Brolucizumab-dbll

玻璃体腔（intravitreal, IVT）抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF）治疗是新发血管性年龄相关性黄斑变性（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular oedema, DMO）等视网膜疾病的标准治疗方案。尽管这些治疗具有良好的疗效和安全性特征，降低治疗负担仍是未满足的医疗需求，因为在多年治疗过程中可能需要进行频繁注射。IVT治疗的药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效动力学（pharmacodynamics, PD）特性，如眼部半衰期和清除率，可影响VEGF抑制的持续时间，从而影响临床结局。虽然某些特性是药物分子固有的（如分子量、结合亲和力和效价），在不改变分子结构的情况下无法更改，但其他因素（如药物剂量）可以增加，这可能延长眼内VEGF抑制时间，进而可能导致药物作用更为持久。除药代动力学和药效动力学特性外，患者个体因素如年龄、手术史和疾病状态也可影响药物的药代动力学、药效动力学和观察到的有效性。本文综述了文献中经常提及的nAMD和DMO的IVT抗VEGF治疗的关键药理学特性，旨在阐明其含义及其对视网膜疾病管理的临床相关性。引言在过去二十年中，IVT抗VEGF治疗彻底改变了nAMD和DMO的治疗格局，包括雷珠单抗（ranibizumab）、阿柏西普（aflibercept）、布罗鲁单抗（brolucizumab）、法瑞西单抗（faricimab）和贝伐珠单抗（bevacizumab）等药物。与假注射或既往标准治疗（如DMO的激光治疗和某些nAMD亚型的光动力疗法）相比，这些药物在临床试验中显示出改善的疗效，有助于预防视力丧失，同时具有良好的耐受性和安全性特征。因此，这些药物现已成为nAMD、DMO以及其他多种影响视网膜血管化疾病的标准治疗方案。然而，IVT抗VEGF治疗及其给药方案仍存在未满足的需求。抗VEGF治疗常需频繁给药以维持视力改善，这给患者、照护者和医疗系统带来沉重的治疗负担，包括注射相关焦虑、往返诊所的时间成本、旅行费用以及需要照护者陪同等。频繁注射的需求也给眼科诊所带来压力，在英国，眼科诊所是最繁忙的门诊专科之一，治疗需求的增加导致患者积压和治疗延迟，进而可能危及患者的安全和视力。尽管部分患者在临床实践中可以达到超出各产品说明书所述标准间隔的延长治疗间隔，但也有患者无法在延长间隔下维持视力改善而需要更密集的治疗。这种变异性可能源于患者或疾病特征，并受所用药物药理学特性的影响。无论原因如何，改善当前IVT治疗在所有患者中的持久性特征均有必要。药物的持久性指其在患者良好耐受的情况下延缓疾病进展的能力。对于大多数治疗医师而言，这被理解为药物产生预期效果的持续时间。nAMD和DMO的病理发生虽存在差异，但两者均主要由VEGF水平升高驱动，其他分子驱动因素如血管生成素-2（angiopoietin-2）以及胎盘生长因子（placental growth factor, PlGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和细胞间黏附分子1等炎症分子也被认为相关，尤其在DMO的病理发生中。新兴治疗正在探索VEGF以外的其他靶点；然而，通过增加眼内VEGF抑制时间来改善当前抗VEGF治疗的持久性特征，可减少所需注射次数并延长注射间隔。关键药学术语药理学是研究药物对生物系统的作用及其与这些系统相互作用的学科。广义而言，药理学可分为药代动力学和药效动力学。药代动力学指药物的吸收、分布、代谢和排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion, ADME），即机体对药物的作用。药效动力学指药物的生物学效应及其作用机制，即药物对机体的作用。药效效应通过药物-受体相互作用（对于IVT抗VEGF治疗则为药物-配体相互作用）及后续下游细胞信号通路的调控而介导。当药物与其相应受体或配体在结合位点结合形成药物-受体或药物-配体复合物时，它们表现为激动剂或拮抗剂。激动剂诱导与内源性配体引起的生理反应相似的反应，而拮抗剂则抑制生理反应，通常通过阻止内源性配体与结合位点相互作用。化学性质与药理性质摩尔（mole）是表示物质数量的计量单位，1摩尔始终含有6.02214076×1023个基本实体（如分子）。分子量（molecular weight）是药物分子的总质量，以道尔顿（Dalton, Da）表示。小分子药物分子量通常<1 kDa，而生物制剂可达1,000 kDa。例如，布罗鲁单抗、雷珠单抗、阿柏西普和法瑞西单抗的分子量分别为26 kDa、48 kDa、115 kDa和150 kDa。分子量（或有效分子大小）与扩散呈反比关系；分子量较大的药物通常比较小的药物扩散和清除更慢。结合亲和力（binding affinity）描述药物与其靶点之间相互作用的强度。药物结合速率称为"结合速率"（on rate, kon），解离速率称为"解离速率"（off rate, koff）。平衡解离常数（equilibrium dissociation constant, KD）为koff与kon之比，用于表示药物的结合亲和力。KD越低，药物与靶点的相互作用越强，结合亲和力越高。效价（potency）描述药物浓度与其效应幅度之间的关系，不应与效能（efficacy）混淆。效能是药物产生最大反应的能力，而效价指产生特定幅度反应所需的药物浓度。对于激动剂，传统上用半数有效浓度（half maximal effective concentration, EC50）衡量效价，定义为产生一半最大反应所需的药物浓度。EC50越低，激动剂效价越高。对于拮抗剂，效价可用半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration, IC50）描述，定义为抑制一半最大反应所需的药物浓度。IC50越低，拮抗剂效价越高。剂量指一次给药的药物量。摩尔剂量（molar dose）指所服用药物的摩尔数，允许对结合相同靶点的不同化合物进行更有意义的比较。药代动力学参数浓度（concentration）指特定体积中的活性物质含量。绝对生物利用度（absolute bioavailability）指进入体循环的药物剂量分数（通常以%表示）。表观分布容积（volume of distribution）描述药物在体内达到平衡时分布的表观容积，反映药物向体循环外组织分布的倾向。清除率（clearance）描述药物从体内消除的速率，以单位时间内的体积表示（如L/h）。对于玻璃体腔给药药物，"眼部清除"（ocular clearance）指药物从眼内清除的过程。半衰期（half-life）通常指消除半衰期，即体内药物量（或作用部位药物量）减少一半所需的时间。对于直接作用于靶点且非共价结合的激动剂或竞争性拮抗剂，半衰期长的药物将在作用部位停留更久并持续产生生物学效应。半衰期取决于分布容积和清除率：半衰期（h）= 0.693 × 分布容积（L）/ 清除率（L/h）。对于某些IVT抗VEGF治疗（如阿柏西普），药物从玻璃体吸收进入体循环的速率远慢于从体循环消除的速率，这种现象称为"翻转药代动力学"（flip-flop kinetics）。抗VEGF治疗的药理学特性对注射次数的影响抗VEGF治疗作为拮抗剂，与其相应VEGF配体结合并阻止其与VEGF受体结合激活。注射后，分子量影响药物在眼内的分布和清除速度，从而影响眼部半衰期。大分子药物通过玻璃体扩散较慢，且血-房水屏障和血-视网膜屏障阻止大分子蛋白通过，而小分子可通过这些屏障主要经后部途径清除。因此，小分子的眼部清除远快于抗VEGF等大分子药物。此外，特定抗VEGF分子上 neonatal Fc受体（FcRn）部分的添加有助于延长系统半衰期，因其可防止药物溶酶体降解并参与单克隆抗体回收，研究提示其也可能参与眼部抗VEGF治疗的回收。临床上使用的IVT抗VEGF治疗通常对VEGF-A具有强结合亲和力。临床前模型中的头对头比较显示，阿柏西普、雷珠单抗和布罗鲁单抗对VEGF-A的KD分别为0.1719 pM、1.3 pM和21.8 pM。阿柏西普和雷珠单抗的平均VEGF抑制时间（即房水中VEGF-A浓度被抑制在治疗所需浓度以下的持续时间）分别为67-71天和34-38天。当前IVT抗VEGF治疗在低浓度下即具有强效作用；上述三种药物的IC50分别为2.42 nM、10.82 nM和5.74 nM。尽管这些特性有利，但仍需进一步降低治疗负担。通过调整现有抗VEGF治疗的药代动力学和药效动力学特性，可能改善其持久性特征。理论机制模型显示，增加摩尔剂量、提高结合亲和力或增加分子量均可理论上延长VEGF抑制持续时间。但结合亲和力和分子量是分子固有特性，无法在不改变分子本身的情况下更改；而药物剂量可在不改变分子结构的情况下调整以影响药理学特性和效应持久性。临床试验已证实，与较低剂量相比，较高剂量的IVT抗VEGF治疗在nAMD或DMO患者中需要更少的注射次数，同时维持临床有效性。在PULSAR（nAMD）和PHOTON（DMO）研究中，阿柏西普8 mg组（两研究均经3次初始月度给药）与阿柏西普2 mg组相比，视力改善相当且非劣效，但高剂量组按方案接受的注射次数更少。在第48周时，阿柏西普8 mg每12或16周治疗组达到并维持视力改善仅需5.0-6.1次注射，而阿柏西普2 mg每8周组接受6.9-7.9次注射。虽然HARBOR研究显示雷珠单抗2 mg按需（pro re nata, PRN）治疗2年内的视力改善与0.5 mg PRN相似且剂量更少，但该研究未达主要终点，且两种PRN方案均未能满足与0.5 mg每月方案的非劣效性界值。基于已发表模型，假设眼部清除相同，将阿柏西普剂量从2 mg增至8 mg理论上可将给药间隔从8周延长至11周。然而，包含阿柏西普8 mg关键临床试验数据的人群药代动力学模型和模拟 surprisingly 揭示，与2 mg相比，8 mg抑制VEGF的时间长约6至8.9周，这不仅由于更高的摩尔剂量，还由于更慢的眼部清除。除VEGF外，其他分子靶点也可能相关。法瑞西单抗是结合VEGF-A和血管生成素-2的双特异性抗体，旨在增加治疗持久性。阿柏西普则靶向VEGF-A、VEGF-B和PlGF，这些均与nAMD和DMO的病理发生相关。此外，新型递药途径也在研究中，包括可持续释放系统和长效基因治疗等。患者因素对药理学特征的影响大多数药代动力学和药效动力学数据基于体外、体内和模型数据。然而，患者个体因素可能影响或改变药物在眼内的药理学特征，使药物典型行为偏离其药理学特征。临床前模型提示，玻璃体切除和/或晶状体摘除眼中的抗VEGF药物清除更快。玻璃体黏度随年龄增长因液化而降低，影响药物分子在玻璃体中的扩散。疾病状态下血-视网膜屏障的破坏可能增加IVT治疗从玻璃体的消除速率。此外，临床前模型显示眼内炎症的存在也可改变药物的眼内半衰期。药代动力学和药效动力学研究的解读考量解读药代动力学和药效动力学数据时需谨慎。不同药物的药理学特性比较应谨慎，因不同实验条件可能产生不同结果，且这些实验可能无法反映体内或临床条件。仅当实验条件完全相同时，才能进行直接比较。数学模型依赖于建立模型所用的假设和数据，比较结果时需考虑此点。此外，由于解剖变异，眼部药代动力学特征在人类与其他物种之间可能存在差异。最可靠的数据来自人体临床试验分析。最终，药物的药理学和药代动力学特性（如结合亲和力、分子量、效价和眼部半衰期）均为其临床有效性的重要贡献因素，但不应孤立考虑任一因素，讨论IVT抗VEGF治疗的临床有效性和安全性时需考虑各种因素的复杂相互作用。结论除作用机制外，眼部IVT治疗的药代动力学和药效动力学特性是影响药物治疗效果的重要因素；在可能的情况下，应考虑这些特性如何影响临床结局。然而，药物的临床疗效不仅依赖其药理学特征，还取决于这些药理学特性与个体患者因素的相互作用，而这些因素可能差异很大。最终，任何用于nAMD或DMO治疗的IVT抗VEGF治疗的目标均是在尽可能长的时间内有效、持续地抑制靶点，以提供持久的临床结局并尽量减少所需注射频率。尽管IVT抗VEGF治疗在过去二十年间彻底改变了nAMD和DMO的治疗，且近期进展使医师能够在延长治疗间隔下治疗患者，但这些药物相关的治疗负担仍是主要的未满足需求。药物的药代动力学和药效动力学特性可为开发比当前标准治疗更持久的治疗选择提供信息，以更好地满足患者需求。

摘要目的本研究旨在估计在一家大型、高度专业化的三级医疗机构中，进行玻璃体内法利西单抗注射后眼内炎症（IOI）的真实发生率。方法这是一项单中心、回顾性队列研究，通过电子注射数据库和电子病历对2023年11月至2024年8月期间的数据进行了回顾分析。结果研究共纳入6054名患者，7510只眼睛，接受了31,393次注射。在研究期间，40名患者的42只眼睛发生了IOI，共计48例IOI事件。IOI的发生率为每名患者0.66%，每只眼睛0.56%，每次注射0.13%。IOI通常在第四次法利西单抗注射后发生（中位数：2次，范围：1-9次），并在最后一次注射后平均8.5天（中位数：20天，范围：0-37天）出现。IOI的 median 疾病持续时间（从诊断到缓解的时间）为32天（中位数：46天，范围：6-144天）。80%的IOI患者为女性，女性发生IOI的风险是男性的2.42-2.66倍。大多数IOI病例为前部或前部+中间部葡萄膜炎（分别为47.9%和33.3%）。所有全葡萄膜炎病例（n=6）均接受了玻璃体切割术，其中一例培养结果呈阳性，表明每次注射的培养阳性内眼炎发生率为0.003%。在IOI后重新接受法利西单抗治疗的病例（n=13）中有46.15%出现了复发。IOI事件前后最佳矫正视力的中位数变化没有统计学显著性。结论法利西单抗在本研究中的安全性表现可接受。IOI的发生率与其他真实世界报告的结果一致。IOI事件以女性为主，表现形式和持续时间各异，但总体结局良好。研究注册ClinicalTrials.gov注册编号：NCT06902207，注册日期：2025年3月15日（回顾性注册）。1 引言抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法的引入显著改善了视网膜疾病（如年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者的预后（Hang等人，2023年）。这些治疗方法通过靶向VEGF通路，为疾病进展及其威胁视力的并发症设定了新的护理标准。法利西单抗（Vabysmo?，罗氏公司，瑞士巴塞尔）是一种有前景的治疗药物，因其双重作用机制（同时针对VEGF和血管生成素-2（Ang-2）通路）而在AMD、DME和RVO的治疗中显示出潜力，有助于改善视力结果并减少治疗负担（Butler等人，2025年；Khanani等人，2020年）。TENAYA和LUCERNE三期临床试验证明了其有效性和安全性（Heier等人，2022年），从而获得了监管机构的批准（欧洲药品管理局，2022年；Shirley，2022年），并在临床实践中得到更广泛的应用（Abdalla等人，2025年；Borras-Blasco等人，2025年）。然而，与任何新的治疗药物一样，迫切需要监测和评估真实世界的安全数据，以补充和验证临床试验的结果。眼内炎症（IOI）是玻璃体内抗VEGF注射的重要不良反应，其严重程度可以从轻微的短暂反应到可能威胁视力的结果不等（Anderson等人，2021年；Fine等人，2015年）。由于患者群体、注射技术和临床环境的差异，真实世界中的IOI发生率和类型可能与临床试验结果有所不同。这些不良事件的治疗和随访需要大量资源，因为患者需要频繁随访和持续治疗直至IOI缓解，有时甚至需要手术干预。确定这些不良事件的进程和功能结局对于设定患者期望和提供准确的患者信息至关重要。本研究的目的是估计玻璃体内法利西单抗注射后IOI的真实发生率。2 方法2.1 研究设计这项回顾性单中心队列研究和病历回顾在丹麦Glostrup的Rigshospitalet眼科部门进行，该部门是北欧国家最大的高度专业化的三级医疗机构。2.2 伦理批准和同意研究和数据处理符合当地法律和GDPR、赫尔辛基宣言及其修正案的原则。丹麦首都地区的区域健康研究伦理委员会免除了该项目的伦理批准要求（编号：F-24041134）。丹麦首都地区的研究和健康法律部门批准了项目的患者保密性和数据流协议，并免除了知情同意的要求（批准编号：p-2024-16902，决定日期：2024年4月11日）。研究方案在ClinicalTrials.gov上注册，注册编号：NCT06902207。我们遵循了STROBE报告指南（von Elm等人，2007年）。2.3 患者选择、纳入和排除标准本研究纳入了2023年11月1日至2024年8月31日期间在我们中心至少接受过一次玻璃体内法利西单抗注射的所有18岁及以上的患者。我们没有对诊断或之前的抗VEGF治疗设置进一步限制。治疗和随访按照常规临床护理条件和当地指南进行。2.4 程序和随访在选定的时间段内，患者由受过培训的注射护士或眼科住院医师进行玻璃体内法利西单抗注射。注射药物由医院药房预先准备成即用型预填充注射器（VitreJect? Ophthalmic Syringe LL LDS，1 mL；OcuJect LLC，美国加州），或者从原始瓶中抽取多剂量的无菌包装产品，或者使用18G BD Blunt Fill?过滤针头在注射室中抽取（Becton, Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ, 美国）。程序遵循当地标准协议，包括使用2-3滴局部四卡因麻醉、使用眼镜片、局部5%聚维酮碘消毒、33G针头（Zero Residual? [SJJ Solutions BV, 海牙, 荷兰] 或 TSK STERiJECT? [TSK Laboratory, 栃木, 日本]），注射部位位于角膜缘后3.5毫米处（用卡尺标记在颞上或颞下象限），注射后用无菌棉签压迫注射部位，且不使用术后抗生素（Petri等人，2020年）。建议患者及时报告炎症症状。我们部门提供24小时电话服务，患者可以方便地预约眼科医生。常规随访检查根据当地协议进行，包括视力检查和光学相干断层扫描，根据诊断结果，患者由医生或筛查护士进行评估，后者不进行裂隙灯检查。如果常规检查或电话服务中发现炎症症状，会安排额外的急性随访。如果怀疑视网膜血管炎，会进行广角荧光素和吲哚菁绿血管造影。在IOI事件前后，最佳矫正视力的中位数变化没有统计学显著性。2.5 数据收集数据收集通过使用中心的电子病历数据库、注射数据库和患者病历进行。收集的所有参与者的数据包括人口统计学信息（年龄、性别）、抗VEGF治疗的指征（诊断）、眼睛侧别、之前的抗VEGF治疗史和法利西单抗注射的总次数。临床诊断是通过提取基于丹麦医疗编码分类系统的诊断代码来完成的，该系统使用ICD10系统并添加了国家扩展（丹麦卫生数据局，无日期）。收集每个患者的诊断代码，并根据其与抗VEGF治疗的相关性进行筛选，然后分为以下类别：新生血管性AMD（nAMD）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）伴继发性脉络膜新生血管形成（CNV）、其他类型的CNV、中心性视网膜静脉阻塞（CRVO）、分支视网膜静脉阻塞（BRVO）或DME。如果由于缺乏相关诊断或存在多个矛盾诊断而无法分组，则由两名经验丰富的视网膜专家（FA, LT）从患者病历中手动选择最相关的临床诊断，以确保每个患者的正确分类。对于那些在法利西单抗注射后发生IOI的患者，还从病历中手动提取了额外数据，包括IOI出现前的法利西单抗注射次数、第一次法利西单抗注射的日期、IOI事件前的法利西单抗注射日期和批次号、症状出现日期、IOI诊断日期、IOI诊断时的最佳矫正视力（BCVA）、IOI诊断时的BCVA、IOI的临床特征（前房中有细胞[AC]、角膜沉淀物、前房积脓、玻璃体纤维蛋白、玻璃体混浊或视野受损、视网膜血管炎、闭塞性血管炎、视网膜浸润和/或出血、视神经头或黄斑水肿）、培养结果以及如果获得了玻璃体样本的16S核糖体RNA PCR结果、炎症类型（根据SUN葡萄膜炎命名标准[Jabs等人，2005]）、采取的治疗类型（局部抗炎治疗、平面玻璃体切割术、玻璃体内抗生素等）、采取特定治疗的原因（如相关）、治疗日期、患者被宣布无炎症的日期、随访时的最终BCVA，以及随访时间以确定最终的功能结局。BCVA以Snellen视力表记录，然后使用以下公式转换为最小分辨率角度的对数（logMAR）单位：计数手指、手势和光感知视力分别转换为logMAR值1.9、2.3和2.7，依据Bach等人（2007年）的报告。2.6 结果指标本研究的主要终点是在观察窗口内法利西单抗注射后IOI事件的发生率，以每只眼睛、每名患者和每次注射的病例数表示。次要终点包括发生和未发生IOI的患者之间的特征差异、初次接受治疗的患者与转换治疗的患者之间的差异、从注射到IOI发生的时间以及IOI病例的临床特征和功能结局。2.7 统计分析统计分析使用Microsoft Excel 365（版本2502，微软公司，华盛顿州雷德蒙德）和RStudio v. 2024.12.1（RStudio Team，2022）以及R版本4.4.1（R Core Team，2022）进行。如果眼睛在重新接受法利西单抗治疗后出现IOI复发，仅计算第一次事件。对于暴露次数等于或超过5次的组，使用Wilson Score Interval计算置信区间（CIs）；对于暴露次数少于5次的组，使用Clopper-Pearson Exact方法计算。根据分布图的检查，IOI组中的参数均不符合正态分布；因此，连续变量用中位数和四分位数范围（IQR）描述，并使用Mann–Whitney U检验（用于非配对样本）和Wilcoxon符号秩检验（用于配对样本）进行比较。对于样本量大于5的列联表，使用卡方检验进行分析；对于样本量小于或等于5的列联表，使用Fisher的精确检验。IOI的风险因素分析使用Cox比例风险回归进行，以法利西单抗注射次数作为时间尺度。对于发生IOI的眼睛，事件时间定义为第一次IOI发作时的注射时间。没有发生IOI的眼睛在最后一次记录的法利西单抗注射时被右删失。临床相关的协变量事先选定，包括年龄、性别、初次治疗状态与转换治疗状态以及之前是否接受过雷珠单抗和阿柏西普治疗。在主要多变量模型中，排除了没有IOI事件的诊断类别，以避免分离；因此，模型仅限于nAMD、CSC或DME的眼睛，以nAMD作为参考类别（受限模型）。作为稳健性分析，拟合了一个包括所有眼睛且省略诊断的次要模型（不受限制模型）。报告了带有95%置信区间的风险比（HRs）。使用Schoenfeld残差评估比例风险的假设，未观察到有意义的违反。所有时间至事件的分析都在R中使用生存包进行。3 结果3.1 人口统计学、之前的注射和诊断我们的数据库搜索在选定的10个月时间内确定了6054名患者和7510只符合研究条件的眼睛，共记录了31,393次注射。其中，49.4%（n=3708）是右眼，50.6%（n=3802）是左眼。患者的平均年龄为82岁（范围：24-106岁）。女性占63.9%（n=3868），男性占36.1%（n=2186）。本研究中的眼睛在接受法瑞昔单抗治疗前，有18.4%（n=1384）为未接受过任何治疗的，而78.0%（n=5858）是从其他抗VEGF治疗转换过来的（转换眼）。在268只眼睛（3.6%）中，我们无法获取到首次使用法瑞昔单抗之前的治疗信息。在转换眼中，99.6%（n=5837）曾接受过阿柏西普治疗，14.1%（n=826）接受过雷珠单抗治疗，13.7%（n=805）同时接受过这两种药物的治疗。阿柏西普和雷珠单抗的中位使用次数分别为16次（IQR：25，范围：1–149次）和7次（IQR：15，范围：1–116次）。大多数眼睛的主要治疗原因是年龄相关性黄斑变性（nAMD，n=6632），其次是其他类型的脉络膜新生血管（CNV，如近视性、视盘周围性、炎症性或特发性）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、由中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）引起的CNV、以及由视网膜静脉阻塞（RVO）或其他原因引起的黄斑水肿（表1）。表1. 不同类别中的眼内炎症发生率。| 类别 | 总数（n） | 眼内炎症（IOI）（n） | 发生率%（95% CI） ||------|--------|-------------|-------------------|| 患者 | 6054 | 40 | 0.66 (0.49–0.90) 每患者 || 眼睛 | 7510 | 42 | 0.56 (0.41–0.76) 每眼睛 || 注射 | 31,393 | 42a | 0.13 (0.10–0.18) 每注射 || 性别 | | | || 男性 | 2186 | 8 | 0.37 (0.19–0.72) 每患者 || 女性 | 3868 | 32 | 0.83 (0.59–1.17) 每患者 || 转换眼 | 5858 | 39 | 0.67 (0.49–0.91) 每眼睛 || 未治疗眼 | 1384 | 3 | 0.22 (0.04–0.63) 每眼睛 || 既往治疗缺失 | 268 | – | || 诊断 | | | || nAMD | 6632 | 37 | 0.56 (0.41–0.77) 每眼睛 || CNV | 228 | 0 | 0 || DME | 230 | 1 | 0.43 (0.01–2.40) 每眼睛 || CSC伴CNV | 206 | 4 | 1.94 (0.53–4.90) 每眼睛 || BRVO | 121 | 0 | 0 || CRVO | 90 | 0 | 0 || 其他（CME、新生血管性青光眼、PEHCR） | 3 | 0 |缩写：BRVO，视网膜分支静脉阻塞；CI，置信区间；转换眼：之前接受过其他抗VEGF药物治疗后转为法瑞昔单抗治疗的眼；CME，囊样黄斑水肿；CNV，非AMD或CSC引起的脉络膜新生血管；CRVO，中心性视网膜静脉阻塞；DME，糖尿病性黄斑水肿；IOI，眼内炎症；nAMD，年龄相关性黄斑变性；PEHCR，周边渗出性出血性脉络膜视网膜病变。a. 仅计算每只眼睛的首次眼内炎症发作。有两名患者的双眼都发生了眼内炎症，其中一只眼睛出现了重复发作；另有5名患者的一只眼睛出现了重复发作，总计48次眼内炎症发作。3.2 眼内炎症的发生率及其预测因素在纳入研究期间，40名患者中有42只眼睛发生了眼内炎症，共计48次事件（其中两名患者的双眼都发生了眼内炎症，其中一只眼睛出现了重复发作；另有5名患者的一只眼睛出现了重复发作）。如前所述，计算发病率时仅包括每只眼睛的首次眼内炎症，因此共有42个独立事件。眼内炎症的发生率为每患者0.66%，每眼睛0.56%，每次注射0.13%（表1）。在发生眼内炎症的患者中，女性比例较高（80.0%，n=32），Cox回归风险模型显示女性发生眼内炎症的风险显著高于男性（限制模型：HR 2.66 [95% CI 1.22–5.81；p=0.014]；非限制模型：HR 2.42 [95% CI 1.12–5.24；p=0.025]）。年龄与眼内炎症的发生无显著关联（表S1）。发生眼内炎症的眼睛中有92.9%（n=39）是从之前的抗VEGF治疗转换过来的，而只有7.1%（n=3）是未接受过治疗的，因此转换眼的发生率（0.67%）高于未治疗眼（0.22%）（表1）。在Cox回归模型中，患者是从其他抗VEGF药物转换过来还是未接受过治疗与眼内炎症无显著关联（p≥0.642）。既往雷珠单抗注射次数也无显著关联，而既往阿柏西普暴露显示出边缘性关联（每次注射HR 1.01；95% CI 1.00–1.03，限制模型和非限制模型均如此；p≥0.062）（表S1）。我们仅在原诊断为nAMD、CSC伴CNV和DME的患者中观察到眼内炎症（表1）。在各种诊断中，CSC伴CNV的眼内炎症发生率最高（每眼睛1.94%）。在限制Cox回归模型中，CSC与AMD相比，风险显著增加（HR 4.62；95% CI 1.47–14.48；p=0.009），而DME的估计值由于置信区间较宽而不显著（表S1）。3.3 临床特征发生眼内炎症的眼睛中，57.1%（n=24）是右眼，42.9%（n=18）是左眼。发生眼内炎症的眼睛中有59.5%（n=25）之前接受过白内障手术，且这些手术均在眼内炎症发生前6个月内完成。眼内炎症发生在平均4次法瑞昔单抗注射后（IQR：2，范围：1–9；对于有重复发作的病例，仅计算第一次眼内炎症事件）。时间指标在事件层面进行了分析（n=48）。40例病例的症状出现时间可追溯，8例病例的症状出现时间未知。从法瑞昔单抗注射到症状出现的中位时间为8.5天（IQR：20，范围：0–37，n=40），从症状出现到临床诊断为眼内炎症的中位时间为2天（IQR：7，范围：0–31，n=40）。从最后一次法瑞昔单抗注射到眼内炎症诊断的中位时间为22天（IQR：22.25，范围：1–56，所有48例均如此）。诊断后，治疗立即开始——从诊断到治疗的中位时间为0天（IQR：0，范围：0–1，n=48）。疾病的中位持续时间（即从诊断到无需进一步治疗即可缓解的时间）为32天（IQR：46，范围：6–144，其中2例的缓解时间不确定）。随访期间的中位总时间为38天（IQR：51.75，范围：6–144，n=48）。随访结束时，所有眼内炎症病例均得到处理，无病例失访。大多数眼内炎症病例为前部或前部+中间部葡萄膜炎（分别为47.92% [n=23] 和 33.33% [n=16]），其中6.25%（n=3）为中间部葡萄膜炎，12.50%（n=6）为全葡萄膜炎。关于眼内炎症类型的分布，请参见图1。12名患者（30%）接受了荧光素和吲哚菁绿血管造影，结果显示10例患者的视神经头有进行性荧光增强和毛细血管渗漏（热盘），没有血管阻塞、浸润或周围渗漏的迹象。在其他2例中未观察到异常。未观察到视网膜血管炎、闭塞性血管炎或视网膜浸润。所有全葡萄膜炎病例最初均怀疑为内眼炎（每次注射的发生率：0.019%，95% CI：0.01–0.04），并进行了玻璃体切割术。5例患者的微生物学检查结果为阴性，1例患者的培养结果为表皮葡萄球菌阳性（每次注射的发生率：0.003%，95% CI：0.00–0.02）。在法瑞昔单抗注射后发生炎症的病例数量按标准化葡萄膜炎命名法（SUN）解剖分类进行了分组。所有病例（n=48）在诊断眼内炎症后均开始使用局部类固醇治疗（地塞米松1%），大多数患者反应良好。20.83%（n=10）的病例还使用了散瞳剂（环戊通1%），16.67%（n=8）的病例使用了降低眼内压的药物。10.42%（n=5）的病例需要全身使用皮质类固醇治疗，4.17%（n=2）的病例因怀疑合并疱疹而使用了口服伐昔洛韦。7例（14.58%）进行了平坦部玻璃体切割术，6例（12.50%）最初怀疑为内眼炎，在玻璃体切割术后使用了玻璃体内抗生素（万古霉素和头孢他啶），随后使用了局部地塞米松。在眼内炎症诊断时，7例的眼内压升高（>30 mmHg），所有病例均通过局部治疗得到缓解——2例仅需要地塞米松，5例需要额外的降低眼内压药物。1例病例在诊断时未测量眼内压。在眼内炎症缓解后，54.76%（n=23）的病例决定转换为阿柏西普2 mg治疗，14.29%（n=6）的病例停止了治疗。30.95%（n=13）的病例重新使用了法瑞昔单抗治疗，其中46.15%（n=6）的病例复发（3例在下次法瑞昔单抗注射后立即复发，2例在3次注射后复发，1例在4次注射后复发）。复发的病例与首次发作的表现一致（n=4）或较轻（n=2）。3例表现为前部葡萄膜炎，2例表现为前部和中间部葡萄膜炎，1例表现为中间部葡萄膜炎。首次眼内炎症和复发的事件时间和疾病持续时间大体一致。1例的眼内压升高与首次发作一致，所有病例的最终最佳矫正视力（BCVA）结果与首次发作一致（在±1 Snellen线范围内）。这些复发病例随后也转换为阿柏西普2 mg治疗。剩余的53.85%（n=7）在接下来的3个月或更长时间内没有复发，并继续使用法瑞昔单抗治疗。3.4 患者组间的差异将患者分为两组，一组为发生眼内炎症的组（IOI组，n=40），另一组为未发生眼内炎症的组（对照组，n=6014），两组的中位年龄相似，但IOI组中的女性比例较高。关于抗VEGF治疗，每只眼睛的平均法瑞昔单抗注射次数两组相当。然而，IOI组中的眼睛之前接受的阿柏西普注射次数比对照组更多，即使仅分析至少接受过一次阿柏西普注射的眼睛，这一差异仍然显著。关于雷珠单抗，两组中的大多数眼睛均未接受过注射，在接受过≥1次雷珠单抗注射的眼睛中，两组之间的注射次数没有显著差异。AMD是两组中最常见的疾病，其分布也相当。然而，CSC伴CNV在IOI组中更为常见。1只患有DME的眼睛发生了眼内炎症，IOI组中没有其他诊断。IOI组中未治疗眼的比例较低，大多数眼睛之前接受过其他抗VEGF治疗。对照组和IOI组之间的详细比较见表S2。3.5 功能结果眼内炎症发生前的最佳矫正视力（BCVA）中位数为0.30 logMAR（IQR：0.36）。诊断时，BCVA下降到0.7 logMAR（IQR：0.70），随访结束时增加到0.4 logMAR（IQR：0.48）。发病前的值与诊断时的值以及诊断后的值之间存在统计学上的显著差异（p<0.001），但发病前后的值之间没有显著差异（p=0.088）。最终随访时，有11例患者的视力损失相当于2条或更多Snellen线。在眼内炎症之前、诊断时和随访结束时分别有1例、3例和1例数据缺失。关于BCVA值的变化情况，请参见图2。4 讨论本研究重点报告了使用来自丹麦一家高度专业三级中心的大规模数据集，关于法瑞昔单抗治疗后的眼内炎症（IOI）的真实世界安全数据。玻璃体内抗VEGF注射是治疗多种视网膜疾病的基石，但它们与几种炎症性不良事件相关，需要仔细考虑。来自不同患者群体的真实世界数据为这些副作用提供了重要见解，补充了临床试验的结果。这有助于制定更详细的患者管理方法。了解不同临床环境中的炎症并发症对于优化治疗和改善接受抗VEGF治疗患者的视力结果至关重要。据我们所知，这是迄今为止最大的单中心真实世界安全数据集。在全球范围内，只有多中心真实世界研究（如FARWIDE-DMO（Peto等人，2025）和FARETINA-AMD（Tabano等人，2024）在规模上超过了它，这些研究的数据来自更广泛的患者登记册。在注册试验中，IOI的发生率范围为0.4%至2.2%（Heier等人，2022；Tadayoni等人，2024；Wykoff等人，2022）。现有的真实世界研究通常发现炎症发生率较低。这些差异可能归因于监测频率、数据收集和报告的差异。我们的研究结果与其他现实世界的研究结果一致。FARETINA-AMD/DME研究（Tabano等人，2024年）涉及26,278名AMD患者和6,343名DME患者，大约进行了276,246次注射，报告称在治疗初期的患者群体中，每次注射的IOI（注射相关并发症）发生率为0.12%，而在之前接受过治疗的患者群体中为0.1%。其他现实世界的研究，如TRUCKEE（Khanani等人，2023年）和FARWIDE-DMO（Peto等人，2025年），以及Wills Eye Hospital的最新报告（Momenaei等人，2024年）或Moorfields Eye Hospital的研究（Montesel等人，2025年），也报告了类似的IOI发生率，每次注射的发生率在0.14%到0.7%之间。总体而言，这些数据与我们的观察结果相符，因为我们发现整个队列中每次注射的IOI发生率为0.13%。FARETINA研究（Tabano等人，2024年）和Moorfields研究（Montesel等人，2025年）均未发现不同治疗历史或主要适应症的患者群体之间IOI发生率存在差异。然而，在我们的研究中，之前接受过其他抗VEGF药物治疗的眼睛在再次接受faricimab治疗时，发生IOI的风险是未接受过治疗眼睛的3倍。特别是，之前使用过aflibercept的患者在再次使用faricimab后，发生IOI的风险略有增加，这可能是由于这两种药物的分子结构相似性。aflibercept和faricimab都包含人类IgG1 Fc部分，而ranibizumab仅由Fab片段组成（Fogli等人，2018年；Liberski等人，2022年）。转换治疗的患者通常之前已经接触过多种抗VEGF药物；在我们的队列中，转换到faricimab治疗的患者之前使用aflibercept的注射次数最多为149次，使用ranibizumab的注射次数最多为116次。这种接触可能导致抗药物抗体的形成（ADA）（Sharma等人，2019年），这些抗体可能会识别faricimab中的表位。除了治疗过程中产生的ADA外，预先存在的ADA也可能起作用（Kim & Woo，2024年）。此外，长期的VEGF抑制可能会维持低水平的炎症，并改变眼睛的免疫耐受性，同时导致炎症细胞因子的上调（Sato等人，2021年）。我们研究中的另一个有趣发现是，以CSC（脉络膜新生血管）为主要适应症并伴有继发性CNV（中心性脉络膜新生血管）的患者，其IOI发生率几乎是nAMD患者的四倍，风险增加了4.6倍。然而，由于这类患者数量较少，无法得出有意义的结论；较高的发生率可能表明CSC具有疾病特异性的脆弱性。CSC的病理特征包括脉络膜血管充血、通透性增加和亚临床炎症（Bousquet等人，2023年；Feenstra等人，2024年；Subhi等人，2019年）。抗VEGF治疗可能会破坏已经处于压力状态下的脉络膜的VEGF介导的血管稳定性。此外，脉络膜血管依赖VEGF来维持内皮细胞的正常功能（Marneros等人，2005年）。抗VEGF治疗导致的VEGF耗竭可能会加剧脉络膜缺血，从而引发缺氧性炎症。CSC中受损的RPE（视网膜色素上皮）和血视网膜屏障的破坏也可能通过暴露视网膜抗原给免疫细胞提供刺激。CSC独特的脉络膜病理生理学及其对VEGF的依赖性，加上预先存在的炎症环境，理论上可能在这些途径被抑制时引发炎症的“完美风暴”，对已经受损的系统造成累积性损害。然而，这些理论需要通过包含CSC和AMD患者群体的比较研究来验证。我们还发现，女性的IOI发生率是男性的两倍多，风险增加了两到三倍。一些先前的研究报道，女性在某些抗VEGF治疗后发生IOI的风险可能更高，尤其是brolucizumab治疗。一项日本的多中心研究发现，女性在brolucizumab治疗后发生IOI的可能性几乎是男性的两倍，比值比为1.99（Inoda等人，2024年）。Witkin等人还描述了与brolucizumab相关的视网膜血管炎在女性中的高发率，这可能表明存在自身免疫反应，尽管尚未确立与自身免疫疾病的明确联系（Witkin等人，2020年）。相反，一项韩国的研究则认为女性发生临床显著IOI的风险较低，比值比为0.78（Park等人，2024年）。这表明这种关系可能因人群或研究设计而异。据我们所知，现实世界的研究中尚未描述女性在使用faricimab时出现这种现象，但Liu等人（2025年）的一项多来源药物警戒分析证实了这一发现。在我们的研究中，触发炎症所需的faricimab注射次数中位数为4次，范围从1次到9次不等，从注射到出现症状的中位时间为8.5天（如果有这些数据的话）。这些数据与现有的现实世界文献一致（Cozzi等人，2024年；Momenaei等人，2024年；Montesel等人，2025年）。从注射到诊断的时间稍长，中位时间为22天，范围从1天到56天不等，这表明一些患者可能在报告症状之前经历了缓慢发展、轻微或非特异性的症状。Cozzi等人（2024年）也报告了类似的数据。延迟发作和在重复注射后典型出现的症状表明这是一种过敏反应，而不是急性毒性（Anderson等人，2021年）。药物聚集物的形成也可能增加激活免疫系统的风险（Lundahl等人，2021年）。非感染性IOI通常表现为前葡萄膜炎和葡萄膜炎，大多数病例在局部使用类固醇治疗后得到缓解，没有永久性的视觉后遗症（Anderson等人，2021年）。我们的研究中也观察到了这种情况，其中大约一半的病例为前葡萄膜炎，三分之一为前葡萄膜炎和中间葡萄膜炎的组合。这些病例通常对地塞米松眼药水反应良好，在1-20周内得到缓解，视力恢复良好。我们观察到少数较为严重的炎症病例，需要通过诊断性玻璃体切割术来区分它们与感染性内眼炎，其中一例检测出细菌阳性。文献中有一些关于严重IOU（注射相关并发症）的报道（Thangamathesvaran等人，2024年），包括视网膜血管炎（Ben Ghezala等人，2025年）或闭塞性血管炎（Bruening等人，2025年；Cozzi等人，2024年；Li等人，2024年），但这些病例较为罕见。在我们的队列中未观察到任何血管炎病例，但我们并未在所有病例中常规进行血管造影检查，这是一个局限性。在IOU缓解后，我们将大多数患者转换为其他抗VEGF药物。在那些选择继续使用faricimab的病例中，我们观察到46%的复发率，这些患者随后也转换为了其他抗VEGF药物。Bruening等人记录了一组病例，其中四只眼睛在初次出现轻微前葡萄膜炎反应后再次接受faricimab注射，导致严重的、不可逆的视力丧失（Bruening等人，2025年）。作者推测这是由于反复暴露引发的免疫记忆反应。幸运的是，在我们重新使用faricimab的病例中，没有观察到更糟糕的结果，且重复事件的表现、疾病进程和视觉结果与之前的事件基本一致。然而，我们同意Bruening等人（2025年）的观点，在IOU发生后重新使用相同的生物制剂时需要谨慎。需要承认我们研究的局限性。尽管我们研究的优势在于数据库中的结构化数据收集以及能够提取详细的患者信息并进行更细致的分析，但研究的回顾性质本身存在固有的偏见。此外，在我们的中心，并不是每次就诊都对每位患者进行裂隙灯检查；因此，亚临床或无症状的病例可能被遗漏，IOU的发生率可能被低估。这也可能解释了注册试验数据与现实世界经验之间的差异。然而，也可以认为，有症状的IOU已经被记录下来，而治疗无症状的低度炎症的指征尚不明确。此外，我们开始抗VEGF治疗的一些主要适应症是超说明书使用的（例如由nAMD以外的原因引起的CNV），这可能限制了我们的结果在某些国家的适用性。此外，在研究期间，大多数患者使用的是药房准备的预填充注射器，只有少数剂量是从原始小瓶中直接抽取的。这种分配限制了我们在这两组之间进行有意义的比较。另外，我们没有系统地收集同一时期使用其他抗VEGF药物的IOU数据，因此无法进行直接比较。这项研究的另一个局限性在于区分内眼炎和IOU的诊断挑战。为了确保病例分类的一致性，所有最初被怀疑或确认为内眼炎的病例都被归类为IOU，包括一例细菌培养呈阳性的病例。最后，我们没有收集种族数据、系统炎症并发症和葡萄膜炎病史；因此，无法探索这些因素与IOU之间的潜在关联。总之，faricimab在我们的研究中表现出可接受的安全性。IOU的发生率处于可接受的低水平；IOU事件的发生率与其他现实世界报告的结果一致。之前使用过aflibercept的眼睛在再次使用faricimab后发生IOU的风险略有增加。IOU事件以女性为主；它们的表现和持续时间各不相同，通常对局部类固醇治疗反应良好，且结果一般良好。此外，在初次IOU事件后再次使用faricimab的患者复发率相对较高。随着像faricimab这样的新药物的引入，持续监测和记录现实世界中的炎症并发症对于优化患者安全性和治疗效果至关重要。作者贡献：M.S.：概念化；方法论；调查；数据管理；正式分析；验证；可视化；项目管理；监督；原始草稿撰写；审阅与编辑。L.T.：调查；数据管理；审阅与编辑。F.A.：调查；数据管理；审阅与编辑。J.B.：数据管理；正式分析；验证；可视化；审阅与编辑。O.N.K.：概念化；方法论；审阅与编辑。C.F.：概念化；方法论；审阅与编辑。Y.S.：概念化；方法论；审阅与编辑。J.N.H.：概念化；方法论；资源管理；审阅与编辑。所有作者都阅读并批准了最终稿件。所有作者同意对工作的所有方面负责，确保与工作准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。致谢：作者感谢数据分析师Jane Nielsen和临床数据经理Anna Boateng在数据提取方面的协助。同时，作者也要向那些付出辛勤努力和提供宝贵支持的护理人员表示衷心的感谢。资金信息：无。利益冲突声明：M.S.声明曾担任诺华、罗氏和拜耳的顾问委员会成员，为AbbVie提供咨询服务，并从AbbVie和罗氏获得演讲费用，以及与本研究无关的旅行资助。Y.S.声明从拜耳和罗氏获得演讲费用，与本研究无关。L.T.、F.A.、J.B.、O.N.K.、C.F.和J.N.H.声明与本研究无关的潜在利益冲突不存在。伦理声明：研究和数据处理符合当地法律和GDPR（通用数据保护条例）以及《赫尔辛基宣言》及其修正案的原则。丹麦首都地区的区域健康研究伦理委员会免除了对该项目的伦理批准要求（编号F-24041134）。丹麦首都地区的研究和健康法律部门批准了该项目的患者保密和数据流协议（批准编号：p-2024-16902，决定日期：2024年4月11日），并免除了获取个别参与者健康数据和发表的知情同意要求。该研究方案已在ClinicalTrials.gov注册，注册编号：NCT06902207，注册日期：2025年3月15日。人工智能使用声明：作者声明使用了生成式人工智能系统。Perplexity（Perplexity AI，美国加利福尼亚州旧金山）和Copilot（微软公司，美国华盛顿州雷德蒙德）来提高引言和讨论部分的文本清晰度。SciSpace（PubGenius Inc.，美国加利福尼亚州米尔皮塔斯）用于辅助文献研究。所有生成的内容都经过了彻底的准确性检查。作者对生成内容的准确性负责。数据可用性声明：该项目未批准与第三方共享原始数据。数据存储在丹麦首都地区的受控访问数据存储系统中。