Sirolimus Albumin-Bound

1. 药明生物/多禧生物/Aadi就三款创新ADC达成研究服务合作 2. 和黄医药申报，「赛沃替尼」肺癌联合疗法拟纳入优先审评 3. 我国首款！iPS细胞来源神经细胞治疗帕金森病获批临床 4. 第一三共：靶向TA-MUC1 ADC新药申报临床 5. 全球首款：信达生物TROP-2 ISAC药物申报临床 6. 首款国产ALK抑制剂恩沙替尼获FDA批准上市 7. 首款！潜在“first-in-class”LAG-3激动剂首个人体临床试验结果积极 8. CDK4/6抑制剂“三足鼎立”，齐鲁制药率先杀入首仿 9. 云顶新耀「伊曲莫德」申报上市，治疗结肠炎 10. 华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂，获FDA临床试验批准 11. 宜明昂科：PD-L1/VEGF+CD47"三靶"联用IND获NMPA受理 12. 礼来与信达生物再达成一项商业化协议 13. 和誉医药FGFR4抑制剂获CDE批准开展注册性临床研究 14. 默沙东：终止两个肿瘤项目 15. 先为达偏向型GLP-1R激动剂新适应症申报上市 16. 20亿元！重庆一药企获投资 17. 安龄生物完成新一轮融资 18. 希格生科获超7000万元Pre-A轮融资，加速推进类器官+AI驱动的癌症创新药研发 1.  药明生物/多禧生物/Aadi就三款创新ADC达成研究服务合作 12月20日，药明生物宣布和杭州多禧生物与Aadi Bioscience达成研究服务合作协议，赋能Aadi公司研发三款处于临床前阶段的新一代抗体偶联药物（ADCs）。 根据协议条款，Aadi公司将向药明生物和多禧生物支付4400万美元首付款，最高达2.65亿美元的开发里程碑付款和5.4亿美元的商业里程碑付款，以及个位数比例的销售提成。Aadi（（纳斯达克股票代码：AADI））是一家专注于肿瘤精准医疗的公司，致力于FYARRO®（(白蛋白西罗莫司)）商业化，用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 2.  和黄医药申报，「赛沃替尼」肺癌联合疗法拟纳入优先审评 12月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，和黄医药申报的1类新药赛沃替尼片拟纳入优先审评，适应症为赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 公开资料显示，奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFR-TKI；赛沃替尼片是一种强效、高选择性的口服间充质上皮转化因子(MET) -TKI。赛沃替尼片针对该适应症此前已经被CDE纳入突破性治疗品种。 3.  我国首款！iPS细胞来源神经细胞治疗帕金森病获批临床 12月20日，上海跃赛生物科技有限公司（简称“跃赛生物”)自主研发针对帕金森病的诱导多能干细胞（iPSC）来源细胞候选药物UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可。这一突破标志着国内在神经退行性疾病治疗领域的一项重要进展，也为帕金森病患者带来了新的希望。 值得一提的是，UX-DA001注射液是中国第一&全球第二款IND申报获批临床试验默示许可的针对帕金森病的自体iPS衍生细胞治疗候选药物。帕金森病的细胞治疗技术正处在全球临床试验的关键时期，这一突破性疗法将为帕金森病的治疗开辟新的道路，并最终造福病患。 4.  第一三共：靶向TA-MUC1 ADC新药申报临床 12月19日，CDE官网公示，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的1类新药DS-3939a临床试验申请已获得受理。DS-3939a正在全球范围内处于1/2期临床研究阶段。此次为该产品首次在中国申报临床。 DS-3939a是一种靶向TA-MUC1的抗体偶联药物（ADC）。MUC1（CD227)是粘蛋白家族（Mucins）的一员，一种I型跨膜糖蛋白，由两个亚基组成。肿瘤相关MUC1主要通过阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用、通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号和调节促炎细胞因子的产生等机制介导肿瘤免疫逃逸。 5.  全球首款：信达生物TROP-2 ISAC药物申报临床 12月19日，CDE官网显示，信达生物递交的一类新药IBI3007注射液的临床试验申请获得受理。 IBI-3007是信达TROP-2靶点的ISAC,今年AACR上信达展示了自己的ISAC药物，是一款偶联TLR7/8的具有first-in-class的TROP-2 ISAC，抗体增强了ADCP功能，技术平台应来源于bolt。IBI-3007在体内药效显著，在小鼠移植瘤模型中，单次给药5mg/kg就能达到抑制肿瘤目的。并且将IBI-3007低剂量1mg/kg与ADC联用，也具有很好的疗效。安全性方面，5 mg/kg QW给两次，IBI-3007安全性良好，比silverback TLR7 ISAC安全性高很多,第二次给药后如果有过敏反应就会体温下降。并且最高可以给到45mg/kg QW*2.   6.  首款国产ALK抑制剂恩沙替尼获FDA批准上市 12月18日，FDA批准贝达药业ALK抑制剂恩沙替尼上市，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌，商品名为Ensacove。 恩沙替尼是贝达药业与Xcovery公司共同开发的新一代高选择性ALK抑制剂。此前，该药已在中国获批上市 ，是中国首款用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药，也是ALK领域首款进入国家医保目录的国产创新药，也是首款申请用于ALK阳性的NSCLC术后靶向辅助治疗临床试验的国产药物。 7.  首款！潜在“first-in-class”LAG-3激动剂首个人体临床试验结果积极 12月18日，Immutep宣布，其潜在“first-in-class”LAG-3激动剂IMP761在含安慰剂对照、双盲的首个人体1期临床试验中获得初步积极安全性数据。在健康受试者中，前三个单次递增剂量队列中均未观察到与治疗相关的不良事件。新闻稿指出，IMP761是全球首款LAG-3激动性抗体。 IMP761这款潜在“first-in-class”的激动性LAG-3抗体旨在通过增强LAG-3的抑制功能，平衡免疫系统，抑制导致多种自身免疫性疾病的自身抗原特异性记忆T细胞，从而从根本上解决多种自身免疫性疾病的病因。 8.  CDK4/6抑制剂“三足鼎立”，齐鲁制药率先杀入首仿 12月18日，据CDE官网最新公示，齐鲁制药提交的4类仿制药阿贝西利片上市申请获得受理。据摩熵医药数据库显示，阿贝西利片在国内暂无仿制药企获批，而齐鲁制药则是首家提交该品种仿制申请的药企。若齐鲁制药能顺利获得批准，有望斩获国内首仿。 目前，阿贝西利是唯一同时覆盖早期和晚期乳腺癌患者治疗，并纳入国家医保范围的CDK4/6抑制剂。在全球CDK4/6抑制剂市场中，长期以来形成了“三足鼎立”的竞争态势，其中辉瑞凭借2015年推出的哌柏西利率先占据市场；而礼来的阿贝西利与诺华的瑞波西利均在2017年获得美国监管批准，三者最初均聚焦于晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗。 9.  云顶新耀「伊曲莫德」申报上市，治疗结肠炎 12月17日，云顶新耀发布公告，国家药监局已正式受理伊曲莫德（VELSIPITY®）用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的新药上市许可申请（NDA）。 伊曲莫德（VELSIPITY®，etrasimod）是一种每日一次口服的高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，采用优化的药理学设计，与S1P受体1、4和5结合。 10.  华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂，获FDA临床试验批准 12月17日，华东医药股份有限公司（以下简称“公司”）全资子公司杭州中美华东制药有限公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）通知，由中美华东申报的HDM1005注射液药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国开展I期临床试验，适应症为用于射血分数保留心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的治疗。 HDM1005注射液是由杭州中美华东制药有限公司研发并拥有全球知识产权的1类化学新药，是多肽类人GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的双靶点长效激动剂。临床前研究显示，HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进环磷酸腺苷（cAMP）产生，增加胰岛素分泌，抑制食欲，延迟胃排空，改善代谢功能，进而改善血浆容量、减少氧化应激和全身炎症、改善心血管适应性；具有降糖、减重、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及射血分数保留心力衰竭（HFpEF）改善的作用。同时，现有数据显示HDM1005具有良好的成药性和安全性。 11.  宜明昂科：PD-L1/VEGF+CD47"三靶"联用IND获NMPA受理 12月16日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司（简称“宜明昂科”，香港交易所股票代码：01541.HK）宣布，PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(Timdarpacept，IMM01)的Ib/II期临床研究申请(IND)获得国家药品监督管理局(NMPA)受理。 替达派西普(IMM01)是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，计划开发用于与其他药物联合治疗多种血液肿瘤和实体瘤。目前分别针对初治的CMML和既往PD-1抗体治疗失败后的cHL适应症的III期注册研究正在积极推进中。 12.  礼来与信达生物再达成一项商业化协议 12月16日，礼来宣布与信达生物就礼来的BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成合作协议。 根据协议，信达生物拥有捷帕力®（匹妥布替尼片）在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利，礼来将负责该产品在中国大陆的持续研发和上市后医学事务相关工作。匹妥布替尼片是一种高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益，有效解决这部分患者未被满足的临床需求。 13.  和誉医药FGFR4抑制剂获CDE批准开展注册性临床研究 12月16日，和誉医药宣布FGFR4抑制剂依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准开展注册性临床研究（ABSK-011-205）。当前，全球尚无FGFR4抑制剂获批上市，依帕戈替尼有望成为首个上市的FGFR4抑制剂，并且也将可能是首个治疗FGF19过表达晚期或不可切除HCC患者的突破性药物。 依帕戈替尼是和誉医药自主研发的一款强效的高选择性小分子FGFR4抑制剂，被开发用于治疗FGF19过表达的晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）。研究表明，全球约30%的HCC患者存在FGF19过表达，研发针对该信号通路的分子靶向药物成为治疗HCC的前沿领域。 14.  默沙东：终止两个肿瘤项目 12月16日，默沙东(MRK.US)发布公告，宣布终止开发抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab。这两个项目旨在探索两种免疫肿瘤药物的组合，以期在多种癌症类型中提高患者的生存率。两个项目的终止也标志着公司在这些特定癌症治疗研究领域努力的结束。 终止这些项目的决定是在几个月来出现安全性担忧（特别是TIGIT组合）以及免疫肿瘤（IO/IO）组合历史上的失败记录之后做出的。在预先计划的分析中，KeyVibe-003研究和KeyVibe-007研究都达到了OS这一主要终点的预先设定的无效标准。基于现有的KeyVibe系列研究的全部数据，默沙东决定终止III期KeyVibe-006研究和Vibostolimab的其他临床研究。此外，基于现有的所有临床数据，默沙东也决定终止Favezelimab的临床开发项目，并将终止III期KEYFORM-008研究。 15.  先为达偏向型GLP-1R激动剂新适应症申报上市 12月16日，先为达生物宣布，其在研的1类新药伊诺格鲁肽注射液（Ecnoglutide Injection）新适应症上市许可申请获CDE受理，用于在控制饮食和增强体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理。 伊诺格鲁肽是先为达生物自主研发的全球首个具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，能激活cAMP信号传导，减少β-抑制蛋白(β-arrestin)介导的内吞和脱敏，从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。与其他GLP-1类似物相比，伊诺格鲁肽具有优异的体外活性，且生产工艺更为简化，可实现每周给药一次。 16.  20亿元！重庆一药企获投资 12月16日，迈威生物发布公告显示，拟与重庆高新区管委会、重庆中新医药大健康私募股权投资基金合伙企业（简称“大健康基金”）签订《迈威生物骨健康创新药项目合同》，以迈威生物全资孙公司迈威（重庆）生物医药有限公司（简称“迈威重庆”）作为运营本项目的项目主体，在重庆高新区直管园范围内，共同投资建设“迈威生物骨健康创新药项目”。 根据公告，项目在依托西部（重庆）科学城生物药CDMO先进制造基地的基础上，使用约3500平米厂房/楼宇，以骨健康领域为核心，将相关管线创新药的研发、药品批文（含药品生产许可B证）、商业化生产、商业化权益及销售等落地至重庆高新区。本项目计划总投资20亿，其中迈威生物总投资为不低于16亿（本轮投资10.08亿）、以无形资产方式出资；大健康基金拟总投资4亿（本轮投资2亿），以货币方式出资。 17.  安龄生物完成新一轮融资 近日，安龄生物完成新一轮融资，本轮投资方为专注于医疗大健康产业投资的华医资本领投，东方美谷股权基金参与。融资完成后，安龄生物将进一步深化其间充质干细胞外泌体技术的自主研发，推动相关产品的技术突破与市场化进程。 作为外泌体治疗领域的行业领导者，安龄生物已掌握两大核心工业化技术：外泌体细胞修复药物ANEXT Smart EX®和外泌体药物递送载体ANEXT Super Delivery®，并构建了涵盖研发到生产的全链路合成生物制造平台。公司技术研发平台已通过ISO9001-2015质量管理体系认证，并获得美国FDA的双重认可，展现出强大的技术实力和全球化发展潜力。 18.  希格生科获超7000万元Pre-A轮融资，加速推进类器官+AI驱动的癌症创新药研发 近日，希格生科（深圳）有限公司（以下简称“希格生科”）宣布，公司获得超过7000万元人民币的Pre-A轮融资及项目资助。此次融资用来支持首条管线SIGX1094的一期临床试验以及加速第二条管线的IND申报进程。此外，公司将进一步优化和升级公司的类器官疾病模型平台，以赋能更广泛的新药开发需求。公司的A轮融资正在进行。 希格生科成立于2020年底，公司创始人全球范围首次发现弥漫性胃癌全新的靶标，并且利用类器官疾病模型结合AI技术开发全球首个针对弥漫性胃癌的靶向药物SIGX1094，该药物目前已获得美国FDA和国家药监局NMPA的IND批件，进入一期临床，并且于近日获得美国FDA孤儿药资格认定。 免责声明：本文部分内容根据网络信息整理，推送旨在积善利他，如涉及作品内容、版权和其它问题，请跟我们联系删

点击蓝字 关注我们 作者：彭雪楠#，谭玉靓#，马飞* （国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021） 通信作者：马飞 E-mail：drmafei@126.com 彭雪楠和谭玉靓为并列第一作者 专家简介 马飞 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任 教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授 分子肿瘤学全国重点实验室PI、国家重点研发计划首席科学家 肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人 Cancer Innovation主编 《中国医学前沿杂志(电子版)》《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编 健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长 中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长 国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委 中国抗癌协会标准建设委员会秘书长 中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委 博鳌肿瘤创新研究院理事长 【摘要】2025年，乳腺癌药物治疗领域进一步向“分子驱动精准医学”进行深刻演变，一系列突破性研究不仅重塑了现有的系统治疗格局，更为临床实践带来了新标准。本文系统性回顾了2025年度乳腺癌内科治疗的重大进展：在激素受体阳性（hormone receptor positive, HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2 negative, HER2-）领域，重点探讨了新型内分泌药物的突破性探索及抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的适应症拓展；在HER2阳性乳腺癌领域，梳理了ADC药物在早期及晚期乳腺癌中的全线渗透；针对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC），则聚焦于免疫检查点抑制剂与ADC药物在晚期乳腺癌中的策略优化。通过解析不同分子分型及治疗阶段的临床证据，本文旨在揭示当前乳腺癌治疗新格局，为乳腺癌临床诊疗实践提供参考。 【关键词】乳腺癌；内科治疗；内分泌治疗；靶向治疗；免疫治疗 2025年是乳腺癌治疗史上的重要转折点，多项里程碑式国际临床研究的突破性成果相继面世，驱动了各分子亚型治疗范式的重构。在激素受体阳性（hormone receptor positive, HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2 negative, HER2-）乳腺癌领域，新型靶向药物的介入促使治疗方案持续优化，而针对内分泌耐药的后线治疗则呈现多靶点协同、百家争鸣的创新格局。针对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC），ASCENT-03、ASCENT-04研究成功确立了抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）在晚期一线治疗中的基石地位；与此同时，DESTINY-Breast系列研究的深度延伸，构建了覆盖HER2阳性乳腺癌全病程的阶梯化精准治疗体系。本文聚焦2025年度乳腺癌领域的国内外重要研究进展，系统回顾了2025年度乳腺癌内科治疗领域最新临床证据与实践经验，以期为乳腺癌临床诊疗提供参考。 1 HR+/HER2-乳腺癌治疗进展 HR+/HER2-乳腺癌是临床上最常见的亚型，约占所有乳腺癌患者的60%-70%[1]。2025年HR+/HER2-乳腺癌治疗手段愈发多样化。治疗重心进一步聚焦于内分泌策略的升维与耐药格局的重塑。以Camizestrant和Giredestrant为代表的口服SERD类药物在基于ctDNA动态监测的早期干预和辅助强化治疗中取得里程碑式突破；PI3K/AKT/MTOR（PAM）通路抑制剂、ADC药物等药物成功延伸至细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, CDK4/6i）耐药后的后线管理。HR+/HER2-乳腺癌的治疗逐渐步入了早期预警及动态调优的个体化全病程管理新体系。 1.1 HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗进展 对于局部晚期（II-III期）HR+/HER2-乳腺癌患者，新辅助化疗目前仍是临床标准的治疗手段。然而，由于该亚型具有显著的生物学异质性，新辅助化疗的病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率普遍低于其他亚型，且常伴随较高的系统毒性[2]。内分泌治疗（endocrine therapy，ET）是HR+/HER2-乳腺癌主要的治疗手段。多项循证医学证据表明，新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）不仅在临床缓解率上与化疗表现相当，且在安全性与生活质量评价中更具优势。2025年涌现的系列研究成果进一步巩固了NET在高危HR阳性患者降期保乳中的地位，推动了该领域向减毒增效的治疗模式演进。 2025年欧洲内科肿瘤学会年会 (European Society for Medical Oncology Congress, ESMO)中，RIBOLARIS研究报告了其首次结果，研究评估了临床高危HR+/HER2-乳腺癌患者接受新辅助瑞波西利（ribociclib, RIB）联合来曲唑24周后的复发风险[3]。该项研究预计纳入1100例术前高复发风险的HR+/HER2-乳腺癌患者，临床病理特点包括临床II期、组织学2/3级、Ki-67≥20%或基因组高风险。基于NeoPAL和CORALLEEN结果[4,5]，预设40%的患者在手术时应达到低复发风险评分。首次预设中期结果（N=686）显示，低复发风险患者达52.6%，高复发风险患者为47.4%。研究表明，部分高危HR+/HER2-乳腺癌患者接受新辅助RIB联合来曲唑治疗24周后可达到低风险状态。 新型PROTAC药物在新辅助治疗中的尝试也表现出优越疗效。Vepdegestrant是一种口服PROTAC雌激素受体（estrogen receptor，ER）降解剂，能直接利用泛素-蛋白酶体系统高效降解ER[6]。TACTIVE-N研究[7]评估了Vepdegestrant或阿那曲唑（ANA）用于绝经后ER+/HER2-局部乳腺癌新辅助治疗，主要终点是治疗第2周时肿瘤组织的Ki-67表达水平。Vepdegestrant治疗2周后Ki-67表达水平下降71.4%，新辅助治疗结束后Ki-67表达水平下降84.5%，影像学缓解率为41%，保乳率为70%。阿那曲唑治疗2周后Ki-67表达水平下降72.9%，新辅助治疗结束后Ki-67表达水平下降82.8%，影像学缓解率为42%，保乳率为54%。以上结果提示，对于未经治疗的绝经后ER+/HER2-局部乳腺癌患者，Vepdegestrant新辅助治疗展现出良好的临床疗效。 1.2 HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗进展 2003年，国际乳腺癌研究协作组（International Breast Cancer Study Group, IBCSG）和国际乳腺协作组（Breast International Group, BIG）针对HR阳性早期乳腺癌术后绝经前患者内分泌辅助治疗同步发起SOFT及TEXT两项大规模III期临床研究，旨在评估卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）联合他莫昔芬（tamoxifen, TAM）或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）的治疗策略。在2025年美国临床肿瘤学会年会 （American Society of Clinical Oncology, ASCO)报告的长期随访结果中[8]，SOFT研究中TAM组、TAM+OFS组和依西美坦+OFS组的15年无病生存（disease-free survival, DFS）率分别为：67.0%、70.5%和73.5%。TAM+OFS与TAM单药组相比，DFS展现中等程度获益（HR=0.85；95%CI 0.72-1.00），依西美坦+OFS组较TAM组进一步降低了DFS事件发生风险（HR=0.73；95%CI 0.61-0.86）。此外，TAM组、TAM+OFS组和依西美坦+OFS组15年总生存期（overall survival，OS）率分别为：85.3%、86.7%和86.9%。依西美坦+OFS、TAM+OFS以及TAM单药组的15年乳腺癌无病间隔期（breast cancer-free interval, BCFI）率分别为78.6%、75.7和72.1%。在TEXT+SOFT研究联合分析中，依西美坦+OFS组相较于TAM+OFS组在DFS数据方面显著持续改善。两组15年DFS率分别为74.9% vs 71.3%（HR=0.82；95%CI 0.73-0.92）。SOFT和TEXT研究为绝经前HR+早期乳腺癌辅助治疗树立了新的里程碑，巩固了OFS联合AI在高危患者中的标准治疗地位，提示了对于年轻（<35岁）、淋巴结阳性或需辅助化疗的高危患者，OFS+AI方案相比TAM单药可显著降低复发风险。 在辅助强化治疗方面，monarchE研究提示2年辅助阿贝西利联合ET相比单独ET显著改善了HR+/HER2-淋巴结阳性高危患者的无浸润性疾病生存期（non-invasive disease-free survival，IDFS），现已成为该患者群体的标准治疗方案[9,10]。2025年ESMO大会公布了最新的随访结果，中位随访时间为76个月，所有患者均停用阿贝西利≥4 年[11]。与单独使用ET相比，阿贝西利+ET使死亡风险降低了 15.8%（HR=0.842，95%CI 0.722-0.981，P=0.027），阿贝西利+ET组的7年OS率为86.6%，ET组的7年OS率为85.0%（绝对差异率：1.8%）。7年关键时间点分析显示，阿贝西利+ET继续显示出IDFS和无远处复发生存期（distant recurrence-free survival，DRFS）的持续获益，IDFS事件的风险降低26.6%（HR=0.734，95%CI 0.657-0.820，P<0.0001），DRFS事件风险降低25.4%（HR=0.746，95%CI 0.662-0.840，P<0.0001）。 另一项探索内分泌辅助强化治疗的NATALEE研究表明，3年辅助RIB联合非甾体类芳香化酶抑制剂（non-steroidal aromatase inhibitors, NSAI），显著改善了高复发风险的II期或III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的IDFS，包括N0伴高危因素的患者[12]。2025年ESMO大会报告了NATALEE研究最新的5年预设疗效分析和关键安全性结果[13]。RIB+AI组的5年IDFS风险降低28.4%（HR=0.716，95%CI 0.618-0.829，P<0.0001），在高危N0（HR=0.606，95%CI  0.372-0.986）及淋巴结阳性患者（HR=0.737，95%CI 0.631-0.860）中显示出持续获益；无远处疾病生存期（distant disease-free survival，DDFS）风险降低29.1%（HR=0.709，95%CI 0.608-0.827），DRFS风险降低30.1%（HR=0.699，95%CI 0.594-0.824）。NATALEE研究5年随访结果显示，RIB+NSAI在3年治疗期结束后仍持续降低复发风险，进一步支持其作为HR+/HER2−高复发风险患者的辅助治疗方案。 此外，选择性ER降解剂（selective estrogen receptor downregulator，SERD）在内分泌辅助治疗领域表现出治疗潜力。2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium）报道了lidERA研究结果[14]，该研究对比了二代SERD药物Giredestrant和标准内分泌治疗（TAM/AI）在ER+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的应用。研究共纳入4170例患者，中位随访时间为32.3个月。Giredestrant组的3年IDFS率为92.4%，优于标准内分泌治疗组观察到的89.6%（HR=0.70，95%CI 0.57-0.87，P=0.0014）；无远处复发间隔（Distant Recurrence-Free Interval, DRFI）也优于标准辅助内分泌治疗，发生转移性疾病的风险降低31%（HR=0.69，95%CI 0.54-0.89）。两组治疗之间的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）（Giredestrant组 vs 标准内分泌治疗组：73.3% vs 72.2%）、3-4 级不良事件（Giredestrant组 vs 标准内分泌治疗组：19.8% vs 17.9%）以及严重不良事件发生率（Giredestrant组 vs 标准内分泌治疗组：10.8% vs 10.1%）相当。 对于年轻乳腺癌患者妊娠需求与内分泌辅助治疗的预后结局之间的关联仍存在争议。2025年ESMO大会更新了POSITIVE研究结果[15]，该项研究评估了希望怀孕的HR+乳腺癌I-III期的年轻女性（≤42 岁）中断ET的安全性和妊娠结局，中位随访时间为71个月。受试者术后中断最长2年的辅助ET以尝试受孕、分娩±母乳喂养，而后重启ET以完成5-10年治疗。POSITIVE研究中为妊娠暂时中断内分泌治疗的HR+/HER2-患者5年BCFI为14.1%，5年DRFS为6.8%；SOFT/TEXT研究中配对患者的5年BCFI为13.1%，5年DRFI为7.9%（BCFI：HR=1.00，95%CI 0.73-1.40；DRFS：HR=0.82，95%CI 0.52-1.28）。POSITIVE研究中可评估人群的妊娠率为76％，其中活产率为91%。最常见的妊娠并发症是高血压（2.5%）；8.6%的后代出生体重过低，1.8%的后代有出生缺陷，与一般人群一致。该研究结果提示，对于年轻乳腺癌患者，为妊娠暂时中断ET在5年随访中未增加乳腺癌事件风险。 1.3 HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗进展 对于晚期HR+/HER2-乳腺癌，以CDK4/6i为基础的联合治疗是一线优选策略。 1.3.1 一线治疗策略 Il期RIGHT Choice研究报告了在HR+/HER2-侵袭性晚期乳腺癌患者中，与联合化疗相比，一线RIB+ET在主要预设分析中具有9个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益（HR=0.61，95%CI 0.43-0.87）[16]。2025年ASCO大会公布了RIGHT Choice研究中有无肝转移患者的亚组分析结果[17]。在肝转移队列，接受RIB+ET治疗 vs 接受联合化疗的患者，疾病进展或死亡风险相对降低32%，中位PFS延长5.6个月（18.3个月 vs 12.7个月，HR=0.68，95%CI  0.42-1.11）；治疗失败风险相对降低40%（HR=0.60，95%CI 0.39-0.92）。在无肝转移的患者中，RIB+ET治疗 vs 联合化疗，疾病进展或死亡风险相对降低43%，中位PFS延长9.8个月（25.2个月 vs 15.4个月，HR=0.57，95%CI 0.34-0.93）；治疗失败风险相对降低56%（HR=0.44，95%CI 0.29-0.69）。RIB+ET的安全性特征在两个亚组的患者群体中相似，在两个亚组中联合化疗均显示出比RIB+ET组更高的不良事件发生率。该研究结果表明在肝转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，可将RIB+ET作为一线治疗方案。 Culmerciclib（库莫西利，TQB3616）是一种新型口服CDK2/4/6i，对CDK4和CDK2有较强的抑制作用，可能延缓CDKi耐药性的产生并减少骨髓抑制。CULMINATE-2研究[18]旨在评估一线库莫西利+氟维司群和氟维司群单药在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性。中期分析表明，在意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群中，一线库莫西利联合氟维司群治疗，显著延长了内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（盲态独立中心评估[blinded independent central review, BICR]的PFS：20.2个月 vs 未达到，HR=0.40，95%CI 0.27-0.59，P<0.0001），该获益见于内脏转移（12.9个月 vs 未达到，HR=0.42，95%CI 0.37-0.86，P=0.0071）和肝转移（20.3个月 vs 未达到，HR=0.57，95%CI  0.20-0.87，P=0.017）患者中。安全性分析中，库莫西利+氟维司群显示出可控的安全性特征，停药率较低（3.5%），且≥3 级中性粒细胞减少发生率更低（20.3%）。作为首个在未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌中联合氟维司群显示出PFS获益的CDK2/4/6i，库莫西利的治疗前景值得期待。 SERENA-6研究[19]是一项基于ctDNA指导的III期研究，研究纳入一线AI+CDK4/6i治疗影像学进展前检测到ESR1突变的315例患者，对比更换为二代SERD类药物Camizestrant+CDK4/6i和继续使用AI+CDK4/6i的疗效。患者报告结局（patient-reported outcomes，PRO）显示，对于ctDNA中检测到ESR1突变且无疾病进展证据的患者，更换为Camizestrant+CDK4/6i治疗的患者（N=157）中位PFS为16.0个月，继续使用AI+CDK4/6i治疗的患者（N=158）中位PFS为9.2个月（HR=0.44，P<0.00001），该PFS获益在所有CDK4/6i亚组和临床相关亚组中均保持一致。生活质量分析显示，Camizestrant+CDK4/6i组的中位疾病进展时间（time to disease, TTD）为23.0个月；AI+CDK4/6i组的中位TTD为6.4个月（HR=0.53，P<0.0001）。从开始AI+CDK4/6i治疗到检测到ESR1突变的中位时间为22个月，且患者在治疗6个月后即可进行筛查。该结果进一步支持Camizestrant+CDK4/6i作为一种潜在的优化和改善一线AI+CDK4/6i治疗期间在疾病进展前期出现ESR1突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效新治疗策略。 PIK3CA突变在内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中约占40%。INAVO120研究[20]显示，在PIK3CA突变、HR+/HER2-、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者中，相比哌柏西利+氟维司群治疗，PI3Kα抑制剂（伊那利塞）的加入显著改善该类患者的PFS（15.0个月 vs 7.3个月，HR=0.43，95%CI 0.32-0.59，P<0.0001）。2025年ASCO大会公布了INAVO120研究的OS随访结果。截止随访时间，共160例患者达到OS终点，伊那利塞组的患者中位OS为34.0个月（95%CI 28.4-44.8），对照组的患者中位OS为27.0个月（95%CI 22.8-38.7）。伊那利塞+哌柏西利+氟维司群联合治疗使中位OS延长7个月，死亡风险降低33%（HR=0.67，95%CI 0.48-0.94，P=0.019）。更新的结果中，伊那利塞组的患者中位PFS延长近10个月（17.2个月 vs 7.3个月，HR=0.42，95%CI 0.32-0.55），客观缓解率（objective response rate, ORR）绝对提升34.7%（62.7% vs 28.0%，95%CI 24.5-44.8，P<0.0001），中位缓解持续时间（duration of response, DOR）延长8.1个月（19.2个月 vs 11.1个月）。伊那利塞是首个显著改善OS的PI3K通路靶向药，INAVO120研究提示伊那利塞+哌柏西利+氟维司群方案作为PIK3CA突变、HR+/HER2–、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者的解救策略。 1.3.2 CDK4/6i后治疗策略 当患者出现CDK4/6i治疗进展后，临床策略需根据生物标志物状态进行精准切换。除了传统的序贯化疗外，基于PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路异常的靶向干预已成为核心选择；同时，新一代口服SERD类药物，以及利用蛋白降解技术的PROTAC类药物，正显著延迟内分泌耐药的进程。此外，ADC如芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）凭借卓越的细胞毒载荷效能，为后线患者提供了强力生存获益；而针对特定人群，跨线的CDK4/6i再挑战或联合方案亦是探索疾病长期控制的重要方向。 1.3.2.1 CDK4/6i再挑战 在postMONARCH临床试验[21]中，对于既往接受过CDK4/6抑制剂联合ET后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，阿贝西利联合氟维司群治疗方案的中位PFS为6.0个月。然而，其中仅有8%的患者既往接受阿贝西利治疗。AGAIN研究[22]是一项评估阿贝西利联合ET治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进展后使用阿贝西利再挑战治疗的II期临床研究。共入组65例患者。所有评估人群的中位PFS为4.2个月（95%CI 2.8-4.6），ORR为8.7%（95%CI 2.4-20.8），临床获益率（clinical benefit rate, CBR）为23.9%（95%CI 12.6-38.8）。在阿贝西利+ AI/TAM治疗进展后，换用阿贝西利+氟维司群的中位PFS为7.1个月（95%CI 3.9-11.3）。在既往接受过阿贝西利+氟维司群治疗的患者，换用阿贝西利+AI/TAM治疗的中位PFS为2.8个月（95%CI 1.9-4.2），中位OS为28.7个月（95%CI 25.4-未达到）。上述结果提示更换内分泌药物的CDK4/6i再挑战仍能取得疗效获益。 1.3.2.2 SERD Imlunestrant是新一代可穿透血脑屏障的口服SERD及完全ER拮抗剂，已获FDA批准用于治疗ESR1突变、接受至少一种ET后病情进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者[23]。EMBER-3研究[24]纳入874例既往接受辅助或一线AI±CDK4/6i进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以1:1:1分为Imlunestrant单药组、标准内分泌治疗（氟维司群或依西美坦）组和Imlunestrant+阿贝西利组。2025年SABCS大会公布了EMBER-3研究的最新疗效结果[25]。PFS分析显示，在ESR1突变患者中，与标准内分泌治疗（氟维司群或依西美坦）相比，Imlunestrant降低38%的进展或死亡风险（5.5个月 vs 3.8个月，HR=0.62，95%CI 0.47-0.82，P=0.0007）。在整体人群中，相比Imlunestrant，Imlunestrant+阿贝西利治疗降低41%的进展或死亡风险（10.9个月 vs 5.5个月，HR=0.59，95%CI 0.47-0.74，P<0.0001）；在ESR1突变的患者中，Imlunestrant+阿贝西利治疗降低51%的进展或死亡风险（11.1个月 vs 5.5个月，HR=0.49，95%CI 0.33-0.71，P=0.0002）；在PI3K通路突变的患者中，Imlunestrant+阿贝西利治疗降低43%的进展或死亡风险（7.6个月 vs 3.8个月，HR=0.57，95%CI 0.41-0.80，P=0.001）；在ESR1合并PI3K通路突变的患者中，Imlunestrant+阿贝西利降低52%的进展或死亡风险（12.0个月 vs 5.5个月，HR=0.48，95%CI 0.29-0.77，P=0.0022）。OS分析显示，在ESR1突变患者中，Imlunestrant组的中位OS为34.5个月，标准内分泌治疗组的中位OS为23.1个月，Imlunestrant治疗使死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI 0.43-0.86，P=0.0043）。Imlunestrant+阿贝西利组的OS尚未成熟。Imlunestrant单药或联合阿贝西利治疗为ET进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了一种无需化疗的全口服治疗选择。 III期evERA研究[26]评估了HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6i进展后，口服SERD类药物Giredestrant+依维莫司对比标准内分泌治疗（依西美坦/氟维司群/TAM）+依维莫司的疗效。研究共入组373例患者，其中55%的患者在基线阶段有ESR1突变。在ITT人群中，Giredestrant联合依维莫司的中位PFS为8.77个月，明显优于标准内分泌治疗组的5.49个月，使患者的疾病进展或死亡风险显著降低了44%（HR=0.56，95%CI 0.44-0.71，P<0.0001）。在ESR1突变人群中，Giredestrant 联合依维莫司的治疗方案也带来了具有临床意义的生存获益，使疾病进展或死亡风险显著降低了62%（9.99个月 vs 5.45个月，HR=0.38，95%CI 0.27-0.54，P<0.0001）。该研究OS数据尚未成熟，但Giredestrant联合治疗策略显示出有利趋势。 1.3.2.3 PAM通路抑制剂 EPIK-B5研究[27]是一项在CDK4/6i后使用阿培利司联合氟维司群的III期、随机、双盲、对照、多中心研究。共纳入188例携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，94例患者接受阿培利司+氟维司群治疗，94例患者接受安慰剂+氟维司群治疗。相比氟维司群组，接受阿培利司+氟维司群治疗的患者中位PFS明显改善，疾病进展风险降低48%（7.4个月 vs 2.8个月，HR=0.52，95%CI 0.37-0.72，P<0.0001）。在ITT人群中，阿培利司+氟维司群组的中位OS明显优于氟维司群组（29.5个月 vs 23.8个月，HR=0.64，95%CI 0.41-0.99，P=0.021）。这些数据支持阿培利司联合氟维司群作为PIK3CA突变的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者在CDK4/6i后治疗的有效方案。 CCTG/BCT MA.40/FINER研究[28]是一项评估氟维司群联合Ipatasertib（AKT抑制剂）治疗经CDK4/6i联合AI一线治疗进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌的双盲、随机、对照III期临床试验。研究共纳入250例患者，以1:1分为Ipatasertib+氟维司群（IPAT）组和氟维司群单药组。中位随访时间为15.2个月。在ITT人群中，IPAT组的中位PFS为5.32个月，氟维司群单药组的中位PFS为1.94个月（HR=0.61，95%CI 0.46-0.81，P=0.0007）；在AKT通路突变人群中，该差异更为显著（5.45个月 vs 1.91个月，HR=0.47，95%CI 0.31-0.72，P=0.0005）。 Gedatolisib是一种高效的多靶点PAM通路抑制剂，可抑制所有I类PI3K亚型、mTORC1和mTORC2，其联合哌柏西利和氟维司群作为二线及以上方案在CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS为12.9个月，在PIK3CA野生型患者的中位PFS为9.0个月，在PIK3CA突变患者的中位PFS为14.6个月[29]。VIKTORIA-1研究[30]对比了Gedatolisib+氟维司群±哌柏西利和氟维司群单药治疗在CDK4/6i和NSAI经治HR+/HER2-/PIK3CA-WT ABC患者中的疗效。结果表明，Gedatolisib三药方案的中位PFS为9.3个月（HR=0.24，P<0.0001），ORR为31.5%，CBR为85%，中位DOR为17.5个月；Gedatolisib双药方案的中位PFS为7.4个月（HR=0.33，P<0.0001），ORR为28.3%，CBR为77%，中位DOR为12.0个月，均明显优于氟维司群单药组。无论既往使用哪种CDK4/6i（瑞博西利、哌柏西利和阿贝西利），Gedatolisib联合方案均一致获益，以哌柏西利经治组的获益最为显著。最常见的Gedatolisib相关副反应为口腔炎（三药组69.2%，双药组56.9%），多为1-2 级，可通过漱口水等手段缓解。以上结果表明，Gedatolisib联合氟维司群±哌柏西利，有望成为HR+/HER2−、PIK3CA野生型晚期乳腺癌在CDK4/6i治疗进展后潜在的新标准治疗。 此外，2025年SABCS报道了一项西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒（nab-Sirolimus，HB1901）联合ET在CDK4/6i治疗失败后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效与安全性的研究[31]。该研究共纳入了65例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，64例患者（98.5%）接受过ET联合CDK4/6i治疗。其中34例既往接受AI±CDK4/6i治疗失败的患者接受nab-Sirolimus联合氟维司群治疗；而31例既往接受氟维司群±CDK4/6i治疗失败的患者接受nab-Sirolimus联合依西美坦治疗。在整体患者中，ORR为20%，疾病控制率（disease control rate, DCR）高达88.3%，中位PFS为5.7个月（95%CI 5.03-9.03）；在nab-Sirolimus联合氟维司群组中，11例存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的ORR为27.3%，DCR达到100%，可评估患者的中位PFS为9.1个月（95%CI 3.75-未达到）；20例通路野生型的可评估患者ORR为30%，DCR为90%，中位PFS为7.4个月（95%CI 4.4-9.2）。这表明无论PIK3CA/AKT1/PTEN通路状态如何，nab-Sirolimus联合氟维司群治疗均能带来显著的临床获益。在安全性方面，nab-Sirolimus相关TRAEs大多为1-2 级。最常见的TRAEs包括高甘油三酯血症（61.5%）、高胆固醇血症（60%）和低钾血症（60%），3 级及以上TRAEs的发生率为40.0%，其中发生率≥ 5%的为低钾血症（16.9%）和高甘油三酯血症（10.8%）。这提示nab-Sirolimus联合ET方案的安全性可控。 1.3.2.4 ADC类药物 ASCENT-07是一项全球、随机、III期临床研究，在既往接受过ET、且适合首次化疗的HR+/HER2−局部晚期不可切除或转移性乳腺癌患者中，比较滋养层细胞表面抗原-2（trophoblast cell surface antigen-2, Trop2）ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan, SG）与医生选择化疗（treatment of physician’s choice，TPC）的疗效[32]。该研究共纳入690例HR+/HER2-乳腺癌患者，其中456例患者接受SG治疗，234例患者接受TPC。约90%的患者既往接受过CDK4/6i治疗，约15%的患者接受CDK4/6i治疗的PFS小于6个月。虽然研究者评估的PFS显示，SG组的中位PFS为8.4个月，优于TPC组的6.4个月（HR=0.78，95%CI 0.64-0.93，P=0.008）。但BICR中位PFS在SG组和TPC均为8.3个月，未能达到统计学显著性差异（HR=0.85，95%CI 0.69-1.05，P=0.13）；OS的成熟度为27%，两组均未达到终点，但早期趋势显示SG组优于TPC组（HR=0.72，95%CI 0.54-0.97，P=0.029）。SG的AE与其已知的安全性特征一致。 另一项OptiTROP-Breast02研究[33]对比了芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）和研究者选择的化疗用于多线经治的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的疗效。该研究共纳入399例患者，以1:1随机分组，接受Sac-TMT和研究者选择的化疗（艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）。入组患者在任何阶段经至少一种内分泌治疗、CDK4/6i和紫杉醇。BICR评估的PFS显示，Sac-TMT治疗组患者的中位PFS为8.3个月，明显优于化疗组的4.1个月（HR=0.35，95%CI 0.26-0.48，P<0.0001）。BICR评估的ORR显示，相比研究者选择的化疗，Sac-TMT组的ORR绝对提升17.4%（41.5% vs 24.1%，95%CI 8.4-26.3）。sac-TMT组和化疗组最常见的TRAEs均为血液学毒性。该研究支持sac-TMT作为经CDK4/6i和化疗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新选择。 2 HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的临床治疗范式正经历从“通路拮抗”向“精准载荷递送”的深度跨越。以DESTINY-Breast 09等关键研究为核心，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的ADC逐渐确立了在晚期一线核心地位，挑战并重塑了维持十余年的THP一线标准，并逐渐实现了向新辅助及辅助阶段的治疗前移，实现了对HER2阳性乳腺癌治疗领域的全面革新。 2.1 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进展 对于HER2阳性早期乳腺癌，新辅助紫杉烷类、卡铂联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗方案已显示出优异的治疗效果。但对于其中传统化疗药物的选择一直是研究热点。TRAIN-2[34]、HELEN-006[35]、BCIRG-007[36]等研究对于如何在保障pCR率的情况下做到“去蒽环”、“去铂类”的探索提示了化疗降阶梯成为了后续方案选择的主要方向。2025年ASCO会议上III期neoCARHP研究进一步探讨了去化疗降阶梯新辅助治疗的可行性[37]，即对比THP与TCbHP方案在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效与安全性。研究共入组774例患者随机分配接受卡铂（TCbHP组）或不接受卡铂（THP组）治疗，两组治疗周期均为6周期。在主要研究终点方面，THP组与TCbHP组的病理完全缓解（pCR）率分别为64.1%（245例，95%CI 59.2%-68.8%）和65.9%（253例，95%CI 61.0%-70.5%）。非劣效性检验显示，两组差异的95%CI为0.69-1.25（P=0.0089），达到了预设的非劣效性标准。安全性方面，THP组3~4级不良事件发生率显著低于TCbHP组（20.7% vs 34.6%），血液学毒性如中性粒细胞减少（6.8% vs 16.4%）和白细胞减少（5.5% vs 14.8%）明显改善。该结果证实，在pCR获益上，THP方案非劣效于含铂的TCbHP方案。上述研究结果提示，对于临床中对卡铂耐受性较差或预期对靶向治疗反应良好的患者“去卡铂”降阶梯THP方案是一种安全有效的新辅助治疗策略。 除了化疗降阶梯外，ADC药物进一步革新了新辅助治疗的格局。2025年，以DESTINY-Breast 11研究为代表的多项研究标志着HER2阳性乳腺癌新辅助治疗正式向“ADC全面覆盖”时代发起进军。2025年ESMO会议中报告了DESTINY-Breast 11研究的最新数据[38]，该研究纳入了927例未经治疗的高危HER2阳性早期乳腺癌患者（定义为T3-T4或N1-N3或炎性乳腺癌），比较了8周期T-DXd，4周期T-DXd序贯4周期THP（T-DXd-THP）方案与标准4周期ddAC序贯4周期THP（ddAC-THP）方案在新辅助治疗中的疗效。结果显示T-DXd-THP组pCR率达67.3%，高于ddAC-THP组的56.3%，pCR率差值为11.2%（95%CI 4.0-18.3；P=0.003），表明新辅助T-DXd-THP在pCR方面显示出具有统计学意义且有临床意义的改善。与ddAC-THP组相比，T-DXd-THP组总体安全性特征更优。T-DXd-THP组≥3 级不良事件（AE）发生率为37.5%，ddAC-THP组为55.8%。该结果展现了ADC取代传统含蒽环类重化疗方案的潜力。 2.2 HER2阳性乳腺癌辅助治疗进展 对于新辅助治疗未达病理完全缓解（non-pCR）的患者，术后辅助强化治疗是预防远处转移的重中之重，此前KATHERINE研究已确立T-DM1为该人群的标准方案。然而，2025年ESMO会议中公布的DESTINY-Breast 05研究期中结果进一步革新了HER2阳性乳腺癌的辅助治疗标准[39]。作为首个ADC对比ADC的早期乳腺癌研究，DESTINY-Breast 05旨在对比T-DXd与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在新辅助治疗后仍存在残留浸润病灶的高危HER2阳性早期乳腺癌患者中的有效性与安全性。结果显示，T-DXd较当前标准方案T-DM1显著降低了53%的侵袭性疾病复发或死亡风险（HR=0.47），其3年IDFS率高达92.4%（相比T-DM1组的83.7%）。安全性与既往已知特征一致，间质性肺病发生率总体可控，且多为低级别，该研究进一步验证了ADC药物在HER2阳性早期乳腺癌辅助强化治疗阶段的卓越临床获益，预示着T-DXd有望重塑早期高危HER2阳性乳腺癌的术后标准治疗。 2.3 HER2阳性乳腺癌晚期治疗进展 2.3.1 HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶化疗方案作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗，虽在一定程度上改善了患者预后，但长期生存获益仍有较大提升空间。随着III期PHILA研究[40]的结果公布，吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛方案（PyroHT）相比安慰剂联合曲妥珠单抗及多西他赛方案（HT）彻底重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。2025年SABCS会议进一步公布了PHILA研究的长期生存结果[41]，截至2025年5月30日，PyroHT组的中位随访时间为46.5个月，HT组为44.6个月。两组的中位OS均未达到。与HT组相比，PyroHT组的OS更具优势（HR=0.74，95%CI 0.56-0.98；P=0.0188）。多西他赛停药后，所有不良事件的发生率均显著下降。更新结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛表现出持续的OS和PFS获益，进一步确立了吡咯替尼联合曲妥珠单抗的双靶方案作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗策略。 在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗革新方面。DESTINY-Breast 09研究[42]旨在挑战十余年来由“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类化疗”（THP）统治的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准。截至2025年2月26日，T-DXd联合P组（383例患者）的中位PFS为40.7个月，THP组（387例患者）中位PFS为26.9个月（HR=0.56；95%CI 0.44-0.71；P<0.00001）。T-DXd联合P组的ORR为85.1%，THP方案组ORR为78.6%（完全缓解率为8.5%），中位DOR分别为39.2个月和26.4个月。安全性特征与各治疗方案已知情况一致。T-DXd联合P组的3级或以上不良事件发生率为63.5%，THP方案组为62.3%；前者最常见不良事件为中性粒细胞减少、低钾血症和贫血，后者为中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。接受T-DXd联合P治疗组的患者中有12.1%发生确定药物相关肺间质病或肺实质炎（44例为1 级或2 级，2例为5 级），而接受THP治疗的患者中这一比例为1.0%（均为1 级或2 级）。同时，在2025 ESMO会议公布的关键亚组分析中[43]，HR表达状态、是否存在PIK3CA突变均不会影响T-DXd联合P方案治疗获益。在2025 ESMO ASIA会议公布的亚洲数据中[44]，T-DXd联合P组和THP组亚洲患者由BICR的mPFS为40.7个月和27.4个月，两组24个月PFS率为73.7%对52.8%，T-DXd联合P方案使患者疾病进展或死亡风险显著下降45%（HR=0.55，95%CI 0.39-0.78），提示亚洲人群T-DXd联合P组获益趋势与研究全球人群数据保持一致。以上数据标志着ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗地位的全面革新。 目前HER2阳性转移性乳腺癌的一线标准治疗方案包括诱导化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后进一步靶向维持。尽管该方案与持续的疾病控制相关，但大多数患者最终仍会出现疾病进展。HER2CLIMB-05研究旨在评估在HER2阳性晚期乳腺癌患者完成基于化疗的一线诱导治疗后，在曲帕双靶维持治疗中加入图卡替尼（tucatinib）的疗效和安全性。HER2CLIMB-05研究纳入的患者在接受4-8周期紫杉醇类药物联合曲帕双靶一线诱导治疗后按1:1随机分配，每日两次接受图卡替尼300 mg或安慰剂治疗，同时联合使用曲帕双靶。激素受体阳性肿瘤患者允许接受内分泌治疗。共654例患者被随机分配至tucatinib组（N=326）或安慰剂组（N=328）接受一线维持治疗。截至2025年9月5日，与安慰剂组相比，tucatinib联合治疗组的PFS获得统计学显著改善（HR=0.641，95%CI 0.514-0.799；P<0.0001）。所有亚组均显示tucatinib联合一线维持治疗的PFS获益，与总体人群结果一致。总生存期数据尚未成熟。安全性分析集显示，tucatinib组（N=326）最常见的治疗期间出现的TEAEs为腹泻（72.7%）、恶心（33.1%）和肝酶升高（丙氨酸转氨酶：28.2%；天冬氨酸转氨酶：25.8%），其中3 级及以上不良事件发生率分别为6.1%、0.9%、13.5%和7.1%。tucatinib组中，13.5%的患者因治疗期间出现的不良事件停药。HER2CLIMB-05试验结果表明，HER2阳性晚期乳腺癌患者一线维持治疗中，在曲帕双靶基础上联合tucatinib可显著改善PFS。 2.3.2 HER2阳性乳腺癌晚期二线及后线治疗 随着抗HER2靶向药物的不断创新与发展，HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益虽得到显著改善，但一线治疗进展后的二线治疗阶段仍面临诸多挑战。2025年ESMO年会上，中国自主研发的ADC瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的III期临床研究HORIZON-Breast01以LBA口头报告形式重磅亮相[45]，HORIZON-Breast01旨在评估SHR-A1811单药治疗对比吡咯替尼+卡培他滨在既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的HER2晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入了287例患者，按照1:1的比例随机分配接受SHR-A1811和吡咯替尼+卡培他滨治疗。结果显示，SHR-A1811组经BICR评估的中位PFS为30.6个月，显著优于对照组的8.3个月（HR=0.22；95%CI 0.15-0.34；P＜0.0001）；且12个月PFS率高达84.7%，高于对照组的两倍以上。此外，在肿瘤缓解方面，SHR-A1811组的ORR高达81.7%，中位DOR为27.8个月，均显著优于对照组，展现出强大的抗肿瘤活性。SHR-A1811的中位治疗持续时间为19.2个月，是对照组的2倍以上，但值得关注的是，其与剂量降低和给药中断相关的TEAE、TRAE发生率均较对照组更低，展现出良好的耐受性与治疗持续性。HORIZON-Breast01研究针对上述临床困境提供了关键解决方案。该研究精准聚焦我国HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的真实临床场景，对我国临床实践具有重要指导意义。 在2025 ESMO年会上，一项评估国产创新ADC药物博度曲妥珠单抗的Ⅲ期临床研究引发广泛关注[46]。该研究旨在评估博度曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。研究共纳入365例既往接受过抗HER2治疗患者，按1:1随机分组接受博度曲妥珠单抗或T-DM1治疗。在中位随访14.9个月时，与T-DM1组相比，博度曲妥珠单抗治疗将mPFS从4.4个月延长至11.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低61%（HR=0.39，95%CI 0.30-0.51，P<0.0001）。ORR方面，博度曲妥珠单抗组亦展现出显著优势（76.9% vs 53.0%）。在安全性方面，博度曲妥珠单抗表现出差异化的毒性特征。虽然眼部不良事件（如角膜疾病）较为常见，但通过规范化眼科监测与对症处理，其风险可预测且可控。同时，博度曲妥珠单抗组间质性肺病发生率极低（1.1%），且无≥3 级事件发生。此外，其血液学毒性、肝毒性及胃肠道反应均显著低于T-DM1。综上，博度曲妥珠单抗凭借卓越的疗效与良好的安全性谱系，有望成为HER2阳性晚期乳腺癌患者新的标准二线治疗选择。 3 TNBC研究进展 TNBC是最具侵袭性的乳腺癌亚型，占全世界所有乳腺癌的近15%。根据KEYNOTE-522的研究结果，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗可提高TNBC患者的pCR率、无事件生存率（event-free survival, EFS）和OS。对于许多资源受限地区，接受完整的免疫治疗疗程仍面临较大挑战。在此背景下，TNBC一线治疗效果仍有巨大的提升空间，临床对新型治疗策略具有较大未满足需求。除此之外，令人欣喜的是，2025年ASCENT-03、ASCENT-04两项研究中Trop-2 ADC SG一线治疗TNBC展现了良好的效果、安全性和生活质量，有望全面改写治疗格局。 3.1 TNBC新辅助治疗进展 在早期高危TNBC中，以蒽环、紫杉类药物为基础的联合或序贯新辅助化疗一直是标准治疗方案。近年来,部分随机对照临床试验结果显示在新辅助化疗方案中加入铂类可显著提高TNBC的pCR率。其中，HELEN-001的II期临床试验的结果在Clinical Cancer Research在线发表[47]，该研究旨在评估多西他赛联合顺铂（TP）方案对比多西他赛、多柔比星和环磷酰胺（TAC）方案在早期TNBC患者中的疗效和安全性。研究纳入212例亚洲女性患者，随机分组后分别接受TP或TAC方案治疗。结果显示，TP组的pCR率显著高于TAC组（51.9% vs 35.8%，P=0.028），中位随访40个月后，TP组4年EFS为86.1%，TAC组为80.0%（HR=0.639，P=0.196）。在携带gBRCA1/2突变的患者中，TP组EFS显著优于TAC组（100% vs 53.8%，P=0.008）。两组不良反应整体可控，TP组和TAC组3级或以上不良事件发生率分别为54%和48%。该研究表明TP方案在TNBC新辅助治疗中具有更高的pCR率和良好的耐受性，为未来TNBC新辅助治疗提供了新的依据。 TNBC侵袭性强、复发率高、治疗手段受限。近年来，免疫检查点抑制剂成功改写了多种癌症的治疗格局，也为TNBC的治疗方案优化带来了突破性希望。然而，免疫相关不良反应的管理、经济成本等问题仍是临床实践中的重要挑战。针对新辅助免疫联合化疗方面，PLANeT研究挑战了免疫治疗的剂量概念[48]，该研究评估了低剂量帕博利珠单抗（50 mg，q6w×3）联合或不联合密集型AC-T方案（多柔比星60 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，q2w×4），随后序贯4个周期的紫杉醇治疗（175 mg/m2，q2w×4）在TNBC患者中的疗效。研究共纳入160例既往未经治疗的II-III期TNBC患者，按1:1比例随机分配至试验组和对照组分别接受对应治疗。联合低剂量免疫治疗组患者pCR率达到 53.8%（95%CI 43.9%-63.5%），显著高于对照组的 40.5%（95%CI 31.1%-50.4%），两组绝对差异为13.3%（95%CI 0.3%-26.3%）（P=0.047），证实了低剂量帕博利珠单抗联合NACT治疗方案的优效性。在安全性方面，两组任何级别不良事件的发生率相当，分别为92.3%（72/78例）和92.4%（73/79例）。其中，试验组≥3 级AE发生率（50.0%）略低于对照组（59.5%）。该研究提示低剂量帕博利珠单抗联合NACT治疗方案的绝对获益在数值上与KEYNOTE-522临床试验中标准剂量帕博利珠单抗治疗方案获益相当，因此在标准疗法不可及的资源受限地区，低剂量帕博利珠单抗联合NACT治疗可作为TNBC患者的一种有效替代治疗方案。 3.2 TNBC辅助治疗进展 在TNBC辅助治疗领域，2025年度的主要研究围绕着铂类药物在TNBC辅助治疗中的地位展开。2025年ASCO会议上公布的NRG-BR003研究中评估了淋巴结阳性或者高危淋巴结阴性TNBC患者在AC-wP基础上联合应用卡铂的疗效和安全性[49]，其中入组人群为淋巴结阳性或者高危淋巴结阴性（T≥ 3 cm）TNBC患者。研究共入组了769例患者。AC-wPCb组384例，AC-wP组385例。中位随访5.9年。ddAC-wPCb组和ddAC-wP组的5年iDFS率分别是82.7%和77.8%（HR=0.78，95%CI 0.58-1.06，P=0.12）。AC-wPCb组的3级及以上毒副反应发生率高于AC-wP组（72.9% vs 51.1%）。研究结果提示卡铂强化对于TNBC患者辅助治疗iDFS无改善。 但随着而来的多项研究却给出了与之不同的答案。RJBC 1501研究是一项在中国19家中心开展的Ⅲ期随机对照试验[50]，该研究证实了在早期TNBC辅助治疗中，在蒽环-紫杉方案（EC-T）基础上联合卡铂（EC-TCb）可显著改善患者预后。中位随访4.52年的结果显示，试验组相比对照组显著提升了3年DFS率（93.1% vs 89.8%），降低了34%的复发风险（HR=0.66，95%CI 0.44-0.97，P=0.034），并同步改善了dDFS（95.2% vs 92.2%；HR=0.61，95%CI 0.38-0.98，P=0.040）和OS（98.3% vs 97.5%；HR=0.39，95%CI 0.16-0.94，P=0.029）。尽管联合卡铂组的3-4级血液学毒性（如中性粒细胞及血小板减少）发生率较高，但整体安全性可控且未见预期外信号，该研究为辅助化疗中加入卡铂强化以降低复发风险提供了强有力的中国证据。 2025年SABCS会议披露并同步发表于The BMJ的CITRINE研究，评估了在标准辅助化疗基础上联合卡铂对高危早期TNBC的疗效[51]。研究纳入808例高危患者（淋巴结阳性或Ki-67 ≥ 50%），按1:1随机分配至卡铂组（ddEC-PCb）或标准对照组（EC-P/ddEC-P）。ITT人群结果显示，卡铂组在DFS上表现出显著优势。卡铂组3年DFS率显著高于对照组（92.3% vs 85.8%），疾病进展风险降低36%（HR=0.64；P=0.03）。且卡铂带来的生存获益主要集中在治疗后的第一年内。提示卡铂强化治疗主要通过大幅降低早期复发风险来改善患者的长期预后。同时，卡铂强化治疗显著延长了患者的OS，3年OS率从对照组的94.0%提升至98.0%，死亡风险显著降低了59%（HR=0.41，95%CI 0.20-0.83；P=0.01）。虽然，卡铂组的3-4级TRAE发生率高于对照组（66.7% vs 55.0%），其中主要为血液学毒性。但这一结果仍然夯实了含铂方案在高危三阴性乳腺癌中的治疗地位。提示对于接受手术治疗的高危早期三阴性乳腺癌患者，在标准的蒽环序贯紫杉方案中加入卡铂，可以显著降低早期复发风险，改善长期生存。 3.3 TNBC晚期治疗进展 晚期三阴型乳腺癌治疗已全面进入由生物标志物驱动的“精准治疗时代”。然而，一线治疗“获益窗口期短”与“病情进展快”仍是临床核心痛点。尽管以SG和T-DXd为代表的ADC药物在二线及以后显著改写了生存曲线，但仍有一部分患者因一线疗效有限、中位PFS较短，导致在疾病快速进展中错失二线治疗机会。因此，当前临床探索正迫切聚焦于治疗前移与联合增效，通过一线ADC或免疫联合ADC组合方案的布局，力求在疾病初期实现深度缓解。 基于ASCENT研究结果，SG已在多国获批用于既往至少接受过两种系统治疗（或转移后至少一种）的转移性TNBC[52]。2025年ESMO大会报道并同步发表在N Engl J Med的ASCENT-03研究进一步聚焦一线PD-L1阴性以及不适合免疫治疗的晚期TNBC患者，提供了SG单药治疗获益证据[53]。该研究共纳入588例患者，结果提示SG组的mPFS为9.7个月，化疗组的mPFS为6.9个月，分层风险比0.62（P<0.001）。生存数据方面，SG组的中位OS为21.5个月，化疗组的mOS为20.2个月，但总生存数据尚未成熟。安全性分析中，两组治疗期间出现的不良事件发生率相似，任意级别不良事件发生在SG组273例（99%）和化疗组269例（97%）；≥ 3级不良事件分别为181例（66%）和171例（62%）。ASCENT-03研究显示，对于不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂的转移性TNBC患者，SG作为一线治疗较化疗显著延长生存，证实了SG在转移性TNBC一线治疗的地位。 2025年ESMO大会报告的TROPION-Breast02研究进一步证实了Dato-DXd可作为不适合免疫治疗晚期TNBC一线治疗的新选择[54]。该研究结果显示，对于不适合接受免疫治疗的晚期TNBC患者，与化疗相比，Dato-DXd一线治疗具有显著的PFS获益(10.8个月 vs 5.6个月，HR=0.57，P<0.0001)，中位PFS提高5.2个月，疾病进展或死亡风险降低43%。在OS方面，Dato-DXd较化疗同样展示出显著获益(23.7个月 vs 18.7个月，HR=0.79，P=0.0291），中位OS提高5个月。Dato-DXd较化疗在PFS和OS双主要终点上统计学差异具有显著性，并取得临床意义的改善，PFS与OS提升均≥ 5个月，且整体安全可控，未见新的安全信号。 中国国产TROP2 ADC药物同样表现出优越疗效，继OptiTROP-Breast 01研究证实其在后线治疗的优越性后[55]。2025年ASCO会议进一步公布了芦康沙妥珠单抗作为晚期TNBC患者的一线治疗的II期OptiTROP-Breast05研究结果[56]。研究结果显示，总体中位PFS长达13.4个月。安全性方面，整体不良事件谱和治疗耐受性与既往报道一致，芦康沙妥珠单抗较为常见的≥3 级TRAEs主要为中性粒细胞计数减少（46.3%）、白细胞计数减少（34.1%）、贫血（12.2%），安全性可控。这项II期研究的初步结果显示芦康沙妥珠单抗用于晚期TNBC一线治疗具有良好的疗效和安全性，标志着该药的应用节点成功前移。 在ADC与免疫联合治疗方面，ASCENT-04研究进一步探索了ADC联合免疫治疗的应用场景，该研究入组了既往未经治疗的PD-L1阳性（CPS ≥ 10）局部晚期不可切除或晚期TNBC患者，将患者按1:1的比例随机分配至SG联合帕博利珠单抗组，或化疗联合帕博利珠单抗组[57]。结果提示与化疗+帕博利珠单抗治疗相比，SG+帕博利珠单抗组的中位PFS显著改善（11.2个月 vs 7.8个月；HR=0.65；95%CI 0.51-0.84；P=0.0009）。安全性结果与各治疗药物的已知毒性特征一致。整体而言，SG+帕博利珠单抗组相较于化疗+帕博利珠单抗组治疗耐受性好，导致治疗终止的TEAE（12% vs 31%）和导致剂量减少的TEAE（35% vs 44%）发生率均更低。该结果充分支持了SG+帕博利珠单抗作为PD-L1阳性晚期TNBC患者一线治疗的新选择。 2025年ESMO会议中，II期BEGONIA研究进一步给出了Dato-DXd在PD-L1阳性晚期TNBC人群中一线治疗的表现[58]。BEGONIA研究数据初步显示，任何PD-L1表达水平人群的客观缓解率ORR高达79.0%，中位DOR为17.6个月，患者可在长时间内维持肿瘤缓解状态，且不论PD-L1表达高低均可获益，中位PFS达到14.0个月，实现了超一年的生存获益。在PD-L1高表达人群中，Dato-DXd联合免疫治疗初步显示出更好的肿瘤缓解率，ORR达到81.8%。同时，药物安全性整体可控，3/4 级TRAE发生率均低于50%，以口腔炎、恶心较为常见。间质性肺炎发生率仅3%-5%，且等级较低，均为1-2 级。这些数据均提示Dato-DXd联合免疫一线治疗晚期TNBC患者具有广阔的治疗前景。 4 人工智能在乳腺癌中的应用探索 随着全球癌症发病率的不断增加，恶性肿瘤的长期管理成为迫在眉睫的需求。在乳腺癌领域，早期患者随访缺失以及晚期患者依从性监测不足均会导致预后恶化。2025年ESMO AI会议报道了一项乳腺癌人工智能随访平台，该平台结合ChatGLM模型、国家指南、患者教育及真实世界数据，通过虚拟角色与克隆语音驱动医生端小程序，实现专家级患者互动与随访管理的自动化。并在早期乳腺癌患者随访依从性与生活质量评估和接受ADC治疗的晚期患者治疗依从性与不良事件监测两种临床情景下率先开展应用。平台功能包括情感支持、乳腺癌专属问答、风险评估、提醒、报告解读、康复计划、随访方案及病历总结。报告结果提示，基于AI的用药指导使初始咨询时间减少了60%，报告自动化使门诊量降低了50%。数字化康复模块使患者教育覆盖率提升了45%。主动不良事件监测使患者满意度提高了35%。以上结果提示，该人工智能化随访平台的应用显著提升了患者满意度，减少了非计划就诊，为全球多样化医疗体系中的人工智能辅助肿瘤护理提供了可扩展、可转移的框架。 5 总结与展望 2025年乳腺癌治疗模式正经历系统性革新。内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗及化疗的组合策略不断优化，不同分子亚型的临床管理均获得新的循证支持。在HR+/HER2−乳腺癌中，CDK4/6抑制剂、口服SERD、PI3K抑制剂及ADC等创新药物持续前移，显著丰富了治疗选择；HER2阳性乳腺癌治疗逐步向ADC全面覆盖模式转型，T-DXd联合帕妥珠单抗方案有望重塑一线格局；而在TNBC领域，ADC与免疫治疗的联合策略为患者开辟了全新路径。展望未来，分子分型及ESR1、PIK3CA等关键突变将继续指导个体化决策，ctDNA等动态监测手段也将在耐药识别与治疗干预中发挥更大作用。尽管治疗序列优化、联合毒性管理、成本与可及性仍是亟待解决的挑战，但从ADC进入一线，到口服SERD精准狙击ESR1突变，再到多靶点抑制剂与新机制药物的探索，2025年的突破已为乳腺癌治疗的下一个十年奠定坚实基础，推动实现更加精准、高效、以患者为中心的长期管理。 参考文献 References [1]   HUPPERT L A, GUMUSAY O, IDOSSA D, et al. 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