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更新于：2026-09-24

Exenatide

艾塞那肽

更新于：2026-09-24

概要

基本信息

药物类型

合成多肽

别名

Exenatide (JAN/USAN/INN)、Exendin-4、Presendin

+ [19]

靶点

GLP-1R

作用方式

激动剂

作用机制

GLP-1R激动剂(胰高血糖素样肽-1激动剂)

治疗领域

在研适应症

非在研适应症

原研机构

Amylin Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

Amylin Pharmaceuticals, Inc.Eli Lilly Nederland BVAstraZeneca AB

+ [2]

非在研机构

Eli Lilly & Co.

AstraZeneca PLC

University College London

+ [5]

权益机构

沈阳三生制药有限责任公司

Altea Therapeutics Corp.

Invex Therapeutics Ltd.

+ [9]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2005-04-28),

2型糖尿病

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (欧盟)

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结构/序列

Sequence Code 751

来源: *****

关联

363

项与艾塞那肽相关的临床试验

ChiCTR2600116060

/ Suspended早期临床1期IIT

A Single-Center, Open-Label, Single Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Exenatide Circular RNA-Lipid Nanoparticle Injection (CR059) in Chinese Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus

开始日期2025-12-01

申办/合作机构-

CTIS2025-522796-28-00

/ Not yet recruiting临床2期

A Multicenter, Prospective, Randomized, Open-label Phase 2b Study, with Blinded Evaluation, Comparing the Combination of Amodiaquine and Potassium Canrenoate with Either Exenatide or Glibenclamide Versus Best Medical Therapy, in Patients with Acute Ischemic Stroke

开始日期2025-12-01

申办/合作机构-

CTIS2024-519014-31-00

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Measuring the macro- and microvascular responses to LPS and exenatide

开始日期2025-02-26

申办/合作机构

Centre for Human Drug Research

100 项与艾塞那肽相关的临床结果

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100 项与艾塞那肽相关的转化医学

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100 项与艾塞那肽相关的专利（医药）

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3,660

项与艾塞那肽相关的文献（医药）

2026-12-01·International Journal of Pharmaceutics-X

Peptide-functionalized nanoemulsions with exendin-4 as a model ligand

Article

作者: Tam-Amersdorfer, Carmen ; Andreae, Fritz ; Gesslbauer, Bernd ; Zimmer, Andreas ; Holler, Natasa ; Mayrhofer, Claudia ; Letofsky-Papst, Ilse

Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are increasingly explored for the treatment of obesity and metabolic disorders, yet the biological consequences of presenting these ligands on the surface of lipid-based nanocarriers remain insufficiently understood. In this study, exendin-4-functionalized nanoemulsions (ex-4 NE) were developed and evaluated in 3T3-L1 pre-adipocytes and adipocytes with respect to cellular uptake and metabolic activity. Both nanoemulsion types were efficiently internalized, however, ex-4 NE displayed higher uptake rates and larger AUC values than non-targeted PEG NE. Uptake was strongly influenced by differentiation stage but only minimally affected by GLP-1R inhibition. Chlorpromazine reduced uptake only in adipocytes differentiated in presence of exendin-4, indicating a shift toward clathrin-mediated routes upon chronic ex-4 treatment, but overall supporting that nanoemulsion uptake is not directly receptor-dependent. Colocalization analysis showed only modestly higher overlap of ex-4 NE with GLP-1R in comparison to the PEG NE. Despite the absence of pronounced receptor-mediated internalization, ex-4 NE exerted substantially stronger GLP-1R-dependent metabolic effects than free exendin-4. When administered early in differentiation, ex-4 enhanced adipogenesis, whereas addition from day 2 markedly reduced lipid accumulation. Notably, 10 nM ex-4 NE produced effects comparable to 1000 nM free ex-4, suggesting enhanced receptor activation via high local ligand density at the nanoemulsion surface, enabling multivalent interactions. At higher NE concentrations, lipid accumulation increased due to lipid substrate supply, independent of GLP-1R signaling. Taken together, these findings indicate that exendin-4 functionalization enhances nanoemulsion activity primarily through amplification of biological responses rather than through pronounced receptor-mediated uptake.

2026-11-01·SCHIZOPHRENIA RESEARCH

Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis

Article

作者: Monteiro, Amanda ; de Vasconcelos, Anna Victoria ; Marçal, Jordana Belgamasco Cavalcanti ; Graciolli, Letícia Hanna Moura da Silva Gattas ; Sobral, Milene Vitória Sampaio ; Maciel, Rafaela Correia ; Menechini, Rodrigo Bettanim ; Amador, Wellgner Fernandes Oliveira ; Acuia, Thaísa Aparecida de Souza

BACKGROUND:

Individuals with schizophrenia have markedly increased cardiometabolic morbidity, largely attributable to antipsychotic-induced weight gain, insulin resistance, and dyslipidemia, particularly with clozapine- and olanzapine-based regimens. This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in antipsychotic-treated patients with schizophrenia.

METHODS:

PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials were searched from inception to September 16, 2025 for randomized clinical trials comparing GLP-1RAs with placebo or standard care. The review followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251177261). Random-effects models were used to pool mean differences (MDs) and risk ratios (RRs).

RESULTS:

Eight randomized clinical trials including 523 participants were analyzed. GLP-1RAs significantly reduced body weight (MD -6.47; 95% CI, -9.61 to -3.32), body mass index (MD -2.83; 95% CI, -3.81 to -1.86), waist circumference (MD -5.35; 95% CI, -6.60 to -4.09), and glycated hemoglobin levels (MD -0.32; 95% CI, -0.39 to -0.26) compared with placebo or standard care. Exploratory subgroup analyses suggested marked differences across individual agents: exenatide showed a smaller and non-significant reduction in body weight, liraglutide showed a significant moderate reduction, and semaglutide showed the largest reduction. No significant effects were observed for fasting insulin, lipid parameters, or blood pressure. Gastrointestinal adverse events were more frequent with GLP-1RAs.

CONCLUSIONS:

In this systematic review and meta-analysis, GLP-1RAs were associated with clinically meaningful improvements in anthropometric and glycemic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia, with acceptable tolerability primarily characterized by gastrointestinal adverse events.

2026-09-01·NEUROPHARMACOLOGY

Broad glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor distribution enhances glutamatergic transmission throughout the mouse cerebellar cortex

Article

作者: Rossi, David J ; Ritchey, Caitlin R ; Peters, James H ; Peterson, BreeAnne

The gut hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is a key contributor to the controls of food intake and reward processing. GLP-1 receptors (GLP-1R) are widely expressed throughout the central nervous system where their signaling alters neuronal excitability, resulting in suppressed food intake and reward. Recent studies have shown GLP-1R expression in Purkinje cells (PCs) within the cerebellum, a region gathering increasing appreciation for its role in sensory processing and appetitive behaviors. Importantly, the cerebellum responds to feeding signals and directly projects to key mesolimbic nuclei that initiate appetitive behaviors, including food intake. What remains unknown is if GLP-1Rs are expressed in other cell types of the cerebellum and the extent to which their activation produces neurophysiological changes. Here we combined RT-qPCR, RNAscope and immunohistochemistry with functional electrophysiology to map GLP-1R expression and signaling across the lobes and cell types of the cerebellar cortex of male/female C57BL/6N mice. We found that GLP-1Rs were nearly evenly expressed across all cerebellar lobes at the level of the vermis, as well as densely expressed in the deep cerebellar nuclei. At the cellular level, we found significant GLP-1R expression in granule cells (GCs) and GC-innervating mossy fibers, in addition to the previously reported expression in the PCs. Functionally, application of the GLP-1R agonist exendin-4 increased the frequency of spontaneous glutamate release on to the majority of recorded GCs and enhanced action potential firing in PCs. Together these results demonstrate broad expression of functional GLP-1R across cerebellar lobes which enhance synaptic transmission through the cerebellar cortex.

994

项与艾塞那肽相关的新闻（医药）

2026-09-22

·Pharm-Patent

Cagrilintide研究进展（V1,2026.9.22更新）

1、研究机构：诺和诺德制药 2、别名：NN-1558、AM-833、NNC-0174 0833、卡格列肽、NN-9833、卡瑞林肽、Amylin analogue 3、靶点：AMYR、CTR 4、剂型及给药途径：皮下注射剂; 注射给药 5、结构序列 6、适应症及进展适应症进展最新进展日期肥胖 III期 2026-09-04 酒精性肝病 II期 2026-01-12 慢性肾脏病 II期 2025-11-06 2型糖尿病 I期 2026-06-01 7、发表论文标题内容类型适应症企业技术平台来源发表日期 Arcuate Hypothalamic Circuits Mediate Acute Cagrilintide-Induced Feeding in Mice 药理研究肥胖诺和诺德制药艾伯维生物制药礼来制药 Zealand Pharma 罗氏制药硕迪生物 2026 ADA 2026-06-05 AT7687, a Novel GIP-Receptor Antagonist, Combined with Cagrilintide, Leads to Robust Weight Loss and Substantial Improvements in Insulin Sensitivity and Body Composition in Obese Insulin-Resistant Monkeys 药物发现肥胖 Antag Therapeutics 诺和诺德制药 2026 ADA 2026-06-05 Exploration of Cagrilintide's Mechanism of Action in the Kidneys 药理研究糖尿病肾病诺和诺德制药 2025 ASN 2025-11-07 Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors 药理研究肥胖 Monash University 诺和诺德制药 Nat Commun IF=18.1 2025-04-10 Preclinical Evaluation of FGF21 or Liraglutide in Combination with a Long-Acting DACRA in DIO Mice 药理研究肥胖诺和诺德制药 Wiley 2021-12-06 Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue文章解读药物发现诺和诺德制药 J Med Chem IF=7.3 2021-08-12 AM833 Is a Novel Agonist of Calcitonin Family G Protein-Coupled Receptors: Pharmacological Comparison with Six Selective and Nonselective Agonists文章解读药理研究肥胖 Monash University 诺和诺德制药 J Pharmacol Exp Ther IF=4.3 2021-06-01 8、专利布局公开（公告）号专利主题发明名称申请日法律状态 CN103596972B 序列多肽 2012-06-08 CN103649115B 序列多肽 2012-06-08 CN115135305B 制剂药物制剂 2021-02-17 CN121648259A 制剂药物制剂 2021-02-17 实质审查 CN121668282A 制剂药物制剂 2021-02-17 实质审查 CN121944081A 制剂药物制剂 2021-02-17 实质审查 CN121695079A 制剂 GLP-1组合物及其用途 2021-02-17 实质审查 CN121868226A 制剂 GLP-1组合物及其用途 2021-02-17 实质审查 US19/419518 制剂药物制剂 2025-12-15 实质审查 US19/423120 用途药物制剂 2025-12-17 实质审查 9、研究历程 2026年08月18日，由丹麦诺和诺德制药公司和诺和诺德（中国）制药有限公司在中国台湾和中国大陆开展临床三期试验，用于治疗肥胖症和超重。（CTR20262600） 2026年08月04日，由诺和诺德制药在希腊开展临床三期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT07745504） 2026年04月30日，由诺和诺德制药在德国开展临床一期试验，用于治疗超重。（NCT07597018; NCT07557953） 2026年02月09日，由诺和诺德制药在英国开展临床一期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT07411560） 2026年01月08日，由丹麦诺和诺德制药公司、诺和诺德（中国）制药有限公司和诺和诺德制药在澳大利亚、奥地利和比利时等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT07253285; NCT07745504; CTR20262600） 2025年11月05日，由诺和诺德制药在阿根廷、澳大利亚和加拿大等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗二型糖尿病、肥胖症和超重。（NCT07220759; NCT07253285; NCT07745504; NCT07220642） 2025年06月12日，由诺和诺德制药在丹麦开展临床一期试验，用于治疗肥胖症。（NCT07010432） 2025年02月10日，由诺和诺德制药在葡萄牙开展临床三期试验，用于治疗肥胖症。（NCT06780449; NCT07253285; NCT07745504） 2024年05月20日，由诺和诺德制药在澳大利亚、保加利亚和加拿大等国家和地区开展临床二期试验，用于治疗酒精性肝炎。（NCT06409130） 2024年05月06日，由诺和诺德制药在德国开展临床一期试验，用于治疗二型糖尿病。（NCT06403761） 2024年04月01日，由诺和诺德制药在阿根廷、巴西和加拿大等国家和地区开展临床二期试验，用于治疗慢性肾功能不全、二型糖尿病和肥胖症。（NCT06131372） 2024年03月19日，由诺和诺德制药在沙特阿拉伯开展临床三期试验，用于治疗二型糖尿病。（NCT06323174） 2023年09月27日，由诺和诺德制药在阿根廷、澳大利亚和巴西等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗二型糖尿病。（NCT07220759; NCT06065540; NCT06323161; NCT06323174; NCT06221969; NCT06534411） 2023年08月15日，由诺和诺德制药在中国大陆开展临床三期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT05996848; NCT07253285） 2023年04月12日，由诺和诺德制药在德国开展临床一期试验，用于治疗肥胖症。（NCT06207877; NCT07597018; NCT07557953; NCT05804162） 2023年04月05日，由诺和诺德制药在德国、斯洛伐克和捷克等国家和地区开展临床一期试验，用于治疗肝功能衰退。（NCT05564104） 2023年04月03日，由诺和诺德制药在中国台湾和日本开展临床三期试验，用于治疗超重。（NCT07253285; NCT05813925） 2023年03月01日，由诺和诺德制药在阿根廷、澳大利亚和巴西等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗心脏和血管疾病。（NCT05669755） 2022年11月01日，由诺和诺德制药在阿根廷、澳大利亚和比利时等国家和地区开展临床三期试验，用于治疗肥胖症。（NCT05567796; NCT07220759; NCT06780449; NCT06388187; NCT06131437; NCT07253285; NCT07745504; NCT07220642; NCT05813925） 2022年03月03日，由丹麦诺和诺德制药公司、诺和诺德（中国）制药有限公司和诺和诺德制药在中国大陆开展临床一期试验，用于治疗肥胖症和超重。（CTR20212730; NCT05254158） 2021年08月31日，由诺和诺德制药在澳大利亚、比利时和保加利亚等国家和地区开展临床二期试验，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。（NCT05016882） 2021年08月02日，由诺和诺德制药在美国开展临床二期试验，用于治疗二型糖尿病。（NCT06131372; NCT04982575） 2021年05月25日，治疗肥胖症和超重的研究暂无进展。（NCT03856047） 2019年09月12日，由诺和诺德制药在加拿大开展临床一期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT04074174; NCT06289504） 2019年03月01日，由诺和诺德制药在加拿大、丹麦和芬兰等国家和地区开展临床二期试验，用于治疗肥胖症和超重。（NCT06131372; NCT03856047） 2018年07月25日，由诺和诺德制药在美国开展临床一期试验，用于治疗超重。（NCT07607587; NCT04209049; NCT07605052; NCT03600480; NCT03787225; NCT06719011） 2018年01月26日，治疗营养代谢病的研究暂无进展。（NCT02958085; NCT02300844） 2014年12月01日，由诺和诺德制药在美国开展临床一期试验，用于治疗营养代谢病和肥胖症。（NCT07607587; NCT04209049; NCT07605052; NCT02958085; NCT03600480; NCT03787225; NCT06719011; NCT02300844） 10、临床试验登记号试验标题试验药适应症原始适应症申办/合作机构试验状态试验分期开始日期完成日期国家/地区 NCT07745504 A Placebo-controlled Comparability Study to Compare Two Presentations of Cagrilintide for Weight Management in Participants With Overweight or Obesity Cagrilintide 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Recruiting 临床3期 2026-08-04 2027-07-06 希腊 | 瑞典 | 匈牙利 | 美国 | 塞尔维亚共和国 | 葡萄牙 NCT07607587 Tolerability of Cagrilintide in People With Obesity That Discontinued GLP-1-RA Therapies Due to Gastrointestinal Adverse Events: a Double-blinded Randomised Feasibility Study Cagrilintide 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2026-05-29 2027-11-19 美国 NCT07605052 Investigation of Pharmacokinetics of Two Different Presentations of Cagrilintide in Participants With Overweight and Obesity Cagrilintide 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2026-05-20 2026-08-19 美国 NCT07597018 Bioequivalence Study of Cagrilintide B + Placebo Semaglutide I and Cagrilintide D Once Weekly in Participants With Overweight or Obesity Cagrilintide 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2026-05-18 2027-06-01 德国 NCT07557953 A Study Investigating the Effect of Cagrilintide on Energy Intake and Appetite in People With Overweight or Obesity Cagrilintide 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2026-04-30 2027-04-13 德国 NCT07527195 Effect of CagriSema, Semaglutide and Cagrilintide on Skeletal Muscle Insulin Sensitivity, Composition and Function 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2026-04-10 2028-06-09 丹麦 NCT07411560 Single-centre Study Investigating the Role of Long-acting Subcutaneous Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Agonist (GIP RA) in Combination With Long-acting Subcutaneous Amylin Receptor Agonist on Gastrointestinal Tolerability in Participants With Overweight or Obesity Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Overweight | Obese Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2026-02-09 2027-01-26 英国 NCT07340775 Hypersensitivity to Amylin in Post-Traumatic Headache: A Randomized Clinical Trial Cagrilintide (静脉注射) 疼痛 | 创伤后头痛 | 头痛 Headache Disorders, Secondary | Brain Diseases | Headache Disorders | Nervous System Diseases | Central Nervous System Diseases | Neurologic Manifestations | Signs and Symptoms | Pathological Conditions, Signs and Symptoms | Post-Traumatic Headache | Pain | Peptide Hormones | Hormones | Hormones, Hormone Substitutes, and Hormone Antagonists | Peptides | Amino Acids, Peptides, and Proteins | Amylin | Pramlintide Danish Headache Center Not yet recruiting N/A 2026-02-01 2028-12-01 丹麦 NCT07340788 Amylin-Induced Migraine Attacks Without Aura: A Randomized Clinical Trial Cagrilintide (静脉注射) 偏头痛 | 无先兆偏头痛 | 头痛 Headache Disorders, Primary | Headache Disorders | Brain Diseases | Nervous System Diseases | Central Nervous System Diseases | Neurologic Manifestations | Signs and Symptoms | Pathological Conditions, Signs and Symptoms | Migraine Disorders | Headache | Pain | Peptide Hormones | Hormones | Hormones, Hormone Substitutes, and Hormone Antagonists | Peptides | Amino Acids, Peptides, and Proteins | Amylin | Pramlintide Danish Headache Center Not yet recruiting N/A 2026-02-01 2028-10-30 丹麦 NCT07253285 Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Cagrilintide s.c. 2.4 mg as Monotherapy and in Combination With Semaglutide s.c. 2.4 mg (CagriSema) Once Weekly for Weight Management in Chidren and Adolescents With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Recruiting 临床3期 2026-01-08 2033-09-20 美国 | 马来西亚 | 泰国 | 葡萄牙 | 瑞典 | 荷兰 | 奥地利 | 中国 | 波兰 | 斯洛伐克 | 塞尔维亚共和国 | 保加利亚 | 克罗地亚 | 哥伦比亚 | 罗马尼亚 | 匈牙利 | 英国 | 西班牙 | 印度 | 比利时 | 中国台湾 | 丹麦 | 墨西哥 | 意大利 | 以色列 | 澳大利亚 NCT07220759 Efficacy and Safety of Cagrilintide for Weight Management in Participants With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 | 肥胖 Overweight | Obesity | Type 2 Diabetes Novo Nordisk A/S Active, not recruiting 临床3期 2025-11-05 2027-06-30 加拿大 | 韩国 | 阿根廷 | 罗马尼亚 | 匈牙利 | 捷克 | 美国 | 英国 | 斯洛伐克 | 瑞士 | 克罗地亚 NCT07220642 Efficacy and Safety of Cagrilintide for Weight Management in Participants With Overweight or Obesity Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Active, not recruiting 临床3期 2025-11-05 2027-06-29 加拿大 | 阿根廷 | 挪威 | 美国 | 波兰 | 英国 | 意大利 | 法国 | 澳大利亚 | 德国 NCT07010432 The Role of the Amylin Analogue Cagrilintide in Bone Metabolism During Weight Loss in Postmenopausal Women With Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Recruiting 临床1期 2025-06-12 2028-05-03 丹麦 NCT06719011 A Randomized, Placebo Controlled and Double-blinded Study Assessing the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of Subcutaneous Administrations of NNC0174 1213 in Male Participants With Overweight or Obesity. Cagrilintide (皮下注射) | NN-1213 (皮下注射) 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2024-12-03 2026-07-20 美国 NCT06716307 Comparing the Pharmacokinetics of Cagrilintide and Semaglutide Following Single Subcutaneous Doses of Different CagriSema Presentations, in a Crossover Manner in Adult Participants With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2024-12-02 2025-03-28 美国 NCT06534411 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema) 1.0 mg/1.0 mg s.c. Once Weekly Versus Tirzepatide 5 mg s.c. Once Weekly in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin, SGLT2 Inhibitor or Both 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) | 替尔泊肽 (皮下注射) 2型糖尿病 Diabetes Mellitus, Type 2 Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2024-11-05 2026-07-09 阿根廷 | 罗马尼亚 | 匈牙利 | 美国 | 西班牙 | 印度 | 希腊 | 加拿大 | 中国台湾 | 波兰 | 巴西 | 以色列 | 澳大利亚 | 德国 NCT06409130 Effects of NNC0194-0499 Alone and in Combination With Semaglutide, of Semaglutide Alone, and of Cagrilintide Alone and in Combination With Semaglutide on Liver Damage and Alcohol Use in People With Alcohol-related Liver Disease 司美格鲁肽 (诺和诺德) (注射剂, 皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide (皮下注射) | Cagrilintide (注射剂, 皮下注射) | Zalfermin (皮下注射) 酒精性肝疾病 | 肝损伤 Alcohol-related Liver Disease Novo Nordisk A/S Completed 临床2期 2024-05-20 2026-01-12 捷克 | 美国 | 日本 | 西班牙 | 希腊 | 加拿大 | 荷兰 | 波兰 | 丹麦 | 意大利 | 法国 | 保加利亚 | 澳大利亚 | 德国 NCT06403761 Effect of CagriSema, Semaglutide and Cagrilintide on Insulin Sensitivity and Pancreatic Endocrine Function in Adults With Type 2 Diabetes 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 Diabetes Mellitus, Type 2 Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2024-05-06 2026-02-02 德国 NCT06388187 Efficacy and Safety of Cagrilintide s.c. in Combination With Semaglutide s.c.(CagriSema s.c. 1.0 mg/1.0 mg and 1.7 mg/1.7 mg) Once-weekly in Participants With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2024-06-24 2026-04-22 加拿大 | 美国 | 英国 | 法国 | 德国 NCT06323161 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema) s.c. in Doses 2.4 mg/2.4 mg and 1.0 mg/1.0 mg Once Weekly Versus Placebo in Participants With Type 2 Diabetes as Add on to Once-daily Basal Insulin With or Without Metformin 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 Type 2 Diabetes Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2024-03-26 2025-10-23 美国 | 日本 | 中国 | 南非 | 斯洛伐克 | 塞尔维亚共和国 NCT06323174 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema) s.c. in Doses 2.4 mg/2.4 mg and 1.0 mg/1.0 mg Once Weekly Versus Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Diet and Exercise 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 Type 2 Diabetes Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2024-03-19 2025-12-22 沙特阿拉伯 | 匈牙利 | 美国 | 中国 | 波兰 | 意大利 | 塞尔维亚共和国 NCT06289504 An Open-label, One-sequence Cross-over, Single-centre Trial, Investigating the Influence of CagriSema on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin and Pharmacokinetics of Atorvastatin in Participants With Overweight or Obesity 阿托伐他汀钙 (口服) | 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | 华法林钾 (口服) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2024-02-27 2024-11-15 加拿大 NCT06221969 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema) 2.4 mg/2.4 mg s.c. Once Weekly Versus Tirzepatide 15 mg s.c. Once Weekly in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin With or Without an SGLT2 Inhibitor 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 Type 2 Diabetes Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2024-01-16 2026-04-06 哥伦比亚 | 加拿大 | 阿根廷 | 美国 | 中国台湾 | 南非 | 澳大利亚 | 印度 NCT06207877 An Investigation of the Effect of Cagrilintide and Semaglutide Combination Treatment(CagriSema) on Energy Intake, Appetite and Gastric Emptying in People With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2024-02-23 2024-11-22 德国 NCT06131372 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema 2.4 mg/2.4 mg) Once Weekly Versus Semaglutide 2.4 mg, Cagrilintide 2.4 mg and Placebo in People With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Living With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 | 肥胖 | 慢性肾病 Chronic Kidney Disease | Type 2 Diabetes | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床2期 2024-04-01 2025-11-06 希腊 | 加拿大 | 阿根廷 | 匈牙利 | 美国 | 日本 | 波兰 | 巴西 | 斯洛伐克 | 泰国 | 法国 | 西班牙 | 印度 NCT06131437 Efficacy and Safety of Cagrilintide 2.4 mg s.c. in Combination With Semaglutide 2.4 mg s.c. (CagriSema s.c. 2.4 mg/2.4 mg) Once-weekly Compared to Tirzepatide 15 mg s.c. Once-weekly in Participants With Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2023-11-27 2026-01-09 美国 NCT06065540 Efficacy and Safety of Co-administered Cagrilintide and Semaglutide (CagriSema) s.c. in Doses 2.4/2.4 mg and 1.0/1.0 mg Once Weekly Versus Semaglutide 2.4 mg and 1.0 mg, Cagrilintide 2.4 mg and Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Metformin With or Without an SGLT2 Inhibitor 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (注射剂, 皮下注射) 2型糖尿病 Type 2 Diabetes Mellitus Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2023-09-27 2026-01-06 捷克 | 美国 | 希腊 | 瑞典 | 韩国 | 中国 | 土耳其 | 波兰 | 巴西 | 斯洛文尼亚 | 斯洛伐克 | 塞尔维亚共和国 | 保加利亚 | 克罗地亚 | 哥伦比亚 | 阿根廷 | 罗马尼亚 | 匈牙利 | 日本 | 英国 | 西班牙 | 印度 | 加拿大 | 中国台湾 | 芬兰 | 丹麦 | 南非 | 墨西哥 | 意大利 | 以色列 | 澳大利亚 | 德国 JPRN-jRCT2031230369 Efficacy and safety of co-administered cagrilintide and semaglutide (CagriSema) s.c. in doses 2.4/2.4 mg and 1.0/1.0 mg once weekly versus semaglutide 2.4 mg and 1.0 mg, cagrilintide 2.4 mg and placebo in participants with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin with or without an SGLT2 inhibitor(NN9388-4896) (REIMAGINE2) 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide 2型糖尿病 Type 2 diabetes Novo Nordisk Pharma Ltd. Not yet recruiting 临床3期 2023-09-27 2026-02-04 斯洛伐克 | 中国台湾 | 保加利亚 | 意大利 | 芬兰 | 希腊 | 韩国 | 德国 | 巴西 | 阿根廷 | 斯洛文尼亚 | 加拿大 | 哥伦比亚 | 匈牙利 | 日本 | 印度 | 西班牙 | 土耳其 | 南非 | 瑞典 | 墨西哥 | 英国 | 克罗地亚 | 波兰 | 中国 | 塞尔维亚共和国 | 罗马尼亚 | 丹麦 | 澳大利亚 | 以色列 | 捷克 NCT05996848 Efficacy and Safety of Cagrilintide s.c. 2.4 mg in Combination With Semaglutide s.c. 2.4 mg (CagriSema s.c. 2.4 mg/2.4 mg) Once-Weekly in Chinese Participants With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity or Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2023-08-15 2025-02-22 中国 NCT05813925 Efficacy and Safety of Cagrilintide S.C. 2.4 mg in Combination With Semaglutide S.C. 2.4 mg (CagriSema S.C. 2.4 mg/2.4 mg) Once-Weekly in East Asian Participants With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide 肥胖 Obesity or Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床3期 2023-04-03 2025-03-07 日本 | 中国台湾 NCT05804162 A Thorough QTc Study Evaluating the Effect of Cagrilintide on Cardiac Repolarisation in Healthy Participants Cagrilintide (注射剂, 皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2023-04-12 2023-09-18 德国 NCT05669755 The Cardiovascular Safety and Efficacy of Cagrilintide 2.4 mg s.c. in Combination With Semaglutide 2.4 mg s.c. (CagriSema 2.4 mg/2.4 mg s.c.) Once-weekly in Participants With Established Cardiovascular Disease 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 心肌梗塞 | 心脏病 Cardiovascular Disease Novo Nordisk A/S Active, not recruiting 临床3期 2023-03-01 2027-10-14 哥伦比亚 | 美国 | 阿根廷 | 日本 | 英国 | 马来西亚 | 泰国 | 西班牙 | 印度 | 加拿大 | 荷兰 | 爱尔兰 | 土耳其 | 波兰 | 丹麦 | 巴西 | 南非 | 墨西哥 | 意大利 | 塞尔维亚共和国 | 法国 | 保加利亚 | 澳大利亚 | 德国 NCT05567796 Efficacy and Safety of Cagrilintide s.c. 2.4 Milligram (mg) in Combination With Semaglutide Subcutaneous (s.c). 2.4 mg (CagriSema s.c. 2.4 mg/2.4 mg) Once-weekly in Participants With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity Novo Nordisk A/S Active, not recruiting 临床3期 2022-11-01 2026-10-19 阿根廷 | 美国 | 日本 | 英国 | 西班牙 | 印度 | 加拿大 | 韩国 | 荷兰 | 比利时 | 土耳其 | 中国台湾 | 芬兰 | 波兰 | 丹麦 | 南非 | 墨西哥 | 意大利 | 塞尔维亚共和国 | 法国 | 保加利亚 | 澳大利亚 | 德国 NCT05564104 A Study Investigating the Pharmacokinetic Properties of Cagrilintide in Participants With Various Degrees of Hepatic Impairment and Assessing the Absolute Bioavailability of Subcutaneous Cagrilintide in Healthy Volunteers Cagrilintide (注射液, 皮下注射/静脉注射) 肝功能不全 Hepatic Impairment | Healthy Volunteers Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2023-04-05 2024-12-19 捷克 | 斯洛伐克 | 德国 NCT05254158 Investigation of Pharmacokinetic Properties of Single Subcutaneous Doses of NNC0174-0833 in Chinese Male Subjects Being Normal Weight, Overweight or With Obesity Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Overweight and Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2022-03-03 2022-09-07 中国 NCT05016882 Efficacy and Safety Investigation of NNC0194-0499 Co-administered With Semaglutide in Subjects With Non-alcoholic Steatohepatitis: a Dose-ranging, Placebo Controlled Trial 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) | Zalfermin (皮下注射) 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 Non-alcoholic Steatohepatitis Novo Nordisk A/S Completed 临床2期 2021-08-31 2025-03-14 美国 | 新加坡 | 捷克 | 日本 | 英国 | 马来西亚 | 葡萄牙 | 西班牙 | 俄罗斯 | 印度 | 希腊 | 加拿大 | 韩国 | 比利时 | 土耳其 | 中国台湾 | 波兰 | 丹麦 | 意大利 | 法国 | 保加利亚 | 澳大利亚 | 德国 NCT04982575 Efficacy and Safety of Co-administration of Cagrilintide s.c. 2.4 mg and Semaglutide s.c. 2.4 mg Once Weekly in Subjects With Type 2 Diabetes 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Cagrilintide (皮下注射) 2型糖尿病 Diabetes Mellitus, Type 2 Novo Nordisk A/S Completed 临床2期 2021-08-02 2022-07-07 美国 NCT04940078 Investigation of Pharmacokinetics Following Co-administration of Cagrilintide (NNC0174-0833) and Semaglutide Versus Separate Injections in Subjects With Overweight or Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) (皮下注射) | Semaglutide/Cagrilintide (注射给药) | Cagrilintide (皮下注射) 肥胖 Obesity & Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2021-07-07 2022-02-16 加拿大 | 丹麦 NCT04209049 An Open-label Trial Investigating the Pharmacokinetics and the Tolerability of NNC0174-0833 in Subjects With Normal Renal Function and Impaired Renal Function Cagrilintide 肾功能不全 | 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2020-01-15 2021-01-05 美国 NCT04074174 Investigation of the Effect of NNC0174-0833 on Pharmacokinetics of an Oral Combination Contraceptive (Ethinylestradiol and Levonorgestrel) in Females of Non-childbearing Potential 对乙酰氨基酚 | Cagrilintide 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2019-09-12 2020-03-06 加拿大 NCT03856047 Investigation of Safety and Efficacy of NNC0174-0833 for Weight Management - a Dose Finding Trial. Cagrilintide 肥胖 Overweight | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床2期 2019-03-01 2021-03-25 加拿大 | 美国 | 日本 | 爱尔兰 | 芬兰 | 波兰 | 丹麦 | 英国 | 南非 | 塞尔维亚共和国 NCT03787225 Investigation of Pharmacokinetic Properties, Safety and Tolerability of Single Subcutaneous Doses of NNC0174-0833 in Male Japanese and Caucasian Subjects Being Normal Weight, Overweight or With Obesity Cagrilintide 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2019-01-07 2019-06-04 美国 NCT03600480 Investigation of Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Multiple Dosing of NNC0174-0833 in Combination With Semaglutide in Subjects Being Overweight or With Obesity 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide 肥胖 Obesity | Overweight Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2018-07-25 2020-06-12 美国 NCT02958085 Investigation of Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Multiple Dosing of NNC0174-0833 in Subjects With Obesity or Overweight Cagrilintide 肥胖 Metabolism and Nutrition Disorder | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2016-11-04 2018-01-24 美国 NCT02300844 Investigation on Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single Doses of NNC0174-0833 in Normal Weight, Overweight to Obese But Otherwise Healthy Male Subjects Cagrilintide 肥胖 Metabolism and Nutrition Disorder | Obesity Novo Nordisk A/S Completed 临床1期 2014-12-01 2016-03-21 美国 NCT00691158 A Pilot Study of the fMRI Response to Leptin and Pramlintide 醋酸普兰林肽 | 美曲普汀 | Cagrilintide 肥胖 Obesity Oregon Health & Science University Unknown status N/A 2006-01-01 2024-07-01 美国 11、临床结果标题登记号来源分期适应症评价人数用药方案结果评价发布日期申办/合作机构主要研究药物来源链接 Synapse链接 Efficacy and safety of co-administered cagrilintide and semaglutide versus semaglutide alone in adults with overweight or obesity with or without type 2 diabetes in Japan and Taiwan (REDEFINE 5): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3a trial NCT05813925 Pubmed 临床3期超重 331 Cagrilintide-semaglutide AE = 143.0 Pts 积极 2026-06-01 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009015/ | https://doi.org/10.1016/s2213-8587(25)00402-4 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/82ae8252ee382482e2a4308e09e2889e Efficacy and safety of co-administered cagrilintide and semaglutide versus semaglutide alone in adults with overweight or obesity with or without type 2 diabetes in Japan and Taiwan (REDEFINE 5): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3a trial NCT05813925 Pubmed 临床3期超重 331 Semaglutide AE = 141.0 Pts 积极 2026-06-01 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009015/ | https://doi.org/10.1016/s2213-8587(25)00402-4 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/82ae8252ee382482e2a4308e09e2889e Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity NCT05567796 Pubmed 临床3期 - 3417 Cagrilintide-Semaglutide Adverse Event: gastrointestinal adverse events = Gastrointestinal adverse events (affecting 79.6% in the cagrilintide-semaglutide group and 39.9% in the placebo group), including nausea, vomiting, diarrhea, constipation, or abdominal pain, were mainly transient and mild-to-moderate in severity 积极 2025-08-14 Novo Nordisk A/S Cagrilintide https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544433/ | https://doi.org/10.1056/nejmoa2502081 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d2d52023308aaeda85522aea590820ee Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity NCT05567796 Pubmed 临床3期 - 3417 Semaglutide Adverse Event: gastrointestinal adverse events = Gastrointestinal adverse events (affecting 79.6% in the cagrilintide-semaglutide group and 39.9% in the placebo group), including nausea, vomiting, diarrhea, constipation, or abdominal pain, were mainly transient and mild-to-moderate in severity 积极 2025-08-14 Novo Nordisk A/S Cagrilintide https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544433/ | https://doi.org/10.1056/nejmoa2502081 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/d2d52023308aaeda85522aea590820ee Novo Nordisk A/S: CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial NCT05567796 Company_Website 临床3期超重 | 肥胖 3417 CagriSema 体重下降(68-week，all patients) = 22.7 % 达到积极 2024-12-20 Novo Nordisk A/S - https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915082 | https://www.prnewswire.com/news-releases/cagrisema-2-4-mg--2-4-mg-demonstrated-22-7-mean-weight-reduction-in-adults-with-overweight-or-obesity-in-redefine-1--published-in-nejm-302487770.html | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544433/ https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/a39e854a885882302a2252895ee258aa Novo Nordisk A/S: CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial NCT05567796 Company_Website 临床3期超重 | 肥胖 3417 Cagrilintide 2.4 mg 体重下降(68-week，all patients) = 11.8 % 达到积极 2024-12-20 Novo Nordisk A/S - https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915082 | https://www.prnewswire.com/news-releases/cagrisema-2-4-mg--2-4-mg-demonstrated-22-7-mean-weight-reduction-in-adults-with-overweight-or-obesity-in-redefine-1--published-in-nejm-302487770.html | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544433/ https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/a39e854a885882302a2252895ee258aa Efficacy and Safety of Co-administration of Cagrilintide s.c. 2.4 mg and Semaglutide s.c. 2.4 mg Once Weekly in Subjects With Type 2 Diabetes NCT04982575 CTgov 临床2期 2型糖尿病 92 Semaglutide+Cagrilintide(Cagrilintide 2.4 mg + Semaglutide 2.4 mg) Change from Baseline - in-trial(Mean) = -2.2 HbA1c% - 2023-07-27 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04982575 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/2258e2e0258a5e822ea2ea2245dad2d2 Efficacy and Safety of Co-administration of Cagrilintide s.c. 2.4 mg and Semaglutide s.c. 2.4 mg Once Weekly in Subjects With Type 2 Diabetes NCT04982575 CTgov 临床2期 2型糖尿病 92 Placebo+Semaglutide+Cagrilintide(Semaglutide 2.4 mg + Placebo (Cagrilintide)) Change from Baseline - in-trial(Mean) = -1.9 HbA1c% - 2023-07-27 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04982575 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/2258e2e0258a5e822ea2ea2245dad2d2 Investigation of Safety and Efficacy of NNC0174-0833 for Weight Management - a Dose Finding Trial. NCT03856047 CTgov 临床2期肥胖 706 Liraglutide 3.0 mg Change in Body Weight (%)(Mean) = -8.5 Percentage point of body weight - 2023-07-18 Novo Nordisk A/S Cagrilintide https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03856047 https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/e2052a2523405829594a3ad23d0a58a2 Effect of Coadministered s.c. Semaglutide and s.c. Cagrilintide on Glycemic Levels Measured by CGM NCT04982575 ADA 临床2期 2型糖尿病 92 CagriSema (co-administered semaglutide [sema] 2.4 mg and cagrilintide [cagri] 2.4 mg) Mean glucose: estimated treatment difference = -20.2(95% CI, -39.8 ~ -0.7), P-Value = 0.04 - 2023-06-23 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/54-OR/150806/54-OR-Effect-of-Coadministered-s-c-Semaglutide-and https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/4e22dea53a05ea24e258ad22822d240d Effect of Coadministered s.c. Semaglutide and s.c. Cagrilintide on Glycemic Levels Measured by CGM NCT04982575 ADA 临床2期 2型糖尿病 92 Semaglutide (sema) 2.4 mg Mean glucose: estimated treatment difference = -20.2(95% CI, -39.8 ~ -0.7), P-Value = 0.04 - 2023-06-23 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/54-OR/150806/54-OR-Effect-of-Coadministered-s-c-Semaglutide-and https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/4e22dea53a05ea24e258ad22822d240d Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. NCT03600480 Pubmed 临床1期 - 96 Cagrilintide T1/2 = 159 Hour - 2021-04-22 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33894838/ | https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00845-x https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/5255e5254daa503448a4e403aed32a05 Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. NCT03600480 Pubmed 临床1期 - 96 Semaglutide 2·4 mg T1/2 = 145 Hour - 2021-04-22 Novo Nordisk A/S Cagrilintide | 司美格鲁肽 (诺和诺德) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33894838/ | https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00845-x https://synapse.zhihuiya.com/clinical-result-detail/5255e5254daa503448a4e403aed32a05 12、转化医学研究亮点主题期刊/会议出版日期药物适应症机构 1713-P: AT7687, a Novel GIP-Receptor Antagonist, Combined with Cagrilintide, Leads to Robust Weight Loss and Substantial Improvements in Insulin Sensitivity and Body Composition in Obese Insulin-Resistant Monkeys - 药物发现/临床前 ADA 2026 2026-06-20 AT-7687 | Cagrilintide 胰岛素抵抗 - 3033-LB: Spatiocellular Mapping Indicates Complementary Action of Amylin and GLP-1 Receptor Agonism in the Human Brain - 药物发现/临床前 ADA 2026 2026-06-20 泽那加肽 | Semaglutide/Cagrilintide | Cagrilintide - - Efficacy and safety of co-administered cagrilintide and semaglutide versus semaglutide alone in adults with overweight or obesity with or without type 2 diabetes in Japan and Taiwan (REDEFINE 5): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3a trial **研究总结** REDEFINE 5是一项在东亚（日本和台湾）开展的3a期随机对照试验，评估固定剂量组合cagrilintide 2.4 mg与semaglutide 2.4 mg（联用组）对比单用semaglutide 2.4 mg（单药组）在超重/肥胖（伴或不伴2型糖尿病）成人中的疗效与安全性。 **方法与设计** - **人群**：331名BMI≥27 kg/m²（伴两种肥胖相关并发症）或BMI≥35 kg/m²（伴一种并发症）的成年患者，24%合并2型糖尿病。 - **干预**：每周一次皮下注射（联用组164人，单药组167人），联合生活方式干预，持续68周。 - **主要终点**：第68周时体重相对基线的变化（基于意向治疗分析，缺失数据填补）。 **结果** - **疗效**：联用组体重平均降低18.4%（SE 0.7），显著优于单药组的11.9%（ETD -6.5%，95% CI -8.4至-4.6；p<0.0001）。 - **安全性**：两组不良事件发生率相近（联用组87% vs 单药组84%），最常见为胃肠道反应（53% vs 51%）。单药组报告1例死亡（与研究药物无关）。 **结论** Cagrilintide与semaglutide联用显著增强东亚人群的减重效果，安全性可控，支持其用于超重/肥胖（含2型糖尿病）患者的体重管理。 **资助**：诺和诺德。 3期临床研究 Lancet Diabetes Endocrinol 2026-06-01 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide 超重 Novo Nordisk A/S Childhood obesity and cardiac risk in youth: Emerging challenges toward 2050 - 流行病学 Clin Nutr ESPEN 2026-06-01 司美格鲁肽 (诺和诺德) | 利拉鲁肽 | Cagrilintide | 替尔泊肽儿童肥胖 College of Pharmaceutical Sciences, Puri (Affiliated to Odisha University of Health Sciences, Bhubaneswar), Baliguali, Puri-konark Marine Drive Road, Puri, Odisha, 752004, India. Electronic address: montu.mph@gmail.com. Mitochondrial Adaptations in Skeletal Muscle Following Incretin‐Based Therapies: In Vitro - 药物发现/临床前 J Cachexia Sarcopenia Muscle 2026-03-19 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide | 替尔泊肽代谢性疾病 NIHR Manchester Biomedical Research Centre | Division of Cardiovascular Sciences, College of Life Sciences University of Leicester Leicester UK A Review of Amylin Peptide Receptor Activators for Obesity Pharmacotherapy - 药物发现/临床前 Curr Drug Targets 2025-11-01 Cagrilintide 肥胖 Department of Medicinal Biotechnology, College of Health Science, Dong-A University, Busan, 49315, Republic of Korea Efficacy and safety of cagrilintide 2.4 mg in adults with overweight/obesity: data from REDEFINE 1 - 3期临床研究 EASD 2025 2025-09-15 Cagrilintide 超重 | 肥胖 Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark | University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA Eloralintide (LY3841136), a selective amylin analog, lowered body weight with improved quality of weight loss and GI tolerability in rats compared to cagrilintide - 药物发现/临床前 EASD 2025 2025-09-15 Cagrilintide | 艾洛林肽体重下降 Molecular Pharmacology, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA | Diabetes, Obesity and Complications Therapeutic Area, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity - 3期临床研究 N Engl J Med 2025-08-14 Cagrilintide - Novo Nordisk A/S Cagrilintide lowers bodyweight through brain amylin receptors 1 and 3 - 药物发现/临床前 EBioMedicine 2025-08-01 Cagrilintide - University of Zurich | Novo Nordisk A/S | Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research Multifunctional incretin peptides in therapies for type 2 diabetes, obesity and associated co-morbidities - 真实世界研究 Peptides 2025-05-01 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Efocipegtrutide | LY3324954 | 玛仕度肽 | Cagrilintide | Pemvidutide | 替尔泊肽 | 瑞他鲁肽 | G-49 | 抗GIPR 抗体（安进） | 索弗度肽 2型糖尿病 | 肥胖 University of Aston The promise of glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RA) for the treatment of obesity: a look at phase 2 and 3 pipelines - 2/3期临床研究 Expert Opin Investig Drugs 2025-03-01 司美格鲁肽 (诺和诺德) | 利拉鲁肽 | Cagrilintide | 替尔泊肽 | 瑞他鲁肽脂肪肝 | 肥胖 University of Copenhagen Amylin analogs for the treatment of obesity without diabetes: present and future - 药物发现/临床前 Expert Rev Clin Pharmacol 2024-09-30 醋酸普兰林肽 | Cagrilintide 肥胖 Diabetes Centre-Diabetic Foot Clinic, Second Department of Internal Medicine, Democritus University of Thrace, University Hospital of Alexandroupolis, Alexandroupolis, Greece 300-OR: Beneficial Effect of the Combination Therapy of Cagrilintide, a Dual Amylin/Calcitonin Agonist, and Tirzepatide, a Dual GLP-1/GIP Agonist, on Body Weight Loss in Obese Rats - 药物发现/临床前 ADA 2024 2024-06-14 Cagrilintide | 替尔泊肽肥胖 Madrid, Spain, San Diego, CA, POTOMAC, MD Oral glucagon-like peptide-1 receptor agonists and combinations of entero-pancreatic hormones as treatments for adults with type 2 diabetes: where are we now? - 3期临床研究 Expert Opin Pharmacother 2024-05-22 司美格鲁肽 (诺和诺德) | 奥格列龙 | 玛仕度肽 | Cagrilintide | 替尔泊肽 | 瑞他鲁肽 | 索弗度肽 2型糖尿病 | 肥胖 University of Leicester Amylin, Another Important Neuroendocrine Hormone for the Treatment of Diabesity - 药物发现/临床前 Int J Mol Sci 2024-01-26 Amylin(Protagonist ) | 醋酸普兰林肽 | Cagrilintide 2型糖尿病 | 肥胖 University of Rijeka | University Hospital Centre Zagreb Effect of Coadministered s.c. Semaglutide and s.c. Cagrilintide on Glycemic Levels Measured by CGM 本研究比较了联合皮下注射塞马格鲁胰肽（2.4毫克）和卡格利林肽（2.4毫克）（CagriSema）与单独使用塞马格鲁胰肽（2.4毫克）或卡格利林肽（2.4毫克）对血糖水平的影响。结果显示，CagriSema组的血糖控制效果最佳，32周时时间在70-180 mg/dL范围内的比例达到88.9%，时间在70-140 mg/dL范围内的比例也显著增加。CagriSema组的平均血糖水平下降最多，达到63.9 mg/dL。该研究首次证实了CagriSema在2型糖尿病患者中的良好血糖控制效果，并且相较于单独使用塞马格鲁胰肽或卡格利林肽，CagriSema能够更有效地降低血糖水平。 2期临床研究 ADA 2023 2023-06-23 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide 2型糖尿病 Novo Nordisk A/S Semaglutide, Empagliflozin, and Cagrilintide Reduce Levels of Serum Endotrophin in Type 2 Diabetic Rats - 药物发现/临床前 ADA 2023 2023-06-20 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide | 恩格列净 2型糖尿病 - Transcriptional States Underlying Cagrilintide Signaling in the Dorsal Vagal Complex - 药物发现/临床前 NAASO 2022 2022-11-21 Cagrilintide 肥胖 - Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial 该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和活性药对照的剂量寻找2期试验，旨在评估长效类胰岛素激素类似物cagrilintide对体重、安全性和耐受性的剂量-效应关系。研究结果显示，cagrilintide治疗组体重减轻幅度明显高于安慰剂组，且耐受性良好。这一发现支持了开发新型机制的分子用于体重管理的进展。 2期临床研究 Pubmed 2021-12-01 Cagrilintide 肥胖 Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark | Julia McFarlane Diabetes Research Centre and Libin Cardiovascular Institute of Alberta, University of Calgary Cumming School of Medicine, Calgary, AB, Canada Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue Cagrilintide是一种长效的胰岛素素类似物，用于治疗肥胖症。它是稳定的脂质化类似物，具有较长的半衰期，可以减轻患者的注射频率。与GLP-1类似物semaglutide联合使用时，可以显著减轻体重。目前正在临床试验中，有望成为治疗肥胖症的新药物。药物发现/临床前 J Med Chem 2021-07-21 Cagrilintide 肥胖 Novo Nordisk A/S AM833, a Long Acting Amylin Analogue Induces Hypocalcemia in Young Rats via a Calcitonin Receptor Mediated Mechanism AM833是一种长效的淀粉样激素类似物，通过钙降素受体介导的机制在年轻大鼠中引起低钙血症。参考文献包括GaNong WF的《钙降素》以及Longo DL等人的《钙降素》。药物发现/临床前 ENDO 2021 2021-05-03 Cagrilintide 低钙血症 Novo Nordisk A/S Preclinical Weight Loss Efficacy of AM833 in Combination With Semaglutide in Rodent Models of Obesity 本研究旨在评估AM833与Semaglutide联合治疗对肥胖啮齿动物模型的体重减轻效果。结果显示，两种联合治疗模式均显著降低体重，且超过了单药治疗组。在高能量饮食诱导的肥胖大鼠中，联合治疗组体重减轻幅度达到了与瘦对照组相当的水平，而在肥胖小鼠中，联合治疗组体重减轻效果也显著优于单药治疗组。这表明AM833与Semaglutide联合治疗在亚最大剂量下可显著提高体重减轻效果，具有进一步临床开发的潜力。药物发现/临床前 ENDO 2021 2021-05-03 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide 肥胖 Novo Nordisk A/S Safety and Tolerability of Concomitant Administration of Multiple-Dose AM833 With Semaglutide 2.4 MG for Weight Management 本研究旨在探讨多剂量AM833与Semaglutide 2.4 MG联合使用的安全性和耐受性。研究结果表明，AM833与Semaglutide联合使用在所有测试剂量下均具有良好的耐受性和可接受的安全性。药代动力学数据支持一周一次的用药。AM833 1.2、2.4或4.5 mg + Semaglutide的联合使用相较于安慰剂 + Semaglutide可导致更大的体重减轻。这一研究结果为肥胖症的治疗提供了更有效的选择。 1期临床研究 ENDO 2021 2021-05-03 Cagrilintide - Novo Nordisk A/S | Altasciences Clinical Kansas Inc. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2·4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. 本研究旨在评估长效阿米林类似物cagrilintide与胰高血糖素样肽-1类似物semaglutide 2·4 mg联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。研究结果显示，该联合治疗方案耐受性良好，安全性可接受。体重减轻效果显著，血糖参数改善，激素变化与治疗剂量无关。未来需要进行更大规模、更长期的试验以全面评估该治疗组合的疗效和安全性。该研究由Novo Nordisk A/S资助。 1期临床研究 Lancet 2021-04-22 司美格鲁肽 (诺和诺德) | Cagrilintide - Novo Nordisk A/S AM833 Is a Novel Agonist of Calcitonin Family G Protein–Coupled Receptors: Pharmacological Comparison with Six Selective and Nonselective Agonists AM833是一种新型的钙化素家族G蛋白偶联受体激动剂，已在临床二期试验中证明对肥胖症的治疗具有独特的药理学特点。与其他选择性和非选择性钙化素受体和淀粉样蛋白受体激动剂相比，AM833在受体结合、激活和调节等多种指标上表现出独特的药理学特性。这项研究为我们提供了关于AM833作用机制的深入了解。药物发现/临床前 J Pharmacol Exp Ther 2021-03-16 Cagrilintide 肥胖 Novo Nordisk A/S Preclinical Weight Loss Efficacy of AM833 in Animal Models of Obesity AM833是一种长效的人类附加肽，经过六个氨基酸替换和白蛋白结合侧链修饰。它通过抑制食欲来减轻体重，目前正在临床开发中用于体重管理。动物模型的临床前研究表明，AM833可以有效减少肥胖小鼠、大鼠和狗的食物摄入和体重，减少脂肪含量。在小鼠、大鼠和狗身上，AM833表现出类似的高体外效力和结合亲和力，且在所有测试物种上与人类受体的测量结果相当。在高能量饮食诱导的肥胖动物中，AM833每天皮下注射约3周，导致显著的体重减轻。在大鼠身上，体成分发生改变，脂肪质量减少，瘦体质增加。药物发现/临床前 NAASO 2020 2020-11-04 Cagrilintide 肥胖 - AM833 – Development of a Long-acting Amylin Analogue - 药物发现/临床前 NAASO 2020 2020-11-04 Cagrilintide weight management - Efficacy and Safety of AM833 for Weight Loss: A Dose-finding Trial in Adults With Overweight/Obesity 本研究旨在评估AM833对超重/肥胖成年人的疗效和安全性。研究结果显示，AM833作为辅助生活方式干预的治疗，可显著减轻体重和腰围，且安全耐受性良好。研究采用26周的随机对照试验，结果显示AM833剂量逐渐增加与体重减轻呈剂量依赖性关系，且在26周时仍未达到平台期。AM833对体重和腰围的减轻效果优于安慰剂和利拉鲁肽。AM833剂量为4.5mg的患者在26周时，88.7%的人体重减轻超过5%，53.5%的人体重减轻超过10%，18.7%的人体重减轻超过15%。AM833对血糖和血脂参数影响不大，最常见的不良事件为胃肠道疾病。总体而言，AM833剂量耐受良好，无新的安全问题。 2期临床研究 NAASO 2020 2020-11-04 Cagrilintide - - AM833 and GLP-1 Analogues Have Distinct Effects on Gastric Emptying and Glucose Tolerance in Rats 研究比较了AM833和两种GLP-1类似物对胃排空和口服葡萄糖耐量的影响。结果显示，与liraglutide和exenatide相比，AM833在健康大鼠中引起轻微但持续的胃排空抑制，对血糖或胰岛素没有影响。而在肥胖大鼠中，AM833降低了血糖和胰岛素水平，并抑制内源性淀粉样蛋白水平。研究还发现，liraglutide和exenatide对胃排空的影响随着重复给药而减弱，而AM833的影响则随着重复给药而增强。此外，exenatide和部分liraglutide在健康大鼠中会引起血糖升高，而AM833对健康大鼠的血糖没有影响。总的来说，AM833和GLP-1类似物在胃排空和血糖调节方面有不同的作用机制。药物发现/临床前 NAASO 2020 2020-11-04 Cagrilintide - -

2026-09-22

·MedSci梅斯

综述 | 脑小血管病新型靶向干预药物治疗研究进展

本文将系统综述针对CSVD发病机制的新型靶向药物治疗研究进展，旨在为该领域的临床实践与研究方向提供参考。深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策摘要脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是缺血性卒中、脑出血及血管性认知障碍的重要病因，发病机制涉及内皮功能障碍、血脑屏障破坏、低灌注及神经炎症，近年来针对上述环节的新型靶向药物成为研究热点。磷酸二酯酶抑制剂及一氧化氮供体可改善脑灌注和血管反应性，部分降低复合血管事件风险，但长期获益未明；抗炎药（别嘌醇、米诺环素）虽未显著延缓白质高信号进展或降低血脑屏障通透性，但可降低主要血管事件风险或改善信息处理速度；在神经保护及代谢调节方面，丁苯酞能显著改善非痴呆型血管性认知障碍患者的认知评分，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂、镁剂及B族维生素的证据仍较局限或存在人群异质性。当前CSVD治疗正从危险因素控制向机制靶向干预转变，但多数新药仍处Ⅱ期阶段，缺乏对白质高信号进展及长期临床结局的确定性证据。关键词脑小血管病；腔隙性卒中；靶向干预；内皮功能障碍；神经炎症；磷酸二酯酶抑制剂；一氧化氮供体；血管性认知障碍；治疗进展随着我国人口老龄化进程加速，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的发病率持续攀升。CSVD病因复杂，起病隐匿，随着病情进展可导致显著残疾与认知功能下降，严重损害患者的生活质量与健康寿命。近年来，随着对CSVD发病机制认识的深化，其治疗策略也迎来新的视角。针对缺血性卒中的传统治疗方法在CSVD的治疗中目前仍缺乏足够的循证证据，因此探索更有效的针对CSVD发病机制的新型靶向疗法成为该领域研究热点。本文将系统综述针对CSVD发病机制的新型靶向药物治疗研究进展，旨在为该领域的临床实践与研究方向提供参考。 1 脑小血管病概述 CSVD是由多种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所引发的一组临床、影像及病理综合征。其主要临床表现为血管性认知障碍、步态异常、二便障碍及神经精神症状等。其影像学标志包括近期皮质下小梗死、腔隙灶、脑白质高信号、血管周围间隙扩大、脑微出血、皮质表面铁沉积、脑萎缩及皮层微梗死、偶发弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）阳性病变[1-4]。由CSVD所致的缺血性卒中约占全部缺血性卒中的25%，是老年人原发性脑出血和血管性认知障碍的主要病因[2]。其患病率随年龄增长而升高，无明显性别差异。高血压是其最重要的可控危险因素，其他可能的危险因素还包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等[1，5]。CSVD最常见的两种病理是小动脉硬化也称为年龄相关和血管危险因素相关的小血管疾病以及由β淀粉样蛋白沉积引起的脑淀粉样血管病，不同于大血管的动脉粥样硬化[6]。本文将重点聚焦于小动脉硬化相关的CSVD新型靶向药物干预策略。 2 针对发病机制的新型治疗方向 CSVD是多种因素作用的一大类脑血管综合征，传统治疗主要针对危险因素，缺乏对CSVD特异性病理环节的干预。研究发现，内皮细胞功能失调可导致微血管功能障碍，并进一步损害血脑屏障完整性。上述改变可引起脑血流下降、脑间质液引流受阻以及代谢废物清除障碍，从而加重神经炎症反应。此外，内皮功能异常还可通过影响髓鞘形成与修复过程，导致白质损伤和认知功能下降[7-8]。近年来，针对内皮功能障碍、血脑屏障损害、脑低灌注及神经炎症等的靶向治疗成为研究热点。 2.1 改善内皮功能障碍与脑灌注目前内皮功能障碍已被认为是 CSVD 的发病机制之一。内皮功能障碍还与血脑屏障受损和脑血流量降低有关，这些机制均参与了CSVD的发生发展。衰老、氧化应激、机械应激、遗传易感性和其他危险因素（如高血压）的复杂相互作用引起血管收缩，进一步的损伤导致自动调节受损，即血管无法扩张以维持灌注，导致低灌注[9]。脑血流量受包括一氧化氮在内的多种因素调控。血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶被内皮细胞内源性NO激活后，驱动环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）形成，从而导致肌细胞和血管舒张，细胞质中的cGMP可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），尤其是PDE5降解[10]。因此，抑制磷酸二酯酶活性、增强NO-cGMP信号通路，改善内皮功能障碍与脑灌注可能是治疗 CSVD 的一种有前途的策略。 2.1.1 西洛他唑与单硝酸异山梨酯西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂，可增强前列腺素环腺苷酸途径，单硝酸异山梨酯是一种常用于心绞痛的一氧化氮供体，增强NO-cGMP信号通路。内皮功能与这两种途径相关，单硝酸异山梨酯和西洛他唑均能改善血管内皮功能。在LACI-1（表1）试验中，西洛他唑目标剂量为100 mg每日2次，单硝酸异山梨酯目标剂量为25 mg每日2次，治疗持续8周。研究显示在57例受试者中发现西洛他唑与单硝酸异山梨酯联合用药方案是可行且总体安全的。虽然联合用药组的不良事件（如头痛、头晕）发生率高于单药或安慰剂组，但严重不良事件（如大出血、症状性低血压导致跌倒）的发生率并未显著增加。试验中未观察到任何治疗方案能显著延缓脑白质高信号的进展，可能与治疗时间太短有关。在此基础上，扩大规模的LACI-2（表2）随机临床试验中患者长期接受上述药物治疗，随访时间为1年，以评价其长期安全性和有效性。该试验的主要治疗目标是研究近期有症状性腔隙性卒中患者发生血管事件和功能衰退方面的潜力。主要评价指标是严重不良事件的发生率以及因不良事件导致的停药率，这也是该试验的核心指标。此外，还采用改良Rankin量表评估整体功能残疾程度、简易精神状态检查和蒙特利尔认知评估量表评估认知功能、采用计时起走测试评估步态与移动能力等。在363例受试者中发现卒中、认知下降等复合血管事件的发生率显著降低，单硝酸异山梨酯的单独使用或与西洛他唑联用，显著改善了患者的功能状态。西洛他唑的单独使用显示出改善认知功能（特别是MMSE评分），两者的联合治疗显示出改善步态与移动能力的潜力。LACI-1与LACI-2试验表明，西洛他唑与NO供体单硝酸异山梨酯联用，可改善脑白质血管反应性，具有良好的安全性与耐受性，并显示出减少卒中复发与认知障碍的趋势[11-12]。 2.1.2 他达拉非、西地那非他达拉非、西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，旨在通过增强NO-cGMP通路改善脑血流。在一项他达拉非可能改善小血管闭塞性卒中脑灌注的初步研究（ETLAS-1）中（表1），通过20例受试者验证选择性磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非，能否通过其血管舒张作用，改善小血管闭塞性卒中患者的脑血流量和内皮功能。研究采用单次口服20 mg他达拉非的干预方案，于给药180 min后评估脑灌注变化。通过近红外光谱测量大脑皮层微血管床血氧饱和度，经颅多普勒测量大脑中动脉血流速度，采用外周动脉张力测定评估内皮功能及动脉硬度。结果发现患者的血氧饱和度在服用20 mg他达拉非180 min后显著增加，血流速度无显著变化，外周动脉张力测定评估的外周内皮功能没有影响，表明他达拉非具有增加小血管卒中的脑微血管系统灌注的潜力[13]。在随后的关于他达拉非的可行性ETLAS-2随机临床试验中（表1），采用20 mg他达拉非每日一次持续治疗6个月，以评估长期脑灌注改善效果及治疗依从性。研究小血管闭塞性卒中患者长期服用磷酸二酯酶-5抑制剂他达拉非，能否通过其血管舒张作用，改善全脑及局部病灶周围的脑血流量。使用动脉自旋标记技术，测量全脑及病灶周围脑血流量的长期变化。虽然因为副作用的原因依从性低于预设阈值，且在全脑平均脑血流量和白质高信号病灶周围脑血流量未显示出有统计学意义的显著增加。但事后分析发现他达拉非组（20 mg）的脑白质高信号体积几乎显著减少了6.1%，这表明他达拉非具有潜在的治疗效果[14]。PASTIS试验测试他达拉非是否能够通过改善脑血流灌注，从而延缓或改善血管性认知障碍患者的认知功能。研究采用单次20 mg他达拉非干预，并于给药后3~5 h进行动脉自旋标记技术测量皮质下脑血流量（表1），采用阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）评估认知功能。结果显示，单次服用20 mg他达拉非与安慰剂相比，在静息状态下皮质下脑血流量的增加方面未观察到显著差异，他达拉非组在ADAS-Cog评分上未显示出显著改善。然而，他达拉非组表现出脑白质高信号区灌注改善的趋势，提示该药物可能具有临床获益的潜力[15]。OxHARP 试验（表1）则是验证选择性磷酸二酯酶5抑制剂西地那非，能否通过增强NO-cGMP信号通路，改善脑小血管病患者的脑血管反应性。采用经颅多普勒超声经颞窗测量大脑中动脉血流速度，并计算 Gosling 搏动指数作为主要观察指标，以评估大脑中动脉搏动活跃度，采用动脉自旋标记灌注磁共振成像技术测量大脑白质和灰质的基线脑血流量。结果表明西地那非与安慰剂相比未降低大脑中动脉搏动活跃度，但西地那非可提高脑血管反应性并增加灌注[16]，然而其具体的临床获益尚未明确，仍需要进一步研究加以证实。总体来看，PDE-5抑制剂通过增强NO-cGMP信号通路改善脑血管舒张功能和脑灌注，在多个早期临床试验中显示出改善脑血流动力学指标的潜力。然而，目前大多数研究样本量较小，且主要观察脑灌注或认知功能等替代终点，对脑白质高信号进展、腔隙灶形成及长期临床结局的证据仍然不足。此外，药物不良反应导致的依从性问题也限制了其临床应用。因此，未来仍需开展大样本、长期随访的随机对照研究，以明确其在CSVD中的真实获益。 2.1.3 己酮可可碱己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，主要用于通过增加血流量，改善外周血流障碍来缓解间歇性跛行症状。可通过增加cAMP浓度引起血管舒张，增强红细胞变形能力，降低血液粘度并改善血流和外周组织氧合[17]，以及抑制炎症细胞因子产生的抗炎作用。一项回顾性研究发现己酮可可碱可以增强脑血管疾病患者的脑血流量，同时减缓血管性痴呆的进展[18]。当前正在开展关于己酮可可碱对CSVD患者脑血管功能疗效的随机双盲安慰剂对照多中心试验（表1）（PERFORM，研究注册号：NCT05583266），评估其对CSVD患者脑血流与认知功能的影响。 2.2 控制神经炎症血脑屏障损伤可导致血浆或细胞成分从血管中渗漏，从而导致脑微血管损伤、脑组织水肿、神经炎症。内皮结构和功能的受损也会导致炎症反应[19]。目前，越来越多的数据表明CSVD中神经炎症的活跃可能在促进神经退行性变中发挥重要作用。 2.2.1 别嘌醇别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通常用于降尿酸治疗痛风，但有多个研究表明其还具有改善血管功能与降压作用[20]。这些特性可能与降低卒中复发率和认知损伤风险有关。XILO-FIST试验旨在验证别嘌醇，能否通过降低尿酸生成、减少氧化应激和炎症，从而延缓脑白质高信号的影像学进展。研究采用别嘌醇300 mg每日2次治疗2年，使用T2-FLAIR序列磁共振成像通过自动化或半自动化分割软件精确量化全脑白质高信号体积的绝对或标准化变化。除此之外还评估血管事件复发以及不良事件发生等，血压变化及血清尿酸水平，采用神经心理学测验评估认知功能及改良Rankin量表评估功能残疾等。经过2年治疗后，别嘌醇组与安慰剂组在白质高信号体积的进展上未观察到统计学显著差异。与安慰剂组相比，别嘌醇组患者发生主要血管事件的复合风险显著降低。在改善认知功能上别嘌醇组表现出优于安慰剂组的趋势。在XILO-FIST试验中，并没有发现别嘌醇对白质高信号进展或新发脑梗死有影响的证据，但研究发现对收缩压的降低有一定作用。同时还发现别嘌醇对血压的变化在血清尿酸水平较高的人群中可能最大，需要进一步地研究来评估其在CSVD中的治疗益处[21]。有研究发现别嘌醇会改变急性缺血性中风后炎症标志物的表达，减弱中风后细胞间粘附分子-1水平的升高。这些发现支持进一步探索别嘌醇在改善CSVD神经炎症中的治疗潜力[22]。XILO-FIST研究纳入对象主要为缺血性卒中或TIA患者，而非严格定义的CSVD患者。其主要终点为脑白质高信号进展，因此较其他卒中研究更贴近CSVD病理过程，但目前仍未获得明确阳性结果。 2.2.2 米诺环素米诺环素是一种半合成四环素，具有抗炎、抗氧化及保护血脑屏障作用[23]。在临床前实验中，米诺环素可以减轻缺血再灌注损伤，支持血脑屏障重塑。此外，米诺环素还可通过抑制小胶质细胞活化，并促进其由促炎表型向抗炎表型转化而发挥抗炎作用[24]。但在米诺环素减少小血管疾病炎症和血脑屏障渗漏：一项随机对照药物试验（MINERVA）中（表1），并没有得到米诺环素降低血脑屏障通透性的治疗效果[25]。该试验为验证具有强效抗炎和神经保护作用的抗生素米诺环素，能够通过抑制神经炎症，减轻脑小血管病患者的血脑屏障渗漏。MINERVA研究中患者接受米诺环素100 mg每日2次治疗3个月，以观察其对血脑屏障渗漏和神经炎症的影响。使用动态对比增强磁共振成像技术，通过计算钆对比剂从血液进入脑组织的速率，来精确定量血脑屏障的渗漏程度。与安慰剂相比，米诺环素治疗未能显著降低正常表现白质中的血脑屏障渗漏率。但在认知功能上米诺环素组患者在信息处理速度的表现显著优于安慰剂组。对多项随机试验进行系统评价的回顾性研究中发现，米诺环素可改善脑卒中功能结果和残疾评分[26]。未来还需要进一步研究其在CSVD中的治疗中的有效性。综上，针对内皮功能障碍和神经炎症的靶向治疗是当前CSVD药物研发的重要方向。现有研究提示，多种药物能够改善脑灌注、血管反应性或炎症状态，但多数证据仍停留在Ⅱ期临床试验阶段。由于CSVD具有明显异质性，不同药物对不同病理亚型的治疗效果可能存在差异，因此未来需结合影像学、生物标志物和临床表型进行精准治疗研究。 3 神经保护剂与其他治疗 3.1 丁苯酞 DL-3-正丁基酞内酯（DL-3-n-butylphthalide）天然存在于芹菜油中，具有抗血栓、抗氧化及抗细胞凋亡等多重药理作用。在大鼠双侧颈动脉闭塞模型中，发现丁苯酞改善了血管生成、脑血流量和认知功能[27]。在一项改善大面积脑动脉粥样硬化狭窄患者的随机对照试验中，发现丁苯酞能够改善他们的脑低灌注[28]，但缺乏研究对CSVD患者脑灌注的影响。已有研究提示丁苯酞可能改善认知功能，一项针对皮质下缺血性小血管疾病但无痴呆的血管性认知障碍患者进行DL-3-n-butylphthalide治疗的随机对照试验（表1），采用阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）评估认知功能，结果显示与安慰剂组相比，丁苯酞治疗24周后，患者的ADAS-cog评分改善显著优于安慰剂组，不良事件发生率与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。这一研究结果提示，丁苯酞在皮质下血管性认知障碍患者中显示出认知改善潜力，并表现为良好的安全性[29]，当前正在开展研究评估丁苯酞治疗CSVD的安全性和有效性（表1）（研究注册号：NCT04078204）。现有关于丁苯酞的阳性证据主要来源于缺血性卒中及血管性认知障碍人群。针对CSVD本身的随机对照研究仍较少，其对脑白质高信号进展、腔隙灶形成及血脑屏障功能的影响尚需进一步验证。表1 CSVD主要新型靶向干预药物临床试验汇总Tab.1 Clinical trials on major novel targeted drugs for CSVD 3.2 胰高血糖素样肽1 胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物（如艾塞那肽）通常用于治疗 2 型糖尿病。有研究表明艾塞那肽可以降低血糖水平同时不增加低血糖发生率，还具有神经保护作用，改善卒中后患者的预后[30-31]。在细胞和动物实验中，GLP-1R激动剂表现出逆转CSVD 部分致病过程的潜力。GAPP-SVD研究正在进一步评估 GLP-1 受体激动剂在中重度CSVD患者中的安全性、耐受性及潜在疗效（表1）（研究注册号：NCT05356104）。 3.3 镁剂镁是一种 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）谷氨酸受体拮抗剂，在许多缺血性和兴奋性毒性脑损伤的临床前模型中被证明具有神经保护作用。关于镁的安全性和有效性，在一项对急性缺血性脑卒中患者静脉注射硫酸镁的研究中发现（表1），镁是一种安全的潜在神经保护剂[32]。一项队列研究发现从饮食和补充剂中摄入足量镁的卒中幸存者全因死亡风险较低[33]。静脉注射镁对卒中的疗效（IMAGES）随机临床试验事后分析表明（表1），镁对腔隙性卒中患者可能有益[34]。镁剂在CSVD中的治疗作用还有待进一步的研究。 3.4 叶酸、维生素叶酸、维生素B6和B12可降低同型半胱氨酸水平。大量证据显示，高同型半胱氨酸可通过炎症反应、氧化应激反应、动脉粥样硬化斑块形成、内皮功能障碍和平滑肌细胞增殖等机制对脑小血管造成损伤[10]。因此，高同型半胱氨酸血症被视为 CSVD 治疗的关键潜在靶点。CSPPT研究显示叶酸可降低首发卒中风险，但VISP、NORVIT等研究未显示其对卒中二级预防的明确获益[35]。对VISP和VITATOPS数据的荟萃分析表明[36]，对于肾功能受损且使用大剂量氰钴胺的患者，B族维生素治疗未能带来获益；与之相反，肾功能正常且未使用大剂量氰钴胺的患者则获益显著。因此，未来研究值得探讨使用叶酸联合甲钴胺或羟钴胺（代替氰钴胺）的B族维生素方案，在降低CSVD患者同型半胱氨酸浓度方面的潜力。 4 未来与展望目前，CSVD的治疗仍以控制高血压、糖尿病、高脂血症等传统血管危险因素为基础。随着对其发病机制，特别是内皮功能障碍、血脑屏障损伤及神经炎症等环节认识的深入，针对性的新型治疗策略不断涌现，并显示出潜在前景[37]。新兴药物治疗策略标志着CSVD管理从“危险因素控制”向“机制靶向干预”的范式转变。目前，以PDE抑制剂和NO供体为代表的改善内皮功能和脑灌注药物，以及多种抗炎神经保护剂，已在临床前和早期临床试验中展现出延缓甚至逆转疾病进程的潜力。未来研究仍需进一步明确CSVD各亚型的病理生理特征及治疗的异质性；利用生物标志物和神经影像技术精准筛选治疗获益人群；开展大规模临床试验验证新型疗法的有效性与安全性，并探索多靶点联合治疗策略。通过多学科合作与转化研究，有望为CSVD患者提供更为有效和个性化的治疗方案。附录 1. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国脑小血管病诊治指南2020[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(8): 807-818. 2. 陈玮琪, 徐佳洁, 陆瑶, 等. 中国脑小血管病的神经影像学诊断标准及名词标准化定义——来自中国卒中学会的专家共识[J]. 中国卒中杂志, 2024, 19(4): 376-404. 3. 中华医学会放射学分会神经学组. 脑小血管病MRI规范化应用专家共识[J]. 中华放射学杂志, 2024, 58(1): 6-17. 4. Rost N S, Etherton M. Cerebral small vessel disease[J]. Continuum (Minneap Minn), 2020, 26(2): 332-352. 5. 中国研究型医院学会脑小血管病专业委员会《中国脑小血管病诊治专家共识》编写组. 中国脑小血管病诊治专家共识2021[J]. 中国卒中杂志, 2021, 16(7): 716-726. 6. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: From pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7): 689-701. 7. Yang Q, Wei X, Deng B, et al. Cerebral small vessel disease alters neurovascular unit regulation of microcirculation integrity involved in vascular cognitive impairment[J]. Neurobiol Dis, 2022, 170: 105750. 8. Wardlaw J M, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: Mechanisms and clinical implications[J]. Lancet Neurol, 2019, 18(7): 684-696. 9. Regenhardt R W, Das A S, Lo E H, et al. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: A review[J]. JAMA Neurol, 2018, 75(10): 1273-1281. 10. 王伊龙. 脑小血管病的诊治现状及未来探索之路[J]. 中国卒中杂志, 2024, 19(4): 363-374. 11. Blair G W, Appleton J P, Flaherty K, et al. 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2026-09-22

·今日头条

跨越屏障，看见疗效：口服多肽的分子设计、屏障突破与临床转化逻辑

// • 口服多肽并不存在一条统一的“万能递送路线”。它大致可以划分为四条路径：局部起效、分子自身口服、促渗剂（PE）促吸收，以及器械递送。每条路径对应着完全不同的分子要求、适应症边界和商业化瓶颈。 • 系统性口服多肽的成功，从来不是由单一促渗剂决定的，而是“分子效价 × 胃肠稳定性×上皮吸收效率×吸收后持续时间×可接受剂量”的乘积。促渗剂只能解决“进入体内”的一部分问题，无法替代分子效价、稳定性和半衰期的设计。 • 低生物利用度并不等于口服失败。icotrokinra 的绝对口服生物利用度低于1%，RYBELSUS 约为0.4%~1%，但只要有效暴露能够稳定超过功能性阈值，并转化为明确的PD和临床终点，仍然可以成就一款成功的产品。 • 路线A“局部起效、不入血”技术风险最低，但市场边界也最窄，主要适用于肠腔侧或黏膜靶点。plecanatide 和 PL8177 说明，通过把药理作用限定在胃肠道局部，可以从根本上绕开多肽跨上皮吸收这一难题。 • 路线B“无促渗剂、靠分子自身”对药物化学的要求最高。icotrokinra 用pM级效价、宏环约束、非天然氨基酸和跨物种胃肠稳定性，补偿了低于1%的生物利用度，代表了处方最简洁、但分子设计壁垒最高的路径。 • 路线C“PE促渗、系统吸收”适用靶点最广，也是当前平台化最明显的方向，但其核心竞争正在从“能否吸收”转向“能否低剂量、低变异、便利服药”。enlicitide、semaglutide、ecnoglutide 和 MOMENTUM 等案例显示，API剂量、促渗剂用量、释放位置、食物与饮水影响，以及长期GI安全性，必须协同优化。 • 路线D“器械递送”本质上是通过口服方式完成肠壁注射，直接绕开上皮屏障。RT-114 在同剂量下获得了高于皮下注射对照的系统暴露，证明了该路线的技术潜力；但装置可靠性、成本和药械组合监管，决定了它更适合高价值、低频给药的大分子生物药。撰文 | 濠麦科技技术挖掘与研判部口服多肽的核心问题不是能否吸收而是能否获得稳定有效暴露多肽药物兼具较高的靶点选择性和较强的药理活性，但口服给药长期受制于两个基础屏障：其一，胃肠道中的酸性环境和蛋白酶会快速破坏肽链完整性；其二，多肽分子量较大、亲水性强且带有较多氢键供受体，通常难以自由穿过胃肠上皮。因此，与小分子药物不同，口服多肽的研发并非简单地把注射剂改成片剂，而是需要同时解决“在吸收窗口内保持完整”“进入或绕过上皮”“进入体内后维持足够长时间”，以及“最终暴露是否超过药效阈值”等一系列问题。在对当前浮出水面的20个项目进行详细解析后，我们从口服角度将其系统性地划分为四大类别：路线A“局部起效、不入血”，路线B“无促渗剂、靠分子自身”，路线C“PE促渗、系统吸收”，以及路线D“器械递送”。在上一场头脑风暴会议上，由于篇幅限制，我们展示了其中6个项目的具体细节。其中，plecanatide 通过局部作用完全不追求系统吸收；PL8177 将MC1R高效激动剂与肠溶制剂 Eudragit 结合，实现定点释放；icotrokinra 几乎完全依赖宏环分子自身的效价与稳定性；enlicitide 使用C10提高肠道吸收；MET-224o 把肠溶、促渗、主动转运和长效化拆分成多个模块后近期遇冷；RT-114 则直接利用微针向肠壁注射。由此可见，口服多肽更适合按照“药理目标 + 分子属性 + 递送方式”的组合来理解，而非按单一辅料进行分类。口服多肽的四条技术路线：局部起效、分子自身口服、PE促渗和器械递送口服多肽四条技术路线与产业格局四条路线的本质差异路线A的核心是“局部起效、不入血”。当靶点位于肠腔侧或局部黏膜时，多肽无需跨过上皮进入循环，只需在病变部位维持足够的浓度与活性即可。该路线回避了口服多肽最困难的系统吸收问题，因而安全窗口通常较宽，但适应症几乎被限制在胃肠道局部疾病。例如， linaclotide、plecanatide 和 PL8177。路线B是“无专用促渗剂、依赖分子自身设计”。其基本思路是通过大环化、构象受限、端基封闭和非天然氨基酸等手段，提高胃肠稳定性与有限的跨膜能力，再以极高的靶点效价补偿低于1%的生物利用度。由于不依赖大量特殊辅料，处方可以相对简洁，但对分子设计的要求最高。icotrokinra 和 HS-20118 属于这一方向。路线C通过渗透促进剂或复合口服平台实现系统吸收。SNAC、C8、C10、PNAC、TPE 以及 MOMENTUM 等技术均属于这一大框架。其优势在于适用靶点和适应症范围最广，尤其适合需要系统暴露的代谢、心血管和内分泌类多肽；主要挑战则是绝对生物利用度仍然偏低、PK变异性较大、服药规则严格，以及长期使用促渗剂所带来的胃肠局部安全性和辅料负担。路线D不再试图让多肽“自己穿过”肠上皮，而是通过可吞服装置在小肠内完成微针注射。RaniPill 是目前最具代表性的方案。它在药理上更接近注射剂，只是把注射行为隐藏在胶囊内部，因而能够递送Fc融合蛋白等更大分子，并获得较高的系统暴露；相应代价则是装置可靠性、生产成本，以及药械组合产品所带来的监管复杂度。代表性产品显示：路线选择与“是否需要系统吸收”高度相关已上市或处于后期临床阶段的产品，已基本覆盖上述四条路线。局部起效路线中，plecanatide 和 linaclotide 均已上市；分子自身口服路线中，icotrokinra 已完成从口服环肽到系统性药物的验证；PE促渗路线涵盖 enlicitide、口服 semaglutide、teriparatide、ecnoglutide、amycretin、VK2735、BGM0504 等多个项目；器械递送路线则由 RT-114 代表。代表性口服多肽项目与技术分类系统吸收型与器械型口服多肽项目路线A 局部起效，以药理位置绕开系统吸收 plecanatide：把口服变成肠腔局部药理 plecanatide（TRULANCE，普卡那肽）由 Synergy Pharmaceuticals 开发，是尿鸟苷素（uroguanylin）类似物，靶向肠上皮腔面的 GC-C 受体，用于成人慢性特发性便秘（CIC）和便秘型肠易激综合征（IBS-C）。其设计关键并不在于提高进入血液的比例，而在于让药物在肠腔内保持足够完整，并在局部受体上产生药效。从结构上看，plecanatide 为16肽，通过 Cys4-Cys12 和 Cys7-Cys15 两个链内二硫键形成约束性双环构象。与系统性口服多肽不同，此类分子的评价重点并非血浆 AUC，而是酸稳定性、肠液中的活性持续时间、局部受体激活能力，以及肠腔内的代谢路径。 plecanatide来源于uroguanylin类似物设计，并通过两个二硫键形成约束结构从药理机制看，plecanatide 及其活性代谢物 SP-338 作用于肠上皮腔面的 GC-C。GC-C 被激活后，细胞内 cGMP 水平升高，进一步激活 CFTR，促进 Cl⁻、HCO₃⁻ 和水进入肠腔，从而增加肠液分泌、软化粪便并加速肠道转运。整个药效链条均在肠腔侧完成，因此无需让这一16肽跨过肠上皮进入循环。 plecanatide 能够实现口服，依赖以下五个核心条件：第一，靶点位于肠腔侧；第二，GC-C/cGMP/CFTR 通路能够将局部受体激活直接转化为功能效应；第三，双二硫键结构提高了构象稳定性与一定的蛋白酶耐受性；第四，在模拟肠液中的生物活性半衰期约为81.6至90.6分钟，足以覆盖局部作用窗口；第五，C端 Leu16 被去除后形成15肽活性代谢物 SP-338，随后才在 Leu6-Cys7 处进一步切割失活。 III期结果进一步证明，“不入血”并不会妨碍临床疗效。此处分别展示了 CIC 和 IBS-C 的研究结果，并以 CSBM 等肠道功能指标作为核心终点。其产品逻辑非常清晰：只要能够在肠腔局部形成可重复、可持续的受体刺激，就无需承担系统吸收所带来的额外开发风险。 plecanatide在CIC中的III期临床结果 plecanatide在IBS-C中的III期临床结果 PL8177：结肠定位释放与高效MC1R激动 PL8177 是 Palatin Technologies 开发的口服环七肽 MC1R 激动剂，用于溃疡性结肠炎，其定位十分明确：药物在远端小肠或结肠释放，局部起效，不追求系统暴露。这里需要区分“肠溶制剂”与“促渗剂”这两个概念：PL8177 使用 Eudragit 控制释放位置，但其目的并非提高跨上皮系统吸收，而是让环肽在病变部位附近释放。 IIa期 PoC 研究规模较小：总随机12例，其中 PL8177 20 mg QD 组9例，安慰剂组3例，口服56天。Clinical response 为7/9（78%）对1/3（33%），clinical remission 为3/9（33%）对0/3，symptomatic remission 为5/9（56%）对1/3（33%）。上述指标均显示出数值差异，但主要内镜终点 endoscopic subscore 0或1在两组中均为33%，未显示优势。因此，这组数据更适合作为早期 PoC 信号，而不宜被解读为已建立明确的临床有效性。 PL8177 IIa期临床结果：症状/临床指标有数值差异，但主要内镜终点未显示优势 PL8177在分子层面也为局部口服提供了支撑。它是构象受限的环七肽，引入D-Phe、Nle和端基封闭等设计以降低典型肽酶识别、氧化及端肽酶降解风险；同时MC1R激动效力很高，其给出的Ki为75 pM。高效价意味着即使局部有效药物量有限，也有机会达到受体激活阈值。 PL8177依靠局部定位、环肽稳定性和75 pM级MC1R结合效力形成口服可行性在制剂方面，专利目标释放规格是：pH 1-3下2小时释放低于10%；pH 4.5-5.5下1小时额外释放低于10%；pH大于6后4-7小时释放不低于80%。Eudragit L100-55、L100、S100和FS30D分别具有不同的pH溶解阈值，用于在胃和近端小肠尽量不释放，而进入更高pH的远端小肠和结肠后逐步释放。 PL8177通过不同Eudragit材料的pH响应实现远端小肠/结肠定位释放人体 0期试验数据进一步支持“局部作用而非系统吸收”的设计：数据显示人体粪便中可以回收荧光信号，而尿液和血浆代谢物分析中没有检测到PL8177及其代谢物；药物主要以原型形式分布于盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和直肠。对这类药物而言，低系统暴露不是缺陷，而是设计目标本身。 PL8177人体分布与排泄结果支持局部结肠作用、低系统暴露的产品定位路线A的启示：最有效的口服递送，有时不做系统递送 Plecanatide 与 PL8177 共同说明，口服多肽的可成药性需要首先从靶点位置出发。如果受体本身位于肠腔侧或黏膜局部，最优策略往往不是提高生物利用度，而是把药物稳定地送到正确肠段，并限制系统暴露。这样既能避开通透性瓶颈，也可能降低全身性副作用。这条路线的上限同样明确：它基本局限于胃肠道局部疾病，难以迁移到需要全身靶点覆盖的银屑病、高胆固醇血症、肥胖或骨质疏松等适应症。因此，路线A是“技术风险最低、但市场边界最窄”的典型路径。路线B 分子自身口服：icotrokinra 把低BA变成可接受变量一个不依赖专用PE的系统性口服环肽 icotrokinra（伊可白滞素）由强生公司与 Protagonist Therapeutics 合作开发，是口服 IL-23R 环肽拮抗剂。它作为路线B的核心案例：需要系统吸收，但不使用专用促渗剂，主要依靠分子自身设计实现口服。因此，它是判断“多肽能否仅靠药物化学解决口服问题”的重要参照。其分子为13肽，含二硫键形成的大环结构，N端乙酰化、C端酰胺化，并包含多个非天然氨基酸。第1位 Pen（青霉胺样氨基酸）与第6位 Pen 通过二硫键形成大环。大环化与非天然氨基酸共同降低构象自由度和肽酶可及性，为胃肠稳定性提供了基础。 icotrokinra为13肽大环分子，依靠二硫键、端基封闭和非天然氨基酸提升稳定性临床结果证明：低于1%的BA仍可支撑明确疗效此处汇总了 ADVANCE 1、ADVANCE 2、LEAD 和 TOTAL 等关键银屑病研究。在多项III期研究中，多个关键指标均显示出显著性差异，如下图所示。这些数据表明，尽管其绝对口服生物利用度很低，但暴露已足以稳定地转化为系统性皮肤疗效。 icotrokinra的关键临床结果显示显著的皮损改善成功关键：pM效价、胃肠稳定性与足够的有效暴露 icotrokinra 最重要的分子特征是超高效价。其中，IL-23R 结合 KD 为 7.1 pM，抑制 IL-23 诱导 pSTAT3 的功能性 IC50 为 5.6 pM。对于这种 pM 级靶点药理，只需极少量完整药物进入循环，就有可能达到功能阈值，因此生物利用度不必达到传统小分子的水平。与此同时，其绝对口服生物利用度低于1%，但暴露呈剂量比例性增加。这一点非常关键：低生物利用度本身并不可怕，真正的问题在于“低且不可预测”。如果暴露能够随剂量稳定增加，且变异可控，就可以通过剂量和给药频率进行工程化补偿。 icotrokinra呈剂量比例性暴露，但绝对口服生物利用度低于1% 胃肠稳定性数据进一步解释了为何少量分子能够保持完整。数据显示，在大鼠、猴和人的肝细胞及多数胃肠基质中，剩余比例约为92%至100%，在粪便匀浆中也可保持75%至81%。这说明其在吸收窗口内具有较强的化学与酶稳定性。跨膜方面，LLC-PK1单层实验显示 Papp 较低，且 ER 均小于2，说明其整体通透性并不高，也不存在明显的 P-gp 外排放大效应。换言之，icotrokinra 并非通过获得异常高的体外通透性而成功，而是在低但可重复的自主跨膜基础上，以极高效价和稳定性将少量吸收转化为可用药理。猴口服后，2.5、7.5和22.5 mg/kg剂量在24小时内的血浆浓度均高于 IL-23 signaling IC50 0.01 ng/mL。这种有效暴露覆盖比绝对BA更为直接：只要血浆浓度在足够长的时间内高于功能阈值，临床药效就有可能建立。猴口服后血浆暴露超过体外IL-23 signaling抑制所需浓度排泄结果也与低BA一致：大鼠粪便中原形药约占72.8%，猴约64.2%，相应代谢物仅约2.7%至2.87%；总粪便回收率大鼠约97%、猴约67%，尿液仅0.2%至1.0%。这表明绝大多数药物并未被吸收，而是以相对完整的原形从粪便排出。对 icotrokinra 而言，成功并非来自让大部分药物进入体内，而是来自让极少部分进入体内后仍然足够有效。路线B的战略意义：药物化学壁垒最高，一旦走通则处方最简洁 icotrokinra 说明，无促渗剂的系统性口服多肽并非不可能，但所需条件极为苛刻：靶点必须对极低浓度药物高度敏感，分子自身需具备较高的胃肠稳定性，并且需要存在可重复的有限跨上皮能力。对于 nM 级甚至更弱效价的分子，单纯复制这一方案可能需要不可接受的 API 剂量。因此，路线B最适合“高效价、细胞外可及靶点”。其产品化优势在于处方简单、辅料负担较低，也可能减少对长期PE安全性和复杂制剂的依赖；但真正的壁垒集中在发现阶段，需要强大的大环肽设计、构象筛选、非天然氨基酸化学和 DMPK 优化能力。路线C（环肽） enlicitide 展示PE与分子工程如何协同 enlicitide：首个口服PCSK9大环肽的产品化逻辑 enlicitide（MK-0616）是 Merck/MSD 开发的 PCSK9 大环肽。分子自身具备极高效力和经过系统优化的稳定性，再使用 sodium caprate（C10）提高肠道吸收，最终通过每日口服形成稳定的 PCSK9 抑制和 LDL-C 降低。结构上，enlicitide 为8残基宏环肽，其中6个为非天然氨基酸，同时包含17元“北部”宏环和37元大宏环。交联结构经过优化，不仅服务于靶点结合构象，也解决了早期化合物的氧化敏感性、溶解性和合成放大问题。 enlicitide为双宏环、富含非天然氨基酸的PCSK9口服环肽临床价值：口服方式获得接近抗体的LDL-C下降幅度数据显示，在III期CORALreef Lipids研究中，enlicitide在ASCVD相关人群实现了约56%~60%的LDL-C降低；CORALreef HeFH研究中也显示快速并持续的LDL-C下降。 enlicitide在CORALreef Lipids和CORALreef HeFH中的III期LDL-C结果与现有PCSK9药物相比，横向参照如下：evolocumab 皮下注射每2周或每4周一次，LDL-C降低约59%；alirocumab 约50%至60%；inclisiran 皮下注射后维持每6个月一次，约50%；enlicitide 每日口服约56%至60%。这表明，enlicitide 在降脂幅度上已接近成熟注射疗法，但在用药便利性与给药频率上形成了不同的产品权衡。 enlicitide与PCSK9单抗和siRNA产品的简要比较分子效价与结构优化是PE生效的前提 enlicitide对PCSK9的结合/竞争抑制Ki为5 pM，抑制PCSK9-LDLR相互作用的功能性IC50为2.5±0.1 nM。这里再次出现与icotrokinra相同的规律：系统性口服多肽首先需要极高分子效价，因为PE只能提升进入体内的比例，无法把低效价分子变成高效药物。早期化合物44虽然已经具备很强效价，但存在氧化稳定性和合成路线问题。MK-0616通过替换硫醚连接、调整交联结构并采用更可放大的片段式合成，显著降低氧化敏感性，同时提高水相和模拟肠液溶解性。这些改造并不直接促渗，却决定了分子能否在制剂、储存和胃肠环境中以可制造的方式保持完整。 MK-0616相对前体化合物44进行了稳定性、溶解性和可制造性优化从Labrasol探索到C10临床制剂：PE是体系中的一个模块研究首先比较了无PE与1800 mg Labrasol条件下的血药浓度：加入Labrasol后，AUC0-∞、AUClast和Cmax均明显提高，直接证明促渗/增溶体系能够增加MK-0616的系统暴露。随后又比较了1800 mg Labrasol与1800 mg C10，Labrasol在该比较中略优于C10。但最终临床制剂选择了sodium caprate/C10。官方并未披露最终选择C10而非Labrasol的主要原因，因此不能将这一选择简单解释为C10药效更强。从已披露的信息看，Labrasol是以C8/C10中链脂肪酸相关组分为基础的复杂脂质/表面活性剂混合物，而单一C10已经能够满足促吸收需求。更合理的表述是：Labrasol完成了PE的概念验证，而后续开发转向了组成更简单的C10体系。 MK-0616的PE探索：Labrasol显著增加暴露，1800 mg Labrasol与1800 mg C10暴露接近这组数据也提醒，口服多肽研发不能只比较哪种PE把AUC提高得最多。最终处方还需要考虑辅料负荷、制剂复杂度、长期耐受性、生产一致性和与API的匹配。连续QD给药把低单次吸收放大为稳定PD 口服多肽真正实现成药，还需要证明连续给药后可以建立可预测稳态。0~7天与2~14天数据表明，MK-0616连续QD口服后血浆浓度可以维持；随后游离PCSK9持续下降，并进一步转化为明确LDL-C降低。 Enlicitide连续QD口服后形成可持续血浆暴露连续QD给药将系统暴露转化为PCSK9抑制和LDL-C降低从这个案例可以提炼出一个更通用的产品逻辑：如果单次口服BA不高，但分子足够强效、稳定，并具有合适的清除特征，那么每日重复的小剂量吸收可以累积成可用的稳态暴露。对慢性病而言，可重复的低吸收往往比偶发的高吸收更有价值。路线C（线肽） MET-224o的多模块口服工程 MET-224o的项目背景：辉瑞收购Metsera，近期已终止开发 MET-224o 是 Metsera 开发的口服 GLP-1R 激动剂，属于线肽，采用 HALO 脂质化修饰，并依托 MOMENTUM 口服平台。2025年，Metsera 经历辉瑞与诺和诺德的竞购，最终被辉瑞收购；2026年8月，辉瑞宣布终止 MET-224o，但未披露具体终止原因。原先 Metsera 拥有三条资产：MET-224o 为独立口服 GLP-1 peptide，在I期试验后终止；MET-097i 为皮下注射的 fully biased、ultra-long-acting GLP-1R agonist，是当前重点推进资产；MET-097o 为 MET-097i 的口服版本，I期试验在收购前已经启动，但在辉瑞当前公开管线中的状态并不明确。据此推测，辉瑞可能进一步选择推进 MET-097o，或更重视长效 MET-097i 及双多靶点项目。 Metsera并购时间线与MET-224o终止事件 MET-224o、MET-097i和MET-097o的关系与开发状态 MOMENTUM不是单一PE，而是肠溶、促渗和主动转运的组合与enlicitide相对简洁的API + C10不同，MOMENTUM试图把口服吸收拆分为多个可优化模块。主要有四类作用：天然/非天然氨基酸替换降低pH不稳定性和胃肠酶代谢；肠溶包衣在胃内保护API并在高通透性肠段溶解；吸收促进剂和稳定剂增加小肠吸收；选择性生物素化利用SMVT实现主动跨细胞转运。 MOMENTUM平台将肠溶、促渗/稳定和SMVT主动转运组合为多模块口服体系释放部位与释放动力学本身也是递送变量 MOMENTUM 通过原型肽 MET-002o 的人体制剂试验，筛选更适合吸收的肠段，再将结论桥接到共享肽骨架的 MET-224o；同时通过崩解剂、黏合剂以及速释/缓释设计匹配吸收窗口，减少药物在错误位置释放所造成的损失。 MINT与HALO：口服平台不能替代分子本身的成药性 Metsera 的 MINT 模块是一个约含20,000条 NuSH 类似肽的多肽库与分子工程体系，用于筛选效价、活性、溶解性、稳定性及成药性。MET-224o 为完全 cAMP 偏向型 GLP-1RA，与天然 GLP-1 相比，其 β-arrestin 募集很低或接近没有。偏向型设计并不直接提高肠道吸收，但可以减少受体内化、维持 cAMP 信号，从而降低达到药效所需的循环浓度和API 量。 MINT用于多肽效价与成药性优化，MET-224o采用cAMP偏向型GLP-1R激动设计 HALO模块则负责长效化。脂质尾链被放置在肽链C端并远离受体激活区域，通过增强白蛋白结合降低肾清除和代谢清除；MET-224o序列本身对酶降解敏感性较低。这样可以在不要求脂质尾链从分子上解离的情况下，同时实现白蛋白结合和GLP-1R激活。 HALO通过C端脂质化延长循环半衰期，MET-224o PK接近注射型MET-097i MET-002o与MET-224o数据：平台价值体现在“单位API产生的有效暴露” MET-002o为MOMENTUM平台原型肽，其与MET-224o共享肽骨架。相关数据用于说明：通过制剂和分子共同优化，MOMENTUM可以获得高于原型制剂的生物利用度；犬单次口服MET-224o后能够检测到持续血浆浓度，PK优于MET-002。原型肽MET-002o用于定位吸收窗口，MET-224o犬口服PK优于原型更值得注意的是，MINT、HALO和MOMENTUM三个模块联合后可以显著降低每日所需肽量。这一结果本质上把口服多肽的产业问题从“BA百分比”转化成“每单位药效需要多少API”。 MINT + HALO + MOMENTUM协同模型：API消耗可显著降低 MET-224o终止带来的启示：技术复杂度本身也是风险 MET-224o 的终止不应被简单解读为 MOMENTUM 路线失败，因为官方并未提供终止的具体原因；但它提示了系统性口服线肽面临的一项现实问题：当一个产品同时依赖分子序列优化、脂质化、肠溶、促渗、稳定剂、主动转运和释放动力学时，任何一个环节都可能成为临床变异、CMC 或商业成本的来源。因此，对这类平台的评价不能只看一次犬PK或某个BA提升倍数，而应同时追踪人体绝对/相对BA、个体间和个体内变异、食物效应、稳态PK、API投料量、长期GI安全性以及生产批间一致性。路线D RT-114与RaniPill：通过口服胶囊完成肠壁注射 RT-114本质上是“生物药 + 递送器械”的药械组合 RT-114 由 Rani Therapeutics 与 ProGen 合作开发，是一种通过 RaniPill 微针进行肠壁注射的 GLP-1/GLP-2 Fc 融合肽。其生物制品部分为 PG-102 重组Fc融合蛋白；器械部分包括 RaniPill HC 胶囊、气囊、液体储库和微针注射系统。它的核心并非提高肽对肠上皮的天然通透性，而是物理性地绕过上皮屏障。在 Ia期试验中，12 mg 口服 RT-114 与 12 mg 皮下注射 PG-102 进行了等剂量比较。口服组相对生物利用度/系统暴露超过150%，皮下注射作为100%参照；两条途径的消除半衰期分别约为5.6天和5.3天，基本一致。两组均未出现严重不良事件，RaniPill 未发现明确的装置归因不良事件，治疗相关AE主要为轻度、短暂的恶心、呕吐和腹泻。 RT-114 Phase Ia：12 mg口服RaniPill暴露高于同剂量皮下注射PG-102 PG-102的分子设计：强GLP-1R激动、较弱GLP-2R活性与Fc长效化 PG-102 的 GLP-1 与 GLP-2 肽段采用 A2G 替换，以降低 DPP-4 对 N 端的快速切割；GLP-1 C 端引入 exenatide 来源序列，以增强 GLP-1R 结合与激动活性。两个 GLP-1 单元与一个 GLP-2 单元构成双特异性结构，其中 GLP-1 主要负责食欲抑制与减重，较弱的 GLP-2 活性则用于保留肠道及代谢相关作用。该分子还与 Fc 片段融合，通过增大分子量和 FcRn 循环降低清除。Fc 上的 T250Q、M428L 突变进一步增强 FcRn 结合，为每周一次给药提供了基础；knob-into-hole 结构与额外二硫键则用于稳定异源二聚体组装。由此可见，尽管 RaniPill 解决了“如何进入体内”的问题，但进入体内后的半衰期与受体药理，仍需通过蛋白工程加以解决。 RT-114的口服成功来自PG-102分子工程与RaniPill器械的共同作用偏置双激动设计也来自安全性权衡。早期分子PG-105的GLP-2R活性过强，在动物中导致明显的肠道质量和胆囊体积增加。团队构建9个不同GLP-2效价候选物，最终选择PG-102，在保留一定肠屏障/代谢作用的同时降低过度营养性效应。 PG-102通过降低GLP-2R相对活性改善早期候选物 RaniPill的体内工作过程：把“注射”封装进胶囊器械过程可以拆分为几个连续步骤：患者像服用普通胶囊一样吞服；肠溶外壳保护装置通过胃部；进入小肠后，外壳溶解并触发化学反应产生 CO₂；气体充盈气囊，使装置贴近肠壁并对准微针；随后药物通过微针注入血管丰富的肠壁；针体溶解、气囊泄气，剩余装置随胃肠道排出。 RaniPill在胃肠道内自动定位、充气、微针注射并排出的过程该路线的优势非常直接：可以递送Fc融合蛋白等传统口服平台难以处理的大分子，且系统暴露可以接近甚至超过皮下注射。其局限同样直接：每次给药都依赖机械与化学组件在体内按顺序工作；高容量液体储库、微针、气囊和肠溶结构带来更高的制造复杂度与成本；监管上也属于药械组合，而非普通口服片剂。总结与展望：行业竞争正在从能否口服转向能否做成好产品四条路线都有清晰的适用条件和技术上限全部项目可以归结为四条路线。局部起效路线不需要系统吸收，安全窗口较宽，但基本局限于GI局部疾病；分子自身口服路线无需大量特殊辅料，处方相对简单，但对效价和分子设计要求极高；PE促渗路线适用范围最广，却需要同时管理低BA、PK变异、服药限制和长期安全性；器械递送可以处理大分子并获得高暴露，但受装置可靠性、成本和药械监管约束。四条口服多肽路线的最大优势、主要限制和适用项目 “有效口服暴露”是多个环节的乘积对于需要系统吸收的B、C、D类项目，一个更实用的评价框架是：有效口服暴露 = 分子效价 × 胃肠稳定性 × 上皮吸收效率 × 吸收后持续时间 × 可接受剂量。任何单一环节过弱，都可能导致最终产品失败。分子效价决定吸收多少才够用；胃肠稳定性决定到达吸收窗口时还有多少完整药；上皮吸收决定有多少真正进入循环；循环持续时间决定少量吸收能维持多久；可接受剂量则把前四个指标转化为生产和商业约束。不同产品可以在这些变量之间进行补偿，但不能完全缺失其中任何一个。下一代竞争维度：低剂量、低变异、便利服药随着RYBELSUS、enlicitide、icotrokinra等项目证明“口服多肽可以获得有效系统暴露”，行业技术门槛正在上移。下一代平台需要降低每日API投料量和产能压力，提高BA但更重要的是降低变异，减少食物、饮水和胃排空的影响；同时减少空腹、限水和等待时间要求，并探索从每日一次向每周一次的给药频率演进。行业竞争从能否口服转向API效率、BA、PK变异、便利性和平台通用性低BA不是核心缺陷，无法形成稳定有效暴露才是当多条已验证或处于临床开发阶段的路线并列比较时，可以看到：icotrokinra 的 BA 低于1%，RYBELSUS 约为0.4%至1%，口服 Wegovy 约为1%至2%，ecnoglutide 犬 BA 约为1%至2%，BGM0504 公司估算约为1.7%，而 RT-114 通过器械可获得相对 SC 超过100%的暴露。它们的 BA 跨度极大，但并不能直接按百分比判断产品优劣。真正需要观察的是五个问题：第一，暴露是否超过有效浓度；第二，个体间和个体内变异是否可控；第三，是否能够转化为明确的 PD 和临床终点；第四，所需 API 剂量是否可生产、可负担；第五，长期安全窗口是否足够。低生物利用度并不等于口服失败：应评价有效暴露、变异、PD、API负担和长期安全性项目筛选框架： B、C类口服多肽应重点看什么临床前项目：先判断分子是否具备“被递送”的价值临床前筛选框架首先关注分子结构与效价，包括构象/环化设计、功能效价，以及分子是否需要通过极高potency补偿低BA；随后进入胃肠稳定性与吸收层面，评价胃肠稳定性、溶解性与聚集、跨上皮能力或PE增益，以及胃肠局部安全性。体内暴露与PK是第二个核心模块。应比较动物口服与IV/SC的剂量-暴露关系，获得绝对或相对BA，并尽量检测“完整活性肽”，而非仅依赖总信号；同时判断暴露能否覆盖有效浓度、PK形态是否与药理匹配，以及个体间变异是否已在动物阶段暴露出问题。对于给药条件和CMC，还需要尽早测试食物、饮水和胃排空的影响，并统计API与PE的绝对用量。一个在动物中可以通过极高API和极高PE堆出暴露的方案，不一定具有商业可行性。临床项目：从BA转向人体暴露一致性与终点转化进入临床后，绝对/相对BA只是起点，更重要的是人体有效暴露覆盖、稳态PK与给药频率、个体间和个体内PK变异；服药条件中需要明确食物效应、饮水量、胃排空影响和实际服药规则。 PD与临床疗效层面，应建立PK-PD关系，证明暴露增加能够转化为靶点调控，并进一步转化为剂量依赖的临床获益。安全性不仅看总体AE，还要单独关注胃肠局部安全性、PE长期作用是否可逆以及免疫原性。最终的商业化评价则落到CMC：能否稳定规模化生产、批间一致性如何、每天需要多少API和PE、片剂负担多大，以及与标准治疗或注射剂相比是否形成足够清晰的便利性或成本优势。因此，针对处在不同阶段、属于不同路线的技术线路，应有不同的评价体系。下图展示了针对目前行业最受关注的B、C两类，需要考虑在内的评价标准。 B、C类口服多肽临床前与临床项目潜在筛选标准专家洞见日前，由横琴濠麦科技与研发客共同举办的“新型蛋白调控与口服多肽技术：两大平台全维度拆解及产业化前景”头脑风暴如期举行。本次会议以案例研讨为主要形式，围绕技术可行性、产业化路径、投资价值与策略展开闭门讨论。在下午的会议中，参会专家围绕口服多肽技术相关议题展开讨论，议题包括：议题1：技术前景——口服多肽值不值得大赌？口服肽的宿命命题仍是生物利用度低于1%至2%，是“够用就好”还是“永远的天花板”？效价和半衰期提升能在多大程度上弥补低吸收带来的暴露不足？议题2：前沿细分方向——口服多肽技术图谱：口服肽不是单一技术，而是多技术栈的集成。议题3：如果要建一个口服肽技术平台，最该重金投入攻克的是哪一道壁垒？在监管审批上还有多少路要走？开放性议题4：立项与研发策略——靶点、适应症与差异化：如果你是一家中国口服肽公司的CSO，明天要立一个新项目，你会选GLP-1多重激动剂口服版，还是非GLP-1方向？以下为经讨论后形成的专家共识：口服多肽的核心竞争力最终仍是临床疗效专家整体认为，口服多肽虽然天然具备依从性和便利性优势，但这一优势正在受到小分子口服药以及长效甚至超长效注射制剂的挤压。因此，真正能够建立长期竞争壁垒的仍然是疗效，尤其是头对头临床获益。研发评价不应停留在“是否口服”“生物利用度是否高”等单一技术指标，而应综合考虑效价、暴露、药效持续时间、安全性、成本和适应症价值。对于投资人、医生、患者和医保而言，最终认可的仍是可量化、可重复的临床结果。研发逻辑正从追求高生物利用度转向实现有效治疗多位专家强调，生物利用度本身并非最终目标。药物从给药到产生疗效，需要经历胃肠稳定性、跨膜吸收、系统暴露、组织分布、靶点结合以及体内持续作用等多个环节，因此单纯提高BA并不能保证临床成功。更合理的研发思路是围绕目标适应症反向设计：只要能够以可接受剂量获得足够且稳定的靶点暴露，并最终产生明确疗效，就可以接受相对较低的绝对生物利用度。研发重心正在由单指标优化转向整体治疗窗口和综合开发属性。分子自身优化是口服多肽突破的基础结构设计被普遍认为是口服多肽成功的底层基础，包括环化、稳定性优化、蛋白酶水解位点改造、疏水性和极性调节、侧链设计以及透膜能力优化等。环化能够限制多肽构象自由度，降低结合时的熵损失，从而提高受体亲和力，同时也可能改善蛋白酶稳定性。对于需要系统吸收甚至进入胞内或脑组织的多肽，未来竞争重点可能进一步前移到分子本身是否具有膜穿透和组织分布能力，而不再完全依赖后端制剂补救。促渗剂仍是当前最现实的系统吸收路线之一从产业成熟度和可操作性来看，多数专家仍认可“分子优化 + 促渗剂”的组合路线。促渗剂能够在现有活性分子的基础上进一步提高肠道通透率，因此具有较强现实可行性。在针对技术路线的未来布局中，各位专家进行了投票：9个组中5组选择加促渗剂的C路线，4组选择无促渗剂的B路线，而局部给药和器械递送未获得支持。总体来看，行业并未认为促渗剂是最终终局，但现阶段它仍是平衡开发难度、吸收效率和临床转化概率的重要技术路径。无促渗剂路线的长期价值在于分子可复制性和平台化另一部分专家更看好通过分子设计本身实现口服吸收，尤其是环肽和高透膜多肽。这一路线的优势在于可以减少对复杂辅料和给药条件的依赖，理论上更容易形成真正的平台能力。但难点也非常明显：不同多肽的胃肠稳定性、膜通透性、药代动力学和药效关系高度个体化，很难建立简单通用模板。因此，这类技术真正有价值的关键不是单个成功案例，而是能否沉淀出具有跨项目可复制性的设计规则、实体库和筛选平台。胃肠屏障之外，跨组织和跨血脑屏障成为进一步突破方向部分团队已将口服多肽研发从“进入血液”进一步推进到“进入目标组织”，尤其是脑组织。相关思路包括通过特定结构域、稳定性优化和跨膜设计同时突破胃肠屏障与血脑屏障，并实现脑区富集。专家提出，胃肠吸收和BBB穿透在某些底层机制上具有可类比性，因此可以构建“双屏障穿透”的公共技术平台。这一方向意味着未来口服多肽的价值可能不只在于替代注射，还可能拓展至传统多肽难以覆盖的CNS和胞内靶点。体外活性数据只能用于初筛，不能替代体内验证专家特别提醒，EC50、IC50等体外指标容易受到细胞表达量、检测线性范围和实验条件影响，高活性数据甚至可能出现假阳性。因此，体外活性更适合用于候选排序，而不能直接推断体内疗效。对于口服多肽，更应关注动物PK、组织暴露、药效持续时间和重复给药结果。同时还需警惕剂量-效应关系并非总是线性，多肽可能出现倒U型曲线，过度暴露或长期持续激活并不一定带来更好的治疗效果。技术组合将比单一技术突破更重要会议形成的另一项共识是，口服多肽很难依靠单一变量解决全部问题。真正具有竞争力的方案往往需要组合分子优化、环化、脂肪酸化、辅料、促渗剂、肠溶制剂、酶抑制、释放控制等多种策略。国外已有案例通过多技术叠加改善稳定性和吸收。未来平台价值也不应只以某一个“高BA数据”衡量，而应看其是否能够系统解决稳定性、通透性、PK、个体差异和临床可操作性等问题。商业化需要从适应症反向定制技术路线专家普遍强调，口服多肽研发不能脱离商业场景。不同适应症对于疗效、安全性、给药频率、价格和患者依从性的权重不同，因此技术路线应从适应症需求反向定义。对于慢病，高频口服未必一定优于半年一次注射；对于需要长期维持治疗的疾病，成本和API用量则可能成为核心约束。小分子如果在活性和暴露方面取得数量级提升，也可能形成显著成本优势，因此口服多肽必须在疗效或靶点可成药性上建立不可替代性。平台化、数据化和跨界协同将决定研发效率专家认为，未来新药研发将越来越依赖实体库、高通量筛选、疾病模型、自动化以及AI辅助决策形成的数据闭环。高校在底层机制和技术创新上具有优势，工业界则擅长开发、CMC、临床和商业化，两者需要更深度整合。行业竞争也将从单一公司内部研发转向平台、数据和生态协同，通过持续积累真实实验数据提高候选筛选和技术复用效率。 AI可以加速研发，但不能替代核心科学决策对于AI在新药研发中的角色，会议最终观点较为一致：AI可以显著提高信息整合、建模、筛选和自动化效率，但核心科研判断和风险承担仍必须由人完成。AI时代并不会降低对科学判断力的要求，反而因为所有人都可以使用类似工具，对真正能够提出正确问题、识别数据局限并做出负责任决策的能力提出了更高要求。濠麦科技行业报告回顾关于濠麦科技濠麦科技专注于生物医药领域，致力于通过大数据挖掘与分析、生物化学信息深度建模，结合人工智能工具，为药物发现提供深度技术服务。公司已建立靶点价值评估、资产价值评估关联、专利核心化合物预测等多个研发模型，至今服务超过30家医药上市企业及近100家生物医药企业，助力客户把握创新药发展机遇。团队成员中博士占比超过70%，学术背景覆盖药物化学、药理学、生物信息学及分子生物学等关键领域。依托技术积累与创新团队，濠麦科技发展出三大业务方向：濠麦咨询：聚焦创新药管线规划、靶点挖掘与立项评估。通过大数据分析与专家战略洞察，为企业提供立项筛选、研发策略优化及风险评估，发现差异化机会，规避专利与投资风险。濠麦孵化：依托大数据预测与全球BD资源，挖掘与评估早期生物医药资产及技术平台，提供从立项到研发策略的全方位孵化服务，助力成果转化与价值落地，精准对接潜在合作方。濠麦会员：依托自研技术矩阵及专家网络，提供跨国药企及肿瘤、自免、代谢等核心领域的深度立项与交易研究报告，助力会员低成本获取高价值的立项与投资洞见。欢迎交流探讨张岱岩博士电话：18578227727 邮箱：daiyan@hq-haomai.com 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei @PharmaDJ.com 总第3155期访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04121	艾塞那肽	A10BJ01	DB01276

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	美国	AstraZeneca AB	2005-04-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
假性脑肿瘤	临床3期	美国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	澳大利亚	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	德国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	以色列	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	新西兰	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
假性脑肿瘤	临床3期	英国	Invex Therapeutics Ltd.	2022-11-18
帕金森病	临床3期	英国	University College London	2020-01-20
胰岛素抵抗	临床3期	德国	AstraZeneca GmbH	2017-12-28
1型糖尿病	临床3期	荷兰	AstraZeneca PLC	2017-02-21
肥胖	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2016-03-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01270191 (Pubmed \| J Chin Med Assoc)	临床3期	2型糖尿病	39	Insulin	窪鏇淵憲簾壓醖觸顧築(夢遞窪願艱獵鏇餘築齋) = 餘淵積醖製淵範夢鹹襯構願鹽簾製範顧艱糧廠 (鹽顧獵網觸鑰遞襯襯鑰, 0.69) 更多	积极	2026-07-01
				Exenatide	窪鏇淵憲簾壓醖觸顧築(夢遞窪願艱獵鏇餘築齋) = 構壓齋廠壓構淵壓齋夢構願鹽簾製範顧艱糧廠 (鹽顧獵網觸鑰遞襯襯鑰, 0.72) 更多
NCT00845507 (Exenatide for the Treatment of Weight Gain Associated with Olanzapine in Obese Adults, Pubmed \| J Affect Disord)	临床4期	肥胖	-	Exenatide	願繭鬱繭觸餘構鬱淵醖(積鏇鑰鬱糧糧鹹願鑰衊) = The most common side effects in the exenatide group were gastrointestinal symptoms 選範顧網選網襯積糧齋 (觸觸齋齋醖獵鑰積鏇壓 ) 更多	积极	2025-08-01
				Placebo
NCT04909333 (Pubmed \| Eur J Endocrinol)	临床2期	先天性高胰岛素血症	14	Exenatide	網築遞淵鏇簾鹽襯願蓋(艱窪夢鏇簾構壓餘繭鬱) = 簾蓋壓構艱淵窪觸獵鏇構夢淵遞夢蓋築簾膚範 (簾選鹹衊觸窪簾築選艱, 2.26 ~ 3.02) 更多	积极	2025-07-31
				Placebo	網築遞淵鏇簾鹽襯願蓋(艱窪夢鏇簾構壓餘繭鬱) = 壓構範鬱壓構範艱艱齋構夢淵遞夢蓋築簾膚範 (簾選鹹衊觸窪簾築選艱, 2.92 ~ 3.77)
NCT02673931 (Pubmed \| Circ Cardiovasc Interv)	N/A	心血管疾病	1,389	Exenatide infusion	淵廠鹹襯簾顧觸鹽獵襯(淵廠簾範膚簾襯鬱壓顧) = 選鏇築鏇製繭襯獵齋鬱鑰鹽膚顧壓範艱憲鬱鬱 (壓夢夢獵顧鹹願繭淵艱, 2.5 ~ 8.3)	不佳	2025-05-01
				Placebo infusion	淵廠鹹襯簾顧觸鹽獵襯(淵廠簾範膚簾襯鬱壓顧) = 餘簾憲構蓋構鹽選選齋鑰鹽膚顧壓範艱憲鬱鬱 (壓夢夢獵顧鹹願繭淵艱, 2.5 ~ 8.3)
NCT01107717 (EDICT, Pubmed \| BMJ Open Diabetes Res Care)	临床4期	糖尿病追加	55	Metformin/Exenatide/Pioglitazone	顧構積獵願襯繭觸夢遞(遞膚鹽簾築衊鹹遞鏇壓) = 醖餘餘鹹顧簾衊廠遞製願蓋遞鏇膚醖鹹廠鏇築 (糧醖顧鏇製鏇網醖繭獵 )	积极	2025-03-01
				Metformin/Glipizide/Insulin Glargine	顧構積獵願襯繭觸夢遞(遞膚鹽簾築衊鹹遞鏇壓) = 構齋艱憲糧遞鬱衊範鏇願蓋遞鏇膚醖鹹廠鏇築 (糧醖顧鏇製鏇網醖繭獵 )
ASCO_GU2025	临床3期	前列腺癌	-	GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs)	繭鹽醖淵觸顧繭繭衊範(築廠齋齋網積製鏇夢鑰) = 獵淵簾憲願淵衊壓鏇艱選簾糧蓋蓋顧鑰遞構繭 (窪鏇獵繭醖願膚構繭簾 )	不佳	2025-02-13
				Placebo/non-GLP-1 RA regimens	繭鹽醖淵觸顧繭繭衊範(築廠齋齋網積製鏇夢鑰) = 憲窪蓋淵醖網襯鹽繭餘選簾糧蓋蓋顧鑰遞構繭 (窪鏇獵繭醖願膚構繭簾 )
NCT04232969 (Pubmed) 人工标引	临床3期	帕金森病	194	exenatide	艱鹹膚鏇窪窪窪遞襯襯(鑰壓醖顧窪選繭觸襯夢) = 糧窪糧衊築範鏇積選觸選鬱積蓋鬱積廠蓋網繭 (壓構選淵築網遞積範廠, 11.2) 更多	不佳	2025-02-04
				placebo	艱鹹膚鏇窪窪窪遞襯襯(鑰壓醖顧窪選繭觸襯夢) = 襯積窪簾範夢糧壓艱艱選鬱積蓋鬱積廠蓋網繭 (壓構選淵築網遞積範廠, 11.4) 更多
NCT01144338 (EXSCEL, Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床3期	2型糖尿病	11,401	previous history of CVD	壓構獵築範網構窪繭鹹(襯夢鹽範繭遞網築獵衊): HR = 1.48 (95.0% CI, 1.12 ~ 1.98), P-Value = 0.007	积极	2024-10-01
				without previous history of CVD
NCT01107717 (EDICT \| EDICT study, CTgov)	临床4期	2型糖尿病	318	metformin+exenatide+pioglitazone (Triple Therapy)	鹹簾壓醖繭襯艱製選糧(鏇簾構蓋夢範積鹹獵膚) = 齋襯網淵觸鏇艱夢鏇願顧蓋鑰鏇築願遞鹽顧構 (艱積網獵製選醖簾餘襯, 0.1) 更多	-	2024-09-05
				glargine+metformin+glyburide (Conventional Therapy)	鹹簾壓醖繭襯艱製選糧(鏇簾構蓋夢範積鹹獵膚) = 鹹簾範鏇繭窪憲築鏇選顧蓋鑰鏇築願遞鹽顧構 (艱積網獵製選醖簾餘襯, 0.1) 更多
NCT03029351 (1981, CTgov)	临床4期	肾脏疾病 \| 2型糖尿病 \| 白蛋白尿	15	Exenatide Extended Release for Inj Susp 2 MG (Exenatide Extended Release)	鑰鹹網網願襯齋鬱選憲(壓選壓構願構鏇範簾艱) = 糧憲網壓餘製夢鹽艱窪積餘廠獵繭簾襯遞觸淵 (餘夢鏇網築醖簾範網選, 122) 更多	-	2024-04-16
				Placebo (Placebo)	鑰鹹網網願襯齋鬱選憲(壓選壓構願構鏇範簾艱) = 鬱衊網顧鬱齋餘襯憲窪積餘廠獵繭簾襯遞觸淵 (餘夢鏇網築醖簾範網選, 132) 更多