Zorifertinib

在黄埭，每一家优质企业都是一张闪亮的“产业名片”，凭借在细分领域的硬核实力与创新精神，链接全球市场，推动着行业未来。为此，我们推出《硬核黄埭“厂”开看》系列专题，深入企业，探访那些掌握独门绝技的“智造”先锋，解码他们的成长基因与领先之道。 去年12月7日，国家医疗保障局公布2025年版国家医保药品目录谈判结果，位于黄埭镇的江苏晨泰医药科技有限公司自主研发的新一代EGFR-TKI盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）成功纳入目录。新版目录已于2026年1月1日起正式执行，标志着这一创新成果将惠及更多患者。 江苏晨泰医药科技有限公司成立于2018年，是一家专注于创新药物从临床研发到商业化运作的医药企业，拥有广泛的国际新药开发经验。企业以技术创新为驱动、资本合作为纽带、政策协同为支撑，持续推动区域生物医药产业向高端化、智能化发展，成为了黄埭镇生物医药产业的创新先锋。 直击临床痛点，破解脑转移治疗难题 脑转移是影响肺癌患者长期生存的主要障碍。研究显示，10%–24.4%的EGFR突变非小细胞肺癌患者在初诊时已发生脑转移；随着病程进展，5年累积发生率可高达52.9%。相比其他转移灶，脑转移引发的严重神经症状导致患者面临着更严峻的预后，约45%的患者最终因颅内进展引起死亡。因此，临床上迫切需要既能高效穿透血脑屏障，又具备良好安全性的治疗药物。 新一代EGFR TKI佐利替尼自研发之初便聚焦肺癌中枢神经系统转移这一临床难题，是专为脑转移设计的创新药物，作为非外排蛋白底物，有从源头规避P-gp、BCRP等外排蛋白清除的作用，可实现100%血脑屏障穿透，成为EGFR突变伴脑转移非小细胞肺癌患者的一线治疗优选方案之一。 靶靶联合，重塑脑转移治疗新格局 佐利替尼的临床应用为脑转移治疗提供了新的解决方案，有望重塑未来治疗格局，为患者带来更全面获益。 “Z+3”序贯治疗：颅内先行，长效获益 01 针对脑转移初诊患者，一线使用佐利替尼，后续序贯第三代EGFR-TKI，可在治疗初期优先强效控制颅内病灶，尤其适合颅内高进展风险人群。当出现T790M耐药突变时，该方案可实现有效治疗衔接，使患者实现最长的生存获益。关键注册临床研究EVEREST提示，佐利替尼一线治疗后，序贯第三代EGFR-TKI，总生存期达37.3个月。 联合治疗：靶点互补，协同控脑 02 针对靶向治疗后出现继发性颅内进展或脑膜转移的患者，提升颅内药物浓度是关键。 佐利替尼可与与三代TKI联合使用,凭借其100%的血脑屏障穿透能力，从机制上来说， 实现对颅内与颅外病灶的协同治疗，并协同抑制耐药突变，为患者争取最大化的临床获益。目前相关临床试验正在进行中。 纳入医保，精准治疗惠及更多患者 佐利替尼成功纳入2025年国家医保药品目录，显著提升了用药可及性，大幅减轻患者经济负担，真正实现了“医有所保、治疗可及”。这一突破性进展将惠及广大肺癌脑转移患者及家庭，推动中国肺癌脑转移治疗迈入精准化新阶段，为更多患者带来生命的希望。 以晨泰医药为代表的医药企业，正是黄埭镇生物医药产业蓬勃发展的生动注脚。面向未来，黄埭镇将持续优化产业生态，加快培育新质生产力，以更实举措、更强动能，全力推动产业发展迈上新台阶。 来源：经济发展办公室、江苏晨泰医药科技有限公司 拟稿：马沈昊 编辑：薄飞飞 审核：周晓兰 审签：王志琦 点赞+在看 转发分享给小伙伴↓↓↓

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，在药物化学权威期刊JMC上发表了一篇题为2024年获批新药的合成方法Synthetic Approaches to the New Drugs Approved During 2024的研究论文，该综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药的合成路线，涵盖抗菌抗病毒、心血管、抗肿瘤、神经系统、罕见病等多个治疗领域。文章不仅详细介绍了各药物最具工业化前景的合成策略，还深入分析了氘代药物、大环化合物、共价抑制剂、轴手性分子等新兴结构类型的合成挑战与工艺突破。特别值得关注的是，2024年获批药物中超过40%为抗肿瘤药物，其中多数由中国团队率先开发并获批，凸显了我国在创新药物研发领域的快速崛起。此外，综述还讨论了吡啶N-氧化物、末端炔烃、三螺环丙烷等"非传统"官能团在成药分子中的成功应用，展示了现代药物化学对化学空间边界的持续拓展。该文为药物合成化学家、工艺开发人员及药物化学研究生提供了极具价值的年度合成方法学参考。 Introduction 2024年全球共39个小分子新药获批，连同2023年在中国获批的1个药物，本综述按治疗领域分类介绍，涵盖抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。本综述聚焦药物的有机合成工艺，筛选了制造工艺中包含合成步骤的药物。进入连续出版的第22年，总体趋势包括：氘代药物持续出现（deuroxolitinib和deutivacaftor）；合成复杂度差异显著，从简单的levacetylleucine到复杂的ceftobiprole medocaril和vanzacaftor；enmetazobactam为首个印度发明并获FDA批准的药物。2024年获批药物还呈现了一些挑战传统观念的结构特征：amiroclomol含吡啶N-氧化物和亚氨酰氯，aprocitentan和danicopan含溴，tunlametinib含碘，vanzacaftor含罕见的三螺环丙烷环系，crinecerfont含末端炔烃。抗肿瘤药物仍占主导，本综述收录17种（含2023年获批补录的gumarontinib），其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌。作者还关注新治疗 modality 中合成化学的应用，纳入了NO释放聚合物药物berdazimer，而palopegteriparatide和imetelstat因缺乏固相合成以外的合成细节未收录。 Results ①抗感染与抗病毒药物 该板块涵盖2024年获批的4种抗感染与抗病毒药物，各具鲜明的合成与结构特点。Sulopenem etzadroxil（商品名Orlynvah）于2024年10月获FDA批准，与丙磺舒联用治疗由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的成人女性单纯性尿路感染，该药是青霉素类β-内酰胺抗生素sulopenem的口服前药，由Pfizer发现、Iterum Therapeutics开发，也是首个在美国获批的口服青霉烯；其合成核心在于构建罕见的巯基噻吩烷片段，并通过氯甲基酯化策略实现前药修饰。Enmetazobactam（商品名Exblifeb）于2024年2月获FDA批准，与头孢吡肟联用治疗包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染，由Orchid Pharma的科学家发明、Allecra Therapeutics开发，是首个在印度发明并获FDA批准的新化学实体；该药从6-氨基青霉烷酸（6-APA）出发，经四步telescoped工艺引入6,6-二溴结构，再通过硫醚氧化、三唑环构建、高锰酸钾氧化及甲基化等步骤完成制备。Berdazimer sodium（商品名Zelsuvmi）是Novan Inc开发的NO释放聚合物局部凝胶，于2024年获FDA批准用于治疗传染性软疣，其合成以氨基烷氧基硅烷水解为硅醇单体，再经溶胶-凝胶缩合聚合形成交联聚硅氧烷骨架，最后通过亚硝基化引入N-二氮烯二醇盐NO供体侧链。Pradefovir mesylate（商品名Xinshumu）由西安新通医药研发，于2024年10月获NMPA批准用于治疗成人慢性乙型肝炎，该药采用HepDirect肝靶向技术，在胃肠道和血液中稳定，经肝脏CYP3A4氧化后释放阿德福韦，实现肝/肾暴露比20:1；合成上以阿德福韦与手性二醇经草酰氯活化后环化，形成顺式环状膦酸酯，最终以甲磺酸盐形式获得。 ②心血管、消化与血液系统药物 该板块涵盖2024年获批的5种心血管、胃肠道及血液系统药物，分别涉及不同的合成策略与结构特征。Acoramidis（商品名Attruby）于2024年2月获FDA批准，由Eidos Therapeutics（后被BridgeBio Pharma收购）开发，是一种小分子转甲状腺素蛋白稳定剂，通过稳定TTR并减少蛋白错误折叠来限制淀粉样纤维形成，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病；其工艺规模合成在2018年Eidos专利中披露，以2,4-戊二酮经烷基化、缩合、卤代转换及酚烷基化等步骤构建吡唑-芳醚骨架，最终皂化酸化以盐酸盐形式获得，全序列产率优异。Aprocitentan（商品名Tryvio）于2024年3月获FDA批准，是Idorsia开发的口服双重内皮素受体（ETA/ETB）拮抗剂，为近40年来首个获批的具有新作用机制的口服降压药；其合成采用汇聚式路线，一条线从氯磺酰异氰酸酯经叔丁氧羰基保护、苄胺引入及脱保护制得磺酰胺钾盐6.3，另一条线从对溴苯乙酸经酯化、丙二酸酯形成、甲脒盐酸盐环化及三氯氧磷双氯化制得二氯嘧啶6.8，两条线经两次SNAr反应及乙二醇醚化后偶联，最终经三溴化硼脱苄基以29%产率得到目标分子。Linaprazan glurate（商品名Anluoqing）于2024年底在中国获批，由Cinclus Pharma与江苏诺达合作开发，是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的前药，用于胃食管反流病；其合成基于AstraZeneca披露的公斤级路线，以二氨基吡啶经溴代丁酮环化构建咪唑并吡啶核心，再经苄基氯烷基化、乙醇胺酰胺化制得linaprazan，最后与戊二酸在高温下成酯得到前药。Zastaprazan（商品名Jaqbo）由Onconic Therapeutics（Jeil Pharmaceutical子公司）开发，在韩国首批用于糜烂性胃食管反流病，是一种可逆性H+/K+ ATPase抑制剂；其早期合成路线以咪唑并吡啶与苄基氯经碘化钠催化的烷基化为起点，随后酯水解、氮杂环丁烷酰胺化，以95%产率获得产物，但路线中使用了二氯甲烷和柱色谱纯化，提示工业化放大前需进一步工艺优化。Danicopan（商品名Voydeya）于2024年1月在日本首批，由Alexion AstraZeneca Rare Disease开发，是一种口服补体因子D抑制剂，作为C5抑制剂的附加疗法用于阵发性睡眠性血红蛋白尿；其商业化六步路线已生产1466公斤，以Boc保护4-氟脯氨酸为起点，经酰氯化、酰胺化及酸介导脱保护制得氟脯氨酸片段9.4，另一片段从溴代吲唑经格氏试剂转酮、烷基化、Miyaura硼化及Suzuki偶联制得吡啶基吲唑酸9.12，最终通过T3P介导的酰胺偶联完成汇聚式组装。 ③抗炎、免疫与代谢性肝病药物 该板块涵盖2024年获批的5种抗炎、免疫及代谢性肝病药物，结构类型与合成策略各具特色。Deuruxolitinib（商品名Leqselvi）于2024年7月在美国获批，由Concert Pharmaceuticals开发、Sun Pharmaceutical收购，是一种选择性JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗成人斑秃；该药为ruxolitinib的氘代版本，通过在环戊基环上引入氘原子以降低氧化代谢、延长药效持续时间。其合成部分沿用了Incyte报道的ruxolitinib路线，先以4-碘-1H-吡唑为起点经保护、硼化及Suzuki偶联制得吡唑-吡咯并嘧啶中间体10.7，再独立制备氘代α,β-不饱和腈片段10.12（由氘代二溴化物10.8与丙二酸二乙酯环化，经皂化脱羧、Weinreb酰胺化、氢化铝锂还原及Horner-Wadsworth-Emmons烯化完成），两者经碱介导偶联后通过制备HPLC手性拆分及脱保护得到产物；研究人员还披露了一条基于铑催化不对称氢化的对映选择性路线。Mavorixafor（商品名Xolremdi）于2024年4月在美国获批，由X4 Pharmaceuticals开发，是首个治疗WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓粒细胞滞留）的口服选择性CXCR4拮抗剂；其多公斤级合成以四氢喹啉11.1为起点，经区域选择性亚硝化、锌粉还原制得消旋胺，再通过南极假丝酵母脂肪酶B（CaLB）拆分以41%产率和97% ee获得手性胺11.3，另一片段双亚硫酸氢盐加成物11.8由二乙基缩醛经双Boc保护、酸性脱保护及焦亚硫酸钠处理制得，苯并咪唑片段11.12则由双苯胺经环化及Boc保护构建，最后经还原胺化、烷基化、Boc脱保护及结晶得到游离碱。Elafibranor（商品名Iqirvo）于2024年6月获FDA批准，由Ipsen Pharma（从GENFIT引进）开发，是首个获批的PPAR-α/δ双重激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎；其唯一报道的合成来自2004年专利，以4-(甲硫基)苯乙酮与3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛经酸催化aldol缩合得查尔酮，再经酚羟基烷基化及三氟乙酸水解三步完成。Resmetirom（商品名Rezdiffra）于2024年3月获FDA加速批准，由Madrigal Pharmaceuticals开发，是甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，用于治疗非肝硬化MASH/NASH伴中度至晚期肝纤维化，是首个获批用于该适应症的化学药物；其公斤级合成以3,6-二氯哒嗪与4-氨基-2,6-二氯苯酚经碱介导SNAr及苯甲酰保护为起点，经乙酸钠水解以四步74%产率和98.9% HPLC纯度获得芳基醚13.4，随后异丙烯基溴化镁共轭加成后经碱处理 rearomatization 得苯胺13.6（两步95%），再经重氮化与N-氰基乙酰脲缩合（91%），最后经碱介导环化及多次重结晶（DMA溶剂化物→二水合物→MIBK溶剂化物→polymorph form 1）以严格纯度控制获得产物。Seladelpar（商品名Livdelzi）于2024年8月获FDA批准，由Gilead Sciences开发，是一种选择性PPAR-δ激动剂，作为原发性胆汁性胆管炎的二线治疗；其唯一报道的合成来自Janssen 2005年专利，先以邻甲酚与溴乙酸乙酯烷基化，经氯磺酸亲电取代及锡粉还原制得硫酚中间体14.5，另一片段以(+)-缩水甘油与4-三氟甲基苯酚经Mitsunobu反应得芳基醚14.8，再经TBAF介导的环氧化开环与硫酚14.5偶联得二级醇14.9（85%），随后乙基化及水解完成合成。 ④神经系统与疼痛管理药物 该板块涵盖2024年获批的5种神经系统与疼痛管理药物，分别针对罕见神经退行性疾病与慢性/急性疼痛。Levacetylleucine（商品名Aqneursa）由Intrabio开发，于2024年获FDA批准用于治疗Niemann-Pick病C型，该药为N-乙酰-L-亮氨酸，通过改善代谢功能障碍与ATP能量生产逆转神经元去极化，其合成采用连续流工艺，将无水乙酸酐与L-亮氨酸钠盐水溶液瞬时混合，控制停留时间9.1秒实现定量乙酰化，再以盐酸调节pH沉淀产物，收率89%。Arimoclomol（商品名Miplyffa）由Zevra Therapeutics开发，于2024年9月获FDA批准，同样用于NPC神经表现的治疗，是bimoclomol的吡啶N-氧化物衍生物，其合成以hydroxycarbamimidoylpyridine 1-oxide与azaspiro为起始物料，经去质子化促进螺环开环得消旋二级醇，再经NaNO₂/HCl处理形成imidoyl chloride，随后通过L-DBTA手性盐拆分获得高对映体纯度的目标构型，经碳酸钾游离碱化及柠檬酸成盐以89%收率得到arimoclomol citrate。Xanomeline tartrate与trospium chloride组成的固定剂量复方（商品名Cobenfy）于2024年获FDA批准用于治疗成人精神分裂症，其中xanomeline为选择性M1/M4毒蕈碱受体激动剂，通过中枢胆碱能通路发挥作用，trospium则缓解外周胆碱能副作用；xanomeline的克级合成以烟醛为起点，经TMSCN/氨化、二硫化二氯环化、1-己醇取代及甲基化得吡啶盐，硼氢化钠还原后经L-酒石酸处理即可通过过滤分离产物。Crisugabalin（商品名Si Měi Níng）由Haisco Pharmaceutical开发，是一种口服加巴喷丁类类似物，于2024年在中国获批用于治疗糖尿病周围神经痛，对电压门控钙通道α2δ-1亚基具有23倍于pregabalin的亲和力；其公斤级合成以环己烯甲醛与Meldrum酸经Knoevenagel缩合及原位还原得同系酸，吡咯烷酰胺化后经烯醇三氟甲磺酸酯形成与消除产生keteniminium中间体，进而发生分子内[2+2]环化及碱性水解构建桥环酮骨架，再经Horner-Wadsworth-Emmons烯化、硝基甲烷1,4-加成、NiCl₂/NaBH₄还原硝基及(S)-(+)-O-乙酰-L-扁桃酸手性拆分，最终以苯磺酸成盐。Tegileridine（商品名Asut）由江苏恒瑞开发，于2024年1月在中国获批用于腹部手术后中重度疼痛，是一种偏向性μ-阿片受体激动剂，选择性激活G蛋白通路而弱激活β-arrestin-2通路以减少胃肠道和呼吸抑制副作用；其汇聚式合成分别构建胺片段与醛片段：胺片段以(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺经Boc保护、KMnO₄苄位氧化（两步52%）、CBS硼烷不对称还原、O-烷基化及脱保护制得；醛片段以环戊酮与3-丁烯-1-醇经Prins环化、氧化得螺环酮，再经Knoevenagel缩合、2-吡啶基溴化镁格氏加成、碱性高温脱羧得消旋腈，随后碱性水解、(S)-1-苯乙胺手性盐拆分得(R)-酸，经Weinreb酰胺制备及Red-Al还原得醛，两片段经还原胺化偶联后以富马酸成盐得tegileridine fumarate。。 ⑤抗肿瘤药物 该板块为2024年获批药物中占比最大的类别，共16种抗肿瘤药物，占全年获批新药总数的40%以上，其中12种在中国开发并首次获批，10种用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，凸显了该领域的研发热度与临床需求。 Revumenib（商品名Revuforj）是首个口服menin抑制剂，由Vitae Pharmaceuticals（Abbvie子公司）开发并授权给Syndax，用于治疗KMT2A重排或NPM1突变急性白血病；其合成以酚与溴代嘧啶的SNAr反应为起点，经钯催化烷氧羰基化及皂化得酸，再经四步构建联苯醚骨架，最后通过螺环胺SNAr反应及环己基磺酰胺安装完成。Inavolisib（商品名Itovebi）由Genentech开发，是PI3Kα抑制剂，与palbociclib和fulvestrant联用治疗PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌；其多公斤级合成以氟代苯甲腈经乙醇胺SNAr取代并环化构建苯并氧氮杂䓬核心，氯乙醛引入咪唑环后，经碘化、铜催化偶联引入二氟甲基噁唑烷酮，再利用L-丙氨酸作为试剂与配体进行第二次铜催化反应引入丙氨酸片段，最终EDCI/NHS活化后与氨气酰胺化。Vorasidenib（商品名Voranigo）由Agios Pharmaceuticals开发，是IDH1/2双重抑制剂，为20余年来首个获批治疗低级别胶质瘤的新药；其四步简洁工艺以甲基6-氯吡啶甲酸酯与2-咪唑二碳二酰胺缩合、POCl₃氯化，再与(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐SNAr反应，最后以柠檬酸成盐。Tovorafenib（商品名Ojemda）由Day One Biopharmaceuticals开发，是II型泛RAF抑制剂，用于治疗复发/难治性儿童低级别胶质瘤；其合成以2-氨基吡啶与2-乙酰基噻唑-5-甲酸酰胺化为起点，经铱/(R,R)-PTBP-skewphos催化不对称还原胺化（以氨基水杨酸盐为氮源）并以(S)-扁桃酸盐拆分得高ee手性胺，最终与氨基嘧啶甲酸经EDCI/HOBt酰胺化偶联。 Golidocitinib（商品名高瑞哲）由Dizal Pharmaceutical开发，是JAK1选择性抑制剂，用于治疗外周T细胞淋巴瘤；其汇聚式合成从两个关键中间体出发：氨基吲唑片段经吲唑磺酰化、溴化、Miyaura硼化、与二氯嘧啶Suzuki偶联、脱保护、与氨基吡唑偶联及铁粉还原硝基制得；羧酸片段则由(S)-乳酸甲酯经三氟甲磺酰化、1-甲基哌嗪取代及酯水解制得，两者最终经酰胺化偶联。Tunlametinib（商品名Kolupin）由上海科州医药开发，是MEK抑制剂，用于治疗实体瘤；其合成以溴三氟苯经LDA/CO₂羧基化、SNAr氟取代、Pd催化与PMB硫醇偶联、叠氮取代及氢化、DDQ氧化二硫化物、还原/环化构建苯并噻唑、碘化、酯水解，最终与烷氧胺酰胺化完成。 Fulzerasib（商品名Dupert）由信达生物与劲方医药开发，是KRAS G12C共价抑制剂，用于治疗晚期NSCLC；其合成核心挑战在于轴手性控制，以2,6-二氯烟酸与3-氨基吡啶SNAr得二芳胺，DCDMH氯化后转化为酰氯，与L-薄荷醇丙二酸单酯经Claisen缩合/脱羧构建β-酮酯，碱介导内酰胺化后通过(R)-BNDHP手性酸沉淀拆分富集至>98% de，再经盐交换、硝化、三氟甲磺酰化、SNAr引入Boc-哌啶、硝基还原/内酰胺形成、N-甲基化、Suzuki偶联、Boc脱保护及丙烯酰氯酰化完成。Garsorasib（商品名安方宁）由上海正大天晴开发，同为KRAS G12C抑制剂；其合成以吡啶甲酸衍生物经酰胺化、与双环丙基嘧啶胺形成脲、碱介导环化、三氯氧磷氯化、SNAr引入Boc-哌嗪、Suzuki偶联2-氟-3-氯苯胺、TFA脱Boc、3-氯丙酰氯酰化，最终DBU消除构建α,β-不饱和酰胺。 Envonalkib（商品名CT-711）由正大天晴/中国生物制药开发，是ALK/ROS1/cMet抑制剂，用于ALK阳性NSCLC；其合成采用模块化汇聚策略：手性α-甲基苄醇片段经Mitsunobu反应、铁粉还原硝基、NBS溴化及Miyaura硼化制得硼酸酯；另一片段以2-氯-4-甲氧基吡啶经Buchwald-Hartwig胺化、NBS溴化后与硼酸酯Suzuki偶联，TFA脱保护后以柠檬酸成盐。Rezivertinib（商品名Ruibida）由贝达药业开发，是EGFR T790M不可逆抑制剂；其合成以高级中间体经SNAr引入二甲氨基乙醇侧链、铁粉还原硝基、丙烯酰氯酰化，最终以甲磺酸盐形式获得。Zorifertinib（商品名Zorifer）由阿斯利康/Alpha Biopharma开发，是具有CNS渗透性的EGFR抑制剂，用于一线治疗EGFR突变NSCLC伴脑转移；其多克级合成以哌嗪经三光气活化后与喹唑啉酚偶联得氨基甲酸酯，再经SNAr取代芳基氯、Boc脱保护及Eschweiler-Clarke N-甲基化完成。 Gumarontinib（商品名海益坦）由海和生物/上海药物所开发，是选择性c-Met抑制剂，用于MET ex14跳跃突变NSCLC；其简洁合成以商业溴化物经Suzuki-Miyaura偶联、磺酰胺化、第二次Suzuki偶联三步构建。Vebreltinib（商品名Bozitinib）由Apollomics开发，同为c-Met抑制剂；其克级合成以溴吡唑经N-烷基化、金属-卤素交换硼化后与二氯哒嗪Suzuki偶联得吡唑-哒嗪；另一片段以氟苯胺经碘化/乙酰化、铜催化二氟溴乙酸乙酯烷基化、Jacobson吲唑合成、选择性甲基化及酰肼形成，最后与哒嗪在MsOH作用下缩合。Taletrectinib（商品名Ibtrozi）由第一三共/AnHeart/Nuvation Bio开发，是下一代ROS1/NTRK抑制剂，对ROS1 G2032R耐药突变有效；其合成以D-丙氨醇与1-溴-4-氟苯偶联、Boc保护、硼酸酯化；另一片段以氟苯乙胺与氯咪唑并哒嗪SNAr得溴代物，Suzuki偶联后盐酸脱Boc成盐。Unecritinib（商品名Anbaini）由正大天晴开发，是ROS1抑制剂；其合成以crizotinib关键中间体（经酶促还原、Mitsunobu反应、氢化、溴化制得）乙酰化、Suzuki偶联吡唑硼酸酯、Boc脱保护完成。Tasurgratinib（商品名Tasfygo）由卫材开发，是FGFR2抑制剂，用于治疗FGFR2融合阳性不可切除胆管癌；其多公斤级合成以氨基吡啶甲磺酸盐与Boc-哌啶苯甲酸衍生物经EDCI/DMAP酰胺化、酸性Boc脱保护、还原胺化引入羟乙基，最终以琥珀酸盐（3:2）形式获得。 ⑥肺病与罕见病遗传病药物 该板块包括6种药物，涵盖吸入式PDE3/4双重抑制剂ensifentrine（维持治疗COPD）、含罕见三螺环丙烷环系的CFTR调节剂vanzacaftor（与tezacaftor和氘代ivacaftor即deutivacaftor组成每日一次三联疗法治疗囊性纤维化）、氘代CFTR增强剂deutivacaftor（利用d9-叔丁基降低清除率）、首个口服非甾体CRF1受体拮抗剂crinecerfont（治疗先天性肾上腺增生，经80公斤级无色谱合成）以及HDAC抑制剂givinostat（治疗杜氏肌营养不良）。 Conclusions 这篇综述系统梳理了2024年全球获批的39个小分子新药（另补录1个2023年中国获批药物）的实用合成路线，按治疗领域分为抗菌抗病毒、心血管、胃肠道、血液病、抗炎免疫、肝病、神经系统、抗肿瘤、镇痛、肺病及罕见病与遗传病药物。文章核心在于呈现各药物在专利与原始文献中报道的最具可放大性的制备工艺，而非仅报道实验室规模路线。 2024年获批药物呈现以下特点：合成复杂度差异极大，从结构简单的N-乙酰-L-亮氨酸到含三螺环丙烷、大环及多手性中心的复杂分子；结构边界持续拓展，如氘代药物（deuruxolitinib、deutivacaftor）进一步增多，吡啶N-氧化物、亚氨酰氯、末端炔烃、重卤素（溴、碘）等曾被谨慎使用的官能团成功进入成药分子。抗肿瘤药仍占主导（17种，超40%），其中多数在中国开发并首次获批；enmetazobactam是首个在印度发明并获FDA批准的新分子实体。 合成策略上，文章突出了汇聚式路线、telescoped多步连续工艺、酶催化拆分（如mavorixafor）、连续流技术（如levacetylleucine）、手性辅助与拆分（如fulzerasib的轴手性控制）及多种金属催化偶联在公斤至百公斤级生产中的应用。甲状旁腺激素类似物与寡核苷酸等因缺乏传统液相合成细节而未予收录。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01264 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，宣传等请联系后台。 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