Benzoyl Peroxide/Clindamycin Phosphate

芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR）是一种在细胞内可以结合配体的转录调控因子。正常情况下，AHR存在于细胞质中，与多种伴侣蛋白形成复合物。但AHR在与配体结合后，会通过核孔进入细胞核内并与芳香烃受体核转位因子（Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator, ARNT）形成二聚体。形成的二聚体可以与DNA中的异源响应元件（Xenobiotic response element，XRE）结合，促进下游基因表达。AHR在核内同时也能与其他转录因子结合，从而影响受到结合的转录因子调控的基因的表达。在AHR信号通路调控的蛋白中，细胞色素P450超家族（cytochrome P450）是研究得最透彻的。AHR的激活可以直接引发CYP1A1、CYP1A2等蛋白的表达，而这些酶对芳香族化合物的代谢起着至关重要的作用：不仅负责外源性毒性物质的代谢，也会影响多种药物的生物代谢。不仅如此，近来研究还发现，AHR信号通路对维持免疫系统平衡有着重要的意义。1外源AHR激动剂最早发现的AHR配体属于多环芳烃化合物（polycyclic aromatic hydrocarbons）及其衍生物，其中四氯二苯并-p-二恶英（2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin, TCDD）是目前效价最强的AHR激动剂之一。这类物质一般来源于生物体外部，长期摄入会造成毒性反应，带来组织损伤且具有高度致癌性。然而在小鼠的急性移植物抗宿主病（acute graft-vs-host disease）模型中，短期TCDD处理能够产生具有免疫抑制能力的类Treg细胞亚群，这个现象是依赖于AHR的表达。在小鼠感染流感病毒的模型中，TCDD处理激活AHR通路后降低了具有细胞杀伤功能的CD8+ T细胞反应，导致CD8+ T细胞的表观遗传学谱与基因表达谱发生类似耗竭CD8+ T细胞的变化。在一个小鼠系统性红斑狼疮的模型中，TCDD处理降低了白蛋白尿、血清中抗DNA抗体及总IgG抗体浓度，整体减轻了自身免疫症状并降低了死亡率。2内源AHR激动剂除了外源激动剂外，研究人员还发现AHR有许多内源性激动剂。其中，必需氨基酸之一的色氨酸可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）以及色氨酸2,3-双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO）生成犬尿氨酸（kynurenine），犬尿氨酸本身就有一定的AHR激动剂活性，同时犬尿氨酸还会进一步代谢成犬尿喹啉酸（kynurenic acid）、黄尿酸（xanthurenic acid）等具有更强效价的AHR激动剂。另外，色氨酸还可以通过氧化反应生成效价非常强的AHR激动剂ITE（2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester），或者通过UV光照生成FICZ（6-formylindolo[3,2-b]carbazole）。从白塞氏综合征（Behçet’s disease）病人血液中搜集的单核来源树突状细胞经过ITE或FICZ处理后会下调共刺激分子表达，降低脂多糖引发的炎症因子（如IL-6，TNF-a等）的分泌。然而在小鼠的实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）模型中，FICZ处理激活AHR后导致了分泌白介素22的TH17细胞的增殖以及白介素22分泌的增加，最终加重了病变。有趣的是，在EAE模型中，TCDD的处理会激活Treg细胞的免疫抑制作用，从而对病变起到保护性作用。这说明不同AHR激动剂在特定条件下可能体现出不同的生物学反应，增加了研究的复杂性，但同时也扩展了AHR信号通路免疫调节的可能性。3其他来源AHR激动剂生物体内还有一个重要的AHR激动剂来源：共生菌群。大肠杆菌（Escherichia coli）产生的色氨酸酶（tryptophanase）可以将食物来源的色氨酸分解成吲哚类物质，然后在肝内被转化成AHR的激动剂硫酸-3-吲哚酚（indoxyl-3-sulfate, I3S）。而滋养节杆菌（Arthrobacter pascens）、梭状芽孢杆菌（Clostridium sporogenes）及罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等可以将色氨酸转化成吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）、吲哚-3-甲醛（indole-3- aldehyde, I3A）等AHR激动剂。肠道内菌群产生的I3A能够通过激活AHR使肠内黏膜3型先天淋巴样细胞（type 3 innate lymphoid cells）分泌白介素22，维持肠内菌群平衡。除此之外，食物尤其是十字花科植物来源的硫代葡萄糖苷（glucosinolates）会水解成吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol, I3C）及吲哚并[3,2-b]咔唑（indolo[3,4-b] carbazole, ICZ）等AHR激动剂。这些激动剂对AHR信号通路的激活对维持小肠上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes, IELs）的稳定有着重要作用，从而维持上皮细胞的增殖，控制炎症反应。在硫酸葡聚糖钠盐（dextran-sodium-sulfate）引发的结肠炎模型中，食物来源激动剂对AHR的激活可以减轻炎症，降低病变严重程度。表1  部分开发中的AHR激动剂免疫调节类药物4结语AHR作为细胞感知外界环境的一个感受器，在屏障细胞及部分免疫细胞中都有高表达，而AHR信号通路在免疫系统调节过程中也被证明是一个关键的信号通路。AHR激动剂已经在一些代表性的自身免疫疾病模型中（包括系统性红斑狼疮、白塞氏综合征、多样性硬化、炎性肠病等）显示出作用。同时由于AHR激动剂的多样性以及不同激动剂产生的不同效应，为靶向激活AHR信号通路的药物设计带来更多的可能性。Dermavant Sciences公司针对银屑病的药物tapinarof已经被FDA批准上市。Azora Therapeutics公司针对溃疡性结肠炎的药物ATI-177以及针对化脓性汗腺炎与银屑病的药物AT-193已经进入临床I期，Resolvex Pharmaceuticals公司针对特异性皮炎和银屑病的药物RLV-102也处于临床前的阶段。我们期待未来可以有更多靶向AHR的免疫调节类药物成功问世。参考资料[1] Shinde, R. & McGaha, T. L. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Connecting Immunity to the Microenvironment. Trends. Immnunol. 39:1005-1020. 2018.[2] Quintana, F. J. et al. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature. 453:65-71. 2008.[3] Schiering, C. et al. Feedback control of AHR signaling regulates intestinal immunity. Nature. 542:242-245. 2017.[4] Li, Y. et al. Exogeneous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation. Cell. 147:629-640. 2011.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读突发！创始人只得59分！这份药味十足的「药时代高考」模拟卷，究竟有多硬核？HER2 ADC终结者？！「DS-8201」断送了多少新药的“锦绣前程”？三院士齐聚，150多位专家出席！2022上海国际生物医药产业周系列活动——上海源创新药高峰论坛即将启幕首次亮相世界人工智能大会，晶泰科技「自动化实验室」，自主研发突破时空瓶颈新药版「叶公好龙」和新概念「龙线」全网首发！~~谁是中国制药江湖的「孤勇者」？| 欢迎为30家企业投票！创新论英雄，2022年勃林格殷格翰创新大赛，为只缺“伯乐”的你而来！嘉和生物发布2022年度中期业绩报告腾盛博药宣布中国管理团队调整重磅喜讯！默沙东九价HPV疫苗获批适用于9至45岁适龄女性接种点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！

太阳制药是全球前五大仿制药巨头之一，2020年总营收3347亿卢比（约45亿美元），全球拥有36000多名员工，43个生产基地，年产仿制药达350亿剂。太阳制药于1983年成立于印度西部的古吉拉特邦（音，Gujarat），经过短短30年的发展，太阳制药不但成为了全球首屈一指的仿制药巨头，而且还有多个创新药或创新制剂获得了FDA批准上市。相比Teva，Mylan等欧美仿制药巨头，太阳制药起步更晚，崛起于全球仿制药价格持续下滑的大环境中，其发家的历程更值得研究和学习。 太阳制药的成立 太阳制药的创始人是Dilip Sanghvi，是印度一位药品批发商的儿子。1982年，Dilip Sanghvi从加尔各答的一所获得商学学士学位，在上大学期间，他就参与了父亲的生意。尽管当时的Dilip Sanghvi对药品销售更为熟悉，但他更希望拥有自己的生产厂地，自己生产药品。在一次偶然的机会，他了解到一种名为Lithosan（碳酸锂）的抗躁狂症药物在印度东部地区无法买到，而碳酸锂在当时的精神科已经非常常用，生产工艺也很简单，于是他向一个朋友借了生产生设施，又向父亲借了一万卢比，开始在古吉拉特邦的瓦皮生产药品，于是太阳制药诞生了。 在成立之初，太阳制药仅生产一种精神药品，雇员也只有一人，没有现代化的生产车间，更像是小作坊，然而不到一年时间，太阳制药的抗精神病药品产品线从一个扩充到了5个，销售市场也不再局限于加尔各答，头年的销售额就已经达到75万卢比，第二年，太阳制药再次投入5万美元，建立了新的生产设施，并将产品卖到了印度东部各邦，到1987年，太阳制药的仿制药已经卖到了印度全国各地。 早期的太阳制药能得以飞速发展，除了创始人的睿智，也得以于印度良好的仿制药政策环境。在70年代，印度政府为了降低药价，出台了“取消医药、化学品专利”，“限制外资企业的股份”，“提高关税限制进口”，“限制药品利润”等一系列政策，“挤走”了跨国药企，鼓励本土企业仿制药品，加之当时印度药品准入和监管门槛较低，生产仿制药非常容易，这是太阳制药在成立后1年内就能生产5种药品的根本原因。 相比其它治疗领域，精神科医生更少，更容易掌握医生资源，而且这些药物并不受当时印度严格的药品生产法规约束，利润也相对较高。然而随着企业规模的不断扩大，精神病药物已经无法满足太阳制药企业发展的需要，于是在80年代后期，该公司将产品线扩大到了心血管和消化药物。1987年，太阳制药推出了Angizem（地尔硫卓）和Monotrate（单硝酸异山梨酯）两大心血管药物，两大产品的畅销为公司的快速发展做出巨大的贡献。 随着产品线的扩大，太阳药业的总营收快速增长，1992年的总营收已达3.23亿卢比，10年内翻了430倍，堪称制药界的神话。随着销售额的快速增长，太阳制药开始加大研发投入，90年代初期的研发投入一度超过销售额的8%。1991年，位于巴罗达（Vadodara）的研发设施落成，1993年，太阳药业高级研究中心（SPARC）成立，自此，太阳制药拥有了现代化的研发中心。1994年太阳制药挂牌上市，开始通过公开融资来快速扩大规模，同年，该公司在潘诺里（Panoli）建车间，开始生产大宗原料，在锡尔瓦萨（Silvassa）开设工厂，扩大制剂产能。 太阳制药的出海 印度的《专利法》实施以后，创新药在印度得不到有效保护，仿制药很快就被开发出来。因为印度制药企业众多，而且政府有严格的价格限制，因此80年代的印度是全球药价最低的国家之一。尽管人口多需求大，但因为药价低廉，市场规模较小，而且同质化的仿制药企业众多，竞争日渐激烈，有先见之明的企业开始谋划出海。80年代末期，印度当时的仿制药巨头兰伯西（被太阳收购）建立了四个现代化的生产工厂，并成为首个获得FDA认证的印度企业，几乎在同一时期，印度的另一仿制药巨头雷迪博士的原料也获得了FDA的认证，开始原料出海。尽管当时的太阳制药实力相对还较薄弱，但受到“出海风”的影响，也开始积极布局海外业务，积极将产品卖到亚洲周边国家，1993年，太阳制药在莫斯科和多伦多成立办事处，开始走向欧美市场。 1995年印度加入了世界贸易组织，这为印度企业的出海提供了便利，但也意味着印度的专利制度将逐渐与发达国家靠拢。于是很多印度药企充分利用专利制度调整的“10年缓冲期”，积极研发布局新仿制药。这些仿制药中，不乏欧美刚刚上市的创新药，这些产品不但在印度本土可以“品牌仿制药（brand-generic drugs）”进行推广和销售，而且专利到期后就是印度药企出海的利器。因为90年代是美国仿制药发展的黄金时期，早期到美国淘金的兰伯西尝到了甜头，规模迅速扩大，到21世纪初期，该公司在美国申报的ANDA数量仅次于Teva等全球一线仿制药巨头。在兰伯西的影响下，其它印度药企业纷纷仿制药出海。 尽管太阳制药的起步相较兰伯西、雷迪博士晚，但太阳制药的发展更快。上市后的太阳制药一方面稳扎稳打，积极扩大国内产品线，逐渐扩大销售额规模，到2000年时，太阳制药的总营收已达62.11亿卢比，相比上市之时翻了7.4倍，其中国内业务是营收增长的主要奉献者，达49.3亿卢比，占总营收的80%以上。另一方面则建立或收购原料生产线，积极布局原料出海。1995年，Panoli的原料药生产线投产，之后不久又在德国Ahmednagar收购了Knoll Pharma的原料生产基地，2000年时，太阳制药已经拥有5个原料生产基地，原料销售额达20.6亿卢比，占到总营收的三分之一，其中原料出口8.4亿卢比，是太阳制药销售额增长最快的业务之一。除原料之外，太阳制药还在积极布局制剂出海，2000年，太阳制药于1997年在底特律收购的Caraco药厂获得FDA认证，其仿制药在随后的两年内开始陆续登陆美国市场。 从出海模式上而言，太阳制药采取的战略与兰伯西和雷迪博士相似，但太阳制药能够后来居上，巧妙布局、精准并购是成功的关键。在上市之后，太阳制药发动了多起小额并购，并将这些所谓的“不良资产”，经过精准地包装，巧妙地盘活，很快就成为出海赚钱的机器。Ahmednagar的原料生产厂和底特律Caraco制剂厂，经过改造后不久就获得了FDA的认证，而且生产的产品在短短几年内就相继登陆到美国市场，为太阳制药的仿制药大规模出海铺平了道路。 进入21世纪之后，美国的仿制药竞争环境已经异常激烈，价格已经低到欧美仿制药企业无力可图，但低生产成本的印度仿制药，仍具有较大的利润空间，况且很多仿制药还是印度本土已经上市的产品，技术早已吃透，二次开发ANDA的成本远低于其它仿制药企业。因为“质优价廉”，印度仿制药在美国很快站稳了脚跟，而庞大的美国仿制药市场为印度仿制药企的发展带来了“狂欢”和“盛宴”。 随着面临专利悬崖的原研药数量不断增加和仿制药替代率的不但提高，虽然平均价格在持续下降，市场规模却在稳步扩大，印度仿制药企业的憧憬非常光明。为了实现快速布局，2000年之后，太阳制药加快了并购的步伐，先后收购了Pradeep DrugCompany、Phlox Pharma、Bryan,Ohio、Chattem Chemicals、TaroPharma等多个企业，又从Women’s First Healthcare买下了“niche”品牌，从瓦伦特买下匈牙利的ICN业务，到2010年时，太阳制药已经成为全球屈指可数的大型仿制药企，225个ANDA产品获得了FDA的批准，总营收达到了599.13亿卢比，10年内接近翻了10倍，其中国外仿制药销售额达289.8亿卢比，占到总销售额的50%，而印度本土的药品总销售额占比则下降至42%。 2010年之后，美国的仿制药竞争环境进一步加剧，药价进一步下滑，部分欧美仿制药巨头开始转型，但对人力成本和环保成本相对低廉的印度仿制药而言，依然有利可图，太阳制药依然延续仿制药业务扩张，先后收购了Dusa Pharma的仿制药业务、Pharmalucence、兰伯西、Biosintez等企业，成为全球第四大仿制药企业，2020年总营收达3347亿卢比（约45亿美元），10年间翻了5.5倍。经过10年的持续扩张，美国药品业务已经是太阳制药的最大销售额来源，拥有ANDA品种483个，NDA品种55个，销售额达1054亿卢比（约14亿美元）。 太阳制药的转型 尽管印度仿制药主打低价，但太阳制药也非常重视高端产品的研发，从高端原料到高端制剂，是太阳制药出海早期的亮点。在整个90年代，太阳制药的研发投入维持在4%左右，对仿制药企业而言，算是比较高的，然而在21世纪的第一个十年里，太阳制药将平均研发投入水平进一步提高到了9%左右。2004年，又建成了药物制剂研究中心，2005年又收购了新泽西Able实验室的知识产权，为布局高技术壁垒的仿制药或创新制剂奠定了基础，成功拿到了多柔比星脂质体、阿呋唑嗪缓释片、布地奈德吸入混悬液等产品的仿制药批文。除了提高技术力量，太阳还积极培养专利团队，布局首仿药，成功拿到泮托拉唑、奥美拉唑、卡巴拉汀、阿呋唑嗪、氨磷汀、瑞格列奈、伊马替尼等多个产品的首仿药资格，被FDA授予了180天的市场独占期。 除了顺应仿制药市场的变化，2010年之后，太阳制药的发展战略也出现了一定的调整，大幅增加了品牌药管线的建设力度，布局仿制药-专科药混搭管线，而在众多专业药领域中，眼科和皮肤科被作为重点打造的领域。皮肤科方面，太阳制药在收购Taro中获得了皮肤科仿制药产品包，后来又在收购Dusa中获得皮肤病专科药业务，2014年与默沙东达成了tildrakizumab的授权协议，该产品于2018获批上市，并与原有的Sotret（异维甲酸）、Duac（克林霉素/过氧化苯甲酰）和Lulicon（卢立康唑）初步形成皮肤科管线，此后又收购了日本Pola Pharma，进一步增强了其皮肤科的影响力。眼科方面，太阳制药在2010年前后就获氮卓斯汀、依匹斯汀等多个仿制药批文，2015年之后又收购了InSite Vision、Ocular Technologies，大幅加强了眼科产品线， BromSite/Megabrom（溴芬酸钠）、Cequa （环孢素）、Xelpros（拉坦前列素）等产品相继在美国上市，太阳制药的眼科-仿制药混搭产品线也初步形成。除了皮肤科和眼科，太阳制药布局的领域还有肿瘤科，自主研发了Yonsa（阿比特龙纳米晶制剂）、Docefrez (多西他赛注射液)、多柔比星脂质体等产品，从诺华收购了Odomzo（sonidegib），也初步形成了肿瘤科产品线。 通过10余年的努力，太阳制药的品牌药管线初步成型，截止2020年，太阳制药共有55个NDA获得批准，合计销售额超3亿美元，占总销售额的8%。除了加强自主品牌建设，太阳制药还积极与制药巨头合作，从GSK买下了澳大利亚的阿片药物管线，从诺华一次性买进14个产品包，与阿斯利康达成授权协议，为阿斯利康在印度境内代卖替格瑞洛、达格列净等产品……因为这一系列成功的运作，太阳制药是近5年来盈利水平最高的仿制药巨头之一，2016-2020年的平均净利润水平达13.6%，几乎达到了GSK等世界品牌药巨头的水平。 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦。