结果显示：替格瑞洛单药显著降低临床相关出血终点（BARC 2、3、5 级，或 BARC 3、5 级出血），而全因死亡、心肌梗死、卒中复合终点两组无显著差异（均为 3.9%）⁵⁷³。 上述临床试验⁵⁷⁰⁻⁵⁷³ 及荟萃分析数据⁵⁶²,⁵⁶³,⁵⁷⁴提示：替格瑞洛单药可作为部分接受 PCI、病情稳定的慢性冠脉综合征或急性冠脉综合征后患者的可选方案；但整体证据强度低于其他推荐抗栓方案。同时最优转换时机、疗程尚不明确（最长研究随访仅 23 个月）；单药方案仅验证了 90 mg 每日两次剂量⁵⁷³,⁵⁷⁵。普拉格雷单药用于慢性冠脉综合征的研究仅一项单臂开放标签试验，随访 3 个月，证据有限⁵⁷⁶。 小结 ：对于无口服抗凝药（OAC）指征的慢性冠脉综合征患者长期二级预防，常规推荐阿司匹林单药；或备选氯吡格雷单药。对于缺血风险高、出血风险不高的特定人群，可考虑替格瑞洛单药（撰写指南时欧洲药品管理局 EMA 尚未批准该适应症，https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/brilique），但其证据等级低于阿司匹林、氯吡格雷（图 11）。 抗血小板药物药理学资料⁵⁶⁷,⁵⁷⁷⁻⁵⁸²、随机试验证据（含研究局限性）详见补充资料表 S1 及证据汇总表。 经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗 慢性冠脉综合征患者 PCI 术后，推荐阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，相较于单用阿司匹林，可降低支架内血栓与心肌梗死风险⁵⁵⁶。 除少数特殊情况外，无需将氯吡格雷替换为替格瑞洛。ALPHEUS 研究纳入 1883 例择期冠脉支架植入患者随访 30 天证实：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不能显著降低 PCI 相关心肌梗死或重度心肌损伤，同时轻度出血显著增多⁵⁸³。 THEMIS 试验纳入 19220 例≥50 岁、合并 2 型糖尿病、无心肌梗死 / 卒中病史的慢性冠脉综合征患者（58% 既往接受 PCI），中位随访 40 个月。结果显示：小剂量阿司匹林联合替格瑞洛相较阿司匹林联合安慰剂仅小幅降低缺血事件，但大出血（包括颅内出血）风险升高⁵⁸⁴。 慢性冠脉综合征 PCI 术后默认双联抗血小板疗程为 6 个月⁵⁵⁶。多项随机对照试验探索缩短疗程（1 个月或 3 个月）以减少出血⁵⁷⁰,⁵⁷³,⁵⁸⁵⁻⁵⁸⁸。汇总证据显示：缩短疗程可减少出血（以轻度出血为主），且不升高缺血事件风险。提示对于缺血风险不高或出血高风险（HBR）的慢性冠脉综合征患者，PCI 术后 1～3 个月短疗程双联抗血小板方案可能获益。 MASTER‑DAPT 试验验证该理念：纳入 4579 例出血高风险 PCI 患者（约 50% 为慢性冠脉综合征），在平稳接受 1 个月双联抗血小板后随机分为两组：立即停用双联抗血小板、或继续双联抗血小板至少 2 个月。随访 335 天发现：早期停药组缺血终点不劣于标准疗程组，同时减少大出血与临床相关非大出血⁵⁸⁷。 一项荟萃分析纳入 11 项随机对照试验共 9006 例出血高风险患者（42% 慢性冠脉综合征；出血高风险定义：PRECISE‑DAPT 评分＞25 分或 ARC‑HBR 标准，详见补充资料表 S2）⁵⁸⁹⁻⁵⁹¹。随访 12 个月结果显示：无论基线为慢性冠脉综合征还是急性冠脉综合征，1～3 个月短疗程双联抗血小板相较标准疗程，可同时降低大出血、缺血事件及心血管死亡风险⁵⁹¹。 综合现有证据：出血高风险慢性冠脉综合征患者，推荐 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板；无出血高风险人群，仅在缺血风险不高时方可缩短双联抗血小板疗程（图 11）。缺血高风险且无出血高风险患者方案见下文。 图 11 ：接受经皮冠状动脉介入治疗的慢性冠脉综合征患者抗栓治疗方案 缩写释义 ARC‑HBR：学术研究联盟出血高风险标准；b.i.d.：每日 2 次；CCS：慢性冠脉综合征；CYP2C19：细胞色素 P450 2C19；DAPT：双联抗血小板治疗；mo.：月；OAC：口服抗凝药；o.d.：每日 1 次；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PRECISE‑DAPT：支架植入及后续双联抗血小板治疗患者出血并发症预测评分。 ᵃ 对于血栓高风险支架植入的慢性冠脉综合征患者（例如复杂左主干病变、双支架分叉病变、支架植入效果不理想、既往支架内血栓、已知携带 CYP2C19*2/*3 基因多态性），可在阿司匹林基础上选用普拉格雷或替格瑞洛替代氯吡格雷，疗程首月，最长可用至 3～6 个月。 ᵇ 年龄≥75 岁或体重＜60 kg 患者，普拉格雷剂量为 5 mg，每日 1 次。 出血风险判定依据 PRECISE‑DAPT 评分或 ARC‑HBR 标准。 延长强化抗栓治疗 对于缺血高风险、无出血高风险（HBR）患者，存在三种强化抗栓方案以预防缺血事件，但均会升高出血风险： （i）PCI 术后继续双联抗血小板治疗（DAPT）：阿司匹林联合氯吡格雷，或阿司匹林联合普拉格雷，依据 DAPT 研究结果⁵⁹²； （ii）既往心肌梗死患者在阿司匹林基础上加用替格瑞洛，依据 PEGASUS‑TIMI 54 试验（心梗患者在阿司匹林基础上使用替格瑞洛对比安慰剂预防心血管事件 —— 心肌梗死溶栓试验）⁵⁹³； （iii）慢性冠脉综合征（CCS）患者在阿司匹林基础上加用极低剂量利伐沙班，依据 COMPASS 试验（抗凝策略人群心血管终点研究）⁵⁹⁴。 随机 DAPT 研究纳入 PCI 术后满 1 年的患者，结果显示：继续延长双联抗血小板 18 个月，相较单用阿司匹林可降低缺血事件，但中度、重度 GUSTO（全球闭塞动脉链激酶与组织纤溶酶原激活剂应用研究标准）出血及 BARC 出血发生率升高，全因死亡呈上升趋势⁵⁹²。值得注意，该研究使用第一代药物洗脱支架（DES），支架内血栓风险更高。 PEGASUS‑TIMI 54 试验纳入长期服用阿司匹林、既往 1～3 年内发生心梗且至少合并一项高危特征（年龄＞65 岁、糖尿病、再次心梗、多支冠脉病变、慢性肾脏病 CKD）的患者；随访 3 年发现：相较于安慰剂，替格瑞洛（90 mg 或 60 mg，每日 2 次）可降低缺血事件，但升高 TIMI（心肌梗死溶栓）大出血风险，致死性出血无明显增加⁵⁹³。60 mg 剂量安全性与耐受性优于 90 mg 剂量⁵⁸⁴,⁵⁹³，因此获批临床使用。合并糖尿病、多支冠脉病变、外周动脉疾病（PAD）人群较无上述合并症人群，替格瑞洛获益更显著⁵⁹⁵⁻⁵⁹⁷。 COMPASS 试验纳入稳定动脉粥样硬化疾病患者（以冠心病为主；65 岁以下受试者需合并其他危险因素）显示：相较于单用阿司匹林， 阿司匹林联合利伐沙班 2.5 mg 每日 2 次 方案可降低缺血事件风险，但升高改良 ISTH（国际血栓与止血学会）大出血风险；利伐沙班 5.0 mg 每日 2 次单药方案无显著获益。两组颅内出血、致死性出血无明显差异；阿司匹林联合 2.5 mg 利伐沙班组死亡率更低。合并糖尿病、外周动脉疾病、轻度慢性肾脏病、持续吸烟人群相较无上述特征人群，该联合方案获益更大⁵⁹⁴,⁵⁹⁸。 判断患者能否接受延长强化抗栓治疗，需综合个体化临床特征（详见补充资料表 S2）以及各项研究入排标准。不同方案汇总见表 8。 表 8 延长强化抗栓治疗可选方案 药物 剂量 适用临床场景 预防缺血事件所需治疗人数（NNT） 发生不良出血事件所需暴露人数（NNH） 联用阿司匹林 100 mg 每日 1 次 利伐沙班（COMPASS 试验，对比安慰剂） 2.5 mg 每日 2 次 缺血事件高风险冠心病或有症状外周动脉疾病患者 77 84（改良 ISTH 大出血） 联用小剂量阿司匹林 75–162 mg 每日 1 次 氯吡格雷（DAPT 试验 6505/9961 例，对比安慰剂） 75 mg / 日 双联抗血小板治疗耐受满 1 年的心梗后患者（25% 为急性冠脉综合征、22% 既往心梗） 63 105（中重度 GUSTO 出血，或 BARC 2、3、5 级出血） 普拉格雷（DAPT 试验 3456/9961 例，对比安慰剂） 10 mg / 日（体重＜60 kg 或年龄≥75 岁：5 mg / 日） 心梗接受 PCI、双联抗血小板治疗耐受满 1 年的患者 63 105（同上出血定义） 替格瑞洛（PEGASUS‑TIMI 54 试验，对比安慰剂） 60/90 mg 每日 2 次 心梗后、双联抗血小板治疗耐受满 1 年患者 84 81（TIMI 大出血） 缩写说明 ACS：急性冠脉综合征；BARC：出血学术研究联合会；b.i.d.：每日 2 次；CAD：冠状动脉疾病；DAPT：双联抗血小板治疗；GUSTO：闭塞动脉链激酶与组织纤溶酶原激活剂全球应用研究出血分级；ISTH：国际血栓与止血学会；MI：心肌梗死；NNH：致 1 例不良事件所需暴露人数；NNT：预防 1 例不良事件所需治疗人数；o.d.：每日 1 次；PAD：外周动脉疾病；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓试验出血分级。 本表所列延长双联抗血小板备选药物（在阿司匹林 75–100 mg / 日基础上加用）按字母顺序排列。缺血、出血中 / 高风险定义参见补充资料表 S2、S3。 NNT 为各试验主要缺血终点对应数值，NNH 为各试验核心安全终点对应数值。DAPT 试验的 NNT、NNH 为氯吡格雷与普拉格雷合并统计数值。 © ESC 2024 小结 对于缺血高风险、无出血高风险（HBR）的慢性冠脉综合征（CCS）患者，结合患者个体特征，可考虑选用 阿司匹林联合 60 mg 每日 2 次替格瑞洛 ，或 阿司匹林联合 2.5 mg 每日 2 次利伐沙班 （见图 11）。也可选择延长氯吡格雷或普拉格雷双联抗血小板疗程，但该方案相关证据存在局限性。接受延长强化抗栓治疗的患者，必须定期重新评估缺血与出血风险；尚无超出试验随访时长的随机对照证据支持长期使用。 基于基因型与表型指导的双联抗血小板治疗 氯吡格雷疗效存在显著个体实验室差异。携带细胞色素 P450 2C19（CYP2C19）功能缺失等位基因的患者，血小板抑制作用更弱，PCI 术后缺血事件风险高于非携带者⁵⁹⁹,⁶⁰⁰。 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，基于基因检测或血小板功能检测，早期由阿司匹林 + 替格瑞洛 / 普拉格雷降级为阿司匹林 + 氯吡格雷，其净不良临床事件（缺血终点联合出血）不劣于持续使用替格瑞洛或普拉格雷常规方案⁶⁰¹,⁶⁰²。 对于慢性冠脉综合征患者，现有证据不支持常规开展基因型或血小板功能检测⁶⁰²⁻⁶⁰⁷。但对于接受高危 PCI、明确携带 CYP2C19 功能缺失等位基因的患者，可用阿司匹林联合替格瑞洛或普拉格雷替代阿司匹林联合氯吡格雷⁶⁰⁰,⁶⁰⁷,⁶⁰⁸。 4.3.1.2 抗凝治疗 口服抗凝药单药治疗 既往随机研究纳入未接受 PCI 的近期心梗患者，随访最长 4 年发现：维生素 K 拮抗剂（VKA）单药抗凝，目标国际标准化比值（INR）约 3.0～4.0，预防主要不良心血管事件（MACE）疗效至少不劣于小剂量阿司匹林，但大出血风险显著升高⁶⁰⁹,⁶¹⁰。 加之目标 INR 过高、监测管理繁琐，维生素 K 拮抗剂并未广泛用于慢性冠脉综合征二级预防。 直接口服抗凝药（DOAC）成功用于房颤卒中预防、静脉血栓栓塞症（VTE）防治，重新唤起临床对抗凝药物治疗冠心病的关注。 但 COMPASS 试验纳入缺血高风险慢性冠脉综合征 / 外周动脉疾病（PAD）患者证实：每日 2 次 5 mg 利伐沙班单药相较单用阿司匹林，缺血终点无显著获益，改良 ISTH 大出血发生率显著升高（致死性出血无差异）⁵⁹⁴。 综上：无长期口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者，不推荐维生素 K 拮抗剂或利伐沙班（目前唯一在此场景开展研究的直接口服抗凝药）单药抗凝。 但若患者无法耐受抗血小板药物、出血风险不高，可酌情使用口服抗凝药⁵⁹⁴,⁶¹¹；或慢性冠脉综合征患者合并其他长期口服抗凝适应证时使用（见下文）。 房颤或其他口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者 PCI 术后：抗凝联合抗血小板方案 约 1/5 房颤患者需要接受 PCI，理论上同时需要口服抗凝药预防卒中（优先选择直接口服抗凝药，优于维生素 K 拮抗剂）、双联抗血小板预防支架内血栓与心梗，由此形成三联抗栓方案⁶¹²,⁶¹³。 但口服抗凝药联合双联抗血小板会升高出血风险，大出血与早发死亡相关，应尽可能避免⁶¹⁴。 五项随机对照试验证实：相较三联抗栓，双联抗栓方案可降低大出血或临床相关非大出血风险，且缺血事件无显著增多。因此指南推荐：房颤合并慢性冠脉综合征患者 PCI 术后，先短期三联抗栓 1～4 周，之后转换为双联抗栓（口服抗凝药 + P2Y₁₂受体抑制剂，多选用氯吡格雷）⁶¹⁵⁻⁶²⁰。 AUGUSTUS 试验（开放标签、2×2 析因随机对照试验，评估阿哌沙班对比维生素 K 拮抗剂、阿司匹林对比安慰剂用于房颤合并急性冠脉综合征 / PCI 患者的安全性）进一步证实：无论双联或三联方案，直接口服抗凝药阿哌沙班较大剂量维生素 K 拮抗剂，可降低大出血或临床相关非大出血风险⁶¹⁹。 AUGUSTUS 试验及多项荟萃分析显示：相较安慰剂，阿司匹林可减少支架内血栓，但血栓事件大多发生在 PCI 术后 30 天内，之后获益减弱，同时阿司匹林升高出血风险⁶²⁰⁻⁶²²。 综合证据：房颤合并慢性冠脉综合征患者 PCI 术后标准方案为 直接口服抗凝药联合氯吡格雷双联抗栓，最长使用 12 个月 ；仅缺血极高危患者可在初始有限时段联用阿司匹林（术中至术后最长 30 天）。出血最高危人群，若缺血风险不高，PCI 术后 6 个月（甚至 3 个月）可停用氯吡格雷，长期单用口服抗凝药（Ⅱb 类推荐，证据等级 C）。 三联抗栓方案一般不选用替格瑞洛、普拉格雷；仅在支架内血栓极高危、出血风险较低时，可将替格瑞洛（普拉格雷尚无充分专项数据）纳入双联抗栓方案⁶¹⁹,⁶²³,⁶²⁴。 多数房颤合并慢性冠脉综合征 PCI 患者，双联抗栓维持 6～12 个月后，优先单用口服抗凝药，而非继续双联抗栓⁶²⁵,⁶²⁶。 一项开放标签随机试验纳入 2236 例日本房颤患者（71% 既往 PCI、11% 既往冠脉搭桥，或确诊冠心病无需血运重建），对比利伐沙班单药（依据肌酐清除率选用 10 mg 或 15 mg 每日 1 次）与利伐沙班联合单药抗血小板（多为阿司匹林）。中位随访 23 个月：利伐沙班单药组 ISTH 大出血、全因死亡风险显著更低，两组主要不良心血管事件无差异⁶²⁷。 若口服抗凝适应证并非房颤（例如机械心脏瓣膜，禁用直接口服抗凝药；或静脉血栓栓塞症），上述方案参考价值有限，相关证据不足。 静脉血栓栓塞症规范抗凝前 6 个月之后，延长抗凝可选用每日 10 mg 利伐沙班、每日 2 次 2.5 mg 阿哌沙班；目前尚无上述剂量用于冠心病人群预防主要不良心血管事件的数据。若合并慢性冠脉综合征，建议恢复上述抗凝药物标准剂量⁶²⁸。 4.3.1.3 冠状动脉旁路移植术（CABG）与抗栓治疗 接受冠脉搭桥手术的患者推荐终身服用小剂量阿司匹林⁶²⁹,⁶³⁰。阿司匹林需持续服用至搭桥手术当日；术后若无出血顾虑，应尽早重启给药，通常术后 24 小时内即可恢复⁶³¹,⁶³²。 总体而言，其他抗栓药物需根据药物半衰期提前停用：普拉格雷术前至少停用 7 天，氯吡格雷至少停用 5 天，替格瑞洛至少停用 3 天；利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群需术前 1～2 天停用，具体时长依据药物种类及患者肾功能调整⁶³³,⁶³⁴。 现有相关研究结论虽不完全统一，但多项证据提示：相较于阿司匹林单药，联用 P2Y₁₂抑制剂的双联抗血小板治疗可提升桥血管通畅率⁶³⁵⁻⁶³⁷。 一项纳入 4 项随机对照试验、共计 1316 例患者（桥血管总数 3079 支）的荟萃分析，随访搭桥术后 3～12 个月，结果显示：以替格瑞洛为基础的双联抗血小板方案静脉桥血管通畅率优于单用阿司匹林；但 BARC 2～5 级出血风险升高，两组心源性死亡、心源性死亡 / 心梗 / 卒中复合终点、全因死亡 / 心梗 / 卒中 / 血运重建复合终点无显著差异⁶³⁵。 因此，慢性冠脉综合征患者行冠脉搭桥术后不常规推荐双联抗血小板；仅桥血管闭塞风险升高、且不属于出血高风险人群（出血风险定义见补充资料表 S2、S3），可酌情选用双联抗血小板治疗。 冠脉搭桥术后 2～3 日常新发一过性房颤，发生率约 1/3⁶³⁸。术后房颤会升高卒中风险，但该风险低于非手术相关房颤人群⁶³⁹,⁶⁴⁰。术后早期启动口服抗凝药对患者远期预后的影响尚无统一结论⁶⁴¹,⁶⁴²。 丹麦一项队列研究显示术后早期抗凝可降低血栓栓塞事件风险⁶⁴¹；而瑞典队列研究并未观察到血栓栓塞并发症减少，反而大出血风险上升⁶⁴²。 术后房颤患者是否启用口服抗凝药，需综合血栓栓塞风险、出血风险、房颤发作时间及持续时长；房颤发作越晚、持续时间越长，血栓风险越高。该场景下口服抗凝药相关推荐参见 2024 年欧洲心脏病学会房颤管理指南。目前尚无证据明确：此类患者联用阿司匹林 + 口服抗凝药，相较单用抗凝药能否更好预防搭桥术后缺血事件。 4.3.1.4 质子泵抑制剂 抗栓治疗可诱发胃肠道出血，高危人群风险尤为突出：老年患者、既往消化道出血 / 消化性溃疡病史、大量饮酒、长期使用激素或非甾体抗炎药（NSAIDs）、多种抗栓药物联用人群⁶⁴³⁻⁶⁴⁵。 各类抗栓治疗人群使用质子泵抑制剂，可有效降低胃肠道出血风险，尤其胃十二指肠病变相关出血⁶⁴⁶⁻⁶⁴⁸。 对于消化道出血高危患者，推荐在全程抗栓治疗期间联用质子泵抑制剂进行胃黏膜保护⁶⁵,⁸⁶。 奥美拉唑、埃索美拉唑可抑制 CYP2C19 酶，与氯吡格雷合用时会降低氯吡格雷活性代谢产物暴露量，因此不推荐二者联用；但尚无明确一致证据证实该联用方案会升高缺血事件或支架内血栓风险（参考欧洲药品管理局氯吡格雷产品说明书https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/plavix）⁶⁴³,⁶⁴⁶。 值得注意，心血管疾病人群使用质子泵抑制剂，相较安慰剂不会升高主要不良心血管事件（MACE）发生率⁶⁴⁶。 推荐表 17 慢性冠脉综合征患者抗栓治疗相关推荐（另见证据表 17） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者长期抗栓治疗 对于有心肌梗死病史或既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的慢性冠脉综合征患者，双联抗血小板治疗（DAPT）初始阶段后，推荐长期服用阿司匹林 75～100 mg 每日 ¹,⁵⁵⁸,⁵⁵⁹。 Ⅰ A 对于有心肌梗死病史或远期 PCI 史的慢性冠脉综合征患者，可选用氯吡格雷 75 mg 每日作为阿司匹林安全有效的替代单药方案⁵⁴²,⁵⁶⁴–⁵⁶⁹。 Ⅰ A 冠状动脉旁路移植术（CABG）术后，推荐终身服用阿司匹林 75～100 mg 每日 ¹,⁵⁵⁸,⁶²⁹。 Ⅰ A 无心肌梗死、无血运重建史，但存在显著阻塞性冠心病患者，推荐服用阿司匹林 75～100 mg 每日⁵²⁷,⁵³⁹。 Ⅰ B 二级预防层面，缺血风险升高且出血风险不高的患者，可在阿司匹林基础上加用第二种抗栓药物强化治疗（方案及定义见补充资料表 S2、S3）⁵⁹²–⁵⁹⁴。 Ⅱa A PCI 术后初始采用替格瑞洛双联抗血小板、病情稳定的慢性冠脉综合征 / 急性冠脉综合征后患者，若持续缺血高风险、出血风险不高，可考虑转换为替格瑞洛 90 mg 每日两次单药，替代双联或其他抗血小板单药方案⁵⁶³,⁵⁷⁰–⁵⁷³。 Ⅱb C 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗栓治疗 无口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者支架植入术后，默认抗栓策略为阿司匹林 75～100 mg 联合氯吡格雷 75 mg 每日，最长 6 个月⁶⁵⁰–⁶⁵⁴。 Ⅰ A 出血高风险、缺血风险不高患者，推荐 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板，转换为单药抗血小板治疗⁵⁸⁷,⁵⁹¹。 Ⅰ A 出血风险不高、缺血风险也不高的患者，可考虑 PCI 术后 1～3 个月停用双联抗血小板治疗⁵⁸⁸,⁶³⁵,ᶜ,ᵈ。 Ⅱb B 慢性冠脉综合征患者接受血栓高风险支架植入（复杂左主干、双支架分叉病变、支架扩张不理想、既往支架内血栓、已知携带 CYP2C19*2/*3 基因多态性），可在阿司匹林基础上选用普拉格雷或替格瑞洛替代氯吡格雷，首月使用，最长可用至 3～6 个月。 Ⅱb C 合并口服抗凝长期指征的慢性冠脉综合征患者长期抗栓治疗 长期需要口服抗凝（OAC）的慢性冠脉综合征患者，若无禁忌证，推荐单用治疗剂量口服抗凝药；优先选择直接口服抗凝药（DOAC），亦可选用维生素 K 拮抗剂（VKA）单用⁶⁰⁹,⁶²⁷。 Ⅰ B 合并口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后抗栓治疗 有口服抗凝指征患者接受 PCI，未长期维持口服抗凝药时，推荐联用阿司匹林每日小剂量负荷剂量，联合口服抗凝药与氯吡格雷。 Ⅰ C 具备口服抗凝指征患者，若无禁忌证，优先选择直接口服抗凝药，优于维生素 K 拮抗剂⁶¹⁹,⁶²⁸。 Ⅰ A 无并发症 PCI 术后、合并口服抗凝指征的慢性冠脉综合征患者： ・尽早停用阿司匹林（≤1 周）； ・后续维持口服抗凝药联合氯吡格雷； ・缺血风险不高者该联合方案最长 6 个月； ・缺血高风险者最长 12 个月； ・之后单用口服抗凝药⁶¹⁶–⁶¹⁹,⁶²²,⁶²⁷,⁶²⁹。 Ⅰ A 缺血高风险或手术特征提示血栓风险超过出血风险的患者，可考虑在口服抗凝药 + 氯吡格雷基础上，阿司匹林继续使用至术后 1 个月⁶³⁰–⁶³²。 Ⅱa B 出血风险顾虑大于支架血栓 / 缺血性卒中风险时，联用抗血小板药物期间，优先选择利伐沙班 15 mg 每日，而非 20 mg 每日⁴¹⁶。 Ⅱa B 联用抗血小板药物期间，优先选择达比加群 150 mg 每日两次。 Ⅱa B 使用维生素 K 拮抗剂联合单药 / 双联抗血小板药物时，目标 INR 控制在推荐范围偏低区间，且保证治疗窗内时长＞70%⁶¹⁵,⁶⁶⁰–⁶⁶³。 Ⅱa B 一般不推荐替格瑞洛或普拉格雷纳入阿司匹林 + 口服抗凝药的三联抗栓方案。 Ⅲ C 冠脉旁路移植术后抗栓治疗 术后出血风险可控时，推荐尽早启动阿司匹林治疗⁶²⁹,⁶³⁰。 Ⅰ B 桥血管闭塞风险更高、出血风险低的特定冠脉旁路移植术后患者，可考虑双联抗血小板治疗⁶³⁵。 Ⅱb B 质子泵抑制剂使用 联合抗栓治疗（抗血小板药物和 / 或口服抗凝药）期间，胃肠道出血风险升高患者推荐使用质子泵抑制剂⁶⁴³–⁶⁴⁶,⁶⁶⁴。 Ⅰ A 单用一类抗栓药物（抗血小板或抗凝药物）时，结合患者个体胃肠道出血风险，可考虑使用质子泵抑制剂⁶⁴⁴–⁶⁴⁸。 Ⅱa A 缩写说明 ACS：急性冠脉综合征；AF：心房颤动；ARC‑HBR：学术研究联盟出血高风险标准；b.i.d.：每日两次；CABG：冠状动脉旁路移植术；CAD：冠状动脉疾病；CKD：慢性肾脏病；CCS：慢性冠脉综合征；CYP2C19：细胞色素 P450 2C19；DAPT：双联抗血小板治疗；DOAC：直接口服抗凝药；INR：国际标准化比值；LAD：左前降支；MI：心肌梗死；OAC：口服抗凝药；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；PRECISE‑DAPT：支架术后双联抗血小板出血风险预测评分；VKA：维生素 K 拮抗剂。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平、 ᶜ强化抗栓追加药物治疗缺血 / 血栓高危标准见补充资料表 S3。血栓风险包含：①血栓形成风险；②血栓事件相关死亡风险，需结合解剖、手术、临床特征综合判定。 ᵈ出血风险标准依据 PRECISE‑DAPT 评分或 ARC‑HBR 标准（详见补充资料表 S2）。 ©2024 ESC 4.3.2 调脂药物 遗传学、流行病学及随机临床研究证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）及其他载脂蛋白 B（apo‑B）脂蛋白是动脉粥样硬化发生发展的关键致病因素⁶⁶⁹。确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者降低 LDL‑C 水平，可减少主要不良心血管事件（MACE）复发风险 ¹²⁸,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。血脂异常管理参照《2019 ESC/EAS 血脂异常管理指南》⁶⁴与《2021 ESC 临床实践心血管疾病预防指南》¹⁶。 （译者注： 欧洲心脏病学会已有了新的2025版血脂指南，美国心脏病学会有2026版血脂指南。） 慢性冠脉综合征（CCS）患者属于 很高心血管风险人群 ，治疗目标：LDL‑C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL），且较基线降幅≥50%。 若患者在最大耐受剂量他汀治疗基础上，2 年内再次发生血管事件，可考虑设立更低目标：LDL‑C＜1.0 mmol/L（40 mg/dL）。 运动、膳食干预、体重控制有益于改善血脂水平，推荐所有慢性冠脉综合征患者实施（见 5.1 节）。药物治疗层面， 强效他汀类药物最大耐受剂量 为所有慢性冠脉综合征患者一线推荐方案 ¹²⁸,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 一项里程碑式荟萃分析纳入合并 / 不合并动脉粥样硬化性心血管疾病人群显示：LDL‑C 每降低 1.0 mmol/L，他汀治疗可使主要血管事件风险下降 22%、全因死亡下降 10%、冠心病死亡下降 20%⁶⁷⁰。 高强度他汀（阿托伐他汀≥40 mg / 日或瑞舒伐他汀≥20 mg / 日）平均降低 LDL‑C 45%～50%，疗效存在个体差异⁶⁷²。备孕、妊娠期、哺乳期女性禁用他汀⁶⁴。 许多慢性冠脉综合征患者单用他汀无法达到 LDL‑C 目标值⁶⁷³，需要联合调脂药物。 一项近期急性冠脉综合征人群试验显示：辛伐他汀联合依折麦布，相较单用辛伐他汀可额外降低 LDL‑C 20%～25%；该降幅转化为复合致死 / 非致死终点轻度下降（相对风险降低 6.4%，绝对风险下降 2.0%）⁶⁷⁴。 最大耐受剂量他汀治疗仍不达标时，可加用依折麦布作为二线方案；他汀不耐受人群，依折麦布也可作为起始治疗。 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂（阿利西尤单抗、依洛尤单抗）皮下注射，每 2 周或 4 周一次；在他汀基础上加用可降低 LDL‑C 约 60%⁶⁷⁵。心血管终点试验证实这类单克隆抗体显著减少非致死性心血管事件，但对心血管死亡无明显影响⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。相关终点试验开放标签延长随访（中位 5 年）近期进一步确认其良好安全性⁶⁷⁷。PCSK9 抑制剂价格较高，限制其广泛使用。 贝派度酸为口服胆固醇合成抑制剂，单药降低 LDL‑C 约 18%，联合依折麦布可降低约 38%⁶⁷⁸,⁶⁷⁹。近期一项纳入他汀不耐受人群的心血管终点试验证实，贝派地酸显著降低主要不良心血管事件风险⁶⁸⁰。 英克司兰（Inclisiran）为小干扰核糖核酸（siRNA）制剂，皮下注射，每 3～6 个月一次；无论是否联用他汀，均可降低 LDL‑C 约 50%⁶⁸¹。评估英克司兰心血管终点的大型试验正在开展（临床试验编号：NCT03705234）。 择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者：未使用他汀者术前启动大剂量他汀，已服用他汀者术前给予负荷剂量他汀，可减少围术期事件⁶⁸²。对于接受 PCI 的慢性冠脉综合征患者，可考虑常规术前大剂量他汀预处理或负荷给药（已长期服用他汀人群）。 推荐表 18 慢性冠脉综合征患者调脂药物相关推荐（另见证据表 18） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐进行调脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）目标＜1.4 mmol/L（55 mg/dL），且较低基线降幅≥50%⁶⁴,⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 Ⅰ A 推荐所有慢性冠脉综合征（CCS）患者使用高强度他汀，滴定至最大耐受剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇目标值⁶⁷⁰,⁶⁷¹。 Ⅰ A 最大耐受剂量他汀治疗仍未达标者，推荐联合依折麦布⁶⁷⁴。 Ⅰ B 他汀不耐受、单用依折麦布仍未达标患者，推荐联合贝派地酸⁶⁸⁰。 Ⅰ B 最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗仍未达标者，推荐加用 PCSK9 抑制剂⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。 Ⅰ A 最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗仍未达标者，可考虑加用贝派度酸。 Ⅱa C 接受最大耐受剂量他汀治疗期间再次发生动脉血栓事件（事件类型可不与首次相同），可考虑将低密度脂蛋白胆固醇目标设定为＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dL）⁶⁷⁵,⁶⁷⁶。 Ⅱb B 缩写说明 CCS：慢性冠脉综合征；LDL‑C：低密度脂蛋白胆固醇；PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素 9。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平、 © 欧洲心脏病学会 2024 4.3.3 肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统抑制剂 / 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 调控肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统（RAAS），以及脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲联合 RAAS 阻滞剂，已被证实可使心梗后心力衰竭患者、高血压患者获益。在上述疾病中，RAAS 抑制治疗显著改善患者发病率与死亡率。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可降低左心室功能障碍⁶⁸³⁻⁶⁸⁵、既往血管疾病⁶⁸⁶⁻⁶⁸⁸、高危糖尿病⁶⁸⁹人群的死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭风险。上述充分证据支持：合并高血压、左室射血分数≤40%、糖尿病或慢性肾脏病的慢性冠脉综合征（CCS）患者，若无禁忌证（如重度肾功能不全、高钾血症等），推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂；无法耐受者选用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）替代。 多项纳入左室射血分数＞40%（轻度降低或保留）人群的试验显示：对于动脉粥样硬化患者，血管紧张素转换酶抑制剂降低全因死亡、心血管死亡、非致死性心梗、卒中或心力衰竭的结论并不一致⁶⁸⁶,⁶⁸⁷,⁶⁹⁰。 一项纳入 24 项试验、61961 例受试者的荟萃分析证实：不合并心力衰竭的慢性冠脉综合征患者，RAAS 抑制剂相较安慰剂可减少心血管事件与死亡，但与阳性对照药物相比无显著获益⁶⁹¹。 因此，不合并心力衰竭、无显著心血管高危因素的慢性冠脉综合征患者，一般不常规推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂，仅在需要降压达标时使用。 但一项新近观察性研究显示：ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）/ 非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）接受 PCI 术后患者，使用 ACEI/ARB 可显著改善长期生存率；无论左室功能保留或降低，均可观察到生存获益。该结果为心梗介入术后冠心病患者（无论基线左室功能如何）使用此类药物提供了当代循证依据⁶⁹²。 沙库巴曲缬沙坦由血管紧张素受体拮抗剂与脑啡肽酶抑制剂前体药物组成，可抑制内源性利钠肽降解。对于左室射血分数≤35% 患者（60% 为缺血病因），相较 ACEI，沙库巴曲缬沙坦可减少心衰住院与心血管死亡⁶⁹³。此外，该药可降低左室壁张力、改善冠脉循环，进而减轻心肌缺血。事后分析显示，相较 ACEI，沙库巴曲缬沙坦还可显著降低冠脉事件风险⁶⁹⁴。 4.3.4 钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂与胰高糖素样肽‑1 受体激动剂 钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂最初作为 2 型糖尿病降糖药物研发；越来越多证据表明，两类药物可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，带来独立于降糖作用之外的心血管获益⁶⁸⁸,⁶⁹⁵⁻⁶⁹⁷。 糖尿病患者使用 SGLT2 抑制剂可降低主要不良心血管事件（MACE）风险，确诊动脉粥样硬化性心血管疾病人群获益尤为显著⁶⁹⁸。SGLT2 抑制剂改善心血管预后的确切机制尚未完全阐明，目前已有多种假说⁶⁹⁵,⁶⁹⁶,⁶⁹⁹⁻⁷⁰²。现有观点认为其获益更多来源于心肾血流动力学调控，而非直接抗动脉粥样硬化作用 ¹⁶。 GLP‑1 受体激动剂的心血管获益主要体现为减少急性冠脉综合征相关事件⁷⁰³。 综合 SGLT2 抑制剂、GLP‑1 受体激动剂心血管终点试验结果：所有合并动脉粥样硬化性心血管疾病（包含慢性冠脉综合征）的 2 型糖尿病患者，无论血糖管理方案如何，均推荐优先选用上述药物（推荐表 19）。 无论是否合并 2 型糖尿病，射血分数降低心衰（HFrEF）或射血分数保留心衰（HFpEF）患者使用达格列净、恩格列净，可降低心衰加重或心血管死亡风险⁷⁰⁴⁻⁷⁰⁷。近期研究提示：对于心血管高危人群，无论既往有无心衰病史，SGLT2 抑制剂均可减少心衰住院与心血管死亡风险⁷⁰⁸。 糖尿病患者、心衰患者使用 SGLT2 抑制剂相关推荐详见《2023 ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》⁸⁶、《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断治疗指南》及其 2023 重点更新版⁵²⁶,⁷⁰⁹。心衰人群该类药物推荐见本章 4.3.4 节、推荐表 24。 SELECT 试验纳入确诊心血管疾病、体重指数≥27 kg/m²、无 2 型糖尿病的超重 / 肥胖成人，评估每周皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽（GLP‑1 受体激动剂）对主要不良心血管事件的影响。研究共 17604 例受试者；前 2 年司美格鲁肽组平均减重 9.4%，安慰剂组减重 0.88%。 主要心血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中复合终点）显著下降，风险比 HR=0.80（95% CI：0.72～0.90；P＜0.001）⁴⁶⁵。 推荐表 19 慢性冠脉综合征患者钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和 / 或胰高糖素样肽‑1 受体激动剂相关推荐（另见证据表 19） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 合并 2 型糖尿病的慢性冠脉综合征患者 具有明确心血管获益ᶜ的 SGLT2 抑制剂，推荐用于合并慢性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者以减少心血管事件；该推荐不受基线糖化血红蛋白、目标糖化血红蛋白以及联用降糖药物影响⁸⁶,⁶⁸⁸,⁶⁹⁵,⁶⁹⁷,⁷⁰⁰。 Ⅰ A 具有明确心血管获益ᵈ的 GLP‑1 受体激动剂，推荐用于合并慢性冠脉综合征的 2 型糖尿病患者以减少心血管事件；该推荐不受基线糖化血红蛋白、目标糖化血红蛋白以及联用降糖药物影响⁷¹⁰,⁷¹¹。 Ⅰ A 不合并 2 型糖尿病的慢性冠脉综合征患者 无糖尿病、超重（BMI≥27 kg/m²）或肥胖的慢性冠脉综合征患者，可考虑使用 GLP‑1 受体激动剂司美格鲁肽，降低心血管死亡、心肌梗死或卒中风险⁴⁶⁵。 Ⅱa B 缩写释义 BMI：体重指数；CCS：慢性冠脉综合征；CV：心血管；GLP‑1：胰高糖素样肽‑1；HbA1c：糖化血红蛋白；MI：心肌梗死；SGLT2：钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2；T2DM：2 型糖尿病。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平 ᶜ证实心血管获益药物：卡格列净、达格列净、恩格列净、索格列净（按字母顺序排列）。 ᵈ证实心血管获益药物：度拉糖肽、艾本那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽（按字母顺序排列）。 ©2024 ESC 4.3.5 用于预防事件的抗炎药物 四项大型双盲试验对比抗炎药物与安慰剂在动脉血栓性冠心病患者中的疗效。 卡那单抗抗炎血栓结局研究（CANTOS） 纳入一万余名既往心肌梗死、血浆 C 反应蛋白≥2 mg/L 患者，设置三组剂量抗白介素‑1β 单克隆抗体卡那单抗与安慰剂对照⁷¹²。平均随访 3.7 年，最高剂量组（每 3 个月 300 mg）可降低血浆白介素‑6、C 反应蛋白水平，同时减少心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中复合终点事件；事件发生率：3.90 例 / 100 人・年（用药组）对比 4.50 例 / 100 人・年（安慰剂组），HR=0.86，95% CI：0.75～0.99，P=0.031。其余剂量未观察到显著获益。尽管有效，但由于存在致死性感染风险且价格高昂，该药物并未推进该适应症开发。 小剂量甲氨蝶呤（目标每周 1 次，15～20 mg）试验纳入 4786 名既往心梗或多支冠脉粥样硬化且合并糖尿病 / 代谢综合征患者，未能降低心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定心绞痛驱动血运重建复合终点；试验因无效提前终止（中位随访 2.3 年）⁷¹³。 秋水仙碱心血管结局试验（COLCOT） 纳入 4745 名发病 30 天内新近心梗患者（不限制基线 C 反应蛋白水平），对比每日 0.5 mg 小剂量秋水仙碱与安慰剂⁷¹⁴。中位随访 2.3 年：秋水仙碱组心血管死亡、心脏骤停复苏成功、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定心绞痛相关血运重建复合终点发生率 5.5%，安慰剂组 7.1%（HR=0.77，95% CI：0.61～0.96，P=0.02），各项单一终点均可见获益趋势。两组全因死亡无差异（43 例 vs 44 例）。腹泻发生率秋水仙碱组 9.7%，安慰剂组 8.9%（无统计学差异）；肺炎总体少见，但秋水仙碱组发生率更高（0.9% vs 0.4%，P=0.03）。 低剂量秋水仙碱 2 期试验（LODOCO2） 纳入 5500 名病情稳定至少 6 个月的动脉粥样硬化冠心病患者，随机给予每日 0.5 mg 秋水仙碱或安慰剂，中位随访 2.4 年⁷¹⁵。主要终点（心血管死亡、自发性心梗、缺血性卒中、缺血驱动血运重建）秋水仙碱组 6.8%，安慰剂组 9.6%（HR=0.69，95% CI：0.57～0.83，P＜0.001）；关键次要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险下降 28%（4.2% vs 5.7%，HR=0.72，95% CI：0.57～0.92，P=0.007）。两组肺炎、胃肠道疾病发生率无明显差异；非心血管死亡数值上略有升高，但无统计学意义（0.7 vs 0.5 例 / 100 人・年；HR=1.51，95% CI：0.99～2.31）。 一项纳入一万两千余名动脉血栓性冠心病患者的荟萃分析⁷¹⁶，分别评估秋水仙碱相对安慰剂对各独立终点的影响：心梗（RR=0.76，95% CI：0.61～0.96）、卒中（RR=0.48，95% CI：0.30～0.77）、不稳定心绞痛相关血运重建（RR=0.61，95% CI：0.42～0.89）风险显著下降；心血管死亡、全因死亡无显著差异；若秋水仙碱日剂量不超过 0.5 mg，胃肠道事件发生率无明显上升（RR=1.02，95% CI：0.92～1.14）。 推荐表 20 慢性冠脉综合征患者抗炎药物相关推荐（另见证据表 20） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 动脉粥样硬化性冠心病慢性冠脉综合征（CCS）患者，可考虑使用小剂量秋水仙碱（0.5 mg 每日），以降低心肌梗死、卒中及血运重建需求⁷¹⁴⁻⁷¹⁶。 Ⅱa A 缩写说明 CAD：冠状动脉疾病；CCS：慢性冠脉综合征。 ᵃ推荐等级 ᵇ证据水平 ©2024 ESC 推荐表 21 慢性冠脉综合征患者血管紧张素转换酶抑制剂相关推荐（另见证据表 21） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 慢性冠脉综合征（CCS）患者若合并特定合并症，例如高血压、糖尿病或心力衰竭，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE‑I）（无法耐受者选用血管紧张素受体拮抗剂 ARB）⁶⁸³⁻⁶⁸⁵。 Ⅰ A 心血管事件极高危的慢性冠脉综合征患者，可考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂⁶⁸⁶,⁶⁸⁷,⁶⁹⁰,⁶⁹¹。 Ⅱa A 缩写说明 ACE‑I：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CCS：慢性冠脉综合征。 ᵃ推荐等级 、ᵇ证据水平 、 ©2024 ESC 4.4 慢性冠脉综合征血运重建治疗 冠状动脉疾病（CAD）有创治疗方式包括冠状动脉旁路移植术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI），二者统称为血运重建。 尽管两种术式均可提升冠脉血流储备 ³⁶⁵,³⁶⁶、减轻运动或情绪应激诱发的心肌缺血，但无法逆转冠状动脉粥样硬化病变。两种血运重建方式均可改善心绞痛相关生活质量⁵⁰,⁵²,⁷¹⁷。 随机试验与荟萃分析证据显示：对于左主干病变⁷¹⁸⁻⁷²¹、三支血管病变⁷²² 患者（尤其合并左室功能障碍人群），冠状动脉旁路移植术相较单纯药物治疗可改善远期生存。 上述大部分证据在血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体拮抗剂、他汀等疾病调治药物问世之前获得。荟萃分析提示经皮冠状动脉介入治疗可能改善心血管远期生存⁵⁵,⁷²⁵,⁷²⁶；与冠脉旁路移植术类似，获益主要来自减少心肌梗死事件⁵⁵,⁷²⁷。 总体而言，适合外科手术的多支血管病变患者，冠状动脉旁路移植术优于经皮冠状动脉介入治疗及单纯药物治疗，合并糖尿病、冠脉病变复杂人群获益尤为突出⁷²⁷,⁷²⁸。近年相关证据引发多项争议： ① 相比单纯最优药物治疗，早期常规血运重建的价值⁴⁷,⁵⁶,³¹⁴,⁷²⁹； ② 复杂冠脉病变中 PCI 对比 CABG 的优劣 ³²⁶,⁷³⁰； ③ 缺血负荷检测指导血运重建决策的临床价值 ³¹⁵,³¹⁷,⁷²⁶。 与此同时，介入器械与药物不断进展，经皮冠状动脉介入治疗适应证拓展至更多复杂冠脉病变⁷³¹。 4.4.1 心肌血运重建的合理适应证 ISCHEMIA 试验是迄今为止规模最大的相关研究，纳入存在中重度可诱导缺血、无左主干病变、左室射血分数不低于 35% 的冠心病患者；中位随访最长 5 年。结果显示：在最优药物治疗基础上，早期有创策略相较保守策略，并未显著改善缺血性心血管事件或全因死亡主要终点⁴⁷。该结果引发讨论：对于此类慢性冠脉综合征患者，规范最优药物治疗后，常规早期造影并酌情血运重建的价值。 CLARIFY 注册研究显示：许多合并心绞痛的慢性冠脉综合征患者，无需调整药物或血运重建，症状可随时间自行缓解，整体预后良好⁴⁰⁴。上述研究提示此类患者初始首选保守药物治疗。但需注意，ISCHEMIA 试验中，有创策略组自发性心肌梗死发生率显著更低，心绞痛相关生活质量改善更明显⁴⁷,⁵⁰。 此外，ORBITA 2 试验证实：心绞痛稳定、仅接受少量或未使用抗缺血药物、存在客观缺血证据的患者，PCI 术后心绞痛评分优于假手术组，心绞痛相关生活质量改善⁵²。因此，虽然慢性冠脉综合征患者初始一般优先选择保守药物治疗；若规范抗缺血药物后仍持续有症状，不可忽视血运重建改善症状的价值。 ISCHEMIA 试验结果发表后，多项荟萃分析得出相近结论：常规血运重建与单纯指南导向药物治疗（GDMT）相比，远期总生存率无明显差异，血运重建组围术期心梗增多，但自发性心梗、不稳定心绞痛、心绞痛复发更少⁷³²⁻⁷³⁴。 不同荟萃分析纳入研究、统计方法、随访时长存在差异。另外，学界对于 “各类心肌梗死终点” 的解读仍存在争议：围术期心梗远期预后价值、不同心梗定义如何影响长期风险预测尚无统一结论⁷³⁵,⁷³⁶。 一项纳入多项随机对照试验、随访时间最长的荟萃分析显示：在指南导向药物治疗基础上加用血运重建，相较单纯药物治疗可降低心脏死亡风险；该生存获益随随访时间延长更加显著，并且与自发性心肌梗死发生率下降线性相关⁵⁵。 ISCHEMIA 试验 5 年随访数据显示：单纯初始药物治疗组自发性心肌梗死更多，且心梗继发心血管死亡风险升高⁷³⁷。早期有创策略相比保守策略，长期心血管事件风险更低（主要减少自发性心梗），代价是围术期心梗风险上升⁷³⁸。 ISCHEMIA 延长随访研究（ISCHEMIA‑EXTEND）随访最长至 7 年：初始有创策略组心血管死亡绝对风险下降 2.2%（校正 HR=0.78；95% CI：0.63～0.96）⁵⁶。获益在多支血管病变人群（冠脉 CTA 提示血管直径狭窄≥70%）最为显著（校正 HR=0.68；95% CI：0.48～0.97）；但非心脏死亡绝对风险升高 1.2%，全因死亡两组无显著差异（绝对风险下降−0.7%）⁵⁶。 另一项纳入 18 项随机试验的荟萃分析显示：左室射血分数保留或轻度受损的慢性冠脉综合征患者，无论初始选择有创策略还是保守策略，非心脏死亡风险无差异⁷³⁹。 ISCHEMIA 试验事后分析显示：冠脉病变严重程度与全因死亡、心肌梗死、试验主要终点风险升高相关；多支血管病变和 / 或左前降支近端显著狭窄（冠脉 CTA 直径狭窄≥70%）人群风险升高最为突出 ³¹⁷。 4.4.2 左室收缩功能降低相关补充考量：心肌存活、血运重建及其术式选择 缺血性心肌病是射血分数降低心力衰竭（HFrEF）首要病因，新发缺血事件是左室功能持续恶化的主要诱因，显著影响远期生存⁷⁴⁰。缺血性 HFrEF 心肌病变特点：存在不可逆损伤、纤维化瘢痕心肌，同时混杂 “存活心肌”；后者因反复缺血（心肌顿抑）或长期低灌注（心肌冬眠）出现收缩功能受损⁷⁴¹。 传统理论认为：对于缺血性 HFrEF 患者，血运重建联合指南导向药物治疗（GDMT）具有协同获益 —— 恢复功能受损但仍存活心肌节段供血、预防新发缺血事件，进而改善左室收缩功能与整体预后⁷⁴²。但血运重建围术期风险升高，左室重度功能障碍（LVEF ≤35%）人群尤为突出。一项纳入 26 项观察性研究共 4119 例患者的荟萃分析显示：左室重度功能障碍患者（术前平均射血分数 24.7%）接受冠状动脉旁路移植术（CABG），手术死亡率处于可接受水平（5.4%；95% CI：4.5%～6.4%），5 年预估生存率 75%⁷⁴³。 上世纪 90 年代多项观察性研究报道：冠脉严重病变、左室显著功能障碍且影像学证实存在存活心肌患者，血运重建可改善远期生存⁷⁴⁴。 PARR‑2 试验（PET 评估与血运重建后预后研究）将 430 例疑似缺血性心肌病患者随机分为 ¹⁸F‑氟脱氧葡萄糖 PET 指导策略组与标准治疗组。随访 1 年，PET 指导组心脏事件风险呈下降趋势，但无统计学差异⁷⁴⁵；5 年随访未见整体心脏事件减少⁷⁴⁶。剔除 25% 方案违背病例后，严格遵循 PET 结果实施治疗人群可见显著获益⁷⁴⁶。事后分析与亚组研究进一步证实 PET 指导策略可带来良好临床结局⁷⁴⁷,⁷⁴⁸。 STICH 试验（缺血性心力衰竭外科治疗研究）纳入 1212 例适合冠脉搭桥、无左主干病变、LVEF ≤35% 冠心病患者，随机分为 CABG 联合 GDMT 组、单纯 GDMT 组。中位随访 4 年，主要终点全因死亡未达到优效性终点（CABG 组 HR=0.86；95% CI：0.72～1.04；P=0.12）⁵³。 中位随访 9.8 年长期结果显示：相较单纯药物治疗，CABG 显著降低全因死亡与心血管死亡风险；全因死亡：66.1% 降至 58.9%（HR=0.84；95% CI：0.73～0.97；P=0.02）；心血管死亡：49.3% 降至 40.5%（HR=0.79；95% CI：0.66～0.93；P=0.006）⁵⁴。三支血管病变患者接受 CABG 降低心血管死亡获益更突出；年轻患者全因死亡获益更显著（年轻人群死亡中心血管占比更高，交互检验P=0.004）⁵⁴,⁷⁴⁹。 该试验 50% 受试者采用 SPECT、多巴酚丁胺超声心动图（或两者联用）评估存活心肌（303 例单纯药物组、298 例搭桥组）⁷⁵⁰。无论是否存在存活心肌，CABG 相较单纯药物改善左室功能、远期生存的获益无显著交互作用⁷⁴⁷,⁷⁴⁸,⁷⁵⁰。 目前尚无随机对照试验直接对比缺血性心衰患者 CABG 与 PCI。一项纳入 21 项研究（大部分为观察性研究，仅 3 项包含 STICH 研究数据）的荟萃分析（1983–2016 年发表）显示：在规范 GDMT 基础上，合适的多支病变合并左室收缩功能障碍患者可行 CABG 或 PCI 血运重建；两种方式均优于单纯药物治疗。相较 PCI，CABG 可进一步改善生存、降低心肌梗死与再次血运重建风险，但卒中发生率轻度升高⁷⁵¹。 两项大型注册研究显示，临床上越来越多缺血性心衰多支病变患者选择 PCI 而非 CABG⁷⁵²,⁷⁵³。注册数据提示：LVEF ≤35% 冠心病患者，CABG 相较 PCI 远期全因死亡、心血管死亡及主要不良心血管事件风险更低⁷⁵²,⁷⁵³。但解读此类观察性研究需高度谨慎：两组基线年龄、既往心梗史、冠脉病变严重程度、血运重建完全性等基线特征存在明显差异⁷⁵⁴。针对左室重度功能障碍、多支病变缺血性心衰人群，CABG 对比 PCI 的多项前瞻性试验正在开展（临床试验编号：NCT05427370、NCT05329285），结果有待公布。 REVIVED‑BCIS2 试验（缺血性左室功能障碍经皮血运重建研究）纳入 700 例左室功能受损（EF ≤35%）、冠脉广泛病变适合 PCI、至少 4 个功能受损心肌节段存在存活心肌的患者，随机分为 PCI 联合 GDMT 组、单纯 GDMT 组⁷²⁹。随访 3.4 年，全因死亡或心衰再入院复合主要终点两组无差异（HR=0.99；95% CI：0.78～1.27；P=0.96）。PCI 仅短暂小幅改善患者症状，整体左室功能较单纯药物无额外获益。 REVIVED‑BCIS2 预设次要分析（纳入 87% 受试者）未证实存活心肌范围（心脏磁共振或多巴酚丁胺负荷超声评估）与临床终点存在显著关联，对 “血运重建逆转心肌冬眠” 传统理论提出挑战⁷⁵⁵。但分析同时发现：无论是否接受 PCI，无存活心肌范围越大，主要终点风险越高，提示存活心肌评估仍可用于风险分层。 STICH 与 REVIVED‑BCIS2 两项关键随机试验存在诸多差异：REVIVED‑BCIS2 受试者平均年龄较 STICH 高 10 岁；既往心梗比例更低（50% vs 78%）；基线无心绞痛比例更高（67% vs 36%）；三支病变占比更少（38% vs 60%）。此外 REVIVED‑BCIS2 患者接受更为完善的现代心衰药物治疗，植入 ICD/CRT 比例更高（21%/53% vs 2%/19%）；随访时长更短。以上因素均可能造成 PCI 未能显现生存获益。 小结 现有研究方案异质性大、亚组分析统计效能不足、存活心肌评估手段多样（代谢显像、收缩储备、瘢痕定量）、判定标准不一（二分类法 / 连续定量法），导致缺血性 HFrEF 人群存活心肌界定、评估时机与指征仍存在诸多疑问⁷⁵⁶。例如传统二分类存活心肌定义有待更新，需更加关注存活心肌区域与供血血管能否实现血运重建的解剖匹配⁷⁴¹。 治疗目标不应局限于改善局部及整体左室功能，还需预防新发缺血事件⁷²⁷以及缺血诱发的致死性心律失常。因此优化此类患者管理、改善预后需要整合多学科团队：高端影像专科、心衰、心律失常、血运重建介入 / 外科专科医师共同制定综合方案。 4.4.3 补充考量 —— 完全血运重建与不完全血运重建 处理所有引发缺血的血管及病变的 完全血运重建 优于不完全血运重建⁷⁵⁷。但多种因素会影响完全血运重建能否实施，包括临床状态、合并症、解剖与手术特征、高龄或衰弱状态等⁷⁵⁸,⁷⁵⁹。此外，完全血运重建应以解剖学为目标还是以功能学为目标，尚无统一共识。 SYNTAX 试验（紫杉醇洗脱支架 PCI 对比心脏外科手术协同研究）PCI 组数据显示：残余 SYNTAX 评分越高（代表解剖学血运重建不完全），死亡率越高⁷⁶⁰。但研究证实：PCI 实现 解剖不完全但功能完全 血运重建的远期预后优于单纯解剖完全血运重建⁴⁹,³⁰⁸,⁷⁶¹。值得注意，近期多项研究提示：复杂病变支架术后即便造影结果满意，仍可存在显著残余缺血。 多项独立研究提示，相较完全血运重建，不完全血运重建患者死亡率更高⁷⁶²。除此之外，非计划下的不完全血运重建可视为解剖复杂、合并症多的替代标志，预示原生冠脉粥样硬化进展更快⁷⁶⁰,⁷⁶³。慢性完全闭塞病变是 PCI 难以实现解剖完全血运重建的重要预测因素。随机试验证实，慢性完全闭塞病变行 PCI 可改善心绞痛、提升生活质量⁷⁶⁴,⁷⁶⁵，但未能显著降低死亡或心肌梗死风险⁷⁶⁴⁻⁷⁶⁷。 高危多支冠脉病变人群中，接受 PCI 者解剖不完全血运重建发生率高于冠脉旁路移植术（CABG）：PCI 组 32%～56%，CABG 组 30%～37%⁷⁵⁹,⁷⁶²,⁷⁶⁸。解读该数据存在诸多难点： ① 完全血运重建尚无统一定义⁷⁶⁹,⁷⁷⁰； ② PCI 术后可即刻评估血运重建完善程度，但大量患者需要分期手术才能实现完全血运重建； ③ CABG 术后首年内，20%～40% 患者经冠脉 CTA 检出无症状桥血管衰败⁷⁷¹⁻⁷⁷³。 因此，血运重建方式选择不能仅依据能否实现完全血运重建，应当通过医患共同决策、综合风险获益评估确定。 4.4.4 临床风险与解剖复杂程度评估 冠状动脉旁路移植术（CABG）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术持续进步，远期临床结局不断改善⁷⁷⁴,⁷⁷⁵，但必须审慎权衡血运重建潜在获益与手术相关风险。 胸外科医师协会死亡风险预测模型（STS‑PROM）经过持续校准，在预测 CABG 围术期死亡与并发症方面优于 EuroSCORE II 评分⁷⁷⁶。该模型可较好区分 CABG 术后 30 天全因死亡风险：高风险（＞8%）、中风险（4%～8%）、低风险（＜4%）。尽管该评分最初用于外科风险评估，近期研究显示多支病变人群 PCI 与 CABG 死亡率相近，因此 STS‑PROM 也可用于评估多支病变患者 PCI 血运重建风险 ³²⁶。 但 EXCEL 试验（左主干病变 XIENCE 支架对比冠脉旁路移植手术疗效研究）左主干病变人群数据显示：STS 模型可有效预测 CABG 术后终点事件，但无法准确预测 PCI 围术期死亡与肾功能衰竭⁷⁷⁷。有意思的是，STS 卒中风险模型用于 PCI 人群预后预测效果优于 CABG。针对左主干病变患者两种血运重建方式，仍需要更精准的风险预测工具。衰弱、肝硬化等其他临床因素会升高术后死亡风险，决策过程中应当纳入考量⁷⁷⁸⁻⁷⁸⁰。 SYNTAX 评分作为造影分层工具前瞻性建立，用于定量评估左主干 / 多支冠脉病变解剖复杂度，辅助心脏团队讨论时选择最优血运重建方案⁷⁸¹。但该评分存在明显局限性： ① 评分耗时，需要逐支病变详细造影评估； ② 不同阅片者计算结果差异较大，中心实验室与术者计算 SYNTAX 评分一致性较差⁷⁷⁹； ③ 仅反映狭窄程度，无法量化斑块负荷； ④ 不纳入生理学指标与临床变量⁷⁸²。机器学习有望简化风险评估流程，生成优于传统临床评分、可直接指导临床决策的预后信息⁷⁸³。 SYNTAX II 评分整合临床与解剖特征，相较单纯解剖 SYNTAX 评分能更好指导 CABG 与 PCI 方案选择⁷⁸⁴,⁷⁸⁵。多项研究证实其临床价值⁷⁸⁵⁻⁷⁸⁷，但 EXCEL 试验中该评分高估 4 年全因死亡风险⁷⁸⁸。更新版 2020 SYNTAX II 评分基于 SYNTAX 延长生存研究数据建立，并在 FREEDOM、BEST、PRECOMBAT 试验人群外部验证⁷⁸⁹：对 5 年主要不良心血管事件预测区分度一般（PCI 组 c 指数 0.62，CABG 组 0.67），对 10 年死亡预测区分度尚可。一项验证研究显示该评分在日本左主干 / 多支病变人群中可较好预测 5 年全因死亡⁷⁸⁷，但仍缺乏前瞻性外部验证⁷⁸³。 英国心血管介入学会心肌危险评分（BCIS‑JS）是 SYNTAX 评分的替代方案，可评估冠脉病变严重程度与累及范围；已证实能有效预测 PCI 术后死亡、评估血运重建完善程度⁷⁹⁰，但临床使用普及度不及 SYNTAX 评分。 4.4.5 心肌血运重建方式选择 当单纯指南导向药物治疗（GDMT）效果不佳时，在合适筛选人群中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）两种血运重建方式均可获得良好预后，但二者获益机制各不相同。 4.4.5.1 单支或双支冠状动脉病变患者 纳入更广范围冠心病人群的随机试验及其亚组分析显示：对于单支、双支冠脉病变（无论是否累及左前降支近端）患者，PCI 与 CABG 在死亡、卒中、心肌梗死终点方面疗效相近⁷⁹¹⁻⁷⁹⁷。 复杂左前降支病变患者，PCI 远期再次血运重建风险高于 CABG⁷⁹⁷；但 CABG 创伤更大、存在固有手术风险，住院时间更长、术后恢复周期更长⁷⁵⁸。 4.4.5.2 无保护左主干病变患者 过去 20 年间，多项临床试验在合并 / 不合并无保护左主干病变的多支冠脉病变人群中对比 PCI 与 CABG³²⁶,⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁹⁸⁻⁸⁰¹（表 9）。 上述试验入组患者需同时满足：可接受风险水平下既能选择 CABG 也能选择 PCI；冠脉解剖条件允许两种术式实现完全血运重建。 但受严格入组标准限制，仅 6%～40% 符合初步条件的患者最终被纳入试验⁷⁹⁸,⁸⁰¹。严苛筛选导致受试者相对年轻、合并疾病负荷更低（平均年龄＜66 岁）⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁹⁸,⁸⁰¹。 表 9 左主干病变患者经皮冠状动脉介入治疗与冠状动脉旁路移植术对比的临床试验证据汇总 研究名称 研究人群 主要终点 随访时长 研究结果 PRECOMBAT（非劣效设计）⁸¹⁴ 600 例新诊断左主干病变（LMCAD）患者，临床表现为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、无症状缺血或非 ST 段抬高型心肌梗死 全因死亡、心肌梗死、卒中或缺血驱动的靶血管血运重建 2 年 随访 1 年： PCI 组主要终点发生率 8.7%，CABG 组 6.7%；绝对风险差异 2%（95% CI：−1.6%～5.6%），非劣效检验P=0.01 随访 2 年： PCI 组主要终点 12.2%，CABG 组 8.1%，HR=1.50（95% CI：0.90～2.52），P=0.12 PRECOMBAT（延长随访）⁸¹⁵ 同上人群 同上终点 5 年 PCI 组主要终点 17.5%，CABG 组 14.3%，HR=1.27（95% CI：0.84～1.90），P=0.26 PRECOMBAT（延长随访）⁸¹⁶ 同上人群 同上终点 中位 11.3 年 PCI 组主要终点 29.8%，CABG 组 24.7%，HR=1.25（95% CI：0.93～1.69） SYNTAX⁸¹⁷ 1800 例初发三支血管病变（1095 例）或左主干病变（795 例）患者 全因死亡、卒中、心肌梗死及再次血运重建 1 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 15.8%，CABG 组 13.7%，P=0.44 SYNTAX⁸¹⁸ 同上人群 同上终点 3 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 26.8%，CABG 组 22.3%，P=0.20 SYNTAX⁸¹³ 同上人群 同上终点 5 年 左主干亚组：PCI 组主要终点 36.9%，CABG 组 31.0%，HR=1.25（95% CI：0.93～1.69），P=0.12 SYNTAX（延长随访）⁷⁹⁵ 同上人群 全因死亡 10 年 左主干亚组：PCI 组终点事件 27%，CABG 组 28%，HR=0.92（95% CI：0.69～1.22） NOBLE（预设非劣效假设）⁸¹⁹ 1201 例左主干病变患者，临床表现为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或非 ST 段抬高型心肌梗死 全因死亡、非手术相关心肌梗死、任意再次冠脉血运重建或卒中 平均 3.1 年 PCI 组主要终点 28%，CABG 组 18%，HR=1.51（95% CI：1.13～2.00），优效检验P=0.004 NOBLE（延长随访）⁸²⁰ 同上人群 同上终点 中位 4.9 年 PCI 组主要终点 28%，CABG 组 19%，HR=1.58（95% CI：1.24～2.01），优效检验P＜0.001 EXCEL（预设非劣效假设）⁸²¹ 1905 例解剖复杂度低至中度（SYNTAX 评分≤32）左主干病变患者 全因死亡、卒中或心肌梗死 中位 3 年 PCI 组主要终点 15.4%，CABG 组 14.7%；绝对风险差异 0.7%（97.5% 置信区间上限 4%），非劣效检验P=0.02；HR=1.00（95% CI：0.79～1.26），优效检验P=0.98 EXCEL（延长随访）⁸²² 同上人群 同上终点 5 年 PCI 组主要终点 22.0%，CABG 组 19.2%；绝对风险差异 2.8%（95% CI：−0.9～6.5），P=0.13；比值比 OR=1.19（95% CI：0.95～1.50） 缩写说明 CABG：冠状动脉旁路移植术；CI：置信区间；HR：风险比；LMCAD：左主干冠状动脉病变；MI：心肌梗死；OR：比值比；PCI：经皮冠状动脉介入治疗。 ©2024 ESC 多项随机对照试验荟萃分析显示：左主干病变（LMCAD）患者接受血运重建后随访 5～10 年内，无论 SYNTAX 评分高低，CABG 与 PCI 的死亡风险相近；但 CABG 卒中风险更高，PCI 自发性心肌梗死风险更高⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰⁰,⁸⁰²⁻⁸⁰⁴。 一项纳入四项随机试验的患者个体数据荟萃分析⁷³⁰： 随访 5 年，PCI 组与 CABG 组全因死亡无统计学差异【11.2% vs 10.2%；HR=1.10（95% CI：0.91～1.32）；P=0.33；绝对风险差值 0.9%】； 随访 10 年结果相似【22.4% vs 20.4%；HR=1.10（95% CI：0.93～1.29）；P=0.25；绝对风险差值 2.0%】。 CABG 组自发性心肌梗死发生率更低（6.2% vs 2.6%；HR=2.35，95% CI：1.71～3.23；P＜0.0001；绝对风险差值 3.5%）。围术期心肌梗死结果取决于采用试验方案定义还是通用心肌梗死定义（仅两项研究具备该数据）。 总体卒中发生率无显著差异【2.7% vs 3.1%；HR=0.84（95% CI：0.59～1.21）；P=0.36；绝对风险差值−0.4%】。 但预设分析显示，术后前 12 个月，PCI 组卒中发生率低于 CABG【0.6% vs 1.6%；HR=0.37（95% CI：0.19～0.69）；P=0.002；绝对风险差值−1.0%】⁷⁸²。 基于 SYNTAX 评分及合并病变支数进行亚组分析： SYNTAX 评分≤32 分，或左主干狭窄仅合并 0/1 支其他血管病变患者，CABG 与 PCI 全因死亡风险无差异； SYNTAX 评分＞32 分（HR=1.30；95% CI：0.92～1.84），或左主干狭窄合并 2/3 支血管病变（HR=1.25；95% CI：0.97～1.60）人群，PCI 组全因死亡风险呈升高趋势⁷⁸²。 值得注意，75% 受试者左主干狭窄累及远端分叉；无分叉病变不影响远期死亡率⁷³⁰。 真性左主干分叉病变（Medina 分型 1,1,1 或 0,1,1；主支与分支狭窄均＞50%，参考管径≥2.75 mm）⁸⁰⁵常需要双支架术式，预后劣于非分叉病变⁸⁰⁶⁻⁸⁰⁸。尽管左主干分叉支架术后造影结果满意，仍有 13% 患者存在残余缺血，而残余缺血与远期心血管死亡升高相关⁸⁰⁹。采用冠脉腔内影像指导优化支架扩张、避免分支被支架 “拘禁”，有望改善左主干分叉病变 PCI 术后预后⁸¹⁰。 术者经验可显著影响介入术后结局。中国一项单中心研究显示：年手术量＞15 例的术者开展无保护左主干 PCI，患者预后更好⁸¹¹。 英国心血管介入学会全国 PCI 数据库分析纳入 6724 例 2012–2014 年接受无保护左主干 PCI 患者显示：术者手术量是影响术后预后的重要因素⁸¹²。虽然高手术量术者接诊患者合并症更多、冠脉病变更复杂，但患者术后 12 个月生存率反而更低（OR=0.54；95% CI：0.39～0.73）；术者手术量与 12 个月生存获益显著相关（P＜0.001）。 2022 年 ESC/EACTS（欧洲心胸外科协会）联合工作组重新评估 2018 版指南中 适合 PCI 或 CABG、外科低危左主干病变患者 血运重建推荐意见⁷⁸²。该综述主要依托四项随机试验患者个体数据荟萃分析⁷³⁰：纳入 2005 年 3 月 —2015 年 1 月共 4394 例左主干病变患者，长期随访对比 CABG 与 PCI。 综述结论：对于需要血运重建的稳定慢性冠脉综合征左主干病变患者，结合患者意愿、中心技术实力、术者年手术量，两种方案均具备临床合理性。工作组建议：CABG 为 Ⅰ 类推荐 A 级证据；PCI 整体为 Ⅱa 类推荐 A 级证据。 本版指南确认：在两种术式均可行的患者中，优先推荐 CABG 而非 PCI，理由是 CABG 自发性心梗、再次血运重建风险更低⁷³⁰,⁷⁸²。 同时指南认可：解剖复杂度低（SYNTAX 评分≤22 分）、PCI 可实现与 CABG 同等程度完全血运重建的显著左主干狭窄患者，PCI 创伤更小、生存获益不劣于 CABG，可作为 CABG 替代方案⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰²,⁸¹³。 4.4.5.3 多支冠状动脉病变患者 SYNTAX 及 SYNTAXES 随机试验对比 PCI 与 CABG 用于合并 / 不合并无保护左主干病变的多支冠脉病变患者，结果显示：远期生存及无心血管事件获益情况取决于 SYNTAX 评分⁷⁹⁵,⁷⁹⁸,⁸²³。 新近发表的 SYNTAX 试验 10 年随访数据（SYNTAXES 研究）显示，两种血运重建方式的全因死亡率相近⁷⁹⁵；但 SYNTAX 评分≥33 分患者随机接受 PCI 后死亡率显著更高（HR=1.41；95% CI：1.05～1.89）⁷⁹⁵。 对于合并糖尿病的复杂多支冠脉病变患者，随访 5 年可见 PCI 与 CABG 组死亡率存在明显差异：PCI 组 15.7%，CABG 组 10.7%（HR=1.44；95% CI：1.20～1.77；P=0.0001）⁷²⁸。 FREEDOM 试验（糖尿病患者多支血管血运重建策略研究）纳入 1900 例合并糖尿病、无左主干病变的多支血管病变患者，随机分为 CABG 组与 PCI 组（采用第一代药物洗脱支架）。中位随访 3.8 年（四分位距 2.5～4.9 年）长期结果显示：PCI 组全因死亡率高于 CABG 组（24.3% vs 18.3%；P=0.01）⁸⁰¹。 参与该研究的中心中仅 25% 同意开展 FREEDOM 延长随访，仅有 49.6% 受试者随访至 8 年，导致统计效能受限。延长随访人群中，PCI 组与 CABG 组全因死亡率无显著差异（23.7% vs 18.7%；HR=1.32；95% CI：0.97～1.79；P=0.076）。 多因素分析发现：患者年龄与 CABG 的远期生存获益存在显著交互作用。入组时低于中位年龄（63.3 岁）人群更能从 CABG 获益：≤63.3 岁患者死亡率，PCI 组 20.7%、CABG 组 10.2%；＞63.3 岁患者死亡率，PCI 组 26.3%、CABG 组 27.6%（交互检验P=0.01）⁸²⁴。 4.4.5.4 冠脉压力指导对接受经皮冠状动脉介入治疗的多支冠脉病变患者的影响 多项纳入多支冠脉病变患者的临床试验显示，PCI 术后再次血运重建发生率持续高于 CABG，显著影响远期预后⁸²⁵。随着新一代药物洗脱支架（DES）应用，PCI 术后再次血运重建率有所下降⁷²⁵,⁷⁹⁵,⁸⁰²,⁸²⁰。 相较于单纯造影指导 PCI，血流储备分数（FFR）指导 PCI 可降低血运重建总体比例，FFR 指导组植入支架数量更少⁸²⁶。 FAME 3 试验 将 1500 例无左主干受累的三支血管病变患者随机分为两组：FFR 指导下采用第二代耐久性聚合物佐他莫司药物洗脱支架行 PCI 组、CABG 组 ³²⁶。 随访 1 年，主要复合终点 MACCE（主要不良心脑血管事件：全因死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建）发生率：FFR 指导 PCI 组 10.6%，CABG 组 6.9%（HR=1.5；95% CI：1.1～2.2），未达到非劣效标准（非劣效检验P=0.35）³²⁶。 随访 3 年，PCI 组 MACCE 发生率仍显著高于 CABG 组（18.6% vs 12.5%；HR=1.5；95% CI：1.2～2.0；P=0.02），与 1 年随访结果趋势一致。 但 死亡、心梗、卒中复合终点 两组无统计学差异（12.0% vs 9.2%；HR=1.3；95% CI：0.98～1.83；P=0.07）。 全因死亡率（4.1% vs 3.9%；HR=1.0；95% CI：0.6～1.7；P=0.88）、卒中发生率（1.6% vs 2.0%；HR=0.8；95% CI：0.4～1.7；P=0.56）两组相近； PCI 组心肌梗死发生率更高（7.0% vs 4.2%；HR=1.7；95% CI：1.1～2.7；P=0.02）⁸²⁷，再次血运重建同样更多（11.1% vs 5.9%；HR=1.9；95% CI：1.3～2.7；P=0.001）。 值得注意：无论 PCI 还是 CABG，本研究事件发生率均低于 SYNTAX 研究三支病变队列（死亡率约降至原先一半）；两种术式间心梗风险差距缩小，可能源于 PCI 与外科手术技术进步以及指南导向药物治疗（GDMT）的完善。对于解剖复杂度较低的冠脉病变（SYNTAX 评分≤22 分），FFR 指导 PCI 预后可与 CABG 相当。 4.4.5.5 虚拟经皮冠状动脉介入治疗：冠脉压力图谱联合冠脉解剖指导 PCI 方案制定 越来越多证据证实 PCI 术后 FFR / 瞬时无波形比值（iFR）/ 定量血流分数（QFR）与患者远期预后密切相关⁸²⁸⁻⁸³³。 造影结果达标的 PCI 患者中，约 1/4 仍存在残余缺血（FFR＜0.80 或 iFR ≤0.89）；其中约 80% 仅依靠造影无法识别局灶性缺血病变⁸³⁰。 一项随机试验证实，通过后扩张或追加支架等腔内干预手段可改善术后 iFR/FFR，但仍有 18% 患者术后数值≤0.80⁸²⁹。 初步研究结果显示：将 iFR 回撤压力图谱或 QFR 压力图谱有创压力数据叠加于冠脉造影解剖影像，可通过 虚拟 PCI 技术精准预测不同支架位置、支架长度组合对应的术后冠脉压力 ³⁴⁸,⁸³⁴；约 30% 患者可据此调整手术方案⁸³⁵。 AQVA 试验（基于造影的定量血流分数虚拟 PCI 对比常规造影指导 PCI 以实现术后最优 QFR 研究，n=300）证实：基于造影 + QFR 的虚拟 PCI 策略，术后 QFR≥0.90 的达标率高于单纯造影指导 PCI（93.4% vs 84.9%，P=0.009）⁸³⁶。 DEFINE GPS 试验（临床试验编号：NCT04451044）正在探究术前 iFR 回撤压力图谱联合虚拟 PCI 能否改善远期临床结局，进一步验证该策略价值。 虚拟 PCI 也可结合冠脉 CTA 解剖信息与 CT 血流储备分数（FFR-CT）开展。相较基于冠脉造影的虚拟 PCI，基于 FFR-CT / 冠脉 CTA 的虚拟 PCI 具备两大理论优势：①无需有创介入操作；②可提供血管壁与斑块成分信息⁸³⁷。 研究证实 FFR-CT / 冠脉 CTA 虚拟 PCI 能够准确预测术后 FFR；31% 病变、45% 患者可借助该技术调整 PCI 手术策略⁸³⁸,⁸³⁹。 P4 试验（精准手术 PCI 方案研究，临床试验编号：NCT05253677）正在开展，旨在评估基于 iFR 的虚拟 PCI 对改善 PCI 术后临床结局的价值。 4.4.5.6 冠脉腔内影像指导对接受经皮冠状动脉介入治疗的多支冠脉病变患者的影响 近期三项大型随机试验探究了 复杂病变 PCI 术中冠脉腔内影像指导的临床获益 。RENOVATE‑COMPLEX PCI 试验⁸⁴⁰主要评估血管内超声（IVUS，74% IVUS、26% OCT）的价值；另外两项试验 OCTOBER⁸¹⁰与 ILUMIEN IV⁸⁴¹ 聚焦光学相干断层扫描（OCT）。 值得关注：OCTOBER 试验纳入真性分叉病变、RENOVATE‑COMPLEX PCI 纳入真性分叉病变、长病变、慢性完全闭塞病变，二者基于 解剖特征 定义 “复杂病变”；而 ILUMIEN IV 采用临床背景（糖尿病、急性冠脉综合征）和 / 或病变解剖特征判定病变复杂程度。 RENOVATE‑COMPLEX PCI 试验：随访 2 年，腔内影像指导 PCI 组心脏性死亡、靶血管相关心肌梗死、临床驱动靶血管血运重建复合终点风险低于单纯造影指导 PCI 组（7.7% vs 12.3%；HR=0.64；95% CI：0.45～0.89；P=0.008）⁸⁴⁰。 OCTOBER 试验：随访 2 年，OCT 指导 PCI 组心脏性死亡、靶病变心肌梗死、缺血驱动靶病变血运重建复合终点风险低于造影指导 PCI 组（10.1% vs 14.1%；HR=0.70；95% CI：0.50～0.98；P=0.035）⁸¹⁰。 ILUMIEN IV 试验：OCT 指导未能降低主要疗效终点（靶血管失败，定义为心脏性死亡、靶血管心肌梗死、缺血驱动靶血管血运重建）发生率（7.4% vs 8.2%；HR=0.90；95% CI：0.67～1.19；P=0.45）；但相较造影指导，OCT 指导可显著降低确定 / 可能支架内血栓发生率（0.5% vs 1.4%；HR=0.36；95% CI：0.14～0.91；P=0.02）⁸⁴¹。 4.4.5.7 多支冠脉病变患者的杂交血运重建 左乳内动脉（LIMA）吻合左前降支、多支动脉桥移植可降低桥血管闭塞风险，延长 CABG 血运重建的远期有效时长⁸⁴²,⁸⁴³。 微创直视冠脉旁路移植术（MIDCAB）完成左前降支血运重建，联合 PCI 处理其余冠脉病变，构成多支病变 杂交血运重建 ，是可选方案。非体外循环杂交血运重建无需启用体外循环，适用于中、外科手术高危患者。 尽管该方案理念具备吸引力，但临床开展比例极低，仅占所有外科血运重建手术的 0.1% 左右⁸⁴⁴。对比杂交血运重建与传统 CABG、单纯 PCI 的对照数据有限。大型注册研究显示，相较单纯 PCI，杂交血运重建出血、肾功能衰竭、心肌梗死、心力衰竭发生率更高⁸⁴⁴；一项小型随机试验长期随访显示各组预后相近⁸⁴⁵。开展更大规模随机对照试验存在现实困难。 近期由美国国立心肺血液研究所资助的杂交血运重建试验（Hybrid Trial，NCT03089398）因入组缓慢提前终止，5 年仅纳入 200 例患者。 4.4.6 医患共同决策：血运重建方案的实施与术式选择 以患者为中心的医患共同决策，是制定适宜治疗方案的核心环节。共同决策关键要素包括：完整、准确讲解疾病；介绍所有可选治疗方案；讨论每种术式潜在风险、获益以及对生活质量（QoL）的影响；充分考量患者自身意愿与治疗目标；清晰说明术后全程管理与随访安排。 共同决策落实不佳与患者躯体、心理预后变差、治疗依从性下降、急诊就诊次数增多相关⁸⁴⁶⁻⁸⁴⁸。纳入家属参与的共同决策可提升患者对医师的信任，提高治疗方案依从性。结合患者个人情况、心理状态、文化背景、受教育水平开展健康教育与共同决策，能够提升患者认知水平、改善生活质量，减轻焦虑与抑郁⁸⁴⁹⁻⁸⁵¹。 使用通俗语言与患者及家属沟通短期手术相关风险、长期获益，包括远期生存、心绞痛缓解程度、生活质量、远期再次干预可能性、长期预防方案，以及不同治疗策略存在的不确定性，至关重要。 当前指南推荐主要依据治疗手段降低不良事件、改善生存的能力；但患者报告结局（PROMs）越来越受到重视⁸⁵²。患者不仅关注治疗对预后的影响，同样关心自身主观感受到的生活质量⁸⁵³。 应当尊重患者拒绝心脏团队推荐方案的权利。患者拒绝推荐方案时，在充分告知相关信息后，需书面记录；此时心脏团队可提供替代治疗方案供患者选择。 由临床 / 无创心内科医师、心脏外科医师、介入心内科医师，必要时联合麻醉科及其他专科人员组成多学科 心脏团队 （可院内协作，也可依托中心‑分中心协作模式），提供均衡、多维度的诊疗决策。 知情告知必须做到透明，尤其当不同治疗方案存在争议时。解剖高度复杂、合并显著心外合并症的复杂冠心病病例，应当提交心脏团队讨论，纳入传统数据库常忽略的指标，例如衰弱状态。 接受血运重建的复杂冠心病患者中，心脏团队意见与指南存在分歧并不少见，多见于老年、冠脉病变复杂、所在中心无心脏外科的人群；此类患者中期死亡风险更高⁸⁵⁴。 任何情况下，均需要预留充足时间整合全部临床信息，并向患者清晰解读、充分沟通。决策依据、最优血运重建方案的共识意见必须记入病历。 心脏团队制定方案虽优先考量不同术式带来的远期生存获益，但必须充分尊重患者个人意愿⁸⁵³,⁸⁵⁵,⁸⁵⁶。 4.4.7 院内诊疗规范、临床路径与医疗质量 由心脏团队制定、契合现行指南的院内诊疗规范，应当明确界定病变复杂程度的解剖及功能学判定标准，同时划分适合或不适合个体化择期处理的心脏外科手术、介入治疗高危临床人群。 上述规范应当整合进入临床路径；定期召开会议复盘心肌血运重建指征执行情况，监测手术安全性与疗效，保障患者诊疗质量。 对于本院无法开展心脏外科手术的机构，需要建立协作诊疗规范，并搭建远程心脏团队会诊机制。 推荐表 22 慢性冠脉综合征患者血运重建相关推荐（另见证据表 22） 推荐内容 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 知情与共同决策 拟接受介入或外科血运重建的患者，推荐充分告知血运重建的获益、风险、治疗相关影响及替代方案，落实临床共同决策⁸⁴⁷,⁸⁴⁸,⁸⁵⁷。 Ⅰ C 复杂临床病例，尤其是 CABG 与 PCI 两种术式均可选择时，推荐开展心脏团队讨论；团队成员包括介入心内科、心脏外科、无创心内科医师，必要时纳入其他专科人员，旨在选择最优方案改善患者预后与生活质量。 Ⅰ C 推荐以患者易于理解的平衡表述方式沟通心脏团队诊疗建议，充分考量患者意愿、健康素养、文化背景与社会支持⁸⁴⁹⁻⁸⁵¹。 Ⅰ C 推荐心脏团队（院内或合作机构协作）制定院内诊疗规范，依照现行指南落实适宜的血运重建策略⁸⁵⁵,⁸⁵⁸。 Ⅰ C 改善预后的血运重建 左室射血分数＞35% 的慢性冠脉综合征患者 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著左主干狭窄患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建以改善生存⁷¹⁸,⁷¹⁹,⁸⁵⁹,⁸⁶⁰。 Ⅰ A 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著三支血管病变患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建，改善长期生存、降低远期心血管死亡及自发性心肌梗死风险⁵⁵,⁵⁶,³¹⁷,⁷²³,⁷³⁴。 Ⅰ A 慢性冠脉综合征、左室射血分数＞35%，存在功能学显著单 / 双支病变且累及左前降支近端患者，推荐在指南导向药物治疗基础上行心肌血运重建，降低远期心血管死亡及自发性心肌梗死风险⁵⁵,⁵⁶,³¹⁷,⁷¹⁹,⁷²³,⁷³⁴。 Ⅰ B 左室射血分数≤35% 的慢性冠脉综合征患者 慢性冠脉综合征、左室射血分数≤35% 患者，经心脏团队审慎评估冠脉解剖、冠脉病变与左室功能障碍相关性、合并症、预期寿命、个体风险获益及患者意愿后，推荐选择血运重建或单纯药物治疗。 Ⅰ C 适合外科手术、多支冠脉病变、左室射血分数≤35% 的慢性冠脉综合征患者，推荐冠状动脉旁路移植术（CABG）优于单纯药物治疗，改善长期生存⁵³,⁵⁴,⁷⁴⁹,⁸⁶¹。 Ⅰ B 经筛选、存在功能学显著多支病变、左室射血分数≤35%、外科手术高危或无法耐受外科手术的慢性冠脉综合征患者，可考虑 PCI 作为 CABG 替代方案⁵²⁸,⁷²⁹。 Ⅱa B 改善症状的血运重建 慢性冠脉综合征患者接受规范指南导向药物治疗后仍持续心绞痛或等同缺血症状，存在功能学显著梗阻性冠脉病变，推荐行心肌血运重建缓解症状⁵⁰,³²¹,⁴⁰²,⁷³²,⁷³⁴,⁷⁵⁷。 Ⅰ A 评估手术风险与术后结局 拟评估血运重建的复杂冠脉病变患者，推荐评估手术风险与术后结局以指导临床决策。 Ⅰ C 推荐计算 STS 评分预估 CABG 术后院内并发症及 30 天死亡率⁷⁷⁷,⁸⁶²⁻⁸⁶⁴。 Ⅰ B 多支梗阻性冠脉病变患者，推荐计算 SYNTAX 评分评估冠脉解剖复杂度⁷⁸⁶,⁸⁶⁵。 Ⅰ B 对解剖复杂病变（尤其左主干、真性分叉、长病变）实施 PCI 时，推荐腔内影像（IVUS 或 OCT）指导⁸³⁶,⁸³⁷,⁸⁴⁰,⁸⁴¹。 Ⅰ A 冠脉压力检测（FFR 或 iFR）或定量血流分数（QFR）计算： ・推荐用于多支病变介入术中指导病变筛选 ³⁰⁸,⁸²⁶,⁸⁶⁴,⁸⁶⁷ ・可考虑在手术结束时识别术后持续心绞痛及远期不良事件高危人群⁸²⁸,⁸³⁰,⁸³¹,⁸⁶⁸ ・可考虑在手术结束时识别可追加 PCI 干预的残余病变 ³⁵⁰,⁸²⁹,⁸³¹ Ⅰ Ⅱa Ⅱb A B B 血运重建方式选择 推荐医师综合患者基线特征ᶜ、冠脉解剖ᵈ、手术相关因素ᵉ、左室功能、患者意愿与预期目标，选择最合适的血运重建方式⁵⁵,⁵¹⁶,⁷³⁰,⁷³²,⁸²²,⁸⁵⁹。 Ⅰ C 缩写说明 CABG：冠状动脉旁路移植术；CAD：冠状动脉疾病；CCS：慢性冠脉综合征；FFR：血流储备分数；iFR：瞬时无波形比值；IVUS：血管内超声；LAD：左前降支；LVEF：左心室射血分数；MVD：多支血管病变；OCT：光学相干断层扫描；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；QFR：定量血流分数；STS：胸外科医师协会；SYNTAX：SYNTAX 评分。 ᵃ推荐等级、 ᵇ证据水平 、 ᶜ例如：衰弱状态、糖尿病及其他合并症 ᵈ无左主干受累的多支病变、解剖高复杂度、能否实现完全血运重建 ᵉ远期预后、外科与介入手术风险 ©2024 ESC 推荐表 23 慢性冠脉综合征患者血运重建术式选择相关推荐（另见证据表 23） 推荐等级ᵃ 证据水平ᵇ 推荐内容 慢性冠脉综合征（CCS）基于解剖与临床特征的血运重建推荐 左主干病变 Ⅰ A 外科低危ᶜ、存在显著左主干狭窄的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，以改善生存⁷¹⁹。 Ⅰ A 对于外科低危、存在显著左主干狭窄的 CCS 患者，总体优先推荐 CABG 而非 PCI，原因是自发性心肌梗死与再次血运重建风险更低⁷²⁸,⁷³⁰,⁷⁸²。 Ⅰ A 存在显著左主干狭窄、解剖低复杂度（SYNTAX 评分≤22 分），PCI 可实现与 CABG 同等完全血运重建的 CCS 患者，推荐 PCI 作为 CABG 替代方案；PCI 创伤更小，且生存获益非劣效⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰²,⁸¹³。 Ⅱa A 存在显著左主干狭窄、解剖中度复杂度（SYNTAX 评分 23～32 分），PCI 可实现与 CABG 同等完全血运重建的 CCS 患者，可考虑选择 PCI；PCI 创伤更小，且生存获益非劣效⁷¹⁸,⁷²⁸,⁷³⁰,⁸⁰⁵,⁸⁰⁹,⁸¹³,⁸²²。 左主干合并多支血管病变ᶠ Ⅰ A 解剖条件合适、外科低危的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，以改善生存⁷¹⁸,⁷¹⁹,⁸⁷⁰。 Ⅱb B 外科高危 CCS 患者，可考虑在单纯药物治疗基础上行 PCI⁷²⁸,⁸¹³。 多支血管病变合并糖尿病ᶠ Ⅰ A 存在显著多支血管病变合并糖尿病、规范指南导向药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗及 PCI，改善症状与远期预后⁸⁰¹,⁸²⁴,⁸⁷¹⁻⁸⁷⁴。 Ⅱa B 外科极高危、存在显著多支血管病变合并糖尿病的 CCS 患者，可考虑在单纯药物治疗基础上行 PCI，减轻症状、减少不良事件⁵⁵,⁸⁷⁴。 三支血管病变，不合并糖尿病 Ⅰ A 存在显著三支血管病变、左室射血分数保留、无糖尿病，规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 优于单纯药物治疗，改善症状、生存及其他终点⁷¹⁹,⁷²²,⁸⁷⁵。 Ⅰ A 左室射血分数保留、无糖尿病，规范药物治疗效果不佳；显著三支血管病变、解剖低至中度复杂，PCI 可实现与 CABG 相近完全血运重建的 CCS 患者，推荐 PCI，创伤更小，总体生存获益非劣效 ³²⁶,⁷²⁸,⁷⁹⁵,⁸⁷⁶。 单 / 双支病变，累及左前降支近端（LAD） Ⅰ A 存在显著单 / 双支病变累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 或 PCI 优于单纯药物治疗，改善症状与预后⁵²,³²¹,⁷¹⁹,⁷³²。 Ⅰ B 复杂单 / 双支病变累及左前降支近端、不适合 PCI、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 CABG 改善症状，降低再次血运重建发生率⁸⁷⁷⁻⁸⁷⁹。 单 / 双支病变，未累及左前降支近端 Ⅰ B 有症状、存在显著单 / 双支病变且未累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳的 CCS 患者，推荐 PCI 改善症状⁵⁰,³²¹,⁷³²。 Ⅱb C 有症状、存在显著单 / 双支病变且未累及左前降支近端、规范药物治疗效果不佳、无法实施 PCI 的 CCS 患者，可考虑 CABG 改善症状。 （未完待续）