Zorifertinib

脑转移（Brain Metastasis，BM）是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）最常见的转移类型，通常与患者不良预后相关。患者一旦发生脑转移，可引起癫痫、语言问题、局部神经功能缺损、嗜睡、记忆问题和精神状态改变等中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）并发症，如不及时治疗，病情可能快速进展，危及患者生命。 值得注意的是，携带表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）突变NSCLC患者群体的脑转移发生风险更高。根据《中国肿瘤临床与康复》显示，伴有 EGFR 突变的患者 3 年累积脑转移的发生率为 29.4% ～ 60.3%。根据沙利文数据显示，2017 年至 2023 年，中国伴有脑转移的 EGFR突变NSCLC 的新发患者人数由每年 9.33 万增加至 11.29 万，预计 2033 年将增加至每年 14.86 万。 尽管市场庞大，但目前伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者仍面临严峻的治疗困境。 其主要治疗方式有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。对于在首次诊断时发现脑转移的 NSCLC 患者，如果脑转移病灶较少，可以考虑进行手术切除并结合化疗或放疗。然而，在中国仅有约 25% 的脑转移 NSCLC 患者符合接受手术治疗的条件。于该等符合条件的患者中，由于神经系统的重要性，选择接受脑肿瘤手术作为一线治疗的患者更少。 另一方面，由于大多数患者确诊时已是中晚期，错失了最佳手术时机，所以药物疗法是主要的治疗手段。但血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和血肿瘤屏障（Blood-Tumor Barrier，BTB）限制了抗肿瘤药物进入中枢神经系统，绝大多数药物都是血脑屏障外排转运蛋白的底物，能够进入脑内的药物浓度非常有限，无法有效控制颅内肿瘤生长，因颅内肿瘤进展而死亡的患者比例正在逐年增加。 因此，针对EGFR突变NSCLC脑转移的治疗药物开发，主要围绕让药物通过血脑屏障，提高脑中药物浓度的方向展开。 EGFR-TKI“三代同堂”，奥希替尼年销售额近60亿美元 近年来，由于分子靶向治疗具有较强的针对性和较高的安全性，已成为 NSCLC 治疗的首选疗法。目前，EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors）上市产品已超 10 款，在中国，以第三代 EGFR-TKI 为主。第三代 EGFR-TKI 是专为克服第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生的 T790M 耐药突变而研发的，这是目前第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后最常见的耐药机制，占患者总人数 50% 以上。第三代 EGFR-TKI 中，阿斯利康研发的奥希替尼当属“最强王者”，近年销售额连创新高。 据不完全统计，EGFR-TKI 代表性上市产品信息汇总 （数据来源公开资料，根据产品上市时间排列） 根据阿斯利康财报显示，2023 年奥希替尼全球销售额达 57.99 亿美元，为全球第六大抗肿瘤药物。在国内，奥希替尼2023 年全年销售额达到了 70 亿元。第二、三名则分别是豪森药业的阿美替尼（2023 年销售额为 35 亿元），艾力斯的伏美替尼（2023 年销售额为 20 亿元）。 现有第一代 EGFR-TKI与第二代 EGFR-TKI 是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，脑转移患者获益有限。第三代 EGFR-TKI 对注册临床试验中的部分脑转移患者进行了临床疗效的探索分析，结果见下表。 据不完全统计，第三代 EGFR-TKI 产品在 cFAS 集中  CNS mPFS  的数据对比（数据来源丁香园肿瘤时间） 上述临床研究结果展示出第三代 EGFR-TKI 在治疗脑转移患者中的作用，为 EGFR-TKI 在治疗EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者中的应用提供了一定的证据。 需要注意的是，随着第三代EGFR-TKI广泛用于NSCLC的一线治疗，有部分患者仍会在治疗过程中出现颅内肿瘤进展而产生耐药，从而让第三代EGFR-TKI失效，对于这部分病人，临床尚亟需有效的治疗药物。 新一代EGFR-TKI、ADC、双特异性抗体等百花齐放，下一匹“黑马”即将诞生 事实上，尽管既往已经开展了多项研究，特别是第三代药物已经显示出治疗脑转移的良好疗效，但这些研究都是基于亚组分析或非常有限的临床样本量，证据强度不足。全球范围内，目前尚未有任何一款药物获批专门针对肺癌脑转移的适应症。是否存在一种疗法，能够突破脑转移这一行业痛点，减少脑转移患者的痛苦，并延长其生存期？ 看准这一蓝海，全球医药公司都在大显神通，新一代 EGFR-TKI 、抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）、双特异性抗体（Bispecific Antibody, BsAbs）、奥希替尼改良药物等新兴药物遍地开花，只为攻下肺癌脑转移这一空白的“高地”。 据不完全统计，目前针对EGFR突变NSCLC脑转移有相关报道的新兴疗法（根据公开资料整理，排名不分先后） 以下是细分新兴领域的代表性案例（受篇幅所限，仅列举个别领域的代表性案例，且每个领域仅选取一家代表性企业）： ①新一代EGFR-TKI：佐利替尼即将上市，血脑屏障透过率100% 佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759）是由阿斯利康专为脑转移而设计开发的一款能够突破血脑屏障、增加 BBB 渗透的新一代 EGFR-TKI 。据 CDE 网站信息，该产品在中国的上市许可由晨泰医药进行申请。在目前正在临床开发的EGFR-TKI 药物中，这是第一个也是唯一一个非外排蛋白（P-gp/BCRP）底物的药物，能够提供更好的抗中枢神经系统转移肿瘤的疗效，在人体大脑和脑脊液（CSF）中可实现 100% 暴露，BBB 渗透率比奥希替尼高出数倍。 为了全面评估佐利替尼在EGFR 突变阳性 NSCLC脑转移适应症中的疗效，晨泰医药开展了全球首个专门针对伴未经治疗 CNS 转移 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的随机对照国际多中心研究（EVEREST 研究）。这是全球第一个专门针对脑转移患者的大型三期随机对照临床研究，总计入组近 500 例患者。EVEREST 研究结果显示，对伴有未经治疗 CNS 转移的 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 初治患者，佐利替尼相比对照组表现出更好的全身和颅内抗肿瘤疗效，安全性整体可控，无中枢神经系统毒性，未发现新的安全性信号。进一步分析提示，针对颅内肿瘤负荷重和/或 L858R 突变的患者，佐利替尼显示出更突出的疗效。佐利替尼组患者发生疾病进展时，主要的耐药机制是发生 EGFR T790M突变，这些患者可序贯第三代 EGFR-TKI 治疗，患者的总生存期可达 37.3 个月。 值得注意的是，相较于目前市面上已有的 EGFR-TKI在脑转移患者中的数据，EVEREST研究入组的脑转移患者病情更重，更具临床代表性，比如，L858R突变患者和颅内病灶数＞3个的患者比例均更高。 CDE官网显示，佐利替尼已于 2023 年 1 月申报上市，预计将于今年获批。该产品一旦上市，将成为全球首个专门针对 NSCLC 脑转移这一适应症的上市产品，也将填补肺癌脑转移领域的空白。根据公司预测，该产品在中国的销售峰值将达到 35 亿元。 ②双特异性抗体：Amivantamab联合疗法显示明显颅内活性 强生的EGFR/c-MET 双特异性抗体 Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）最近也十分火热。在 MARIPOSA-2 的临床 III 期研究数据中，Amivantamab首次显示了其联合治疗方案可提供颅内活性： 具体而言，与仅接受化疗的患者相比，Amivantamab 联合疗法使颅内进展或死亡的风险降低了 45%，中位颅内无进展生存期分别为 12.5 个月和 8.3 个月（HR=0.55；95% CI：0.38-0.79，P=0.001）。在与奥希替尼的头对头试验中，Amivantamab 联合 Lazertinib 组中 41% 的患者具有脑转移史，奥希替尼组中为 40% 。在有脑转移史的患者中，两组的中位 PFS 为 18.3 个月和 13.0 个月（HR=0.69，P=0.010），Amivantamab 联合 Lazertinib 可降低 31%的疾病进展或死亡风险。 ③奥希替尼改良药物：氘代化管线TY-9591已有临床颅内相关数据 TY-9591 是奥希替尼的改良药物，由同源康公司开发，通过奥希替尼分子的氘代化改变奥希替尼在人体内的代谢方式，借此来实现提升奥希替尼安全性的目的。 在一项 Ib 期及 II 期临床研究的 29 例初治可评估 NSCLC 脑转移患者中，TY-9591 在 160mg 剂量下的颅内客观缓解率（iORR）达 100%，完全缓解率（CR）达 14%，中位缓解深度为 62%，常见的不良反应为血细胞计数降低等实验室检查异常，绝大部分为 1-2 级。 除上述产品外，近几年大火的 ADC，也在 EGFR 突变 NSCLC 伴脑转移领域有相关的数据展示。例如，第一三共的 ADC 产品 U3-1402，在一项针对局部晚期/转移性 EGFR 突变 NSCLC 和既往 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 I 期剂量递增/扩展试验中，根据脑转移状态对抗肿瘤活性的分析显示，在接受 U3-1402 治疗的 25 名脑转移患者中有 8 名出现客观反应，其他 12 名患者病情稳定，DCR 为 80%，中位 PFS 为 8.2 个月。在 27 名无脑转移病史的患者中，缓解率为 41%，DCR 为 67%，中位 PFS 为 8.2 个月。 在第四代 EGFR-TKI 领域，也有企业披露了其管线在脑转移领域的相关数据。例如红云生物的第四代 EGFR-TKI 管线 H002，被证明在大鼠 I-fage 给药后可穿过血脑屏障，可能对 EGFR 突变 NSCLC 脑转移肿瘤具有潜在的治疗效益。 除了上述个别例子之外，针对EGFR突变NSCLC脑转移有关的新兴疗法还有很多，更多创新药物或联合疗法不断涌现，还需要更多针对性、前瞻性、大规模对照临床试验来对脑转移的疗效进行探索和验证。但毋庸置疑的是，在EGFR突变NSCLC 脑转移治疗领域，小分子EGFR-TKI 作为一线治疗首选药物的地位仍将长久持续。 参考文献： 1、《中国肿瘤临床与康复》2023年4月第30卷第1期，《非小细胞肺癌脑转移研究进展》 2、川北医学院学报，《血脑屏障与恶性肿瘤脑转移》 3、肿瘤资讯，《【2023 ASCO】吴一龙教授深入解读新型 EGFR 抑制剂AZD3759（佐利替尼）在肺癌脑转移患者中的III期临床数据》4、丁香园肿瘤时间，《多维度解读三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 脑转移的疗效》5、丁香园肿瘤时间，《许川教授：奥希替尼联合化疗颅内疗效显著，为 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者带来新治疗选择》6、同源康招股书 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台