Exenatide

1月11日，全球首个创新口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽片在中国上市。中国糖尿病患者迎来治疗新选择——口服GLP-1RA。 GLP-1被发现至今已有40多年，GLP-1药物也经历了从短效到长效、从注射到口服的迭代升级。延长半衰期的策略或许有迹可循，但突破多肽类药物的口服技术壁垒却绝非易事，诺和诺德的司美格鲁肽片作为GLP-1药物口服难题的第一个通关者便是最好的例证。 启程：司美格鲁肽问世 1889年，一只被切除胰腺的实验犬让科学家们知道了糖尿病的起源[1]。大约一百年后，一只实验仓鼠和一只实验大鼠的牺牲让胰高血糖素样肽-1（GLP-1）有了名字[2, 3]，科学家们随之开始探索GLP-1在治疗糖尿病上的应用。1992年，希拉毒蜥（Gila Monster）释放的一口毒液又为GLP-1成药指明了方向[4]。这便是GLP-1类药物的起源故事。 2005年，在礼来和Amylin的共同努力下，第一款GLP-1药物艾塞那肽（exenatide，商品名：Byetta®）横空出世，其关键活性成分即为从希拉毒蜥毒液中分离出来的Exendin-4。不过，该药物的使用频率为每天两次。因此，诺和诺德、阿斯利康、百时美施贵宝（BMS）等公司纷纷投身研发半衰期更长的GLP-1药物。在这之中，诺和诺德脱颖而出，推出了第一款人GLP-1类似物、每天一次的GLP-1药物利拉鲁肽以及每周一次的司美格鲁肽。 不过，对糖尿病患者来说，临床需求的满足远不止于疗效更好的药物，提高治疗的便捷性也是他们的需求。于是，诺和诺德决心开发司美格鲁肽口服片剂，帮助患者克服注射障碍，提升治疗依从性。 入局：突破多肽口服技术壁垒 多肽类药物的治疗实践可以追溯到1922年——一例14岁的1型糖尿病患者注射了胰岛素并从中获益。科学家们对口服多肽药物的探索亦始于同一时期[5, 6]，只不过，谁也没料到，这个探索过程竟如此漫长和艰难。 通常来说，口服药物需要经历胃肠道吸收、进入血液循环、肝脏代谢、到达靶向部位这一系列过程后才能发挥作用，而多肽是一种极其“脆弱”的分子，第一道关卡便难以跨越。 多肽本质上是一种并不稳定的蛋白质，容易在胃部的强酸环境中分解，或被消化道中的多种蛋白酶降解。此外，多肽的体积较大，难以透过细胞膜、粘液等物理屏障。这些问题就像三座大山挡在科学家面前。 多肽和蛋白质药物口服吸收影响因素[7, 8] 对这3个主要的递送障碍进行分析后，科学家们决定“因地制宜”解决问题。既然多肽在进入胃肠道后会遭遇强酸和蛋白酶的伏击，那就为它们打造盔甲抵御伤害，例如肠溶包衣（enteric coating）、药械组合等提供保护性的策略；若肠壁密不透风难以穿越，那便安排先遣队混入敌营制造通行缺口，例如渗透促进剂（permeation enhancer）、离子液体（ionic liquids）等增加流动性的方法。 过去100多年中，以胰岛素起家的诺和诺德在蛋白质与多肽领域打造了强大的根基。诺和诺德一直以来都怀揣着一个梦想——给糖尿病患者带来口服胰岛素，实在不行，吸入剂也可以。但天不遂人愿，诺和诺德尚未找到通往口服胰岛素的正确道路。 2004年，诺和诺德发现了降糖效果优异且持久的司美格鲁肽分子。考虑到GLP-1的分子量比胰岛素要小一些，诺和诺德决定全力开发口服GLP-1，但是进展也不是一帆风顺。寻找与司美格鲁肽最为适配的渗透促进剂的过程充满了挑战，难如大海捞针。 时间一转眼来到了2007年3月30日这一天，专门从事药物递送研究的Emisphere公司向全世界宣布自己开发的口服递送技术可以把GLP-1做成片剂并且保留刺激胰岛素分泌的作用[9]。诺和诺德也敏锐地了解到了这一进展，不久便决定与Emisphere商谈合作。 Emisphere的Eligen平台是一个包含超过1000个小分子渗透促进剂的化合物库，这些化合物以辛酸钠衍生物为主。当时，Emisphere正在利用SNAC开发肝素的口服制剂。 在千万次的探索后，诺和诺德终于发现SNAC就是司美格鲁肽的最佳辅助，随后又找到了将二者制备为片剂的最佳配比，这一制剂后来被命名为NN9924（即后来的诺和忻®，境外商品名为Rybelsus®）。不过，彼时研究人员尚未摸清SNAC能够提高司美格鲁肽口服生物利用度的机制，但这并未阻碍诺和诺德对NN9924的进一步探索。 冲刺：加速临床验证，全面覆盖人群 2010年，诺和诺德迅速将NN9924推进临床，相继启动了该片剂的单剂量和多剂量I期临床试验[10]。这两项试验顺利完成后，诺和诺德便趁热打铁启动了一项II期概念验证研究，以评估NN9924的降糖效果。2015年，这项II期研究取得了积极的结果，NN9924的降糖效果与司美格鲁肽注射液相当[11]。 第二年，满怀信心的诺和诺德启动PIONEER系列大型III期研究，进一步验证NN9924的有效性和安全性。该系列共包括12项随机对照III期临床试验，覆盖了2型糖尿病的全程管理（不同的治疗背景特征），纳入的患者数超过1万例。 在接下来的两年里，诺和诺德以惊人的临床推进速度完成了9项PIONEER研究并收获了振奋人心的研究数据。与此同时，SNAC帮助司美格鲁肽实现口服递送的机制也渐渐明朗[12]。SNAC可以通过多种途径提高司美格鲁肽的口服生物利用度：①通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽在胃内而非肠道吸收；②通过升高局部胃黏膜pH值接近中性水平，减少胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；③增加细胞膜流动性以促进司美格鲁肽的跨细胞转运；④帮助维持司美格鲁肽的单体状态，增强其渗透性。 基于PIONEER系列研究的积极结果，诺和诺德在2019年3月提交了NN9924的上市申请。时隔半年后，诺和诺德便惊喜地收到了FDA的批准决定，自此，NN9924一举打破了近40年来无口服GLP-1药物上市的困局。 司美格鲁肽片的中国之旅 中国作为世界人口大国，有着数量庞大的糖尿病患者。据统计，中国有超1.4亿糖尿病患者[13]。虽然市场已出现了SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、磺酰脲类等机制多样化的降糖药物，但是在接受治疗的患者中，仅50.1%的患者血糖控制达标[14]。 为了让中国的2型糖尿病（T2D）患者也有机会拥有接受度更高的治疗选择，诺和诺德决定开展司美格鲁肽片的中国III期临床试验。2019年，两项以中国人群为主（占比75%）的III期临床试验如约启动，即PIONEER 11和PIONEER 12研究。这两项研究的设计分别与PIONEER 1和PIONEER 3研究相似，区别主要在于入组患者的地区差异。 2022年12月，诺和诺德在国际糖尿病联盟（IDF）大会上公布了这两项研究的初步结果。在PIONEER 11研究中，3mg、7mg和14mg司美格鲁肽片均可显著降低中国T2D患者的HbA1c水平，其中7mg和14mg剂量组的HbA1c降幅达到了1.6%。此外，接受司美格鲁肽片剂治疗的患者，血糖达标率最高达到了85.5%。 PIONEER 11研究第26周时各组HbA1c降幅及血糖达标率 此外，PIONEER 11研究中，中国新诊断2型糖尿病患者单药治疗HbA1c达标率（<7.0%）最高达92.3%[15]。 在PIONEER 12研究中，3mg、7mg和14mg司美格鲁肽片亦表现出显著的血糖控制效果，其中14mg剂量组中国T2D患者的HbA1c降幅同样达到了1.6%，血糖达标率达到了75.8%。 PIONEER 12研究第26周时各组HbA1c降幅 PIONEER 11和PIONEER 12研究的中国亚组数据充分证明了司美格鲁肽片的有效性和安全性，也为司美格鲁肽片在中国的申报及获批提供了强有力的支持。 2025年1月11日，司美格鲁肽片在中国全面上市，中国糖尿病患者终于迎来口服GLP-1RA的治疗选择。 总结 在GLP-1第一次被报道后的30多年间，这个领域便一直是口服递送的“无人区”。无数科学家为之前赴后继但均无功而返，直到司美格鲁肽片的出现，这一困局才被正式打破。司美格鲁肽片利用渗透促进剂SNAC这种创新的口服递送技术跨越了多肽类药物难以通过胃肠道吸收的障碍，成功摘得“第一款口服GLP-1药物”的圣杯，也为糖尿病患者带来了更加便利的治疗选择。 任何革命性药物的出现都离不开研究人员的不懈坚持，司美格鲁肽片正是诺和诺德用长期主义换来的突破性成果。深耕糖尿病领域百余年的诺和诺德，如今仍在为这些患者努力开发新一代治疗药物，期待诺和诺德带来的下一个突破。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Pancreatic Extracts for the Treatment of Diabetes (1889–1914): Acomatol. American Journal of Therapeutics. 2020; 27(1):e1-e12. [2] Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983; 302(5910):716-8. [3] Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. 1987; 2(8571):1300-1304. [4] Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem. 1992; 267(11):7402-7405. [5] Oral insulin 1922–1992: the history of continuous ambition and failure. Frontiers in insulin pharmacology. 1993; pp. 144–148. [6] Oral insulin and buccal insulin: a critical reappraisal. J Diabetes Sci Technol. 2009; 3:568–584. [7] 口服多肽和蛋白质药物的研究进展. 药学进展. 2021; 45(6):452-459. [8] Advances in oral peptide therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery. 2020; 19(4):277-289. [9] https://pipelinereview.com/index.php/2007033010705/Proteins-and-Peptides/Emisphere-Technologies-Inc.-Reports-Clinical-Data-on-Oral-Delivery-of-GLP-1-and-PYY.html [10] Emisphere 2012年财报. [11] Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(15):1460-1470. [12] Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018; 10(467):eaar7047. [13] IDF Diabetes Atlas, 10th edn. International Diabetes Federation, 2021 [14] Wang L, et al. JAMA. 2021, 326(24):2498-2506. [15] 王卫庆, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2024;40(11):932-940. Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

对诺和诺德来说，2016年的夏末有些漫长。 彼时，利拉鲁肽作为“GLP-1之王”已上市7年，虽然销售额仍在持续增长，但势头放缓；另一边，来自支付方的压力传导到了药品的销售渠道，美国药房福利管理公司Express Scripts决定从2017年开始将诺和诺德一些最畅销的降糖药从处方中剔除。面对巨大的压力，诺和诺德在当年8月调低销售预期。 回过头来看，那时的低谷就如同黎明前的黑暗。仅仅一年后，司美格鲁肽注射液便在美国获批上市，似乎宣告着诺和诺德的王者归来。随之而来的是，诺和诺德一度成为欧洲市值第一的公司。 现在，面临着双靶点、三靶点GLP-1RA类产品的多点开花，诺和诺德不惧竞争，因为「口服版」司美格鲁肽已经以全球首个口服GLP-1RA的身份，承接着诺和诺德在口服药物未来发展的竞争实力。 诺和诺德用这款史无前例的产品告诉了所有人，何谓“长期主义”。 制剂领域的高峰 天然的GLP-1是在肠道粘液中发现的，由肠道L细胞分泌，归属于肠促胰素家族。直到1986年，科学家发现静脉注射GLP-1也可以显著增加胰岛素水平，才引发了后续GLP-1RA类药物的大规模开发工作。 但是口服版GLP-1RA的开发却是难如登天。 GLP-1作为多肽分子，分子量达3.4kDa，有复杂的三维空间构型能和生理学功能，不是小分子能轻易模仿的。至于直接口服就更难了，口服多肽药物一直是药学界致力于攻克的技术难题，想要让患者把多肽分子吃进肚子里，至少要解决4大难题： 首先是胃肠道的酸屏障和酶屏障。大部分的蛋白质和多肽都不耐酸，很容易在PH为1-3的胃液中失活或水解，而胃肠道中的多种酶，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等，也能降解GLP-1，使其失去活性。 其次是胃肠道黏液层捕获。在胃肠道表面有厚厚的粘液层，既可以保护胃肠道黏膜免受机械损伤，又可以作为润滑剂，促进营养物质的吸收。但对于口服多肽药物而言，这层粘液就成了巨大的阻碍，影响了多肽药物的扩散。 然后是分子屏障。即便扛过酸、酶的降解，透过了粘液层的阻拦，多肽分子也难以进入血液循环，胃肠道上皮细胞间的分子屏障几乎成了难以越过的天堑。它们会选择性地排除毒素、大分子和微生物，只允许水、离子和溶质的必要流动。 最后是个体间的变异性，就算能让多肽药物在理想情况下透过上述重重关卡，不同患者的进食、饮水、肠道菌群种类、消化液和黏膜差异也给口服多肽分子的实际应用场景提出了更多要求。 想要让多肽分子从消化道进入血液循环，就好比在万米高空发射导弹打击深海堡垒。躲过了地面拦截，还有海水阻隔，钻进海里了，还有复杂的鱼群海草，就算成功命中目标，也未必能打穿外墙，直到最后终于打进了堡垒里，这才发现目标选错了，打中的是珊瑚礁。 可以想象司美格鲁肽片的开发经历了怎样的坎坷与踌躇，作为首个口服GLP-1RA，首个真正意义上的口服多肽药物，司美格鲁肽片是药物制剂领域的一座高峰。 司美格鲁肽的前世今生 GLP-1RA的口服化并非一蹴而就，每一代的GLP-1RA药物都在为司美格鲁肽片的成功奠定基础。 最开始GLP-1RA类药物的开发瓶颈在半衰期。由于GLP-1会被DPP-4快速降解，只能在体内持续2-3分钟，因此科学家们的目标就是开发出作用时间更持久的GLP-1分子。最终，提取自蜥蜴毒液的“艾塞那肽”斩获了该领域的First in class荣耀。 但这种“非人源”的GLP-1药物毕竟与人体的“亲和力”有限，长期使用容易产生抗体，影响药效，所以并未掀起多么大的浪花，真正引爆赛道的是诺和诺德的通过改造天然GLP-1而制成的利拉鲁肽和司美格鲁肽。 诺和诺德的思路别具一格，通过在GLP-1的氨基酸链上接入脂肪酸链的方式，让GLP-1在体内暴露之前先与白蛋白结合，形成缓释剂，大大延长了降解时间，以此开发的利拉鲁肽在体内的半衰期达到了13个小时。 在利拉鲁肽的基础上，诺和诺德又为其增加了“抵抗DDP-4降解”的结构，将半衰期成功延长到了一周，新一代产品就是现在如雷贯耳的司美格鲁肽，在接连取得减重、心血管获益、心衰获益等重磅证据后，司美格鲁肽已经是当之无愧的Best in class。 知道了司美格鲁肽是一个怎样的分子，我们才能更好地理解司美格鲁肽片。 毕竟，口服和注射两种方式对药物的利用度是截然不同的，只有做出半衰期足够长，足够稳定的多肽分子，才有将其转化为口服制剂的可能。只有选出了司美格鲁肽这样“GLP-1领域Best in class”级的分子，才有继续进军口服GLP-1RA的资格。 早在2004年的时候，诺和诺德就已经找到了司美格鲁肽这个分子，并在4年后就决定全力开发其口服版药物。 在外人看来，诺和诺德的GLP-1RA产品是在成功的基础上不断改良，推陈出新。但实际上，诺和诺德在利拉鲁肽还没获批上市的时候，就启动了口服司美格鲁肽的研究工作。对诺和诺德来说，产品的迭代和改进充分考量了糖尿病患者个体化的治疗需求。不论是注射还是口服给药，都是为了帮助患者提升用药的便利性与依从性，改善他们的治疗体验。 事实上，诺和诺德最终能做出口服GLP-1药物，也有一些冥冥之中的缘分，因为到目前为止，其成功经验还无法被复制。 首个口服GLP-1RA，唯一的司美格鲁肽片 突破来自一种渗透增强剂——SNAC的应用。 SNAC的化学名是N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，是一种化学合成的脂肪酸衍生物。关于SNAC的促进多肽药物肠道吸收的作用机制，至今仍不算明确，因为到目前为止，还没有第二个多肽分子能像司美格鲁肽这样与SNAC完美契合。 通俗来讲，SNAC就像是一个外骨骼装甲，可以帮助司美格鲁肽解决口服道路上的重重阻碍。 首先，SNAC可以升高局部胃粘膜的PH，让司美格鲁肽分子周围的环境达到接近中性的水平，一方面打破了酸屏障，另一方面，胃蛋白酶在PH＞5.0的环境里会发生不可逆的变性而失活，一口气解决了酸屏障和酶屏障两个障碍。 在保证了司美格鲁肽不被快速降解后，就可以在局部形成足够高的分子浓度，借助浓度梯度穿过粘液层的封锁，扩散至胃上皮细胞附近。 到达胃上皮细胞后，SNAC可以凭借高亲脂性，有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，促进药物的跨细胞转运。同时，SNAC还可以促进司美格鲁肽的单体化，进一步增强渗透性。通过这种两头发力的方式，SNAC帮助一部分司美格鲁肽分子跨过了细胞膜屏障。 此外，SNAC还可以与司美格鲁肽疏水部分作用，形成复合物，一方面提高稳定性，另一方面凭借高亲脂性，促进脂质介导的药物扩散过程。 值得一提的是，为了延长司美格鲁肽的半衰期，诺和诺德在天然GLP-1第26位连接了一个C18脂肪二酸侧链，正是这个C18脂肪二酸侧链，与SNAC高度契合，确保了司美格鲁肽分子能进行有效的膜渗透和插入。而其他GLP-1RA如利拉鲁肽，因其C16单酸酰化而不太容易被SNAC单体化，所以无法制成口服版。 随后，SNAC通过安全性试验，确保了SNAC在肝功能和肾功能受损的患者中的安全性。又在经历了剂量选择试验中确定了300mg的最佳用量。 有趣的是，虽然SNAC与司美格鲁肽堪称“天作之合”，但SNAC对司美格鲁肽分子吸收的促进作用却并非随着剂量的提高而提高的，无论是5mg的司美格鲁肽还是10mg的司美格鲁肽，其最佳搭配剂量都是300mg的SNAC。这再一次印证了制剂领域的复杂性。 将口服给药途径的司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍，最终约1%的司美格鲁肽在胃内而非肠道实现跨细胞吸收。 这是真正从0到1的突破——将生物利用从0%提升到了1%。 糖尿病药物中的“圣杯” 2019年9月20日，在消耗了一张珍贵的优先审评券后，司美格鲁肽片仅用了6个月时间，便获得FDA批准上市，美国媒体界将其称为“'holy grail' diabetes drug”，意为：糖尿病药物中的“圣杯”，或是“杀手锏药物”。 为何能获此殊荣？其中一个原因是，司美格鲁肽片用口服的方式，达到了注射的疗效。 虽然二者没有在同一个试验里进行过对比，但通过对司美格鲁肽注射液的SUSTAIN系列研究和司美格鲁肽片的PIONEER系列研究的间接对比，还是能看出7mg/14mg口服司美格鲁肽片分别和0.5mg/1.0mg皮下注射的司美格鲁肽具有相似的血药浓度。 疗效相当，意味着想要从注射GLP-1切换到口服GLP-1会非常丝滑。 2017年发表的一项真实世界数据调研，纳入了超过两千名患者，从医生和患者两个视角评估了停用GLP-1类注射剂的原因。其中患者视角里，排名第三的原因是“更倾向于口服用药”，占比近40%。这意味着口服司美格鲁肽能减少大量依从性相关的问题。  在PIONEER系列的7项研究里，司美格鲁肽片也展现了对其他口服降糖药的优效性。 另外值得一提的是PIONEER 11和PIONEER 12研究，这两项都是以中国患者为主的研究，对司美格鲁肽片在中国人群里的应用有高度指导意义。 PIONEER 11研究是与安慰剂对照的一线用药研究，共纳入521名2型糖尿病患者，在第26周时，无论是总人群还是中国患者，司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于安慰剂组（试验药物估计目标，p<0.0001）。 其中，司美格鲁肽片14mg组HbA1c降幅达到1.6%。 图A.总人群，图B.中国患者亚组 PIONEER 12研究则是司美格鲁肽片二线对比西格列汀的头对头研究。共纳入1,441名2型糖尿病患者，在第26周时，总人群和中国亚组中，司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于西格列汀100mg组。 图A.总人群，图B.中国患者亚组 可以看出，司美格鲁肽片不仅仅是一款创新的GLP-1RA产品，更是一款强效口服降糖药。对于广大的适用于口服降糖药的患者来说，这是一款足够颠覆、足够革命性的产品。 结语 从诺和诺德自司美格鲁肽上市后就没停下来过的产能布局上来看，他们似乎确实是信心十足。 2019年8月，在产品获批上市前诺和诺德就已经从普渡药业手里收购了一个坐落于北卡罗来纳州，占地超过1.5万平米的口服制剂工厂，为司美格鲁肽片的产能进行布局。 2020年8月，诺和诺德斥资近1.2亿美元扩张其在丹麦卡伦堡的工厂；2021年2月，投资8200万美元扩建位于丹麦马洛夫的工厂；2021年12月，一口气规划了25亿美元，准备新建三个工厂以应对产能危机。2023年到2024年，诺和诺德累计投资超过230亿美元，这是公司有史以来最大规模的投资，以扩大产能，应对不断增长的市场需求。 我们知道，目前限制司美格鲁肽销售额的主要原因之一是产能。而这些新增产能，究竟是专门为服务于司美格鲁肽，还是在未来有着更深远的用途，我们不得而知。 但可以想见，司美格鲁肽片不会是诺和诺德最后的底牌，其带给制药界的革命性改变也只是个开始。 深谙“长期主义”的诺和诺德，早就做好了准备。 诺和诺德旗下诺和盈®正式国内上市，掀开中国肥胖防治新篇章 2024-11-28 诺和诺德中国研发日：畅想没有严重慢性疾病的未来/星起点2024优胜者揭晓 2024-09-10 解码「诺和诺德」，慢病巨头的底层逻辑 2024-06-07 诺和诺德：四大核心领域，强基拓新，回应患者之需 2024-05-23 点击这里，更多了解诺和诺德！