NRG1 gene fusions are extremely rare across solid tumours (estimate 0.3-0.5%). However, it is felt to be an actionable and potentially major growth pathway for those tumours that harbour this gene rearrangement. Tumours that harbour NRG1 fusions are driven by HER3 overactivation. Seribantumab is a mono-clonal antibody against HER3, it binds HER3 and inhibits NRG1-dependent activation and HER2 dimerization.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

NCT04383210

/ Terminated临床2期

CRESTONE: A Phase 2 Study of Seribantumab in Adult Patients With Neuregulin-1 (NRG1) Fusion Positive Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors

This study is an open-label, international, multi-center, Phase 2 study in adult patients with recurrent, locally-advanced or metastatic solid tumors, which harbor the NRG1 gene fusion.

开始日期2020-09-29

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

NCT03241810

/ Terminated临床2期

Randomized Phase 2 Trial of Seribantumab Plus Fulvestrant in Postmenopausal Women With Hormone Receptor-positive, Heregulin Positive (HRG+), HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (Merrimack Pharmaceuticals Inc.)

This study is a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 2 study in postmenopausal women with heregulin positive, hormone receptor positive, HER2 negative metastatic, unresectable breast cancer.

开始日期2017-08-15

申办/合作机构

Elevation Oncology, Inc.

100 项与 Seribantumab 相关的临床结果

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100 项与 Seribantumab 相关的专利（医药）

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项与 Seribantumab 相关的文献（医药）

2026-04-01·Clinical and Molecular Hepatology

ERBB3 blockade sensitizes hepatocellular carcinoma to regorafenib after first-line tyrosine kinase inhibitor resistance by inhibiting HIF1A-ABCB1 signaling

Article

作者: Tao, Baorui ; Yi, Chenhe ; Sun, Rongquan ; Lin, Jing ; Geng, Yan ; Chen, Jinhong ; Zhang, Bo ; Wang, Xiangyu ; Gu, Yinchen

Background/Aims: Regorafenib is recommended by guidelines and trials as a sequential second-line therapy following progression on first-line sorafenib or lenvatinib in hepatocellular carcinoma (HCC). However, efficacy is limited, highlighting the urgent need to screen suitable patients and develop sensitization strategies.Methods: Acquired sorafenib- or lenvatinib-resistant (SR or LR) HCC cell lines and organoids were established. Genome-wide CRISPR library screen was performed in SR or LR cell strains to identify synthetic lethal targets of regorafenib. RNA-seq and FITC-regorafenib efflux assay were used to elucidate ERBB3-driven downstream signaling. Preclinical mouse models of cell line- and patient-derived xenografts and clinical cohorts of HCC patients were employed to validate the efficacy of ERBB3-guided patient stratification.Results: Screening with CRISPR library, we showed that inhibition of ERBB3 was synthetic lethal with regorafenib in SR or LR cell strains and organoids. Mechanistically, SR or LR triggered feedback activation of ERBB3 signaling and mediated regorafenib efflux via ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade pathway, limiting sensitivity to regorafenib. Moreover, ERBB3-low tumors following SR or LR exhibited significant sensitivity to regorafenib, suggesting its potential as a predictive biomarker to screen optimal candidates for sequential therapy. Seribantumab, an ERBB3-targeting monoclonal antibody, inhibited ERBB3-HIF1A-ABCB1 cascade, and its combination with regorafenib exerted marked synergistic anti-tumor effects on ERBB3-high tumors resistant to sorafenib or lenvatinib both in vitro and in vivo.Conclusions: This study revealed that ERBB3 was a key resistance factor driving limited efficacy to sequential regorafenib, but also an effective therapeutic target whose inhibition enhanced regorafenib sensitivity after SR or LR.

2025-08-01·JCO Precision Oncology

CRESTONE: A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the HER3 Monoclonal Antibody, Seribantumab, in Solid Tumors With Neuregulin-1 ( NRG1 ) Fusions

Article

作者: Srivastava, Jaya ; Lin, Jessica J. ; Cheema, Parneet K. ; Patel, Jyoti D. ; Reckamp, Karen L. ; Konduri, Kartik ; Bleeker, Jonathan ; Nguyen, Danny ; Deegan, Maegan ; Weiss, Matthias ; Waqar, Saiama N. ; Ma, Patrick C. ; Burkard, Mark E. ; Misleh, Jamal ; Nagasaka, Misako ; Haura, Eric B. ; Gadgeel, Shirish M. ; Thavaneswaran, Subotheni ; Elamin, Yasir Y. ; Kaufman, Jonathan ; Patil, Tejas ; Desai, Jayesh ; Schram, Alison M. ; Liu, Stephen V. ; Jansen, Valerie M. ; Carrizosa, Daniel R. ; Bauman, Jessica R.

PURPOSE:

Neuregulin-1 ( NRG1 ) fusions are rare but actionable oncogenic drivers in solid tumors. Seribantumab is a fully human anti-HER3 IgG2 monoclonal antibody. In this report, we present the antitumor activity and safety data of seribantumab from the CRESTONE study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04383210 ).

PATIENTS AND METHODS:

This was a prospective phase II clinical study in which patients with advanced solid tumors harboring an NRG1 fusion received seribantumab at a dose of 3,000 mg intravenously once weekly. The primary end point was objective response rate (ORR) by RECIST v1.1. Secondary end points included safety, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and disease control rate (DCR). The study was terminated before full enrollment because of sponsor decision, unrelated to safety or efficacy.

RESULTS:

A total of 54 patients with nine different tumor types featuring 19 different NRG1 fusion partners were enrolled. For the 29 patients included in the primary efficacy analysis, the investigator-assessed ORR was 34.5% (95% CI, 17.9 to 54.3), with a DCR of 79% (95% CI, 60 to 92). The median PFS was 5.4 (95% CI, 3.9 to 10.8) months; the median OS was 20.3 (95% CI, 10.2 to not reached) months. In patients with non–small cell lung cancer, eight of 22 achieved response (ORR, 36.4%). Adverse events (AEs) were mostly grade 1 or 2. The most common treatment-related AEs were diarrhea (39%), fatigue (32%), and nausea (22%).

CONCLUSION:

These results support the antitumor activity and safety of seribantumab in patients with advanced solid tumors harboring NRG1 fusions.

2024-11-05·Circulation

ErbB3 Governs Endothelial Dysfunction in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension

Article

作者: Junting Zhang ; Yiying Li ; Xiaowei Nie ; Rongchang Chen ; Jingyu Chen ; Yuan Chen ; Lin Deng ; Jianxin Tan ; Jin-Song Bian ; Xusheng Yang

BACKGROUND::

Pulmonary hypertension, characterized by vascular remodeling, currently lacks curative therapeutic options. The dysfunction of pulmonary artery endothelial cells plays a pivotal role in the initiation and progression of pulmonary hypertension (PH). ErbB3 (human epidermal growth factor receptor 3), also recognized as HER3, is a member of the ErbB family of receptor tyrosine kinases.

METHODS::

Microarray, immunofluorescence, and Western blotting analyses were conducted to investigate the pathological role of ErbB3. Blood samples were collected for biomarker examination from healthy donors or patients with hypoxic PH. The pathological functions of ErbB3 were further validated in rodents subjected to chronic hypoxia- and Sugen-induced PH, with or without adeno-associated virus-mediated ErbB3 overexpression, systemic deletion, or endothelial cell–specific ErbB3 knockdown. Primary human pulmonary artery endothelial cells and pulmonary artery smooth muscle cells were used to elucidate the underlying mechanisms.

RESULTS::

ErbB3 exhibited significant upregulation in the serum, lungs, distal pulmonary arteries, and pulmonary artery endothelial cells isolated from patients with PH compared with those from healthy donors. ErbB3 overexpression stimulated hypoxia-induced endothelial cell proliferation, exacerbated pulmonary artery remodeling, elevated systolic pressure in the right ventricle, and promoted right ventricular hypertrophy in murine models of PH. Conversely, systemic deletion or endothelial cell–specific knockout of ErbB3 yielded opposite effects. Coimmunoprecipitation and proteomic analysis identified YB-1 (Y-box binding protein 1) as a downstream target of ErbB3. ErbB3 induced nuclear translocation of YB-1 and subsequently promoted hypoxia-inducible factor 1/2α transcription. A positive loop involving ErbB3-periostin-hypoxia–inducible factor 1/2α was identified to mediate the progressive development of this disease. MM-121, a human anti-ErbB3 monoclonal antibody, exhibited both preventive and therapeutic effects against hypoxia-induced PH.

CONCLUSIONS::

Our study reveals, for the first time, that ErbB3 serves as a novel biomarker and a promising target for the treatment of PH.

项与 Seribantumab 相关的新闻（医药）

2026-09-10

·泓博医药人工智能药物设计平台

今日生物医药快讯-2026.09.10

本期快讯摘要临床方面，诺和诺德 Wegovy 在 6-12 岁儿童肥胖 III 期试验达成主要终点，诺华 del-desiran 在 DM1 领域 III 期试验未达预期；公司动态方面，GSK 12.95 亿美元获得 Hutchmed KRAS/EGFR 抑制剂全球权益，Moonwalk Biosciences 完成 7000 万美元 B 轮融资布局 siRNA 肥胖治疗；FDA获批方面，阿斯利康 Etcamah 获批乳腺癌新疗法，拜耳 Hyrnuo 获 HER2 突变肺癌一线治疗适应症。本文多维度解读全球生物医药产业新变化，助力读者高效洞察行业趋势。 01 专题板块临床试验 3 条 01诺和诺德Wegovy儿童6-12岁临床试验达成主要终点诺和诺德（Novo Nordisk）宣布其GLP-1受体激动剂Wegovy（semaglutide）在针对6至12岁儿童肥胖患者的临床试验中达到主要终点。该试验评估了Wegovy在儿童中的减重效果和安全性，结果表明其在该年龄段具有显著的治疗潜力。此前，Wegovy已在成人和青少年（12-17岁）中获批用于治疗肥胖症，此次试验进一步拓展了其在儿童群体中的应用前景。诺和诺德在GLP-1类药物领域持续领先，Wegovy的成功试验结果有望推动其在儿童肥胖治疗市场的商业化进程。这一进展不仅对诺和诺德的管线布局具有重要意义，也为全球小分子GLP-1药物在儿科领域的应用提供了关键数据支持。诺和诺德WegovyGLP-1肥胖治疗 02诺华RNA疗法del-desiran在罕见肌肉疾病DM1 III期试验中未达主要终点诺华近期收购的Avidity Biosciences开发的RNA疗法del-desiran在针对肌强直性营养不良1型（DM1）的III期临床试验中未能达到主要终点。该试验评估了del-desiran在改善患者手部肌肉放松能力方面的效果，但结果显示其与安慰剂相比无显著差异。尽管如此，诺华表示在次要终点和探索性分析中观察到一定的临床活性，并计划与监管机构沟通以确定后续开发路径。DM1是一种由RNA毒性积累引发的罕见神经肌肉疾病，del-desiran通过靶向抗体将工程化遗传物质递送至肌肉细胞，以沉默致病基因。此次失败引发了外界对诺华在该领域技术平台和并购策略的质疑。Jefferies分析师指出，该药物此前被认为有80%的成功概率和15亿美元的年峰值销售额潜力，但这一结果可能削弱投资者对诺华2030年后增长的信心。诺华股价在消息发布后下跌超13%，相关企业Dyne Therapeutics的股价也同步重挫。诺华del-desiranRNA疗法DM1 03阿斯利康实验性COPD治疗药物在III期研究中取得积极结果阿斯利康（AstraZeneca）的实验性慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗药物 Tozorakimab 在晚期临床试验中表现出显著疗效。该药物在减少COPD急性加重事件方面取得了积极结果，显示出其在慢性呼吸系统疾病治疗领域的潜力。这一进展为阿斯利康在COPD领域的管线增添了重要数据支持，并可能影响未来该适应症的治疗格局。Tozorakimab 作为一种潜在的创新疗法，其III期试验的成功将有助于推动其后续的监管申报和商业化进程。阿斯利康COPDTozorakimabIII期临床 02 专题板块公司动态 4 条 01GSK 以 12.95 亿美元获得 Hutchmed KRAS/EGFR 抑制剂权益 GSK 与 Hutchmed 达成协议，获得后者开发中的 KRAS/EGFR 双靶点药物的全球开发与商业化权利，交易金额达 12.95 亿美元。该药物目前处于临床前或早期临床阶段，但其双靶点设计在肺癌等实体瘤治疗中具有潜在优势。此次合作标志着 GSK 在靶向 KRAS 等“不可成药”靶点领域的进一步布局，也反映出 Hutchmed 在小分子创新药开发上的持续影响力。对产业而言，该交易可能推动更多针对 KRAS 通路的联合疗法探索，并为 CRO 与 BD 合作提供新的标杆案例。 GSKHutchmedKRASEGFR 02Moonwalk Biosciences完成7000万美元B轮融资，并布局siRNA肥胖治疗管线 Moonwalk Biosciences宣布完成7000万美元B轮融资，由Alpha Wave Global和YK Bioventures共同领投，Eli Lilly、Gaorong Ventures等机构跟投。公司此前专注于表观基因组药物靶点发现，现转向基于小干扰RNA（siRNA）的肥胖治疗开发。Moonwalk已从苏州Siran Biotechnology获得相关技术授权，计划于2027年底前将核心候选药物MW101推进至临床试验阶段。该药物不通过抑制食欲起效，而是通过调节脂肪细胞代谢和能量调控机制，旨在避免GLP-1类药物常见的胃肠道副作用，同时帮助保留肌肉组织。Moonwalk的策略体现了对siRNA技术在代谢疾病中应用的深入探索，具有较高的研发和商业潜力。 Moonwalk BiosciencessiRNA肥胖治疗B轮融资 03Schrödinger孵化新免疫炎症领域生物技术公司Tectora Therapeutics，获A轮注资 Schrödinger宣布成立专注于免疫和炎症疾病的新生物技术公司Tectora Therapeutics，并完成5500万美元A轮融资。Schrödinger向Tectora提供了两个基于其计算平台开发的早期小分子项目SDGR-4594和SDGR-8139，同时获得Tectora的股权，并有资格获得未来的里程碑付款和特许权使用费。Tectora将与Schrödinger的药物发现专家合作，推动这些候选药物进入临床阶段。Schrödinger作为一家以计算平台为核心竞争力的公司，近年来持续通过孵化和合作模式推动小分子药物研发，此前其支持的Nimbus Therapeutics与Eli Lilly达成13亿美元合作开发口服肥胖疗法，其TYK2项目Zasocitinib以40亿美元出售给Takeda并获得3期临床积极数据。 SchrödingerTectora Therapeutics免疫炎症AIDD 04Caspian Therapeutics 成立并获5000万美元融资，礼来领投推进糖尿病疾病修正疗法 Caspian Therapeutics 作为 Kura Oncology 的子公司正式成立，获得 5000 万美元初始融资，其中礼来（Eli Lilly）参与投资，助力推进基于 menin 抑制剂的糖尿病疾病修正疗法。核心资产 KO-7246 是一种口服小分子 menin 抑制剂，旨在通过增加胰腺 β 细胞数量和功能来提升胰岛素分泌，从而实现对糖尿病的疾病修正。动物研究已显示该药物在血糖控制和胰岛素生成方面具有潜力，适用于 1 型和 2 型糖尿病。Caspian 将利用资金完成 IND 申请前的开发，并推进第二款 menin 抑制剂的研发。Kura 将保留约 50% 的股份并提供研发支持。该事件标志着礼来在代谢疾病领域的进一步布局，同时也为糖尿病治疗带来了潜在的新机制突破。 Caspian TherapeuticsKO-7246menin 抑制剂糖尿病 03 专题板块FDA 获批 3 条 01阿斯利康 Etcamah 获 FDA 批准，为乳腺癌治疗提供新选择阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布其药物 Etcamah 获得了美国 FDA 的批准，用于乳腺癌的治疗。Etcamah 是一款基于小分子靶向机制的创新药物，其获批为乳腺癌患者提供了新的治疗方案，尤其是在现有治疗手段有限的特定亚型中。此次批准是基于其在临床试验中的显著疗效和良好的安全性表现，标志着阿斯利康在肿瘤治疗领域的持续拓展。该事件不仅体现了 FDA 对于小分子药物在乳腺癌治疗中快速审批的开放态度，也对相关 CRO/CDMO 企业及研发管线具有重要商业参考价值。 AstraZenecaEtcamah乳腺癌FDA 批准 02FDA批准拜耳Hyrnuo用于HER2突变肺癌一线治疗，加剧与Hernexeos竞争 FDA近日批准拜耳（Bayer）的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Hyrnuo（通用名：seribantumab）用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。这一批准标志着Hyrnuo的适应症范围进一步扩大，直接与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的HER2靶向ADC药物Hernexeos（enhertu）形成竞争关系。HER2突变在肺癌中较为罕见，但具有明确的治疗需求，ADC类药物因其高靶向性和强效性在这一领域展现出显著潜力。此次批准不仅提升了Hyrnuo的市场价值，也为HER2突变肺癌患者提供了新的治疗选择，进一步推动了ADC在肺癌治疗中的应用格局。 BayerADCHER2Hyrnuo 03Ionis Pharmaceuticals 首个靶向治疗 Alexander 病药物 Zanvastro 获 FDA 批准 Ionis Pharmaceuticals 的 Zanvastro 近日获得 FDA 批准，成为首个靶向治疗 Alexander 病的药物。该药物是 Ionis 独立神经学管线中的首个上市产品，标志着其在罕见病治疗领域的重大突破。Alexander 病是一种罕见的遗传性神经系统疾病，目前缺乏有效的治疗手段。Zanvastro 作为反义寡核苷酸药物，通过调节特定基因表达来干预疾病进程。此次获批不仅为患者提供了新的治疗选择，也凸显了 siRNA/反义寡核苷酸类药物在神经退行性疾病中的潜力。与此同时，Ultragenyx 针对 Angelman 综合征的药物 apazunersen 在 Phase 3 临床试验中未能改善认知功能，而 Novartis 和 Novo Nordisk 也在心血管和肌肉萎缩领域遭遇了临床试验失败。Ionis 的成功获批为寡核苷酸疗法在罕见神经疾病中的应用提供了重要范例。 Ionis PharmaceuticalsZanvastroAlexander 病反义寡核苷酸

2026-06-27

·Lab Animal杂评

2026年全球热门肿瘤药物靶点TOP 20

2026年AACR/ASCO等国际肿瘤会议热门药物靶点TOP 20综合报告报告日期：2026年6月27日数据来源：2026年AACR年会、ASCO年会及近期相关学术会议公开信息日期：2026年6月27日数据来源：2026年AACR年会（4月17-22日，圣地亚哥）、2026年ASCO年会（5月29日-6月2日，芝加哥）及近期相关学术会议公开信息报告性质：基于公开会议摘要及行业分析整理的科研参考，不构成临床用药或投资建议目录 1.[报告概述与研究方法](#一报告概述与研究方法) 2.[TOP 20靶点总览表](#二top-20靶点总览表) 3.[TOP 20靶点详细信息（含在研公司、管线及常用细胞系）](#三top-20靶点详细信息) 4.[常用细胞系汇总表](#四top-20靶点常用细胞系汇总表) 5.[关键趋势分析与展望](#五关键趋势分析与展望) 一、报告概述与研究方法1.1 背景 2026年AACR年会共收录超过9,500篇研究摘要，覆盖全球40余个国家和地区的研究机构与企业。2026年ASCO年会中国学者主导入选报告达95项，创历史新高。两大会议集中反映了当前肿瘤药物研发的最新趋势与核心靶点竞争格局。1.2 靶点排名依据本报告TOP 20靶点排名综合参考以下维度：评价维度权重说明会议摘要数量 AACR/ASCO中与该靶点相关的研究摘要数量临床阶段进展是否有Phase III数据公布或上市申请在研管线丰富度全球范围内针对该靶点的在研药物数量 BD交易热度相关管线的License-out/BD交易金额及频次创新模态覆盖涵盖ADC、双抗、PROTAC、CAR-T等多模态行业分析评级赛业生物、缔码生物等第三方分析报告的靶点梯队划分 1.3 数据来源说明 ·AACR 2026官方摘要及New Drugs on the Horizon session ·ASCO 2026口头报告、快速口头报告及壁报 ·赛业生物AACR 2026研究报告（7562篇摘要分析） ·缔码生物AACR 2026 ADC靶点分析 ·NovaPharmaNews、Labiotech.eu、VCBeat等行业媒体报道 ·ClinicalTrials.gov及各企业官方公开信息二、TOP 20靶点总览表排名靶点靶点类型热度评级核心适应症最热模态代表性事件 1 KRAS/RAS (Pan-RAS) 小分子GTP酶 ⭐⭐⭐⭐⭐ 胰腺癌、NSCLC、结直肠癌 Pan-RAS分子胶/抑制剂 Daraxonrasib Phase 3死亡风险↓60% 2 HER2 受体酪氨酸激酶 ⭐⭐⭐⭐⭐ 乳腺癌、NSCLC、胃癌、结直肠癌 ADC/双payload ADC AACR 64篇摘要，ADC最热靶点 3 TROP2 跨膜糖蛋白 ⭐⭐⭐⭐⭐ 三阴性乳腺癌、NSCLC、尿路上皮癌 ADC Sac-TMT+K药一线NSCLC Phase 3达终点 4 B7-H3 (CD276) 免疫检查点分子 ⭐⭐⭐⭐⭐ SCLC、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌 ADC/双抗/NK衔接器被誉为"肿瘤最热门抗原" 5 CLDN18.2 紧密连接蛋白 ⭐⭐⭐⭐ 胃癌、胰腺癌 ADC/单抗/CAR-T 信达IBI343全球首个CLDN18.2 ADC申报上市 6 EGFR×HER3 (双抗) 双靶点ADC ⭐⭐⭐⭐ TNBC、食管癌、NSCLC 双抗ADC 百利天恒BL-B01D1多Phase 3口头报告 7 PD-1/VEGF (双抗) 双特异性抗体 ⭐⭐⭐⭐ NSCLC、子宫内膜癌双抗 Summit Ivonescimab BLA受理；三生12.5亿美元交易 8 DLL3 Notch配体 ⭐⭐⭐⭐ 小细胞肺癌、神经内分泌癌 CAR-T/ADC/TCE 传奇生物DLL3 CAR-T实体瘤数据 9 EGFR×MET (双抗) 双靶点抗体 ⭐⭐⭐⭐ NSCLC、头颈癌、结直肠癌双抗 J&J Rybrevant皮下制剂头颈癌ORR 42% 10 PRMT5 表观遗传酶 ⭐⭐⭐ MTAP缺失实体瘤、血液瘤小分子（MTA协同型） 131个在研药物，65项注册临床 11 Nectin-4 细胞黏附分子 ⭐⭐⭐ 尿路上皮癌、宫颈癌、TNBC ADC 迈威9MW2821全球首个宫颈癌III期Nectin-4 ADC 12 GPC3 磷脂酰肌醇聚糖 ⭐⭐⭐ 肝细胞癌 ADC 乐普MRG006A全球首创GPC3 ADC 13 HER3 受体酪氨酸激酶 ⭐⭐⭐ EGFR突变NSCLC、乳腺癌 ADC 恒瑞SHR-A2009全球首个III期成功HER3 ADC 14 SEZ6 跨膜蛋白 ⭐⭐⭐ 小细胞肺癌 ADC AbbVie ABBV-706 Phase 3 ORR 82% 15 c-Met 受体酪氨酸激酶 ⭐⭐⭐ NSCLC、卵巢癌、头颈癌 ADC/双抗 AbbVie ABBV-400卵巢癌ORR 80% 16 EP300/CBP 组蛋白乙酰转移酶 ⭐⭐ 多种实体瘤及血液瘤 PROTAC/降解剂阿斯利康布局，AACR T4前沿潜力靶点 17 CDH17 钙黏蛋白17 ⭐⭐ 结直肠癌、胃癌 ADC AACR T3核心BD方向，竞争极早期 18 METTL3 RNA甲基转移酶 ⭐⭐ 肉瘤、AML及多种实体瘤小分子 Storm STC-15 Phase 1→2 19 Menin (KMT2A) 蛋白质相互作用分子 ⭐⭐ AML（KMT2A重排/NPM1突变）小分子 Syndax Revumenib 2年OS率90% 20 WRN (Werner螺旋酶) DNA解旋酶 ⭐⭐ MSI-H癌症（结直肠癌、子宫内膜癌等）小分子 DepMap 2026 AACR团队科学奖；合成致死新靶点三、TOP 20靶点详细信息TOP 1：KRAS / Pan-RAS靶点概述 KRAS是肿瘤学史上最重要的致癌基因之一，曾被称为"不可成药"靶点。2026年AACR/ASCO会议中，Pan-RAS分子胶成为本届最高频新药类别（AACR 37篇摘要）。Revolution Medicines的Daraxonrasib在ASCO 2026公布的Phase 3数据显示胰腺癌死亡风险降低60%，被称为"game changer"。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据 Revolution Medicines / Amgen Daraxonrasib RAS(ON)抑制剂（Pan-RAS分子胶）胰腺导管腺癌 Phase 3 ORR 33.2% vs 化疗11.8%；死亡风险↓60% Amgen Lumakras (Sotorasib) KRAS G12C抑制剂胰腺腺癌 Phase 1/2 单药ORR 47%, DCR 92%；联合ORR 58% 劲方医药 GFH276 RAS分子胶泛实体瘤 Phase 1 国产RAS分子胶FIC MSK mRNA疫苗 KRAS mRNA疫苗胰腺癌 Phase 1 早期阶段 Mirati/BMS Adagrasib (Krazati) KRAS G12C抑制剂 NSCLC、结直肠癌上市/Phase 3 已获批二线NSCLC Eli Lilly Olomorasib (LY3537982) KRAS G12C抑制剂 NSCLC Phase 1/2 联合K药数据 Novartis JDQ443 KRAS G12C抑制剂 NSCLC Phase 2 KontRASt-01研究常用细胞系细胞系 KRAS突变类型肿瘤类型来源 MIA PaCa-2 G12C 胰腺癌人胰腺导管腺癌 Panc-1 G12D 胰腺癌人胰腺导管上皮癌 AsPC-1 G12D 胰腺癌人胰腺腺癌 NCI-H358 G12C NSCLC 人肺腺癌 NCI-H23 G12C NSCLC 人肺腺癌 NCI-H441 G12V NSCLC 人肺乳头状腺癌 HCT-116 G13D 结直肠癌人结肠癌 SW620 G12V 结直肠癌人结肠癌（淋巴结转移） SW1417 G12V 结直肠癌人结肠癌 A549 G12S NSCLC 人肺腺癌 CAPAN-1 G12V 胰腺癌人胰腺导管腺癌 NCI-H2009 G12C NSCLC 人肺腺癌 TOP 2：HER2 (ERBB2)靶点概述 HER2是AACR 2026中ADC领域摘要数量最多的靶点（64篇），热度明显高于其他方向。研发重点已从靶点验证进入设计升级阶段，聚焦HER2低表达拓展、双payload ADC、联合治疗及双特异性ADC。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点恒瑞医药 SHR-A1811 HER2 ADC HER2突变NSCLC Phase 3 ORR 81.3%，全球最佳数据，License-out标杆第一三共/阿斯利康 T-DXd (Enhertu) HER2 ADC 乳腺癌、胃癌、NSCLC等上市/多适应症拓展 ADC霸主地位夯实，多适应症推进 Boehringer Ingelheim Zongertinib HER2 TKI HER2+ NSCLC、mCRC Phase 2 mCRC ORR 42%, DCR 95%；NSCLC一周内见效康宁杰瑞 KN026 (安炳尼单抗) HER2双抗新辅助乳腺癌 Phase 2/3 LBA口头报告荣昌生物 RC48 (维迪西妥单抗) HER2 ADC 尿路上皮癌、胃癌上市/Phase 3 中国首个原创ADC Roche Trastuzumab + Pertuzumab 单抗联用 HER2+乳腺癌上市标准治疗基础百利天恒 BL-M07D1 HER2 ADC 乳腺癌 Phase 1/2 差异化设计常用细胞系细胞系 HER2状态肿瘤类型特征 SK-BR-3 HER2高表达（ER-/PR-）乳腺癌 HER2研究金标准细胞系 BT-474 HER2高表达（ER+/PR+）乳腺癌适合研究HER2与激素受体交叉调控 HCC1954 HER2过表达乳腺癌 HER2扩增，ER阴性 MDA-MB-453 HER2中表达乳腺癌 HER2低表达模型 NCI-N87 HER2高表达胃癌 HER2+胃癌经典模型 SK-OV-3 HER2过表达卵巢癌 HER2+卵巢癌模型 NCI-H2170 HER2扩增 NSCLC HER2+肺鳞癌 Calu-3 HER2过表达 NSCLC HER2+肺腺癌 MCF-7 HER2低表达乳腺癌 HER2阴性对照 MDA-MB-231 HER2阴性乳腺癌三阴性乳腺癌对照 TOP 3：TROP2靶点概述 TROP2是AACR 2026中第二大热门ADC靶点（33篇摘要）。在sacituzumab govitecan打开临床认知后，TROP2赛道呈现两类趋势：已上市分子拓展适应症和联合方案，新一代差异化TROP2 ADC解决疗效深度、旁观者效应和耐药问题。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点科伦博泰/默沙东 Sacituzumab Tirumotecan (sac-TMT) TROP2 ADC PD-L1+ NSCLC一线、TNBC Phase 3（上市）一线NSCLC联合K药：PFS风险↓65%（HR=0.35） Gilead Sacituzumab Govitecan (Trodelvy) TROP2 ADC TNBC、HR+/HER2-乳腺癌、尿路上皮癌上市 TROP2 ADC开创者康宁杰瑞 JSKN016 TROP2/HER3双抗ADC HER2阴性乳腺癌 Phase 1 双靶点创新设计第一三共 Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) TROP2 ADC NSCLC、TNBC Phase 3 TROP2 ADC竞争者恒瑞医药 SHR-A1921 TROP2 ADC 多实体瘤 Phase 1/2 差异化设计多禧生物 DX126-262 TROP2 ADC 实体瘤 Phase 1/2 新型连接子百奥泰 BAT-8008 TROP2 ADC 实体瘤 Phase 1/2 国产TROP2 ADC 常用细胞系细胞系 TROP2表达肿瘤类型特征 MDA-MB-468 高表达三阴性乳腺癌 TROP2研究经典细胞系 HCC1806 高表达三阴性乳腺癌 TROP2高表达 HCC38 高表达乳腺癌 TROP2+乳腺癌 BT-549 中/高表达乳腺癌 TNBC T47D 中表达乳腺癌管腔型 BxPC-3 中表达胰腺癌 TROP2+胰腺癌 NCI-H1993 中表达 NSCLC 肺腺癌 A431 高表达表皮样癌 TROP2高表达 Calu-3 中表达 NSCLC 肺腺癌 SNU-16 中表达胃癌 TROP2+胃癌 TOP 4：B7-H3 (CD276)靶点概述 B7-H3被2026年行业分析誉为"肿瘤学中最热门的抗原"。广泛高表达于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等高致死性实体瘤，正常组织几乎不表达。AACR 2026收录15篇相关摘要，竞争进入双靶设计、适应症细分和机制优化阶段。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 GSK Risvutatug Rezetecan (GSK'227) B7-H3 ADC SCLC等多实体瘤 Phase 1/2 与Summit PD-1/VEGF双抗联用 IDEAYA Biosciences IDE034 PTK7/B7-H3双特异ADC 肺癌、乳腺癌、卵巢癌 Phase 1 全球潜在首发双靶点ADC，需双抗原共表达 GT Biopharma GTB-5550 B7-H3 TriKE（NK衔接器）前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌 Phase 1 全球首个皮下给药B7-H3 NK衔接器第一三共/默沙东 Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) B7-H3 ADC SCLC Phase 2 SCLC ORR数据优异百利天恒 BL-M14D1 B7-H3 ADC 实体瘤 Phase 1 国产B7-H3 ADC 翰森制药 HS-20093 B7-H3 ADC SCLC、骨肉瘤等 Phase 1/2 国产B7-H3 ADC领先宜联生物 YL201 B7-H3 ADC SCLC、鼻咽癌等 Phase 1/2 新型连接子技术常用细胞系细胞系 B7-H3表达肿瘤类型特征 A204 高表达横纹肌肉瘤 B7-H3研究经典模型 NCI-H526 高表达 SCLC B7-H3+小细胞肺癌 NCI-H446 高表达 SCLC B7-H3+小细胞肺癌 NCI-H69 中/高表达 SCLC SCLC经典模型 RD-ES 高表达尤文肉瘤 B7-H3高表达 SK-N-DZ 高表达神经母细胞瘤 B7-H3+神经母细胞瘤 LNCaP 中表达前列腺癌 B7-H3+前列腺癌 DU145 中表达前列腺癌 B7-H3+前列腺癌 OVCAR-3 中表达卵巢癌 B7-H3+卵巢癌 MCF-7 低/中表达乳腺癌 B7-H3低表达对照 TOP 5：CLDN18.2靶点概述 CLDN18.2（Claudin 18.2）是消化道肿瘤领域最重要的新兴靶点。2026年ASCO会议上，信达生物IBI343成为全球首个申报上市的CLDN18.2 ADC，在晚期胃癌III期临床中达到主要终点。AACR 2026收录7篇相关摘要，热度正从单抗/双抗向ADC设计扩展。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点信达生物/武田 IBI343 (TAK-921) CLDN18.2 ADC 晚期胃/胃食管结合部腺癌上市申请（NDA）全球首个CLDN18.2 ADC，III期达主要终点礼新医药/中国生物制药 LM-302 (维特柯妥拜单抗) CLDN18.2 ADC 胃癌上市申请多项突破性疗法认定德琪医药/默沙东 ATG-022 CLDN18.2 ADC 实体瘤 Phase 1/2 与K药全球临床合作安斯泰来 Zolbetuximab (佐妥昔单抗) CLDN18.2单抗胃癌上市（日本/中国）全球首个CLDN18.2单抗获批创胜集团 TST001 (Osemitamab) CLDN18.2单抗胃癌、胰腺癌 Phase 2/3 增强ADCC设计科济药业 CT041 (Satricabtagene Autoleucel) CLDN18.2 CAR-T 胃癌、胰腺癌 Phase 2 全球首个CLDN18.2 CAR-T 百利天恒 BL-M09 CLDN18.2 ADC 胃癌 Phase 1 新型ADC设计常用细胞系细胞系 CLDN18.2表达肿瘤类型特征 AGS 内源性表达胃癌 CLDN18.2+胃癌经典模型 NUGC-4 内源性表达胃癌 CLDN18.2+胃癌 KATO III 内源性表达胃癌弥漫型胃癌 SNU-216 低/中表达胃癌肠型胃癌 SNU-16 低表达胃癌 CLDN18.2低表达对照 SNU-1 低/无表达胃癌 CLDN18.2阴性对照 BxPC-3 需转染胰腺癌 CLDN18.2基因工程模型 PANC-1 需转染胰腺癌 CLDN18.2基因工程模型 HEK293-CLDN18.2 稳转基因工程过表达对照系统 CHO-CLDN18.2 稳转基因工程结合活性检测 TOP 6：EGFR×HER3（双抗ADC）靶点概述 EGFR×HER3双靶点ADC是2026年ASCO的里程碑式突破。百利天恒BL-B01D1（iza-bren）是全球首个进入III期临床的EGFR×HER3双抗ADC，在食管鳞癌III期研究中双终点（OS/PFS）均达统计学显著，是双抗ADC在消化道肿瘤领域的重大突破。海外权益授权给BMS，总交易额最高达84亿美元，为当年中国创新药出海授权最高纪录。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点百利天恒/BMS BL-B01D1 (Iza-bren) EGFR×HER3双抗ADC TNBC、食管鳞癌、NSCLC Phase 3 食管癌OS 9.8 vs 7.2个月（HR=0.64）；84亿美元BD交易恒瑞医药 SHR-A2009 HER3 ADC EGFR突变NSCLC Phase 3 全球首个III期成功HER3 ADC，预计2027年获批第一三共 Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) HER3 ADC EGFR突变NSCLC Phase 3（已申报） HER3-DXd已提交BLA Immunomedics Sacituzumab Govitecan (技术平台) — — — 相关HER3平台技术常用细胞系细胞系 EGFR/HER3状态肿瘤类型特征 HCC827 EGFR突变/HER3+ NSCLC EGFR外显子19缺失 HCC8205 EGFR突变/HER3+ NSCLC EGFR-TKI耐药模型 NCI-H1975 EGFR T790M/HER3+ NSCLC EGFR耐药突变 FaDu EGFR+/HER3+ 头颈鳞癌食管/头颈模型 MDA-MB-468 EGFR高表达/HER3+ 三阴性乳腺癌 TNBC模型 MCF-7 HER3+ 乳腺癌 HER3+乳腺癌 SK-BR-3 HER3+ 乳腺癌 HER2+/HER3+共表达 BxPC-3 EGFR+/HER3+ 胰腺癌胰腺癌模型 A431 EGFR高表达表皮样癌 EGFR过表达 TOP 7：PD-1/VEGF（双特异性抗体）靶点概述 PD-1/VEGF双特异性抗体代表"后K药时代"免疫联合治疗的新范式，通过双靶点同时阻断免疫检查点和血管生成通路。2026年ASCO会议上，Summit/Ivonescimab的BLA获FDA受理，三生制药以12.5亿美元首付款将PD-1/VEGF双抗授权给辉瑞，印证该靶点的巨大商业价值。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Summit Therapeutics/康方生物 Ivonescimab (AK112) PD-1/VEGF双抗 NSCLC BLA受理 PDUFA日期2026-11-14；市值约140亿美元三生制药/辉瑞 SSGJ-707 (PF-08634404) PD-1/VEGF双抗 NSCLC、子宫内膜癌 Phase 2 12.5亿美元首付款授权辉瑞 BioNTech/BMS Pumitamig PD-(L)1×VEGF双抗 NSCLC Phase 2/3 各PD-L1表达水平均显示鼓舞活性恒瑞医药 SHR-1701 PD-L1/TGF-β双抗多实体瘤 Phase 3 相关双免平台信达生物 IBI324 PD-1/VEGF双抗实体瘤 Phase 1 早期开发常用细胞系细胞系 PD-L1/VEGF表达肿瘤类型应用场景 MC-38 PD-L1+/VEGF+ 结直肠癌（小鼠）体内药效模型（同基因型） CT26 PD-L1+/VEGF+ 结直肠癌（小鼠）体内药效模型 B16-F10 PD-L1+/VEGF+ 黑色素瘤（小鼠）免疫治疗模型 4T1 PD-L1+/VEGF+ 乳腺癌（小鼠）转移模型 A549 PD-L1+/VEGF+ NSCLC 人源细胞体外验证 HUVEC VEGFR+ 血管内皮 VEGF通路功能验证 NCI-H1975 PD-L1+ NSCLC PD-L1表达验证 MDA-MB-231 PD-L1+/VEGF+ 三阴性乳腺癌 TNBC免疫模型 TOP 8：DLL3靶点概述 DLL3（Delta-like ligand 3）是小细胞肺癌（SCLC）领域验证最充分的靶点之一，85%-96%的SCLC肿瘤高表达DLL3，正常组织几乎不表达。2026年ASCO会议上，传奇生物率先读出DLL3 CAR-T在实体瘤中的早期临床数据，验证CAR-T技术向实体瘤拓展的可行性。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点传奇生物 LB2102 DLL3 CAR-T（装甲型） SCLC/大细胞神经内分泌癌 Phase 1 实体瘤CAR-T突破 AbbVie Rova-T (Rovalpituzumab Tesirine) DLL3 ADC SCLC 重新开发早期失败后技术迭代百利天恒 BL-M14D1 DLL3 ADC SCLC Phase 1 新型拓扑异构酶I抑制剂 Amgen Tarlatamab (AMG 757) DLL3×CD3 BiTE SCLC 上市申请 FDA优先审评 Harpoon Therapeutics HPN328 DLL3三特异性T细胞衔接器 SCLC Phase 1/2 三特异性设计翰森制药 HS-20093 B7-H3/DLL3双抗ADC SCLC Phase 1/2 — 常用细胞系细胞系 DLL3表达肿瘤类型特征 NCI-H446 高表达 SCLC SCLC经典模型，DLL3高表达 NCI-H526 高表达 SCLC DLL3+小细胞肺癌 NCI-H69 高表达 SCLC SCLC-A亚型（ASCL1高） NCI-H82 中表达 SCLC SCLC-N亚型（NEUROD1高） NCI-H209 高表达 SCLC SCLC-A亚型 DMS-114 低/无表达 NSCLC DLL3阴性对照 DMS-153 中表达 SCLC 大细胞神经内分泌癌 TOP 9：EGFR×MET（双特异性抗体）靶点概述 EGFR×MET双特异性抗体通过同时靶向EGFR和c-Met，解决EGFR突变NSCLC的耐药问题，并拓展至头颈部鳞癌和结直肠癌。2026年ASCO会议上，强生Rybrevant Faspro（皮下制剂）在头颈癌中ORR达42%，超过1/3为完全缓解（CR）。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Johnson & Johnson Amivantamab (Rybrevant Faspro) EGFR×MET双抗 NSCLC、头颈癌、结直肠癌上市/Phase 3 头颈癌ORR 42%，中位OS 12.5个月岸迈生物 EMB-01 EGFR×MET双抗实体瘤 Phase 1/2 FIT-Ig平台贝达药业 MCLA-129 EGFR×MET双抗 NSCLC Phase 1/2 与JNJ竞争 AstraZeneca AZD9592 EGFR×MET ADC NSCLC Phase 1 ADC化双抗常用细胞系细胞系 EGFR/MET状态肿瘤类型特征 HCC827 EGFR突变 NSCLC EGFR外显子19缺失 HCC8205 EGFR突变/MET扩增 NSCLC EGFR-TKI耐药模型 NCI-H1975 EGFR T790M NSCLC EGFR耐药突变 EBC-1 MET扩增 NSCLC MET驱动 MKN-45 MET扩增胃癌 MET扩增经典模型 SNU-5 MET扩增胃癌 MET扩增 FaDu EGFR+ 头颈鳞癌头颈癌模型 Calu-3 EGFR+/MET+ NSCLC 双靶共表达 TOP 10：PRMT5靶点概述 PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）是MTAP缺失癌症中的关键合成致死靶点。AACR 2026将其列为T4前沿潜力靶点。截至2026年5月，全球已有131个在研药物和65项注册临床试验，尚无药物获批。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 BMS Navlimetostat (BMS-986504) MTA协同型PRMT5抑制剂 MTAP缺失实体瘤 Phase 1/2 第一代PRMT5抑制剂迭代 IDEAYA Biosciences IDE892 PRMT5抑制剂 MTAP缺失实体瘤 Phase 1 Phase 1首例患者入组（2026年3月） IDEAYA Biosciences IDE397 (GSK3326595) MAT2A抑制剂 MTAP缺失肿瘤 Phase 2 与IDE892双抑制显示持久肿瘤消退 Amgen AMG 193 MTA协同型PRMT5抑制剂 MTAP缺失肿瘤 Phase 1/2 — Pfizer PF-06939999 PRMT5抑制剂实体瘤 Phase 1 第一代分子 Tango Therapeutics TNG908 PRMT5抑制剂 MTAP缺失肿瘤 Phase 1/2 MTA协同型常用细胞系细胞系 MTAP状态肿瘤类型特征 HCT-116 MTAP缺失结直肠癌 MTAP缺失经典模型 LN-18 MTAP缺失胶质瘤 MTAP缺失脑肿瘤 KP-4 MTAP缺失胰腺癌 MTAP缺失胰腺癌 MDA-MB-468 MTAP缺失三阴性乳腺癌 MTAP缺失乳腺癌 NCI-H460 MTAP正常 NSCLC MTAP野生型对照 A549 MTAP正常 NSCLC MTAP野生型对照 MIA PaCa-2 MTAP缺失胰腺癌 MTAP缺失胰腺癌 U-87 MG MTAP正常胶质瘤 MTAP野生型对照 TOP 11：Nectin-4靶点概述 Nectin-4是细胞黏附分子IgSF家族成员，在尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中高表达。2026年ASCO会议上，迈威生物9MW2821成为全球首个进入宫颈癌III期的Nectin-4 ADC。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Seagen/Astellas Enfortumab Vedotin (Padcev) Nectin-4 ADC 尿路上皮癌上市 Nectin-4 ADC开创者迈威生物 9MW2821 Nectin-4 ADC 尿路上皮癌、宫颈癌、TNBC Phase 3 全球首个宫颈癌III期Nectin-4 ADC；FDA快速通道恒瑞医药 SHR-A2102 Nectin-4 ADC 肌层浸润性膀胱癌围手术期 Phase 2/3 围手术期布局石药集团 SYS6002 Nectin-4 ADC 实体瘤 Phase 1/2 — 常用细胞系细胞系 Nectin-4表达肿瘤类型特征 T24 高表达膀胱癌尿路上皮癌经典模型 UM-UC-3 高表达膀胱癌尿路上皮癌 5637 中/高表达膀胱癌尿路上皮癌 HT-1197 中表达膀胱癌尿路上皮癌 MDA-MB-468 中表达三阴性乳腺癌 TNBC MCF-7 低表达乳腺癌 Nectin-4低表达对照 A549 中表达 NSCLC 肺腺癌 HeLa 中表达宫颈癌宫颈癌模型 TOP 12：GPC3 (Glypican-3)靶点概述 GPC3是肝细胞癌（HCC）中高表达的磷脂酰肌醇聚糖，正常肝组织几乎不表达。乐普生物MRG006A是中国首个、全球首创（FIC）的GPC3 ADC，填补全球肝癌ADC治疗空白。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点乐普生物 MRG006A GPC3 ADC 肝细胞癌 Phase 1/2 FIC GPC3 ADC，DAR=8，Hi-TOPi平台 Codia Biosciences Codrituzumab GPC3单抗肝细胞癌 Phase 1/2 — Bayer BAY-2763 GPC3 ADC 肝细胞癌 Phase 1 — AnaptysBio ANA-002 GPC3双抗实体瘤临床前/Phase 1 — 常用细胞系细胞系 GPC3表达肿瘤类型特征 HepG2 高表达肝癌 GPC3+肝癌经典模型 Hep3B 高表达肝癌 GPC3+肝癌 Huh-7 中/高表达肝癌 GPC3+肝癌 PLC/PRF/5 中表达肝癌 GPC3+肝癌 SK-HEP-1 低/无表达肝癌 GPC3阴性对照 SNU-475 低表达肝癌 GPC3低表达 SMMC-7721 中表达肝癌国产肝癌细胞系 BEL-7402 中表达肝癌国产肝癌细胞系 TOP 13：HER3 (ERBB3)靶点概述 HER3是EGFR家族成员，在多种肿瘤中过表达，与治疗耐药密切相关。恒瑞医药SHR-A2009成为全球首个取得III期临床成功的HER3 ADC，有望填补全球HER3靶向疗法上市空白。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点恒瑞医药 SHR-A2009 HER3 ADC EGFR突变NSCLC Phase 3 全球首个III期成功HER3 ADC，预计2027年获批第一三共 Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) HER3 ADC EGFR突变NSCLC 上市申请已提交BLA Eli Lilly Seribantumab HER3单抗多实体瘤 Phase 2 — 百利天恒 BL-B01D1（含HER3臂） EGFR×HER3双抗ADC 多瘤种 Phase 3 双靶点设计常用细胞系细胞系 HER3表达肿瘤类型特征 MCF-7 高表达乳腺癌 HER3+乳腺癌 SK-BR-3 高表达乳腺癌 HER2+/HER3+共表达 HCC827 中表达 NSCLC EGFR突变+HER3 NCI-H1975 中表达 NSCLC EGFR T790M+HER3 T47D 高表达乳腺癌管腔型HER3+ BxPC-3 中表达胰腺癌 HER3+胰腺癌 PC-9 中表达 NSCLC EGFR外显子19缺失 TOP 14：SEZ6靶点概述 SEZ6（癫痫发作相关蛋白6 homolog）是SCLC和神经内分泌肿瘤中的新兴ADC靶点。AbbVie的ABBV-706在Phase 3中ORR达82%，显示出卓越疗效。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 AbbVie ABBV-706 SEZ6 ADC 复发/难治性SCLC Phase 3 ORR 82%（1.8 mg/kg）；与PD-1联用显示鼓舞活性 AbbVie ABBV-706 + Budigalimab SEZ6 ADC + PD-1 SCLC Phase 1/2 联合策略常用细胞系细胞系 SEZ6表达肿瘤类型特征 NCI-H69 高表达 SCLC SEZ6+小细胞肺癌 NCI-H526 高表达 SCLC SEZ6+小细胞肺癌 NCI-H446 中/高表达 SCLC SEZ6+小细胞肺癌 NCI-H82 中表达 SCLC SEZ6中表达 NCI-H209 高表达 SCLC SEZ6+小细胞肺癌 DMS-114 低/无表达 NSCLC SEZ6阴性对照 TOP 15：c-Met (MET)靶点概述 c-Met（MET）是肝细胞生长因子受体，在多种实体瘤中过表达或扩增。AbbVie的ABBV-400（Temab-A）在c-Met筛选卵巢癌中ORR达80%。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 AbbVie ABBV-400 (Temab-A) c-Met ADC 铂耐药卵巢癌、头颈癌 Phase 1/2 卵巢癌ORR 80%；头颈癌ORR ~31% AbbVie Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) c-Met ADC NSCLC Phase 3 MET过表达NSCLC AstraZeneca AZD9592 EGFR×MET ADC NSCLC Phase 1 双靶ADC化和黄医药 Savolitinib MET抑制剂 NSCLC、乳头状肾癌上市/Phase 3 MET exon14跳跃突变常用细胞系细胞系 MET状态肿瘤类型特征 EBC-1 MET扩增 NSCLC MET扩增经典模型 MKN-45 MET扩增胃癌 MET扩增 SNU-5 MET扩增胃癌 MET扩增 NCI-H1996 MET过表达 NSCLC MET+肺腺癌 U-87 MG MET+ 胶质瘤 MET+脑肿瘤 SNU-449 MET+ 肝癌 MET+肝癌 A2780 MET低表达卵巢癌 MET低表达对照 SK-OV-3 MET中表达卵巢癌卵巢癌模型 TOP 16：EP300/CBP靶点概述 EP300和CBP是组蛋白乙酰转移酶（HAT），调节增强子介导的转录和蛋白质稳定性。AACR 2026将其列为T4前沿潜力靶点，阿斯利康等企业布局PROTAC降解剂。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 AstraZeneca Vepdegestrant (ARV-471) ER PROTAC降解剂 ER+乳腺癌 Phase 3 首个进入III期的ER PROTAC Foghorn Therapeutics FHD-609 BRG1/BRM ATP酶降解剂 SMARCB1缺失肿瘤 Phase 1 EP300/CBP相关染色质 remodel Arvinas/Pfizer ARV-766 AR PROTAC 前列腺癌 Phase 1/2 PROTAC平台 Kymera/Sanofi KT-474 IRAK4降解剂自身免疫/肿瘤 Phase 2 PROTAC平台技术常用细胞系细胞系 EP300/CBP状态肿瘤类型特征 MCF-7 EP300野生型乳腺癌 ER+乳腺癌经典模型 T47D EP300野生型乳腺癌 ER+乳腺癌 K562 EP300突变 CML EP300突变模型 HAP1 EP300/CBP编辑近二倍体基因编辑模型 HEK293T 过表达系统基因工程过表达/报告基因系统 MDA-MB-231 EP300低表达三阴性乳腺癌 TNBC对照 LNCaP AR+/EP300+ 前列腺癌 AR驱动模型 VCaP AR扩增前列腺癌 AR过表达 TOP 17：CDH17（钙黏蛋白17）靶点概述 CDH17是消化道肿瘤特异性表达的钙黏蛋白家族成员，在结直肠癌和胃癌中高表达。AACR 2026将其列为T3核心BD方向，竞争极早期，先发优势下BD价值极高。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点天广实生物 MIL-141 CDH17单抗结直肠癌 Phase 1 国产CDH17领先管线药明生物/多家多个CDH17 ADC CDH17 ADC 结直肠癌、胃癌临床前/Phase 1 竞争极早期 Abdera Therapeutics ABD-401 CDH17 ADC 消化道肿瘤临床前差异化设计常用细胞系细胞系 CDH17表达肿瘤类型特征 HT-29 高表达结直肠癌 CDH17+结直肠癌 SW480 高表达结直肠癌 CDH17+结直肠癌 Caco-2 高表达结直肠癌 CDH17+结直肠癌 LS174T 中/高表达结直肠癌 CDH17+结直肠癌 HCT-116 低表达结直肠癌 CDH17低表达 AGS 中表达胃癌 CDH17+胃癌 NUGC-4 中表达胃癌 CDH17+胃癌 HEK293-CDH17 稳转基因工程过表达对照 TOP 18：METTL3靶点概述 METTL3是RNA m6A甲基转移酶，在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤增殖和耐药。Storm Therapeutics的STC-15是首个进入临床的METTL3抑制剂。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Storm Therapeutics STC-15 METTL3抑制剂肉瘤及多种实体瘤 Phase 1→2 Phase 1耐受良好，单药显示疗效 Insilico Medicine ISM0417 METTL3抑制剂实体瘤临床前 AI发现的METTL3抑制剂常用细胞系细胞系 METTL3表达肿瘤类型特征 MOLM-13 高表达 AML METTL3+白血病 MV4-11 高表达 AML METTL3+白血病 THP-1 高表达 AML METTL3+单核细胞白血病 A549 中/高表达 NSCLC METTL3+肺腺癌 HepG2 中表达肝癌 METTL3+肝癌 HCT-116 中表达结直肠癌 METTL3+结直肠癌 MIA PaCa-2 中表达胰腺癌 METTL3+胰腺癌 U2OS 中表达骨肉瘤肉瘤模型 TOP 19：Menin (KMT2A)靶点概述 Menin是KMT2A（MLL）重排和NPM1突变急性髓系白血病（AML）中的关键蛋白相互作用分子。Menin抑制剂通过破坏Menin-KMT2A相互作用，恢复白血病细胞分化。Syndax的Revumenib在移植后维持治疗中2年OS率达90%。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Syndax Pharmaceuticals Revumenib Menin抑制剂 R/R AML（KMT2A重排/NPM1突变）上市/维持治疗拓展 2024年获批R/R急性白血病；2年OS率90% Kura Oncology Ziftomenib Menin抑制剂 R/R AML 上市申请 NDA提交 Daiichi Sankyo DS-1594 Menin抑制剂 AML Phase 1/2 — Janssen JNJ-75276617 Menin抑制剂 AML Phase 1/2 — 常用细胞系细胞系 KMT2A状态肿瘤类型特征 MOLM-13 KMT2A-MLLT3重排 AML Menin抑制剂敏感模型 MV4-11 KMT2A-AF4重排 AML KMT2A重排经典模型 THP-1 KMT2A-MLLT3重排 AML 单核细胞白血病 NOMO-1 KMT2A重排 AML KMT2A重排 OCI-AML3 NPM1突变 AML NPM1突变模型 HL-60 无KMT2A重排 AML 阴性对照 Kasumi-1 AML1-ETO AML 阴性对照 TOP 20：WRN (Werner螺旋酶)靶点概述 WRN（Werner综合征螺旋酶）是微卫星不稳定高（MSI-H）癌症中的合成致死靶点。Broad Institute的DepMap项目获2026年AACR团队科学奖，通过CRISPR-Cas9筛选发现WRN是MSI-H癌症的关键依赖。在研公司及管线公司药物名称药物类型适应症临床阶段关键数据/亮点 Novartis HRO761 WRN抑制剂 MSI-H实体瘤 Phase 1 首个进入临床的WRN抑制剂 IDEAYA Biosciences IDE849 WRN抑制剂 MSI-H实体瘤临床前/Phase 1 与GSK合作开发 Roche 未公开 WRN抑制剂 MSI-H实体瘤临床前早期开发 Vividion Therapeutics 未公开 WRN抑制剂 MSI-H实体瘤临床前共价抑制剂平台常用细胞系细胞系 MSI状态肿瘤类型特征 HCT-116 MSI-H 结直肠癌 MSI-H经典模型，WRN依赖 RKO MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 HCT-15 MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 LS174T MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 LOVO MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 SW48 MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 DLD-1 MSI-H 结直肠癌 MSI-H结直肠癌 HT-29 MSS 结直肠癌 MSS对照（WRN非依赖） SW480 MSS 结直肠癌 MSS对照 HCT-8 MSS 结直肠癌 MSS对照四、TOP 20靶点常用细胞系汇总表排名靶点常用细胞系（核心模型）常用细胞系（对照/验证模型） 1 KRAS/RAS MIA PaCa-2, Panc-1, NCI-H358, NCI-H23, HCT-116, AsPC-1 A549 (G12S), NCI-H460 (WT), BEAS-2B (正常肺上皮) 2 HER2 SK-BR-3, BT-474, NCI-N87, HCC1954, SK-OV-3, Calu-3 MCF-7 (HER2低), MDA-MB-231 (HER2阴性) 3 TROP2 MDA-MB-468, HCC1806, HCC38, BT-549, A431 MCF-7 (TROP2低), T47D (中表达) 4 B7-H3 A204, NCI-H526, NCI-H446, RD-ES, SK-N-DZ MCF-7 (低表达), HEK293 (对照) 5 CLDN18.2 AGS, NUGC-4, KATO III, SNU-216 SNU-1 (阴性), HEK293-CLDN18.2 (稳转) 6 EGFR×HER3 HCC827, NCI-H1975, FaDu, MDA-MB-468, BxPC-3 MCF-7 (HER3+), A431 (EGFR高) 7 PD-1/VEGF MC-38, CT26, B16-F10, 4T1 (小鼠体内) A549, NCI-H1975, HUVEC (体外) 8 DLL3 NCI-H446, NCI-H526, NCI-H69, NCI-H209 DMS-114 (阴性), DMS-153 (中表达) 9 EGFR×MET HCC827, NCI-H1975, EBC-1, MKN-45, SNU-5 Calu-3 (双靶共表达), FaDu (EGFR+) 10 PRMT5 HCT-116, LN-18, KP-4, MDA-MB-468, MIA PaCa-2 A549 (MTAP WT), NCI-H460 (MTAP WT) 11 Nectin-4 T24, UM-UC-3, 5637, MDA-MB-468, HeLa MCF-7 (低表达), A549 (中表达) 12 GPC3 HepG2, Hep3B, Huh-7, PLC/PRF/5 SK-HEP-1 (阴性), SNU-475 (低表达) 13 HER3 MCF-7, SK-BR-3, HCC827, NCI-H1975, T47D MDA-MB-231 (HER3低), PC-9 14 SEZ6 NCI-H69, NCI-H526, NCI-H446, NCI-H209 DMS-114 (阴性) 15 c-Met EBC-1, MKN-45, SNU-5, NCI-H1996, U-87 MG A2780 (低表达), SK-OV-3 (中表达) 16 EP300/CBP MCF-7, T47D, LNCaP, VCaP K562 (EP300突变), MDA-MB-231 (低表达) 17 CDH17 HT-29, SW480, Caco-2, LS174T HCT-116 (低表达), HEK293-CDH17 (稳转) 18 METTL3 MOLM-13, MV4-11, THP-1, A549, HepG2 U2OS (肉瘤), HCT-116 19 Menin (KMT2A) MOLM-13, MV4-11, THP-1, NOMO-1, OCI-AML3 HL-60 (阴性), Kasumi-1 (阴性) 20 WRN HCT-116, RKO, HCT-15, LS174T, LOVO, SW48 HT-29 (MSS), SW480 (MSS), HCT-8 (MSS) 五、关键趋势分析与展望5.1 模态创新趋势模态类型 AACR 2026摘要数核心特征代表靶点 ADC 355篇最热赛道；双payload、双抗ADC、新毒素 HER2, TROP2, B7-H3, CLDN18.2, Nectin-4 PROTAC/分子胶 178篇正式进入III期时代 EP300/CBP, ER, AR Pan-RAS分子胶 37篇本届最高频新药类别 KRAS (Pan-RAS) 双特异性抗体 33项临床多靶点组合探索 PD-1/VEGF, EGFR×MET, EGFR×HER3 CAR-T 13项临床向实体瘤突破 DLL3, CLDN18.2, BCMA 5.2 靶点竞争梯队（基于赛业生物AACR 2026分析）梯队竞争状态代表靶点战略意义 T1（红海）高度饱和 PD-1/PD-L1 已成红海，联合方案为主 T2（竞争激烈但仍有空间）持续创新 KRAS, TROP2, HER2 后发创新仍有空间 T3（核心BD方向）竞争尚未固化 B7-H3, CLDN18.2, CDH17 当前BD布局重点 T4（前沿潜力）早期阶段 EP300/CBP, PRMT5, WRN 长期突破潜力 5.3 中国创新药全球化趋势 2026年AACR中国以866篇研究摘要位列全球第二（仅次于美国），ASCO中国学者报告95项创历史新高。标志性BD交易包括：交易金额靶点/药物意义百利天恒 → BMS 84亿美元 EGFR×HER3 ADC (BL-B01D1) 当年中国出海最高纪录科伦博泰 → 默沙东 14.1亿美元 TROP2 ADC (sac-TMT) TROP2 ADC全球化三生制药 → 辉瑞 12.5亿美元首付款 PD-1/VEGF双抗 (SSGJ-707) 双抗出海标杆 5.4 细胞系选择建议针对不同靶点的药效学实验，建议遵循以下原则： 6.靶点表达验证先行：使用流式细胞术或Western blot确认细胞系靶点表达水平 7.多细胞系组合策略：同时使用高表达、中表达和阴性对照细胞系 8.体内模型配套：细胞系验证后配套CDX模型（异种移植瘤）进行体内药效验证 9.耐药模型构建：对于KRAS、EGFR等易耐药靶点，构建耐药细胞系进行耐药机制研究 10.基因工程细胞系：对于内源性表达低的靶点（如CLDN18.2），使用稳定转染细胞系附录：数据来源与参考文献 11.AACR Annual Meeting 2026, April 17-22, 2026, San Diego, CA. (https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2026/) 12.ASCO Annual Meeting 2026, May 29 - June 2, 2026, Chicago, IL. (https://www.asco.org/annual-meeting) 13.赛业生物. AACR 2026研究报告：7562篇摘要浓缩. 2026年4月29日. (https://www.cyagen.cn/articles/aacr2026-cancer-research-report) 14.缔码生物. AACR 2026热门ADC靶点分析. 2026年4月. (https://www.dimabio.cn/blog/popular-adc-targets-at-aacr-2026) 15.NovaPharmaNews. AACR 2026: ctDNA, KRAS Inhibitors, CAR-T Breakthroughs. 2026年4月23日. 16.Labiotech.eu. Highlights of ASCO 2026: how is cancer care evolving? 2026年6月3日. 17.VCBeat Health. ASCO 2026: Chinese ADCs make a powerful statement. 2026年6月2日. 18.ChinaMed Global. ASCO 2026中国创新药临床数据盘点. 2026年5月23日. 19.PR Newswire. B7-H3 Becomes The Hottest Antigen In Oncology. 2026年5月18日. 20.Broad Institute DepMap Project. (https://sites.broadinstitute.org/ccle) 21.ClinicalTrials.gov及各企业官方公开信息. 免责声明：本报告基于2026年AACR/ASCO等国际会议的公开摘要及行业分析整理，所提及的管线数据、临床数据均来源于会议摘要或企业公开信息，未经完整临床试验验证。报告内容不构成临床用药或投资建议。如需做出研发或投资决策，建议查阅原始会议摘要及最新临床试验数据。整理日期：2026年6月27日

2026-06-27

·Medicina麦迪希那

胰腺导管腺癌的新兴精准疗法：KRAS及其他

2026年4月26日 Therapeutic Advances in Medical Oncology 摘要胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然是癌症相关死亡的主要原因之一，其在年轻人中的发病率不断上升，且目前尚无标准的早期检测方法。Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 是 RAS 家族中最常见的突变基因，约 85%–90% 的 PDAC 病例存在 KRAS 突变。由于其分子结构，KRAS 长期以来被认为难以成药，但 sotorasib 和 adagrasib 的出现，为靶向 RAS 通路的多种新型疗法带来了希望，包括突变选择性抑制剂、泛 KRAS 抑制剂和泛 RAS 抑制剂。联合化疗以及靶向 EGFR、SOS1、SHP2 和免疫通路等的治疗策略，旨在克服 RAS 抑制剂单药治疗的耐药性，并增强和延长临床获益。少数KRAS野生型胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤富含罕见的、可靶向治疗的基因改变，包括Neuregulin-1、HER2和BRAF，这些改变均可进行靶向治疗。对于携带生殖系BRCA1/2或PALB2致病性变异的转移性疾病患者，在铂类化疗达到至少疾病稳定后，PARP抑制剂仍可作为维持治疗的选择。重要的是，正在进行和即将开展的临床试验正在将靶向治疗的应用从难治性病例扩展到早期病例和围手术期，并取得了令人鼓舞的结果。本文详细介绍了针对KRAS和其他精准疗法在PDAC中的不同研究方向，以及局部干预（放疗、手术）在部分寡转移性疾病患者中的潜在作用。我们需要利用基因组学、蛋白质组学和影像学因素构建综合预测性生物标志物，以优化和个体化治疗方案的选择，并最终改善患者的预后。介绍胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是一种预后极差的恶性肿瘤。在美国，PDAC的发病率每年以0.5%至1.0%的速度增长，预计到2030年，PDAC将成为癌症相关死亡的第二大主要原因。发病率的增长主要集中在年轻患者（55岁以下），且与多种风险因素无关，包括人口统计学特征（年龄、黑人、男性）、吸烟以及肥胖、牙周炎、癌前黏液性病变、慢性胰腺炎、糖尿病、幽门螺杆菌感染和遗传易感性等合并症。大多数患者就诊时已处于局部晚期或转移性疾病阶段，即使接受围手术期化疗，可切除肿瘤的患者也常常复发。使用目前已获批准的疗法，5 年生存率仍为 10%–15%，因此，对于精准疗法以改善治疗效果仍存在巨大的未满足需求。 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS家族中最常见的突变基因，约85%–90%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者存在KRAS突变。KRAS突变促进PDAC癌前病变——胰腺上皮内瘤变（PanIN）的发生发展。随后，抑癌基因CDKN2A、TP53和SMAD4的突变可导致PanIN进展为PDAC。与KRAS突变型PDAC患者相比，KRAS野生型（WT）PDAC患者的预后更好，总生存期（OS）更长。RAS家族中的其他RAS同源物包括NRAS和HRAS，这些基因的突变在PDAC中极其罕见（<1%）。尽管化疗仍然是系统治疗的主要手段，但精准治疗在胰腺导管腺癌（PDAC）患者的管理中正发挥着越来越重要的作用。小分子和其他抑制剂通过抑制冗余平行信号通路的激活，可以预防或延缓化疗耐药性的产生。本文综述了RAS抑制剂和其他靶向疗法在PDAC治疗中的现状（表1）。部分药物的化学结构见附录1。表1. 选择 PDAC 靶向治疗的入组试验 KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物；NRG1，神经调节蛋白-1；PDAC，胰腺导管腺癌；VSV，水疱性口炎病毒。 KRAS：一种多样化且可药物靶向的突变 KRAS蛋白以两种构象存在。在活性（ON）状态下，KRAS与鸟苷三磷酸（GTP）结合（KRAS-GTP），激活多个下游信号通路，包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，这些通路调控细胞增殖和分化。为了防止这些通路过度激活，KRAS通过GTP酶激活蛋白（GAP）将GTP水解为鸟苷二磷酸（GDP），从而使KRAS转变为非活性（OFF）状态（KRAS-GDP）。鸟嘌呤核苷酸交换因子将GDP与GTP交换，使KRAS恢复到活性状态。当KRAS发生突变时，GAP活性受损，导致KRAS通路持续激活，进而引发肿瘤的发生和发展。胰腺导管腺癌 (PDAC) 中约 90% 的 KRAS 突变发生在 12 号密码子，其余 KRAS 改变包括 G13D 或 Q61X 突变以及 KRAS 扩增。野生型 KRAS 序列为 GGT，编码甘氨酸。PDAC 中最常见的突变亚型是 KRAS G12D，存在于 40% 的肿瘤中。G12V 亚型是指 GTT 序列，编码缬氨酸，存在于 33% 的 PDAC 中。KRAS G12R 是指 CGT 替换序列，编码精氨酸，存在于 15% 的 PDAC 肿瘤中，与其他癌症相比，这种突变更常见于胰腺癌。KRAS G12C 突变将甘氨酸替换为半胱氨酸，是 12 号密码子中最罕见的突变，仅占 PDAC 中 KRAS 突变的 1.7%。 KRAS突变亚型已被证实可预测胰腺导管腺癌（PDAC）患者的预后。在一项真实世界队列研究中，携带KRAS G12R突变的PDAC患者的中位总生存期（OS）长于携带KRAS G12D突变的PDAC患者。KRAS G12R、G12V或G12C突变的PDAC患者的预后无显著差异。其他研究正在探讨特定KRAS突变对化疗和其他全身治疗疗效的影响。由于KRAS蛋白的固有特性，肿瘤学中针对KRAS的特异性疗法的开发一直面临挑战。具体而言，天然KRAS蛋白表面光滑，缺乏易于药物结合的凹槽或口袋。此外，KRAS对GTP具有极高的亲和力，这使得竞争性抑制极具挑战性。更重要的是，存在多条上游和下游的旁路通路可以绕过KRAS抑制并介导治疗耐药性。事实上，最初尝试阻断PDAC中KRAS信号通路（包括阻断EGFR和MEK）的尝试均未成功。 KRAS靶向疗法可根据其靶向的特定突变及其作用机制进行分类。目前已获批准的两种小分子抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布具有突变选择性，而其他多种正在研发的药物则是泛KRAS或泛RAS抑制剂。此外，大多数抑制剂阻断KRAS的失活状态（OFF）或GDP结合的非活性状态，而另一些抑制剂则靶向KRAS的激活状态（ON）或GTP结合状态。从机制上讲，RAS抑制剂通过与蛋白质结合来阻断其活性，而RAS蛋白降解剂则标记RAS蛋白，使其泛素化并被蛋白酶体降解。针对KRAS突变的选择性疗法 KRAS G12C KRAS G12C 突变涉及第 12 位密码子上的甘氨酸被半胱氨酸取代。这导致 GAP 结合位点的构象变化，从而阻止 GAP 介导的 GTP 水解，并导致 KRAS 通路的组成型激活。索托拉西布是一种口服KRAS G12C抑制剂，可选择性且不可逆地抑制该蛋白，从而阻断下游信号传导和细胞增殖。在I/II期CodeBreak 100临床试验中，38例既往接受过中位数为两线治疗的转移性胰腺癌患者接受了索托拉西布治疗，推荐的II期剂量为960mg。确认的总缓解率（ORR）为21%，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月，中位总生存期（OS）为6.9个月。索托拉西布具有可接受的安全性，42%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（trAE），最常见的3级trAE为腹泻和疲乏（各占5%）。同样，adagrasib 是一种共价 KRAS G12C 抑制剂，可与处于非活性状态的 KRAS G12C 不可逆结合。在 KRYSTAL-1 临床试验中，adagrasib 以每日两次、每次 600 mg 的剂量在 KRAS G12C 突变型晚期实体瘤患者中进行了评估，其中包括 21 例胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。该队列的客观缓解率 (ORR) 为 33.3%，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.4 个月，中位总生存期 (OS) 为 8.0 个月。在所有患者中，最常见的任何级别的治疗相关不良事件 (trAE) 为恶心 (49.2%)、腹泻 (47.6%)、疲乏 (41.3%) 和呕吐 (39.7%)。最常见的 3 级 trAE 为疲乏 (6.3%) 和 QT 间期延长 (6.3%)。根据这些研究中观察到的临床获益，sotorasib 和 adagrasib 被纳入美国国家综合癌症网络指南，用于治疗先前接受过治疗且携带 KRAS G12C 突变的转移性 PDAC 患者。格列西布（JAB-21822）是另一种由雅培生物制药（北京，中国）开发的共价KRAS G12C抑制剂，近期获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的胰腺癌（PDAC）孤儿药资格。在两项I/II期临床试验的汇总分析中，共纳入32例PDAC患者，结果显示客观缓解率（ORR）为46.9%，疾病控制率（DCR）为93.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为10.8个月。在所有患者中，最常见的任何级别治疗相关不良事件（trAE）为贫血、胆红素升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和乏力；最常见的3级trAE为贫血。一项相关的单臂、多中心II期临床试验（NCT06008288）正在评估格列西布单药治疗晚期PDAC患者的安全性和有效性。另一项 I/II 期研究将 glecirasib 与强效口服 SHP2 抑制剂 sitneprotrafib (JAB-3312) 联合用于治疗 KRAS G12C 突变型实体瘤患者 (NCT05288205)。初步数据显示，该联合疗法耐受性良好，且在总体缓解率和疾病控制率方面均显示出良好的疗效。奥洛莫拉西布 (LY3537982) 是一种第二代口服 GDP 结合型 KRAS G12C 抑制剂，在临床前模型中展现出显著的效力，并在随后的临床试验中证实了其疗效。在 KRAS G12C 突变细胞系中，奥洛莫拉西布抑制细胞生长的效率高于索托拉西布和阿达格拉西布，这可能是由于其在低暴露量下具有较高的靶点占有率。早期临床试验已证实了奥洛莫拉西布的安全性、耐受性和有效性。在一项纳入 24 例胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的奥洛莫拉西布单药治疗 I/II 期研究中，客观缓解率 (ORR) 为 35%，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.1 个月。包括结直肠癌 (CRC)、胰腺导管腺癌和胆道癌在内的胃肠道肿瘤患者接受了奥洛莫拉西布单药治疗或联合西妥昔单抗治疗（用于结直肠癌）。常见的治疗相关不良事件包括腹泻、痤疮样皮炎、皮肤干燥、低镁血症和疲劳。该研究的初步结果表明，该药物具有良好的安全性，并且在胃肠道恶性肿瘤治疗中有效。与第一代和第二代共价抑制剂不同，elironrasib (RMC-6291) 是一种口服 KRAS G12C (ON) 抑制剂，它采用由药物、细胞内分子伴侣蛋白环孢亲和素 A (CypA) 和处于 GTP 结合活性状态的 KRAS G12C 组成的三元复合物结构 (NCT061285)。该平台由 Revolution Medicines 公司开发，通过重塑 CypA 的表面，形成对 KRAS 蛋白活性状态具有高亲和力和选择性的界面，从而在药物结合后使靶蛋白失活。在临床前研究中，elironrasib 实现了持久的疾病缓解和疗效，尤其与 KRAS G12C (OFF) 抑制剂 adagrasib 相比。一项 I 期临床试验的初步数据显示，该药物对既往接受过 KRAS G12C (OFF) 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者以及既往未接受过 KRAS G12C (OFF) 抑制剂治疗的结直肠癌患者均显示出良好的抗肿瘤活性。不良反应包括恶心 (34%)、腹泻 (30%)、QTc 间期延长 (21%)、呕吐和疲乏（各占 15%）。3 级不良事件在降低剂量或暂停用药后均得到缓解，表明该药物具有良好的安全性。 KRAS G12D KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的KRAS突变，约40%的患者携带该突变，且该突变与各期疾病预后不良相关。一项回顾性队列研究表明，KRAS G12D突变与可切除PDAC患者的生存期缩短相关。目前在研的三种KRAS G12D特异性小分子药物分别为：setidegrasib（ASP3082）、zoldonrasib（RMC-9805）和HRS-4642。 Setidegrasib (ASP3082) 是一种首创的 KRAS G12D 选择性蛋白降解剂，属于蛋白水解靶向嵌合体或 PROTAC。PROTAC 由目标蛋白 (POI) 的配体、E3 连接酶的配体和连接子组成，其作用机制是通过诱导 POI/PROTAC/E3 连接酶形成三元复合物，最终抑制靶蛋白的所有功能。在首次人体I期研究中，98例患者接受了setidegrasib治疗，其中包括67例既往接受过治疗的KRAS G12D突变型胰腺癌（PDAC）患者，剂量为10-300 mg，每周一次静脉输注。未达到最大耐受剂量（MTD），预测的最低临床疗效剂量>100 mg。近期出现的治疗相关不良事件（trAE）包括疲乏（15.3%）、输注相关反应（14.3%）、瘙痒（9.2%）、恶心（7.1%）、荨麻疹（7.1%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（7.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（6.1%）和呕吐（5.1%）。在300 mg剂量下，7例PDAC患者中有3例达到部分缓解，疾病控制率（DCR）为75%。该研究正在进行中，旨在研究 setidegrasib 与 FOLFIRINOX 和吉西他滨/nab-紫杉醇联合治疗 PDAC 患者的疗效 (NCT05382559)，并计划开展 III 期试验。 Zoldonrasib (RMC-9805) 是另一种 RAS(ON) 抑制剂，在临床前和早期临床试验中已证实可使携带 KRAS G12D 突变的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者肿瘤消退。这种 KRAS G12D 特异性口服生物利用度高的小分子药物通过与活性 KRAS G12D 和 CypA 形成稳定的高亲和力三元复合物发挥作用，从而抑制下游 KRAS 信号通路，并在 PDAC 的临床前癌症模型中实现持久的肿瘤消退。在一项正在进行的 I 期研究 (NCT06040541) 中，共纳入 104 例 PDAC 患者，在可评估疗效的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 30%，疾病控制率 (DCR) 为 80%。值得注意的是，大多数患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中 KRAS G12D 变异等位基因频率显著降低，证实了药物的靶向作用。除了单药治疗组外，该研究还评估了 zoldonrasib 和 daraxonrasib (RMC-6236) 的组合，后者是一种多选择性 (G12X,G13X,Q61X)RAS(ON) 抑制剂。 HRS-4642 是另一种靶向 KRAS G12D 的疗法，其特点是非共价结合以及与蛋白酶体抑制剂的临床前协同作用。在临床前研究中，HRS-4642 显示出 PDAC 异种移植模型的消退作用，全基因组 CRISPR-Cas9 筛选揭示蛋白酶体是其增敏靶点。事实上，添加蛋白酶体抑制剂卡非佐米可提高 HRS-4642 的抗肿瘤疗效。这种联合疗法有助于增强肿瘤微环境的免疫容许性，表现为 CD4/CD8 T 细胞和 M1 巨噬细胞数量的增加。在一项纳入 24 例 PDAC 患者的 HRS-4642 I 期研究中，确认的客观缓解率 (ORR) 为 20.8%，疾病控制率 (DCR) 为 79.2%，KRAS G12D ctDNA 的完全清除与疗效相关。（NCT05533463）。HRS-4642以脂质体剂型静脉给药，每周一次。最常见的任何级别的治疗相关不良事件包括高胆固醇血症、贫血、AST/ALT升高和中性粒细胞减少症。 KRAS G12D靶向药物研发的另一个领域是免疫疗法。Ib期KISIMA-02试验正在探索一种异源初免加强疫苗，该疫苗既可单独使用，也可与PD-1抑制剂ezabenlimab联合使用（NCT05846516）。KISIMA-02（ATP150/ATP152/ATP162）是一个平台，包含用于抗原递送的细胞穿透肽、包含多种肿瘤相关抗原的结构域以及用于自身佐剂作用的Toll样受体（TLR）激动剂。KISIMA-02与溶瘤性水疱性口炎病毒联合或不联合ezabenlimab，正在用于治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，以及术后可切除的PDAC患者（NCT05846516），并已证实可诱导强效的抗肿瘤免疫反应。另一项 I/II 期临床试验重点关注用鼠 T 细胞受体转导的外周血淋巴细胞，该受体可特异性识别 HLA-A*11-01 阳性患者的 KRAS G12D 突变 (NCT03745326)。新兴的治疗选择还包括专门针对可靶向突变设计的外泌体。例如，一项研究正在评估负载针对KRAS G12D的小干扰RNA（siRNA）的间充质干细胞来源外泌体（称为iExosomes，NCT03608631）在转移性胰腺癌中的疗效。小鼠模型的临床前研究表明，这些外泌体能够有效递送靶向KRAS G12D的siRNA，最终实现肿瘤控制。在I期研究中，12例转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者未出现剂量限制性毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD）。12例患者中有6例病情稳定。免疫分析表明，该外泌体与免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4抗体）具有协同作用。 KRAS G12V KRAS G12V突变存在于约32%的胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤中。在一项病理分析中，KRAS G12V突变型PDAC更常见于乳头状/大导管型组织学类型而非常规型组织学类型，且乳头状/大导管型组织学类型的肿瘤患者的总生存期（OS）显著长于常规型组织学类型的肿瘤。相反，在一项针对接受一线化疗免疫治疗的转移性PDAC患者进行的ctDNA相关性分析中，ctKRAS G12D是OS的负性预后标志物；然而，未发现ctKRAS G12V与预后之间存在显著相关性。一项针对KRAS G12V突变的新技术利用转导了抗KRAS G12V鼠源T细胞受体的外周血白细胞来介导肿瘤消退（NCT05933668）。目前正在进行临床试验，以确定同时给予转导了抗KRAS G12V鼠源T细胞受体的外周血白细胞、淋巴细胞清除和高剂量白细胞介素-2的安全性（NCT03190941）。另一项临床试验正在探索T细胞受体转导的T细胞疗法，用于治疗HLA-A*11:01阳性的晚期胰腺癌患者，其假设是突变型KRAS（mKRAS）抗原特异性T细胞受体转导的自体T细胞将特异性靶向HLA匹配的mKRAS癌细胞（NCT04146298）。 EFTX-G12V 是一种首创的 KRAS G12V siRNA 抑制剂，它通过独特的 EGFR 受体递送，从而提高肿瘤组织向正常组织的递送效率。研究发现，EFTX-G12V 能显著沉默 KRAS G12V mRNA，并抑制细胞系和球状体中胰腺导管腺癌 (PDAC) 的生长。在临床前体内模型中，EFTX-G12V 的疗效优于泛 KRAS siRNA，这归因于其对 EGFR 信号通路、MAPK/ERRK 激活和肿瘤血管生成的更强抑制作用。预计该新型化合物将开展首次人体临床试验。 KRAS G12R突变涉及甘氨酸被精氨酸取代，约占胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 15%，主要影响 KRAS 通路的下游信号传导。KRAS G12R 与 KRAS G12C 和 G12V 的不同之处在于，它无法与下游 PI3Kα 结合。KRAS 的上调（不依赖于 PI3Kα）可补偿 PI3Kα 的缺乏和巨胞饮作用，这种现象特异性见于 PDAC。KRAS G12R 突变肿瘤对 MAPK/ERK 抑制剂单药治疗的敏感性有限，但对自噬和 MAPK/ERK 抑制剂联合治疗表现出敏感性。虽然KRAS G12R突变在相当一部分胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，但目前针对该变异的临床试验并不多。这些疗法包括小分子药物，例如selumetinib（AZD6244），它能抑制MAPK/ERK信号通路中的MEK1/2蛋白，从而抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。selumetinib已被批准用于治疗患有无法手术切除的神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病患儿。 Pan-K/RAS靶向治疗除了针对突变选择性KRAS靶向药物外，泛KRAS抑制剂（一类具有更广泛抑制作用的治疗药物）为克服对靶向KRAS药物的耐药性提供了一种有前景的策略。目前的泛K/RAS抑制剂正作为单药疗法或与其他疗法联合使用进行研究，并在晚期和围手术期环境中进行探索。迄今为止，该类药物中最有前景且研发最成熟的新型疗法是口服RAS(ON)抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）和癌症疫苗ELI-002。 Daraxonrasib (RMC-6236) 是一种广谱 RAS(ON) 共价三元复合物抑制剂，对 KRAS G12X、G13X、Q61X 和 RAS-WT 变体以及包括继发性 RAS 突变在内的耐药机制均具有活性。该化合物在具有不同 KRAS 突变的多种肿瘤类型的小鼠模型中均显示出显著的肿瘤消退作用，并且其疗效已在临床试验中得到证实。在一项 I/Ib 期研究中，127 例 RAS 突变型转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者接受了 Daraxonrasib 的二线治疗，剂量递增（160–300 mg，每日一次）。在 300 mg 剂量下，KRAS G12X 突变型和更广泛的 RAS 突变型人群的客观缓解率 (ORR) 分别为 36% 和 27%，疾病控制率 (DCR) 分别为 91% 和 95%。在KRAS G12X突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）为14.5个月。最常见的任何级别的治疗相关不良事件（trAE）包括皮疹（91%）、腹泻（48%）、恶心（43%）、呕吐（31%）、口腔炎（31%）、疲乏（20%）、甲沟炎（13%）、黏膜炎症（13%）、食欲下降（11%）和外周水肿（10%）。超过90%的可评估患者的RAS突变型循环肿瘤DNA（ctDNA）至少减少了50%。基于这些发现，daraxonrasib获得了FDA授予的胰腺癌孤儿药资格认定。基于此临床疗效，一项全球性、随机、III期RASolute 302试验正在评估daraxonrasib在转移性胰腺癌（PDAC）二线治疗中与化疗的疗效比较（NCT06625320）。其他研究正在探索daraxonrasib在PDAC切除术后辅助治疗、一线转移性PDAC治疗以及与不同化疗方案联合治疗多种胃肠道癌症中的应用（NCT06445062）。 ELI-002 是一种淋巴结靶向癌症疫苗，由两种成分组成：靶向 G12X 或 G13X 的 mKRAS 肽（2 肽或 7 肽制剂）和 CpG DNA 佐剂，后者是一种强效的 TLR9 激动剂。两种成分均与白蛋白结合脂质体连接，以实现淋巴结靶向。在 I 期 AMPLIFY-201 试验中，20 名完成局部区域治疗的胰腺癌患者接受了 ELI-002 2P（2 肽）疫苗接种，其中包括 mKRAS 两亲性肽抗原（G12D、G12R）和两亲性佐剂 CpG-7909。临床获益与mKRAS特异性T细胞应答高于或低于基线水平9.17倍的阈值显著相关，中位影像学无复发生存期未达到，而阈值组为3.02个月（风险比(HR)=0.12，p=.0002）；中位总生存期未达到，而阈值组为15.98个月（HR=0.23，p=0.0099）。大多数患者（71%）均诱导了CD4和CD8 T细胞应答。值得注意的是，还观察到抗原扩散，即针对初始ELI-002 2P疫苗中不存在的个性化肿瘤抗原的T细胞数量增加。另一种新型免疫疗法采用自体嵌合抗原受体工程化树突状细胞（CAR-DC）癌症疫苗，目前正在评估其与抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂（ICIs；NCT05631899）联合应用的效果。这种CAR-DC疫苗靶向EphA2、CD8 T细胞和树突状细胞，并负载KRAS突变肽。EphA2属于最大的酪氨酸激酶受体家族之一，介导致癌细胞间的相互作用、细胞迁移和血管生成。EphA2表达已被证实是胰腺导管腺癌（PDAC）的负性预后因素，临床前模型显示，抑制EphA2可使PDAC肿瘤消退并改善化疗药物的递送。其他小分子泛RAS抑制剂包括YL-17231（NCT06096974），目前正在针对携带KRAS、HRAS或NRAS突变的实体瘤患者进行I期剂量递增试验；以及JYP0015，一种口服小分子泛RAS抑制剂，目前正在针对胰腺导管腺癌（PDAC）和其他晚期实体瘤进行I期和II期试验。BGB-53038目前也处于I期试验阶段，其对KRAS突变和扩增的选择性高于HRAS或NRAS改变，旨在优化疗效并降低毒性（NCT06585488）。其他在研药物旨在更广泛地抑制RAS下游的MAPK信号通路。例如，IMM-1-104抑制RAS蛋白下游的MEK磷酸化，并在I期临床试验（NCT05585320）中显示出疗效和良好的安全性。BDTX-4933是一种BRAF抑制剂，它有可能通过异常的KRAS信号通路广泛抑制活化MAPK信号通路下游的RAF激活，目前也正在研究中（NCT05786924）。该分子迄今为止已在小鼠模型中显示出对多种BRAF靶点ERK磷酸化的有效抑制作用，目前正在进行I期临床试验。 KRAS抑制剂耐药机制及联合治疗策略的作用尽管KRAS靶向疗法展现出良好的前景，但耐药性的出现不可避免。例如，在KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌（PDAC）患者中观察到了对索托拉西布和阿达格拉西布的耐药性，推测是由于获得了PIK3CA和KRAS突变所致。在一项体外研究获得性KRAS突变模型的研究中，发现CDK6或ABCB1A/B（药物外排蛋白）和KRAS的拷贝数增加或扩增与KRAS抑制剂耐药性相关。其他KRAS抑制剂耐药的原因也已被发现，这些原因与旁路通路的激活有关。其中一种机制是通过组成型EGFR激活介导KRAS G12C转化为药物不敏感状态。此外，研究表明KRAS G12D抑制剂能够重编程早期和晚期胰腺癌的微环境，促进CD8 T细胞介导的FAS杀伤作用。克服治疗耐药性可通过策略性地安排治疗方案顺序以优化协同作用、同步靶向多个旁路通路或靶向获得性耐药通路来实现。因此，包含 EGFR 抑制剂和免疫疗法以及 KRAS 抑制剂的联合治疗方案正在临床试验中进行评估，以期获得更持久的临床获益。针对 RAS-WT 疾病 RAS 基因家族包含三种亚型（HRAS、KRAS 和 NRAS），其激活突变是多种实体瘤发生的原因。约 10%–15% 的胰腺导管腺癌 (PDAC) 携带 KRAS 基因的野生型 (WT) 变体，这些肿瘤往往富集其他可靶向的基因改变。在一项单中心研究中，研究人员使用靶向多基因测序技术分析了 785 例 PDAC 肿瘤，结果显示 73 例患者 (9.2%) 为 KRAS 野生型胰腺癌。在该队列中，43.8% 的患者存在其他信号通路（例如 MAPK 通路）的激活，包括 BRAF 突变，以及其他癌基因（例如 GNAS、MYC、PIK3CA 和 CTNNB1）的激活改变。其他研究也证实了 HER2 过表达在 PDAC 中的可靶向性。胰腺导管腺癌（PDAC）的另一个重要特征是抑癌基因（如TP53、CDKN2A和SMAD4）的下调；尽管一项单中心研究发现，KRAS野生型肿瘤中TP53功能缺失突变的发生率低于KRAS突变型肿瘤。针对RAS癌基因通路上游进行多靶点选择性治疗已被认为是一种潜在的治疗策略。 EGFR靶向治疗胰腺导管腺癌（PDAC）RAS野生型一直是众多临床试验的重点。这些试验包括使用已获准用于其他类型实体瘤的药物，例如尼妥珠单抗。一项III期临床试验评估了局部晚期或转移性PDAC患者接受纳武利尤单抗联合吉西他滨治疗后的总生存期（OS）（NCT02395016）。该研究结果表明，接受尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗的患者的总生存期显著长于接受吉西他滨单药治疗的患者（10.9个月 vs 8.5个月，风险比HR=0.5，95%置信区间（CI）：0.06–0.94，p=0.025），无进展生存期（PFS）也更长（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.56，95% CI：0.12–0.99，p=0.013），这表明联合治疗在KRAS野生型PDAC中具有良好的应用前景。这项研究有两个主要局限性：一是纳入了局部晚期和转移性疾病患者，二是使用吉西他滨单药治疗作为化疗基础，而不是更常用的吉西他滨/白蛋白紫杉醇或 FOLFIRINOX（或 NALIRIFOX）方案。神经调节蛋白-1靶向疗法神经调节蛋白-1 (NRG1) 属于一类生理配体，其包含一个 EGFR 样结构域，该结构域介导其与参与神经系统和心血管系统发育的细胞受体结合。NRG1 最初在乳腺癌的肿瘤发生中被发现，此后在包括胰腺癌在内的多种其他实体瘤中也被发现。NRG1 重排通过病理性激活 PI3K-AKT 和 MAPK 信号通路参与肿瘤发生，导致细胞持续增殖。 NRG1 融合可激活 ErbB 介导的通路，从而促使人们开发针对受累实体瘤中 ErbB 抑制的靶向治疗方法。大多数NRG1 融合伴侣在其主要受体——人表皮生长因子受体 (HER)3/ERBB3 附近包含一个跨膜结构域。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，涉及的NRG1融合基因包括CD74-NRG1、ROCK1-NRG1、ATP181-NRG1、APP-NRG1-APP、SARAF-NRG1-CHD6、CDH1-NRG1和VTCN1- NRG1。NRG1基因融合的总体发生率较低，估计在PDAC中约为0.5%–3%。 Zenocutuzumab (MCLA-128) 是一种双特异性抗体，靶向 HER2 和 HER3 以及 NRG1 结合，并已显示出显著疗效。在注册性 II 期研究中，99 例 NRG1 融合阳性肿瘤患者入组，每 2 周接受一次 Zenocutuzumab 静脉输注。36 例胰腺癌患者中有 15 例达到客观缓解 (ORR 42%)，总缓解持续时间中位数为 11.1 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月。该治疗耐受性良好，不到 5% 的患者出现 3 级或以上不良事件。最常见的治疗相关不良事件 (trAE) 包括腹泻 (18%)、疲乏 (12%)、恶心 (11%) 和输注相关反应 (14%)。基于这些研究结果，2024年12月4日，FDA加速批准zenocutuzumab用于治疗既往接受过治疗的晚期、不可切除或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。 Seribantumab 是一种人源化抗 HER3 单克隆抗体，可阻断 HER3 的配体依赖性激活和 HER3-HER2 二聚化，进而抑制 PI3K/Akt 信号通路（PMID：36455193）。已有报道称，该药可使胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者获益（NCT04790695），其中包括一例接受 FOLFIRINOX 和吉西他滨/白蛋白紫杉醇方案治疗后病情进展的转移性患者，该患者在使用 Seribantumab 后获得了血清学和影像学缓解。除了 RAS 突变状态之外： PDAC 中具有临床意义的通路免疫疗法：检查点抑制剂、mRNA疫苗尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在其他癌症中取得了成功，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中的疗效和应用却十分有限。对于微卫星不稳定性高（MSI-H）的PDAC患者这一少数亚群，ICIs可能具有临床获益。据估计，约1%～2%的PDAC肿瘤为MSI-H，与MSI-H型结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌和胃癌相比，MSI-H型PDAC较为罕见。一项纳入16个中心的多中心研究表明，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗MSI-H PDAC患者疗效显著且耐受性良好。该研究共纳入31例MSI-H PDAC患者，其中25例接受单药抗PD-1抗体治疗，3例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，3例接受免疫治疗联合化疗。在这些患者中，近半数（15例，48.4%）达到客观缓解，6例（19.4%）病情稳定。客观缓解定义为完全缓解（3例）和部分缓解（12例）。目前，免疫检查点抑制剂与其他药物联合治疗PDAC的临床试验仍在进行中（表1）。第二代CTLA-4抗体在传统上对免疫疗法反应不佳的癌症类型中展现出良好的前景。其中一种药物是博坦西利单抗（botensilimab），一种Fc增强型抗CTLA-4抗体，已被证实能够增强抗原呈递细胞上的FcγR依赖性反应，从而增强T细胞募集和抗肿瘤活性。在由上皮癌细胞和癌相关成纤维细胞组成的难治性胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤模型中，抗CTLA-4疗法的疗效优于传统化疗。这促使开展了一项随机II期临床试验，比较吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合或不联合博坦西利单抗治疗二线PDAC的疗效，该试验已完成入组（NCT05630183）。尽管早期疫苗研究最终未能证实其临床获益，但新型且前景广阔的疫苗疗法已重新涌现。近期研究表明，某些胰腺导管腺癌（PDAC）长期生存者体内存在可刺激T细胞的新抗原，这为个体化治疗提供了靶点。mRNA新抗原疫苗自体基因cevumeran是一种辅助疗法，可将新抗原递送至肿瘤细胞，从而诱导新抗原特异性T细胞反应。在一项评估自体基因cevumeran在可手术切除的PDAC患者中安全性和有效性的研究中，cevumeran联合atezolizumab和后续改良FOLFIRINOX化疗方案，在50%的入组患者中产生了新抗原特异性反应，且疫苗扩增的T细胞在接种疫苗后接受FOLFIRINOX治疗的情况下仍能持续存在长达2年。一项正在进行的 II 期研究将接受 PDAC 切除术的患者随机分配到改良的 FOLFIRINOX 方案，该方案可联合或不联合 atezolizumab 和自体基因 cevumeran (NCT05968326)。 Claudin 18.2 Claudin 18.2 是一种跨膜紧密连接蛋白，可调节上皮细胞极性、黏附和通透性，并与多种胃肠道肿瘤（包括胰腺导管腺癌，PDAC）的发生发展有关。在 PDAC 中，Claudin 18.2 经常过表达，其表达与组织学特征和总生存期 (OS) 相关。重要的是，有效临床干预所需的肿瘤 Claudin 18.2 表达水平因每种新型疗法而异，目前仍是积极研究的领域。佐妥昔单抗是一种靶向Claudin 18.2的IgG1单克隆抗体，它通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性介导肿瘤细胞死亡，并已获批用于治疗晚期胃癌。II期GLEAM研究将393例转移性Claudin 18.2阳性胰腺导管腺癌（PDAC）（定义为≥75%的肿瘤细胞通过免疫组化染色显示中至强膜CLDN18染色）患者随机分配至吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合或不联合佐妥昔单抗的一线治疗组。遗憾的是，该研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 Spevatamig (PT886) 是一种靶向 Claudin 18.2 和 CD47 的双特异性抗体。Spevatamig 的作用机制包括通过自然杀伤 (NK) 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性作用 (ADCC) 和通过巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCC)。靶向 CD47 可阻断“别吃我”信号，增强巨噬细胞的抗肿瘤活性，并且可能比 CD47 单药治疗具有更好的安全性。Spevatamig (PT886) 目前正在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中进行一线单药治疗以及与吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合治疗的临床试验 (NCT05482893)。 Satricabtagene autoleucel（简称“satri-cel”，CT041）是一种针对Claudin 18.2的自体CAR-T细胞产品。I期临床研究结果显示，satri-cel在既往接受过大量治疗的转移性Claudin 18.2阳性胃癌和胰腺癌患者中具有良好的安全性、可行性和临床疗效。Satri-cel作为单药疗法以及与抗PD-1疗法联合用药均进行了评估。未报告剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，所有细胞因子释放综合征均为1-2级。98例患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.8%和91.8%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.4个月（95% CI：3.7-6.6）和8.8个月（95% CI：7.1-10.2）。 DNA修复通路约5%～9%的患者携带DNA修复基因的致病性种系或体细胞突变，包括BRCA或PALB2基因。在这些携带种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者亚群中，POLO试验表明，在至少16周的一线铂类化疗后，积极使用奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比，并未在总生存期（OS）方面获得统计学意义上的显著获益。然而，在其他关键终点方面，例如治疗终止时间和首次及第二次后续治疗时间，均显示出统计学意义上的显著获益，这表明奥拉帕尼对携带BRCA突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者具有临床获益。基于此策略，两项关键临床试验在维持治疗中将PD-1抑制剂加入PARP抑制剂治疗方案中：POLAR和SWOG 2001。POLAR研究纳入了三组转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，这些患者在接受铂类诱导化疗后病情稳定：（A）同源重组缺陷（HRD）突变（例如BRCA1/2、PALB2）；（B）非核心HRD突变（例如CHEK2和ATM）；（C）无HRD但对铂类化疗反应极佳。所有患者均接受奥拉帕尼和帕博利珠单抗治疗。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据显示，共纳入63例患者，其中HRD阳性肿瘤患者（A组，n=33）的疗效最佳。这些患者的客观缓解率（ORR）为35%，疾病控制率（DCR）为90%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到。正在进行的 SWOG 2001 II 期试验将患有转移性 PDAC 和生殖系 BRCA 1/2 突变的患者随机分配接受奥拉帕尼联合或不联合帕博利珠单抗治疗65 (NCT04548752)。在辅助治疗方面，正在进行的APOLLO (EA2192)双盲II期临床试验将接受根治性辅助化疗且携带致病性BRCA1/2或PALB2突变的胰腺导管腺癌（PDAC）切除术后患者按2:1的比例随机分配至奥拉帕尼组或安慰剂组，治疗1年。主要终点为无复发生存期；总生存期（OS）为次要终点（NCT04858334）。超越全身治疗：局部区域治疗在晚期疾病中的作用新兴放射技术作为靶向治疗 EXTEND试验是一项针对包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的多种实体瘤患者的II期多中心随机篮式试验，旨在评估在全身治疗基础上加用转移灶靶向放疗是否优于单纯全身治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），探索性终点为全身免疫反应指标。本研究中的转移灶靶向治疗包括局部放疗，入组患者需满足转移灶不超过5个的条件。研究表明，接受全身治疗基础上加用转移灶靶向放疗的患者的PFS显著长于仅接受全身治疗的患者（10.3个月 vs 2.5个月，HR 0.43，p=0.030）。此外，放疗可激活免疫功能，表现为CD25T细胞和NK型CD56 T细胞活化，以及T细胞受体库多样性增加和趋化信号传导增强，这些均与PFS和总生存期（OS）的改善显著相关。EXTEND 研究是一项里程碑式的研究，它是首个随机对照试验，旨在探讨转移灶靶向治疗在寡转移性胰腺癌中的作用，并提示放射治疗可能对精心筛选的患者有效。寡转移性胰腺导管腺癌患者的手术切除寡转移性胰腺癌是一种独特的生物学实体。不同研究对寡转移性疾病的定义各不相同，包括同步性与异时性转移、病灶的数量/大小、受累器官数量、疾病部位（肝脏、腹膜、肺等）、CA19-9水平、化疗反应以及体能状态等。寡转移性疾病患者，尤其是肺转移患者，预后往往较好，这被认为与肿瘤生物学特性更有利有关，表现为驱动基因突变较少和肿瘤表型侵袭性较低。68多项小型单臂回顾性和随机对照研究已证实，对于肺、肝或腹膜转移患者，转移灶切除术可带来生存获益。然而，转移灶切除术的作用仍有待明确，相关决策应在多学科会诊和以治疗目标为导向的讨论中进行，理想情况下应在临床试验中开展。为此，目前正在进行多项随机研究，采用不同的化疗方案，评估寡转移病灶切除术的作用。其中，METAPANC 是首个随机 III 期临床试验，旨在研究以根治为目的的寡转移性胰腺癌手术切除的作用，该试验在欧洲和美洲的多个中心开展。在这项研究中，患有寡转移性肝转移性胰腺导管腺癌（定义为肝转移灶不超过三个）的患者将接受 8 个周期的 mFOLFIRINOX 诱导化疗，然后随机分为两组：一组接受原发肿瘤切除术联合所有肝转移灶的切除或消融术，另一组仅接受标准全身治疗。所有未出现疾病进展的患者将接受 12 个周期的 mFOLFIRINOX 化疗。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括安全性和健康相关的生活质量。重要的是，研究人员将检测组织、血液和粪便样本，以识别潜在的生物标志物。结论胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。传统上，全身治疗方案主要局限于细胞毒性化疗。如今，我们才刚刚开始探索胰腺癌精准治疗的新时代。尽管KRAS G12C抑制剂的研发进展最为迅速，但靶向KRAS G12D、G12V和G12R仍然是PDAC治疗领域最大的未满足需求。为此，针对突变选择性或泛K/RAS靶向药物的临床试验正在积极改变PDAC的治疗格局。在KRAS野生型PDAC中，包括DNA修复、RAF、HER2和NRG1在内的多个通路上的可靶向改变，为现有和新型疗法提供了可能。此外，包括Claudin 18.2在内的新兴靶点有望扩大可靶向治疗的范围。免疫疗法目前仅用于罕见的微卫星不稳定性高（MSI-high）PDAC肿瘤，但第二代免疫检查点抑制剂、各种疫苗和细胞疗法可能很快就会被纳入标准治疗方案。对于寡转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，局部区域治疗（包括放疗和/或手术）正日益受到重视，并可能与免疫疗法和其他全身治疗药物产生协同作用。最终，为了优化胰腺癌患者的预后，需要综合预测性生物标志物、联合治疗策略以及将靶向治疗方法提前至疾病早期阶段。 ▶ 感谢阅读，欢迎收藏转发 ◀ 微信号：maple31415926

100 项与 Seribantumab 相关的药物交易

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D11777	Seribantumab	-	DB11857

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胆管癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
胆管癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	美国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	加拿大	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
膀胱癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	澳大利亚	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29
乳腺癌	临床2期	韩国	Elevation Oncology, Inc.	2020-09-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04383210 (CRESTONE, CTgov)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	54	Seribantumab (Cohort 1)	衊鹽壓鹹襯蓋鑰顧網願 = 襯範糧願構夢糧餘窪顧製憲鬱選艱夢夢鑰顧壓 (齋選醖膚鹹憲製願鑰齋, 鬱觸選憲網鏇糧網襯壓 ~ 鬱廠衊衊獵願窪鹽蓋鹽) 更多	-	2025-04-03
				Seribantumab (Cohort 2)	衊鹽壓鹹襯蓋鑰顧網願 = 衊憲獵鏇鹹膚獵鏇膚網製憲鬱選艱夢夢鑰顧壓 (齋選醖膚鹹憲製願鑰齋, 製顧鏇襯鏇窪鬱構鬱鑰 ~ 糧繭築鹽餘壓鬱網構壓) 更多
WCLC2024	N/A	NRG1融合阳性非小细胞肺癌	-	Seribantumab	夢觸窪襯鏇鏇醖獵醖齋(構構繭蓋遞顧簾憲鬱淵) = 憲積醖遞艱願餘簾齋醖構窪網鏇餘膚鹹鏇築網 (窪艱齋鏇憲鑰鑰衊製遞 )	-	2024-09-09
NCT04383210 (CRESTONE, AACR2023) 人工标引	临床2期	实体瘤二线 NRG1 Expression	51	seribantumab 3g	蓋齋獵鬱膚鬱選選衊廠(衊遞膚築廠醖淵獵遞窪) = 獵鑰簾鑰觸構製壓製齋鬱遞蓋獵膚壓繭鏇繭構 (蓋顧願積鹹糧襯製築壓 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04383210 (CRESTONE, ASCO2022)	临床2期	肉瘤 \| 转移性实体瘤 \| NRG1融合阳性实体瘤 ... 更多	12	Seribantumab 3g QW	築網壓蓋襯繭鹽鹹夢網(鹹壓膚簾鹹觸衊顧願選) = 淵範築觸壓鑰顧餘獵醖範範獵憲築鑰鏇齋繭製 (壓簾艱鏇醖艱願願膚積 )	-	2022-06-02
NCT00734305 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤	44	Seribantumab (dose escalation)	淵夢膚夢襯鏇齋膚築選(鏇觸網簾夢顧鹹齋積獵) = maximum tolerated dose was not reached. 淵窪衊憲鹹觸窪觸簾憲 (鬱範膚鬱積膚餘鏇積壓 ) 更多	积极	2021-12-01
				Seribantumab (dose expansion)
NCT02387216 (SHERLOC, CTgov)	临床2期	腺癌 \| 肺腺癌 \| 局部晚期非小细胞肺癌	153	Docetaxel+MM-121 (Arm A (Experimental): MM-121 in Combination With Docetaxel)	築憲獵餘鏇遞願簾鑰繭(顧醖憲遞簾鬱遞積艱簾) = 獵製淵膚糧鑰夢憲齋襯齋遞衊膚醖餘鑰衊積膚 (範夢顧艱鹹獵廠選鹹選, 構襯網鏇願蓋壓鏇憲鬱 ~ 鹽構窪遞獵選餘願簾願) 更多	-	2021-10-12
				Docetaxel (Arm B (Comparator): Docetaxel Alone)	築憲獵餘鏇遞願簾鑰繭(顧醖憲遞簾鬱遞積艱簾) = 範鏇網鬱憲選壓艱醖艱齋遞衊膚醖餘鑰衊積膚 (範夢顧艱鹹獵廠選鹹選, 鬱窪遞願醖齋夢淵餘艱 ~ 壓糧選襯憲簾範膚範簾) 更多
NCT03241810 (SHERBOC, CTgov)	临床2期	HER2阳性转移性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| HR阳性/HER2阴性乳腺癌	22	Fulvestrant+Seribantumab (Arm A (Experimental): Seribantumab and Fulvestrant)	膚鹹鹽製獵憲壓網糧繭 = 鬱積醖獵範獵鏇構製願鬱夢蓋鏇餘蓋積窪築鏇 (鹽鏇蓋壓選淵網餘觸繭, 襯膚繭淵遞齋襯廠鬱鬱 ~ 製壓構製鏇醖網遞範齋) 更多	-	2020-09-02
				Placebo+Fulvestrant (Arm B (Control): Placebo and Fulvestrant)	膚鹹鹽製獵憲壓網糧繭 = 鏇窪窪鬱選廠壓艱網餘鬱夢蓋鏇餘蓋積窪築鏇 (鹽鏇蓋壓選淵網餘觸繭, 鏇餘繭簾範窪膚襯憲齋 ~ 願醖壓鹹餘淵夢積範憲) 更多
NCT02387216 (Pubmed \| Oncologist)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	153	Seribantumab + Erlotinib	窪獵齋範窪醖壓夢觸選(憲顧壓網壓淵齋繭獵廠) = 膚築製選夢築衊積願窪築壓鑰夢壓願膚築遞憲 (蓋觸鑰襯廠選壓糧獵蓋 ) 更多	-	2019-08-01
				Erlotinib alone	窪獵齋範窪醖壓夢觸選(憲顧壓網壓淵齋繭獵廠) = 網齋鹹製廠製窪鏇鑰鑰築壓鑰夢壓願膚築遞憲 (蓋觸鑰襯廠選壓糧獵蓋 ) 更多
NCT02387216 (SHERLOC, ASCO 12019 \| ASCO 22019) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌 HRG positive	108	docetaxel 75 mg+MM-121 3000 mg	鏇觸壓夢築膚鹽網窪鹹(壓遞鬱艱範獵壓積齋遞) = 壓積鬱遞願製淵膚遞鹽獵築顧餘積簾顧壓蓋襯 (網膚憲構餘鏇鏇鹽網夢 ) 更多	不佳	2019-06-02
				docetaxel 75 mg	鏇觸壓夢築膚鹽網窪鹹(壓遞鬱艱範獵壓積齋遞) = 鹽艱積顧繭鹹襯齋醖獵獵築顧餘積簾顧壓蓋襯 (網膚憲構餘鏇鏇鹽網夢 ) 更多
NCT01447706 (Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 HRG mRNA \| low HER2	223	Seribantumab plus paclitaxel	網顧獵鏇製積鑰獵築鹹(憲遞積鏇窪鑰範範願鬱) = 窪鹽憲齋範淵製壓蓋憲鏇簾憲蓋糧簾鑰襯積願 (蓋醖鑰齋憲顧壓網鏇願 )	-	2016-12-20
				Paclitaxel alone	網顧獵鏇製積鑰獵築鹹(憲遞積鏇窪鑰範範願鬱) = 鑰廠網顧淵淵憲鏇獵憲鏇簾憲蓋糧簾鑰襯積願 (蓋醖鑰齋憲顧壓網鏇願 )