Sirolimus Albumin-Bound

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 越来越多海外biotech期望独立，即使是走投无路的biotech，也不想下牌桌。 所以我们看到，海外biotech也正在成为BD、并购的发起方，而中国资产恰好成了他们的救命稻草。 典型如今年初上市的Arrivent，靠引进艾力斯、康宁杰瑞的管线，成立不到两年即上市，IPO募资超额完成，年内涨幅也接近50%。 如今，入局者的海外biotech名单还在变长…… 而国产创新药也不负众望。2024年，靠着引进国产创新药管线，或逆风翻盘或顺利IPO融资的例子，在华尔街不断上演。 / 01 / 东方资产西方亮 海外biotech在今年BD交易中扮演了重要角色。 根据国盛证券统计的数据，2019年-2023年，国内BD交易受让方中，海外biotech的占比从14%增加到35%。 最新的入局者，是RAPT Therapeutics。 12月23日，其宣布引进济民可信旗下长效抗IgE抗体JYB1904的海外权益，代价是预付款3500万美元，未来里程碑付款高达6.73亿美元。 IgE作为过敏性疾病的重要靶点，奥马珠单抗上市时间已经超20多年，目前仍缺乏更有效的迭代药物。JYB1904则有望在后奥马珠单抗时代，实现长效替代。 在引进JYB1904之前，RAPT曾是CCR4领域的明星玩家。 在CCR4靶点领域，全球仅有一款大分子药物Mogamulizumab获批上市，用于治疗T细胞淋巴瘤。RAPT此前的核心管线Zelnecirnon，则是一款口服小分子CCR4拮抗剂，并且开发方向为自免疾病。 Zelnecirnon的差异化及优异的早期临床数据优势，一度让RAPT风光无两。但今年2月，因为患者出现严重不良反应而被FDA叫停，11月RAPT彻底放弃Zelnecirnon，这导致其临床中管线仅剩癌症方向的CCR4抑制剂tivumecirnon。然而，在这一领域，Mogamulizumab已经独占市场多年。 在这一消息影响下，RAPT股价不断创新低，进入12月份以来更是跌破了1美元，徘徊在退市边缘。 之后的故事就是，RAPT拿出半副身家，买下JYB1904。截至三季度末，RAPT账上总现金为9791万美元。显然，其将JYB1904视为救命稻草。 而在BD消息公布当天，其股价暴涨110.86%，同时完成了一轮1.5亿美元的融资。 期望借国产创新药翻身的，不止RAPT。 12月20日，Aadi宣布与药明生物/多禧生物达成合作，将共同开发3款ADC新药，代价是4400万美元的预付款，2.65亿美元开发里程碑、5.4亿美元商业里程碑及销售分成。而截至三季度末，Aadi账上总现金仅6262万美元。 白蛋白结合型西罗莫司是Aadi此前的核心管线，其也成功在一项罕见癌种中成功推动上市了一项产品（商品名：Fyarro），但商业化成绩不佳。 更要命的是，8月份，由于西罗莫司的II期临床数据无法达到支持加速批准所需的疗效阈值，Aadi决定暂停临床，并裁掉80%的研发人员。 显然，转而押注ADC成了Aadi Bioscience的最后一搏。 宣布上述交易的同时，Aadi还计划1亿美元出售现有管线及相关基础设施，并通过PIPE融资筹集了约1亿美元；管理层也出现变动，前普方生物的创始人赵柏腾也进入公司董事会。 受这些战略交易的影响，Aadi的股价大涨超46%。 更早之前，Aclaris和Instil同样如此，在各自原来领域接连碰壁，陷入困境，而在今年引入国内创新药的海外权益后，股价接连上涨。Instil更是受益于PD-1/VEGF双抗领域的突破性进展，股价一度从12美元冲击至92美元。 在国内创新药资产密集出海的当下，中国资产拯救美股biotech的场景，不断上演。 / 02 / 中国资产的角色转变 与海外biotech在BD交易中扮演重要角色一样，国内biotech也成为了重要的授权方。 如下图所示，今年的重磅BD项目（首付款大于2亿美元或总额超10亿美元）中，成立于2020年之后的企业占比达到35%。其余的授权方，除去恒瑞医药等老牌药企，大部分成立于2015年之后。 这表明，这些license out密集达成的背后，实则是新一代biotech研发成果开始出现，创新药新鲜血液的加速涌现。它们在复杂的经济形势和资本寒冬时代背景下，走上了license out这条路，既是拯救他人，也是拯救自己。 对于整个中国创新药行业来说，则是从此前的license in为主，到现在的license out为主。 在这背后，是中国创新药资产在全球市场上所扮演角色的转变。 根据华泰证券统计的数据，截至11月18日，国产国产创新药对外BD数量达71起，同比增长16%，总金额达405亿美元，同比增长54%。 同期，国产创新药对外BD在全球BD中的项目数量占比达14%，总金额占比达30%，中国已成全球创新药重要玩家。 这些数据足够表明，中国市场作为创新药研发的新锐力量逐渐得到认可。而随着研发推进，达成对外授权的国产创新药有望陆续登上商业化舞台、分享海外市场收益。 不仅如此，在2024年（第41届）全国医药工业信息年会上，国家卫生健康委员会科技教育司相关负责人给出了这样的数据：我国创新药物研发能力和水平大幅提升，我国在全球创新指数排名由2013年的34位已上升至2023年的第12位。当前，我国研发投入和产出均居世界前列，高水平国际期刊论文数量位列世界第一，在研新药数量已跃居全球第二位。 当然，尽管我国论文和专利数量居世界前列，但科技成果转化还有待提高。目前我国生物科技成果转化率仅为5.6%，与美国的21.6%相比有较大差距。这意味着，我们还有很大的进步空间。 然而，当海外药企、海外资本不断引进国产创新药或是收购国内创新药企之际，市场难免担心，过去几年，我们投入了上千亿，种出来的果子或是好苗子被摘走了，我们的创新药行业怎么办？ / 03 / 论一款好药的出路 表面看，被人摘了果子，这固然可惜，但是，如果从整个行业的创新生态出发，就会发现，这或许并不全是坏事。 一方面，这说明，国内创新药企，搞出一些被海外药企喜欢的彩票，而国内的土壤暂时也无法支持这些创新药，能卖出去也算对得起股东回报了。 另一方面，这也是现实的抉择。 华泰证券统计的数据显示，截至今年11月，国产创新药BD和M&A首付款收入已达62.7亿美元，反超同期39.8亿美元的创新药企业投融资金额。 资本寒冬里，许多biotech窘迫的现金流，几乎难以持续运营。摆在它们面前的选择，其实并不多。 客观来说，海外大药企、资本，将国内优质biotech当作“猎物”，海外biotech将国内创新药资产视为“救命稻草”的同时，国内biotech何尝不是视它们为活下去的希望？从商业角度出发，这是一种各取所需的双向奔赴。 当然，将管线授权给本就陷入困境的海外biotech，这件事情还有待商榷。 如果单从一款新药的发展角度出发，当出海成为必选项的时候，对于药企来说，最好的情况是自己能够全力开发，典型如百济神州与泽布替尼的故事。 但是，所有人都知道，这压根不现实。那么，在这种情况下，license out就要趁早；同时，BD的对象选择也非常关键。 简单将BD对象划分不同情形，最好的选择是，能够卖给大药企，且被当作重点项目推进；其次是卖给倒爷当做重点项目推进，也就是眼下火热的NEWCO模式，倒爷通常会全力开发一个最大的适应症，然后等待数据读出以更高的价格卖给大药企；再次是卖给大药企但不是重点项目，最次是留在自己手里慢慢贬值。 这并不难理解，一款好的药物如果自己没能力开发海外，那么BD授权给大药企就很关键。因为它们才有能力、财力全速开发，同时开多个注册临床、入组上千人，将新药价值最大化。 新药研发唯快不破，甚至可以说，如果自己无力开发海外，那么随着时间的推移、竞争格局的演变，新药的价值可能会不断缩水，所以早期数据积累够了都应该尝试，以最快速度授权出去。 现阶段，无论是凭借自身价值在寒冬逆市完成融资，还是靠license out间接完成融资的国内创新药企，都将获得下一阶段生存的门票。 于企业来说，只有活下去才有明天可言。 于行业来说，有投资有退出有回报，这样融资才能继续，才会有源源不断的一级市场资金支持创新。未来，也还会有源源不断的创新力量涌现。 当然，当越来越多果子成熟或是浮出水面，或许，我们也该期待，国内pharma能够加快步伐，成为淘金者。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

12月20日，药明生物和多禧生物共同宣布与Aadi Bioscience达成研究服务合作协议。此次合作，Aadi将获得3项处于临床前阶段的ADC药物的开发、制造和商业化的全球独家许可权。根据协议条款，Aadi将向药明生物和多禧生物支付4400万美元首付款，最高达2.65亿美元的开发里程碑付款和5.4亿美元的商业里程碑付款，以及个位数比例的销售提成。总计合作金额高达8.49亿美元，约合人民币62亿元。 一家拥有40余条处于不同阶段ADC药物的Biotech为什么Aadi会同时与国内两家药企进行合作？因为此次合作的三款产品同时集结了药明生物和多禧生物的技术优势，应用了药明生物创新的抗体发现技术平台和多禧生物先进的有效载荷和连接子平台技术。 而药明生物和多禧生物的合作，又源于三年前。2021年8月，药明生物和多禧生物宣布针对ADC新药发现建立战略合作。根据合作协议，双方将借助多禧生物具有自主知识产权的多种有效载荷和连接子专业技术特长，并结合药明生物领先的自主知识产权抗体发现技术平台，开发多款创新ADC候选药物，药明生物旗下专注于生物偶联药端到端服务的CDMO公司药明合联也将通过领先的一体化CMC能力加速赋能创新ADC药物研发和生产进程。 药明生物在ADC CDMO领域的龙头地位不必多说，其旗下药明合联，如按2022年的收入及ADC及其他生物偶联药物整体项目数量计，是全球第二大ADC等生物偶联药物CRDMO，中国第一大ADC等生物偶联药物CRDMO。此外，截至2023年5月底，药明合联已在中国赢得所有在中国和美国双重提交IND及/或BLA的ADC候选药物的ADC开发合同。 本次合作的另一家中国企业多禧生物，也是国内为数不多的专注ADC领域的细分龙头。根据公告显示，此次对外授权的3个ADC候选分子，就应用了多禧生物CrossConjuTM ADC定点搭桥技术和Top1 payload-linker技术，其适应症覆盖了呼吸道、消化道、妇科肿瘤等有重大未满足的临床需求，在临床前研究中观察到优异的表现，具备潜在同类最佳（best-in-class）的潜力。 多禧生物成立于2012年，经过10多年的研发沉淀，建立了具有自主知识产权的ADC药物技术平台，具备ADC药物从早期研发、工艺开发和商业化生产的全流程能力。 目前，多禧生物拥有自主知识产权的ADC药物平台涵盖：50余种新型智能化连接子（包括定点偶联）；5大类不同机理高活性小分子系列化合物，共约100余种分子，涵盖抗微管蛋白（Tubulysin）、DNA小沟槽结合体（PBD）、DNA烷基化类（Duocarmycin）、RNA聚合酶抑制剂类（Amanitin）、拓扑酶抑制剂类（CPT）等；完善的抗体发现、工程改造和生产工艺优化技术；完整的ADC药物动物体内外评价、药物结构确证、分析方法开发与验证等体系。 此外，多禧生物还拥有近30项PCT国际专利申请，在主要发达国家专利申请数目超600项，仅在美国获得授权的专利达20余项。目前，多禧生物产品管线丰富，覆盖世界上常见的大多数实体瘤种，拥有40余条处于不同研发阶段的ADC药物，已有6款药物处于临床试验阶段。 多禧生物公开管线，图源多禧生物官网 近年来，除了与药明生物达成合作之外，多禧生物还与强生旗下杨森制药、君实生物、百奥赛图、恒驭生物等企业达成合作，共同助力ADC行业的发展。 押宝ADC，股价大涨72%合作的另一方Aadi是一家专注于肿瘤精准医疗的公司，于2007年11月16日在特拉华州成立，由Abraxane（注射用紫杉醇，白蛋白结合型）和白蛋白技术平台的发明者Neil Desai博士创建。Aadi的主要目标是为具有mTOR通路驱动程序改变的癌症患者带来转化疗法，例如TSC1或TSC2基因的改变，而mTOR抑制剂由于药理学、有效药物递送、安全性或有效性等问题尚未或无法被有效利用。   目前，Aadi的主要产品为Fyarro（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒注射液，nab-sirolimus，ABI-009），这是一种基于西罗莫司（sirolimus）或雷帕霉素（rapamycin）的靶向白蛋白结合的纳米颗粒mTOR抑制剂。Fyarro已于2021年11月获得FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）成年患者。这是第一个获批用于治疗PEComa成年患者的疗法，也是继注射用紫杉醇（白蛋白结合型）之后，白蛋白技术开发上市的第二款产品。截至今年上半年，该产品累计销售额4500万美元。 值得一提的是，到今年6月底，Aadi账上现金和短期投资合计为7860万美元，此次与药明生物、多禧生物合作的预付款为4400万美元，可见其将大部分资源都压在ADC领域。此外，为了支持这项合作以及缓解公司资金压力，Aadi 还在公告中透露与某些合格的机构买家和合格投资者签订了一份认购协议，用于公共股权私募投资 （“PIPE”） 融资，预计在扣除配售代理费和其他发行费用之前，总收益约为 1 亿美元。 Aadi押注ADC的消息也影响到了其股票。截至北京时间下午4点50，Aadi股价盘后大涨71.98%。 Aadi盘后股价，图源东方财富 事实上，中国已逐渐成为全球ADC创新发源地，全球最大的ADC对外授权交易国。据生物药大时代不完全统计，2021年—2024年4月，我国也有25项ADC授权交易，交易总金额达到近400亿美元。2024年初，宜联生物与罗氏的超10亿美元授权交易打响了ADC新年出海第一枪。2024年底，药明生物、多禧生物、Aadi达成的这笔高达8.49亿美元的合作协议，也为该领域画下了一个完美的句号。 参考资料：《狂揽近400亿美元！25起ADC出海事件盘点》、《8.5亿美元：Aadi Biosciences与药明生物/多禧生物合作开发3款ADC新药》