Paxalisib

▎药明康德编者按：恶性脑肿瘤俗称“脑癌”，胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的恶性脑癌之一。因患者致死率高、生存期短，其被认为是“致命脑癌魔咒”。过去20多年，美国FDA批准了多款脑胶质瘤相关疗法，改善了部分患者的生存状况。为攻克GBM治疗挑战，当前全球有大量创新药物管线正在推进。作为医药创新的赋能者，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO平台，也在持续助力全球合作伙伴，加速以GBM疗法为代表的突破性疗法更快走向病患。今年以来，胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM）新药研发领域迎来了一些新的进展，涉及小分子、多肽、细胞疗法等。这些最新研发进展，为GBM患者带来了新的曙光。GBM是成人中枢神经系统中最常见、且最具侵袭性的恶性肿瘤之一。其可怕的侵袭性在于，肿瘤细胞会像树根一样深入大脑组织，难以彻底清除。而且，作为中枢神经系统肿瘤，血脑屏障的存在也让许多药物难以到达病灶，使治疗效果大打折扣。目前，GBM的治疗方法包括手术、放疗、化疗以及新兴的靶向治疗和免疫疗法，如小分子靶向疗法、抗体靶向疗法等。尽管GBM治疗近年来有所进步，但由于其高度侵袭性、高复发率和治疗耐药性等，整体临床治疗仍面临严峻挑战。数据显示，GBM患者确诊后的中位总生存期仅12～15个月，五年生存率不足10%。图片来源：123RF上百条临床管线推进，形成多元化抗脑癌“组合拳”近年来，随着科学界对胶质母细胞瘤病理生物学认识的不断深入，全球涌现出更丰富的创新研发管线。据公开资料，目前全球针对GBM的临床在研项目超过200个，覆盖小分子、抗体药物、各类偶联药物、细胞和基因疗法、核酸药物以及多肽药物等多种治疗模式。在众多GBM临床管线中，小分子占据近半数比例。它们主要针对已在其他瘤种治疗领域得到验证的靶点，包括EGFR、CDK4/6、XPO1、FGFR、PARP等。上半年小分子领域有多项进展：例如，Kazia Therapeutics年初宣布正与FDA讨论其具血脑屏障穿透能力的PI3K/Akt/mTOR通路小分子抑制剂paxalisib在治疗新诊断GBM患者的潜在注册途径。该产品已在2/3期GBM临床研究中取得积极结果，达到总生存期的主要终点。再例如，百时美施贵宝从Mirati Therapeutics收购获得的PRMT5抑制剂MRTX1719（BMS-986504）于今年3月启动了针对MTAP基因缺失的复发性GBM患者的美国1期临床研究。与此同时，包括免疫检查点抑制剂在内的抗体疗法以及相关联合疗法，是GBM临床研究的重要探索方向。数据显示，当前有几十款抗体药物正在探索用于治疗GBM的潜力，涵盖了多种在其他癌种经过验证的靶点。比如Vaximm公司今年3月公布了口服抗VEGFR-2试验性疫苗VXM01联合抗PD-L1单抗avelumab治疗胶质母细胞瘤的2a期试验积极结果，支持其进一步的临床研究。细胞和基因疗法也是GBM在研管线的重要组成部分，涵盖了DC细胞疗法、NK细胞疗法、CAR-γδ T细胞药物等类型。上半年这一领域也取得多项进展。比如Genenta Science公布的Temferon长期随访数据显示，该疗法在治疗新确诊的具未甲基化MGMT基因启动子（uMGMT）的GBM患者中，两年生存率稳定维持在29%，中位总生存期保持17个月。这是一种通过将体外基因转到自体Tie2+造血干细胞/祖细胞（HSPC）中，利用肿瘤浸润的单核细胞/巨噬细胞，将免疫调节分子递送到肿瘤微环境中的疗法，从而重塑肿瘤免疫环境并激活持续性免疫应答。放射性疗法近年来在癌症治疗领域也大放异彩。Telix Pharmaceuticals在4月公布的TLX101 2期临床试验初步结果表明，这款靶向L型氨基酸转运蛋白1（LAT-1）的放射性药物可有效穿透血脑屏障并精准辐射癌细胞，且耐受性良好。Plus Therapeutics公司今年3月宣布，其放射治疗药物Rhenium（186Re）obisbemeda治疗胶质母细胞瘤的1期临床试验结果亮眼：接受大于100 Gy该药治疗的患者的中位总生存期（OS）为17个月，是接受标准治疗患者的中位OS（8个月）的两倍多。此外，其他创新疗法也取得突破性进展。Sapience Therapeutics公司于6月公布的lucicebtide（ST101）2期临床试验数据显示，该C/EBPβ拮抗剂多肽新药在新确诊和复发性GBM患者中均表现出良好的疾病控制效果，目前已获得FDA授予的快速通道资格。此外，Laminar Pharma于3月宣布其合成油酸衍生物LAM561在新诊断GBM患者的关键性2b/3期临床试验中取得积极结果，特别是在MGMT甲基化患者中显示出无进展生存期改善趋势。MimiVax公司2月份公布的SurVaxM 2b期临床试验中期分析结果显示，这款靶向survivin的肽模拟免疫原能够有效刺激患者自身免疫反应，在控制肿瘤生长和预防复发方面展现出良好潜力。产业合力攻克挑战，力争打破致命的“脑癌魔咒”当前，GBM的新药开发过程仍面临重重挑战。作为一种中枢神经系统肿瘤，难以穿透血脑屏障、肿瘤自身的免疫抑制、肿瘤异质性、复发耐药等等，均是GBM治疗需克服的难题。当下，业界正在探索多种新的治疗策略，比如通过创新递送技术突破血脑屏障，持续探索创新药物类型的潜力，通过联合疗法改变胶质瘤免疫抑制微环境或提高疗效等等。攻克挑战，需要全行业的共同努力。作为医药创新的赋能者，药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括GBM在内的广泛疾病新药研发提供全方位的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。以突破血脑屏障挑战为例，GBM作为中枢神经系统（CNS）肿瘤，血脑屏障是药物递送的一大障碍。许多药物难以穿透血脑屏障，到达肿瘤组织，导致治疗效果不佳。因此，业界正在持续探索各种新策略。在这一领域，公开信息显示，药明康德DMPK自2009年起开始进行CNS相关研究，拥有超过15年的临床前CNS药物研发经验，建立了针对CNS药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。对于主要通过被动扩散入脑的CNS药物，“漏斗”模型的评估准确性为100%。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对CNS药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的CNS候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个CNS药物进入临床阶段。 再例如，在GBM的研发管线中，也有一部分研究在探索靶向蛋白降解剂（TPD）的治疗潜力，其中包含分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子管线。在这一新兴药物分子领域，药明康德也在持续助力全球合作伙伴加速创新分子的研发进程。公开信息显示，早在近10年前，在这项技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台。目前，该平台已成功支持超过120款TPD分子的开发，其中20余款顺利推进至临床阶段。例如，近期发表的一项研究就报道了一种新型PROTAC分子优化策略，药明康德生物学平台为该研究成功构建了HiBiT细胞系，提供了PROTAC功能验证的细胞学检验方法，并充分验证了优化型PROTAC更强有力的IDO1降解效果，为药代动力学以及最大耐受量毒性分析奠定了基础。 科学探索的脚步从未停歇。从手术、放化疗到近年来的多种新兴疗法，每一步进展都承载着为全球GBM患者带来新生的希望。随着基础研究的深入、新技术的迭代升级，以及产业界的合力，战胜“致命脑癌”是可期的。期待未来更多突破性疗法从实验室走向临床，为患者带来更多生的希望。参考资料:[1] Pouyan, A., Ghorbanlo, M., Eslami, M. et al. Glioblastoma multiforme: insights into pathogenesis, key signaling pathways, and therapeutic strategies. Mol Cancer 24, 58 (2025). https://doi.org/10.1186/s12943-025-02267-0版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德本期看点1. 单抗疗法briquilimab在针对慢性自发性荨麻疹患者开展的1b/2a期研究中表现亮眼，两个单剂量队列中有89%的患者达成完全缓解（CR）。2. 噬菌体疗法BX004用于治疗囊性纤维化（CF）患者因铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染，在一项早期临床试验中与安慰剂相比显著降低了细菌数量约500倍，无耐药发生，同时有效保护了健康微生物组。Briquilimab：公布1b/2a期临床试验数据Jasper Therapeutics公司公布了其候选单抗briquilimab用于治疗慢性自发性荨麻疹的1b/2a期研究BEACON的初步数据。Briquilimab是一种非糖基化单克隆抗体，可通过靶向细胞表面受体c-Kit（也称为CD117）以避免与干细胞因子结合，从而阻断肥大细胞中的关键生存信号，造成细胞凋亡与耗竭，从而消除肥大细胞驱动疾病（如慢性荨麻疹）中炎症反应的潜在来源。此次公布的结果显示，briquilimab在240 mg和360 mg单剂量队列中表现出深度且快速的疾病控制效果，两组共9名受试者中有8人（89%）实现了CR，7人（78%）在第2周即达到临床缓解。此外，在BEACON研究中完成治疗并转入开放标签扩展研究、接受每8周180 mg剂量治疗的受试者中，也显示出强大的临床疗效：在第12周时，11名受试者中有8人（73%）达到了CR。安全性方面，研究期间未报告任何≥3级的治疗相关不良事件。BX004：公布1b/2a期临床试验数据BiomX公司宣布，其噬菌体疗法BX004的首个人体试验结果已在学术期刊Nature Communications上发表。BX004是一种固定的多噬菌体组合疗法，用于治疗囊性纤维化患者因铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。铜绿假单胞菌是导致CF患者发病和死亡的主要原因之一。论文中的数据表明，在针对抗生素耐药性铜绿假单胞菌感染的1b/2a期临床试验中，BX004的安全性和耐受性良好，在所有患者中和所有测试剂量水平下均未发生治疗相关安全事件。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受BX004治疗患者的细菌数量下降了2.7 log₁₀（约500倍），且未出现耐药现象，同时有效保护了患者的健康微生物组。该公司正在推进BX004的2b期临床试验，预计将于2026年第一季度获得顶线结果。Paxalisib：公布1b期联合治疗试验中首例患者的数据Kazia Therapeutics公司公布了一项1b期临床试验中首例患者的初步结果，该研究旨在评估其可穿越血脑屏障的在研口服PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂paxalisib联用帕博利珠单抗和标准化疗的疗效与安全性。该公司于2016年底从基因泰克（Genentech）获得了paxalisib的许可。该疗法此前已获得多项资格，包括美国FDA授予的针对胶质母细胞瘤的孤儿药资格和快速通道资格（FTD），针对携带PI3K通路突变、需联合放疗治疗的实体瘤脑转移适应症的FTD，以及针对弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤的孤儿药资格与罕见儿科疾病认定。此次公布的结果显示，一名61岁、肿瘤已局部转移至左肺上叶的三阴性乳腺癌女性患者在接受治疗仅21天后，其循环肿瘤细胞（CTCs）减少了超过50%，且CTC细胞簇也显著减少。这些早期临床数据与此前公布的临床前数据一致。ELU42：IND申请获得FDA许可Eluciderm公司宣布，美国FDA已批准其针对新药ELU42的IND申请，可开展一项针对糖尿病足溃疡（DFUs）患者的1/2a期开放标签研究，以评估ELU42的安全性和疗效。ELU42是一款新型外用小分子Wnt通路调节剂，具有抑菌特性，旨在治疗慢性开放性伤口。参考资料（可上下滑动查看）[1] Eleva administers first dose of its Factor H biological treatment in C3-Glomerulopathy to healthy volunteers. Retrieved July 11, 2025, from https://elevabiologics.com/eleva-administers-first-dose-of-its-factor-h-biological-treatment-in-c3-glomerulopathy-to-healthy-volunteers/[2] First patient dosed in the Phase I clinical trial of PulseSight Therapeutics’ PST-611 treatment for dry AMD/Geographic Atrophy. Retrieved July 11, 2025, from https://pulsesight.com/2025/07/07/first-patient-dosed-in-the-phase-i-clinical-trial-of-pulsesight-therapeutics-pst-611-treatment-for-dry-amd-geographic-atrophy/[3] Eluciderm, Inc. Announces U.S. FDA Clearance of IND Application for ELU42. Retrieved July 11, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20250708620364/en/Eluciderm-Inc.-Announces-U.S.-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-ELU42[4] Solid Biosciences Announces FDA IND and Health Canada CTA Approval for First-in-Class Cardiac Gene Therapy to Treat Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT). 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