a Pilot Study to Explore the Efficacy and Safety of Dasatinib Combined With Quercetin to Reverse Chemotherapy Resistance in Triple Negative Breast Cancer.

This is a Phase II, open-label, single-arm study evaluating the efficacy and safety of combined treatment of dasatinib, quercetin with chemotherapy in mTNBC (triple negative breast cancer) patients who progressed during previous chemotherapy.

开始日期2024-04-10

申办/合作机构

复旦大学

NCT05928546 / Not yet recruiting临床1期IIT

Efficacy of Quercetin Nanoemulgel as Adjunct Local Delivery Drug in Non-surgical Treatment of Periodontitis

Periodontitis is an immune-inflammatory disease affecting the supporting structures of the teeth. It is a disease of multifactorial etiology, with microbial, genetic, environmental and host factors involved, with the release of oxygen-free radicals by the inflammatory cells. Quercetin, have shown potential antimicrobial activity, lowering of inflammatory markers, cholesterol reduction and inhibiting bone loss. However, this data has largely been obtained from in vitro and animal studies, but data from human studies are limited.

开始日期2024-02-20

申办/合作机构

Assiut University

IRCT20230509058138N1 / Suspended临床3期

Evaluating the intensity of dermatitis caused by radiotherapy in breast cancer patients with or without using quercetin

开始日期2024-02-20

申办/合作机构

Babol University of Medical Sciences

100 项与槲皮素相关的临床结果

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100 项与槲皮素相关的转化医学

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100 项与槲皮素相关的专利（医药）

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21,957

项与槲皮素相关的文献（医药）

2106-07-05·Oncotarget

Functional TRAIL receptors in monocytes and tumor-associated macrophages: A possible targeting pathway in the tumor microenvironment

Article

作者: Grizzi, Fabio ; Sironi, Marina ; Mantovani, Alberto ; Pasqualini, Fabio ; Allavena, Paola ; Belgiovine, Cristina ; Liguori, Manuela ; Bergomas, Francesca ; Pesce, Samantha ; Buracchi, Chiara

Despite the accepted dogma that TRAIL kills only tumor cells and spares normal ones, we show in this study that mononuclear phagocytes are susceptible to recombinant TRAIL via caspase-dependent apoptosis. Human resting monocytes and in vitro-differentiated macrophages expressed substantial levels of the functional TRAIL receptors (TRAIL-R1 and TRAIL-R2), while neutrophils and lymphocytes mostly expressed the non-signaling decoy receptor (TRAIL-R3). Accordingly, exclusively monocytes and macrophages activated caspase-8 and underwent apoptosis upon recombinant TRAIL treatment. TRAIL-Rs were up-regulated by anti-inflammatory agents (IL-10, glucocorticoids) and by natural compounds (Apigenin, Quercetin, Palmitate) and their treatment resulted in increased TRAIL-induced apoptosis. In mice, the only signaling TRAIL-R (DR5) was preferentially expressed by blood monocytes rather than neutrophils or lymphocytes. In both mice and humans, Tumor-Associated Macrophages (TAM) expressed functional TRAIL-R, while resident macrophages in normal tissues did not. As a proof of principle, we treated mice bearing a murine TRAIL-resistant fibrosarcoma with recombinant TRAIL. We observed significant decrease of circulating monocytes and infiltrating TAM, as well as reduced tumor growth and lower metastasis formation. Overall, these findings demonstrate that human and murine monocytes/macrophages are, among leukocytes, uniquely susceptible to TRAIL-mediated killing. This differential susceptibility to TRAIL could be exploited to selectively target macrophages in tumors.

2024-12-31·Annals of Medicine

Substance basis and pharmacological mechanism of heat-clearing herbs in the treatment of ischaemic encephalopathy: a systematic review and network pharmacology

Review

作者: Sun, Qianqian ; Zhang, Jiahao ; Liu, Jiping ; Zhao, Andong ; Wang, Bin ; Hu, Tian ; Zhou, Xuewei ; Wang, Chuan

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Ischaemic encephalopathy is a common cerebrovascular disease caused by insufficient blood supply to the cerebral vessels. The ischaemic encephalopathy is closely associated with the development of many chronic diseases such as obesity, hypertension and diabetes. Neurotrophic therapy has become the main therapeutic strategy for ischaemic encephalopathy. However, neurotrophic drugs only slightly recover the neurological function of patients, and their long-term efficacy is uncertain. Previous reports revealed that the active ingredients of natural medicines play important roles in the treatment of cerebral ischemia. In this study, we reviewed clearing herbs with anti-ischaemic encephalopathy functions using the data from quantitative statistical and network pharmacological exploration methods. We also discussed the different bioactive components and pharmacological effects of these herbs.

METHODS:

First, we collected Chinese herbal prescriptions against ischaemic encephalopathy in four databases. Then, we statistically analysed the frequency of application of heat-clearing herbs to obtain the commonly used heat-clearing herbs against ischaemic encephalopathy, and classified them according to their efficacy according to the statistical results, to summarize the mechanism of anti-ischaemic effects of different bioactive components; Second, the network database was used to obtain the above components of heat-clearing Chinese medicines and their corresponding targets of action, disease targets of ischaemic stroke; Venny 2.1.0 was used to obtain component-disease target intersections; Cytoscape was used to construct the 'Drug-Active Ingredient-Target Network Graph '; DAVID was used for GO and KEGG enrichment analysis.

RESULTS:

Literature and database screening involved 149 prescriptions, with a total of 269 flavours of Chinese medicines and 20 flavours of single-flavour heat-clearing Chinese medicines; The top nine in terms of frequency of use were Radix Paeoniae Rubra、Rehmanniae Radix Praeparata、Figwort Root、Cortex Moutan、Scutellariae Radix、Coptidis Rhizoma、Gardeniae Fructus、Cassiae Semen、Lonicerae Japonicae Flos. The common components obtained from network pharmacology were beta-sitosterol, quercetin, and stigmasterol, which mainly act on key targets such as RELA, AKT1, JUN, PRKACA, PTGS2, RAF1 and CHUK; and their active ingredients are mainly involved in signalling pathways such as Calcium, PI3K-Ak, MAPK, cAMP, IL-17, HIF-1, TNF, T-cell receptor, NF-kappa B and JAK-STAT.

CONCLUSIONS:

Heat-clearing herbs are useful and promising for the protection against and prevention of ischemic encephalopathy. The results of the network pharmacological studies are similar to the mechanisms of anti-ischemic encephalopathy of the active ingredients of the purgative herbs we have listed; Thin either directly protects cerebrovascular tissues by improving vascular permeability and reducing the area of infarcted tissues, or produces protective effects through molecular signaling pathways. It can be seen that the components of heat-clearing Chinese medicines can exert cerebroprotective effects through multiple pathways, which provides us with a reference for further development and study of heat-clearing Chinese medicines in the treatment of ischemic cerebrovascular diseases.

2024-12-31·Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

Discovery of new thymol-3,4-disubstituted thiazole hybrids as dual COX-2/5-LOX inhibitors with in vivo proof

Article

作者: El-Zemity, Saad R ; Al-Kubeisi, Ahmed K ; Nassra, Rasha A ; El-Miligy, Mostafa M M ; Hazzaa, Aly A

New thymol-3,4-disubstitutedthiazole hybrids were synthesised as dual COX-2/5-LOX inhibitors. Compounds 6b, 6d, 6e, and 6f displayed in vitro inhibitory activity against COX-2 (IC₅₀= 0.037, 0.042, 0.046, and 0.039 µM) nearly equal to celecoxib (IC₅₀= 0.045 µM). 6b, 6d, and 6f showed SI (379, 341, and 374, respectively) higher than that of celecoxib (327). 6a-l elicited in vitro 5-LOX inhibitory activity higher than quercetin. 6a-f, 6i-l, 7a, and 7c possessed in vivo inhibition of formalin induced paw edoema higher than celecoxib. 6a, 6b, 6f, 6h-l, and 7b showed gastrointestinal safety profile as celecoxib and diclofenac sodium in the population of fasted rats. Induced fit docking and molecular dynamics simulation predicted good fitting of 6b and 6f without changing the packing and globularity of the apo protein. In conclusion, 6b and 6f achieved the target goal as multitarget inhibitors of inflammation.

项与槲皮素相关的新闻（医药）

2024-04-12

·动脉网

融资总额近3亿美元、药明康德押注，这家抗衰老明星公司有何过人之处

衰老，是人类不可避免的过程。随着时间的推移，人们的实际年龄逐渐增长，形态也随之发生变化——头发变白、皱纹出现、牙齿松动脱落……伴随着这一变化的，还有生理功能和主要感官功能的减弱衰退，导致患上癌症、心脑血管、代谢等多种疾病的易感性增加，最终趋向死亡。“生老病死、万物皆有终结”是一条已被无数生物学家和科学家证明且无法避免的铁律。尽管如此，如何延缓衰老仍然是人们探讨的一个永恒话题。随着人类寿命延长和人口老龄化现象加剧，抗衰老已然成为产业和资本关注的一个重点领域。此前，已有众多科研、产业界的精英人士深入探索“长生不老”的秘密，他们发现，虽然衰老不可避免，但它却是一个可延缓的过程。随着研究的深入，目前研究人员总结出衰老的12大特征，包括细胞衰老、端粒损耗、干细胞耗竭等1，这也成为人们探索衰老过程、研发抗衰老疗法的切入点。而已有越来越多的研究显示，清除体内衰老细胞可减缓衰老对机体的影响并延长健康寿命2。根据这一理论，科学家们开发出了Senolytic疗法，即通过摧毁衰老细胞（Senescent cells），有可能实现改善健康状况、延长健康寿命的目的。Senolytic疗法自提出时就一直吸引着众多专注于衰老的初创公司，Unity Biotechnology（以下简称“Unity”）便是其中一员。Unity是一家专注于开发senolytic疗法的抗衰老明星企业。自2009年成立以来，它便致力于开发出可选择性消除或调节衰老细胞的药物，从而预防和治疗与衰老相关的疾病，以实现延长健康寿命的目标。截至目前，Unity在临床上布局了多条在研管线，适应症包括糖尿病性黄斑水肿（DME）、认知障碍等与年龄相关的眼科和神经系统疾病。其中，公司针对DME的主要在研药物UBX1325进展最快，目前正处于2b期临床研究阶段。 4位医学专家联合创立，获26家投资机构支持自2009年成立发展至今，Unity一路走来备受关注。公司曾在9年时间里完成了6轮融资并于2018年成功IPO，目前共筹集了2.949亿美元资金。在一众投资者中，世界前首富、亚马逊创始人杰夫·贝佐斯（Jeff Bezos）俨然在列，与此同时，药明康德、梅奥诊所风险投资、通和毓承等共26家知名投资机构和企业也重金支持Unity发展Senolytic疗法。Unity融资过程数据来源：公开信息整理，动脉网制图除此之外，在2016年，Unity与亚盛医药（6855.HK）达成战略授权许可合作。根据协议条款，亚盛医药授权Unity在年龄相关疾病领域开发UBX1325的权益，并且拥有该化合物的大中华地区权益，未来计划和Unity成立合资公司，共同在中国市场开发及商业化该化合物。在明星资本和知名公司的支持下，Unity发展一路高光，其市值曾一度达到9.72亿美元。其背后，是4位具备多年经验和专业知识的创始人引领公司前进。而明星团队的组建离不开Unity的联合创始人Nathaniel David博士。Nathaniel David是一位具有多年行业经验的科学家兼企业家，进入生物医疗领域创业前，他曾获得哈佛大学生物学学士学位和加州大学伯克利分校分子与细胞生物学博士学位。在攻读博士学位的最后一年，Nathaniel David与他人创立了自己的第一家生物制药公司Syrrx。2005年，Syrrx被武田以2.7亿美元收购。值得注意的是，2013年FDA批准的一款糖尿病药物Nesina正是在Syrrx的研发下诞生。在Syrrx工作期间，Nathaniel David也被《麻省理工学院技术评论》评为全球35岁以下最佳创新者之一。在此之后，Nathaniel David先后创立了Achaogen（NASDAQ：AKAO）、Kythera Biopharmaceuticals（被Allergan以21亿美元收购）、Sapphire Energy三家生物制药公司。这几家公司不仅给Nathaniel David带来了丰富的行业经验，也将多位合作伙伴带到他的身边，其中就包括曾先后担任Kythera和Unity首席执行官一职的Keith Leonard。在此之前，Keith Leonard在安进工作了13年，曾担任安进欧洲公司的高级副总裁兼总经理，负责28个国家和地区的商业运营工作。而Nathaniel David创立一家公司研发专有Senolytic疗法的想法来源于Jan van Deursen博士的实验室研究。Jan van Deursen是一名分子生物学家，他曾是梅奥诊所（Mayo Clinic）衰老学教授，在小鼠转基因和基因敲除方面拥有20年研究经验。2011年，Jan van Deursen在Nature发表的一篇论文表明，人们可以简单地去除衰老细胞，在论文中介绍了一种转基因策略，即通过靶向衰老特征的蛋白质，选择性清除小鼠中稳定复制停滞的细胞：肿瘤抑制因子p16lnk4a，可改善其健康状况33。在论文发表几周后，Nathaniel David找到了Jan van Deursen并与他达成合作，以研发用于清除人类衰老细胞的药物化合物。而Jan van Deursen也于2014年正式成为Unity的科学联合创始人。除此之外，Nathaniel David还吸引了两位衰老、癌症研究领域的专家进入到公司创始人团队，分别是巴克衰老研究所教授Judith Campisi博士、梅斯癌症中心药物开发副主任Daohong Zhou博士。自此，Unity的核心团队基本组建完成，并于2016年走出隐匿模式。Unity走进大众视野后，又陆续发表了多篇研究论文以证明清除衰老细胞可改善健康状况甚至延缓寿命。其研究吸引了更多行业专家的加入，其中包括Biogen前高级副总裁兼研发主管、哈佛医学院博士后Anirvan Ghosh，曾在辉瑞和ISTA公司担任过临床开发和运营等职务的Sharon Klier博士以及加拿大视网膜细胞生物学研究主席Mike (Przemyslaw) Sapieha博士等，他们的加入为Unity的senolytic疗法提供了更多研发动力。53%的受试者48周内无需额外给药，Unity核心管线临床效果显著依托研发团队优势，Unity在眼科和神经病学领域布局了4条在研管线，以开发针对衰老相关疾病的Senolytic疗法。 Unity的在研管线图源：Unity官网其中，UBX1325是Unity目前重点推进的核心在研产品。UBX1325是一款BCL-xL小分子抑制剂，被开发用于治疗与年龄相关的眼部疾病，包括DME和湿性老年性黄斑变性（AMD）等。其中，Bcl-xL是Bcl-2细胞凋亡调节蛋白家族的成员，其在视网膜病理血管中高表达。DME是糖尿病在眼部的主要并发症，也是成人糖尿病患者失明的主要原因。Unity研究团队发现，视网膜中衰老细胞的不断增加和堆积是引发DME的主要原因。其研究结果显示，持续的高血糖会引起血管内皮细胞亚群的细胞衰老，进而使血－视网膜屏障功能丧失以及微炎症，最终导致毛细血管渗漏，从而引发DME。因此，研究人员认为，通过去除血管中的衰老细胞可以改善DME患者视觉功能，并且可能帮助眼睛愈合。在此基础上，Unity推出了UBX1325，旨在抑制衰老细胞赖以生存的蛋白质的功能，选择性消除患者血管中积累的衰老细胞，同时使功能性、健康的血管重组再生，重建眼睛的屏障功能，最终达到治疗目的。UBX1325的2期BEHOLD研究结果显示，65名DME患者在单次10微克UBX1325注射后48周后，其最佳矫正视力（BCVA）较基线增加了+6.2 ETDRS字母，表现出统计学上显著且具有临床意义的改善。此外，53%的受试者在48周内无需其他任何抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物辅助治疗。在整个研究期间，UBX1325治疗患者的视网膜结构均保持稳定，并且无眼内炎症、视网膜动脉阻塞、眼内炎或血管炎病例，UBX1325显示出良好的安全性和耐受性。基于此次研究的积极数据，Unity目前正在一项2b期临床试验（ASPIRE）中进一步测试UBX1325。ASPIRE是一项多中心、随机、双盲、主动对照研究，旨在评估UBX1325与再生元的抗VEGF药物Eylea（阿柏西普）在既往接受过治疗的DME患者中的安全性和有效性，研究结果将于2024年第四季度公布。遭遇两次临床试验失败后，持续探索全新senolytic疗法Unity的发展并非一路坦途，其中也曾遭遇波折。在Unity成立之初，Jan van Deursen和Nathaniel David共同在巴克衰老研究所的Campisi实验室找到了一个有望清除衰老细胞的潜在化合物nutlin-3a，并根据该化合物开发出了一款MDM2（小鼠双微体2）小分子抑制剂UBX0101，旨在治疗膝骨关节炎。Unity宣布推出UBX0101后，其身价也曾一度因UBX0101上涨。但UBX0101也是一把“双刃剑”。2020年8月17日，Unity宣布，UBX0101在一项183名中度至重度疼痛性膝关节骨关节炎患者参与的2期临床中未能击败安慰剂组。消息一出，Unity股价应声暴跌48%，截至2022年5月公司的市值缩水为5858万美元。除此之外，UBX1325的一项2期ENVISION研究也曾失败。2023年3月27日，Unity公布了该研究的A部分结果。数据显示，对照组患者每8周接受一次阿柏西普治疗，患者在第2周意外地增加了3.5个ETDRS字母，并在研究期间基本保持不变。对照组的强劲效果使得该研究在24周内未达到非劣效性阈值。受这一消息影响，Unity当日股价大跌46.25%。但是，这两次临床试验失败并未阻挡Unity继续探索senolytic疗法的步伐。Unity仍在坚持研发senolytic疗法，持续推进其在研管线UBX1325的研究。除此之外，公司还在同步推进研发一款用于消除中枢神经系统中的衰老细胞的senolytic药物UBX2089。目前，研究人员正在临床前动物模型中探索UBX2089的治疗活性，不日或将推进临床研究阶段。而如今，在众多如Unity一样的企业以及研究人员的努力探索下，目前已有达沙替尼和槲皮素、非瑟酮（漆黄素）等Senolytics疗法药物被证明可以有效减少衰老细胞的数量并改善衰老指标。不过，正当众多企业和科学家迫切想要研发出一款Senolytics药物时，部分科学家却对senolytics疗法的安全性表示存疑。如何确保Senolytics仅杀死有害的衰老细胞而又不伤害其他健康细胞，以及确认最佳安全剂量成为当下亟须解决的问题。梅奥医学中心的James L. Kirkland教授也在论文中表明，尽管Senolytics在临床前模型中显示有益的结果，有望延缓多重病症并增加健康期，此外随机对照试验也将确定Senolytics策略的安全性和潜在效益，但如果Senolytics要用于临床，则须解决科学和监管方面的挑战4。尽管如此，仍有众多企业入局这一领域以期研发新款senolytics药物，例如Oisin Biotechnologies、Decidious Therapeutics以及StarkAge Therapeutics等，他们正在开展的相关细胞衰老研究，正在加深人们对senolytics的理解。未来，在科研界和产业界的人员推进下，Senolytics疗法或将迎来更好的发展。* 参考资料：1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36599349.2. Gasek, N.S., Kuchel, G.A., Kirkland, J.L. et al. Strategies for targeting senescent cells in human disease. Nat Aging 1, 870–879 (2021).3. Baker, D., Wijshake, T., Tchkonia, T. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).4. Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J.L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med 28, 1556–1568 (2022).动脉网第八届未来医疗100强大会现已升级为，将于2024年5月7日-10日在北京·北人亦创国际会展中心盛大举行。本届展会为15000+人次、10000平规模，围绕新产品、新技术、新服务、新生态、新合作构建体系，为医疗健康产业的创新力展示搭建最佳舞台。这里是，公认的医疗产业创新洞察的生成地，年度趋势分享与学习交流的口碑盛会；优秀的医疗创新企业和创新产品都在这，是企业展示创新和面谈合作的最佳场景；这里有，最具前瞻力的思享盛会：500+大咖嘉宾莅临分享，3天主论坛、40余场主题论坛，只做干货议题！最具创新力的生态链接：5大展区，200+首发首创新品、3000+企业、500+投资团，全球买手云集！最具影响力的榜单发布：上市公司创新力榜+未来医疗100强榜+创新力产品榜，700+上榜企业现场交流！目前已有超过600家企业和产品确认参加展会，展览面积预订超过70%，全球买手团已合作了印度尼西亚、新加坡、比利时、爱尔兰、西班牙、德国、澳大利亚、英国、加拿大等国家。余下的合作席位已不多，欢迎企业、品牌方、买手团或相关组织洽谈参会。在这个充满不确定性的时代，寻求高价值资源和高效率链接，将是您的首选。即刻报名，限时福利！声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

IPO

2024-03-28

·药明康德

只需一针，持久抗衰老？斯坦福团队《自然》发布突破性研究

▎药明康德内容团队编辑随着年龄的增长，人们不仅会面临外貌的变化，体内机能也会逐步下降，伴随而来的是各种疾病的增多和免疫力的减弱。在全球人口老龄化的背景下，生物医药领域正积极研发抗衰老疗法，以缓和衰老过程并提升老年生活质量。今日，斯坦福大学医学院的科研团队在《自然》杂志上发布了一项开创性研究，研究表明，通过一次性的抗体治疗，可以持久地改变小鼠造血干细胞（HSC）和免疫细胞的构成，从而增强老年小鼠的免疫能力，有效对抗病原体的侵袭。这项研究的成果未来有望被应用于提升老年人免疫力，并引领抗衰老治疗方法的创新。随着年龄变化的免疫系统之前的研究表明，很多与年龄相关的疾病和组织功能衰退都与干细胞的适应性和功能的改变有关，其中包括负责调控血液细胞构成的HSC。体内的血液细胞主要分为淋巴系和髓系，这两种细胞都源自HSC的分化。在年轻个体中，具有向不同细胞系分化潜力的HSC（即平衡型HSC，bal-HSC）占大多数，bal-HSC能够平衡淋巴系和髓系细胞的产生，促进产生启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞，同时限制髓系细胞的产生。适应性免疫反应主要由体内的T细胞和B细胞介导，能够针对外来微生物产生持久的免疫记忆，也是许多疫苗和抗肿瘤免疫疗法的基础。然而，随着年龄的增长，体内倾向于分化成髓系细胞的造血干细胞（my-HSC）逐渐成为主导，导致淋巴系细胞的产量减少，髓系细胞数量增加。这种变化不仅降低了个体产生适应性免疫反应的能力（例如疫苗的效果减弱），髓系细胞的增多还可能促发炎症反应，引起慢性炎症，与老年人高发的骨髓增殖性肿瘤有关。慢性炎症是多种与年龄相关疾病的潜在机制，包括糖尿病、心血管疾病、关节炎等。单次抗体疗法改变老年小鼠的免疫细胞组成在此背景下，科学家们开始考虑，如果能够降低老年个体中my-HSC的比例，从而减少其体内血液中髓系细胞的数量，可能就能提高老年人的免疫力并抑制体内慢性炎症的发生。基于这一思路，斯坦福大学的科学家便通过流式细胞技术对小鼠my-HSC表面一系列蛋白进行检视与验证，最终确定了一种以靶向CD150、CD62p、NEO1为主的抗体预处理方法。这些组合抗体能够在去除老年小鼠体内my-HSC的同时保留bal-HSC，并具有有限的非特异性效应。实验结果显示，在单次接受抗体预处理一周后，18至24个月大的老年小鼠体内my-HSC的数量显著降低，这一效果持续了大约两个月（8周）。▲识别可用于专一靶向小鼠my-HSC的细胞表面蛋白（图片来源：参考资料[1]）研究人员还观察到，在接受抗体预处理四个月后，老年小鼠体内淋巴祖细胞（lymphoid progenitor cells）、初始T细胞（naive T cells）和成熟B细胞的数量有所增加，而与年龄相关的免疫衰退相关的耗竭T细胞（exhausted T cells）和年龄相关B细胞（age-associated B cells）的数量则有所减少。此外，接受抗体预处理的老年小鼠体内促炎反应的生物标志物（如IL-1α和CXCL5）也显著降低。重要的是，研究人员发现当为老年小鼠进行疫苗接种时，与对照小鼠相较，接受过抗体预处理的小鼠体内能够产生对病毒更具专一性的T细胞，并能够更有效地对抗后续的病毒感染。▲抗体预处理可以加强年老小鼠的抗病毒免疫力（图片来源：参考资料[1]）“免疫学领域的大多数人都相信，随着年龄的增长，人体会失去这些具组织特异性的干细胞，”通讯作者之一的Irving Weissman博士说道，“但这是完全错误的。老年个体内对某种类型HSC的偏好是引发问题的原因，而我们已经在老鼠身上证明了这种情况是可以逆转的。这一发现改变了我们对干细胞在衰老各个阶段的看法。”值得一提的是，Weissman博士是在1980年代晚期，首位自小鼠与人类体内分离出HSC的科学家。抗衰老疗法的进展虽然要将这项研究应用于人类当中还为时尚早，仍有许多后续的验证、优化工作有待完成，但斯坦福大学团队的这项研究成果无疑为开发抗衰老疗法开辟了新的一条道路。目前抗衰老相关疗法的策略主要可以分为几个方向。其中最为引人瞩目之一的是通过重编程技术改变细胞的表观遗传特征，进而使细胞“回春”。抗衰老明星初创公司Altos Labs的创始科学家兼主任Juan Carlos Izpisua Belmonte博士在去年的国际干细胞研究学会（ISSCR 2023）年会中便展示，通过使用山中因子（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞拥有较佳的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”。接受治疗的小鼠也在后续实验中展现更高的生存能力。山中因子指的是由山中伸弥博士团队发现的4个基因，当这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。除了Altos Labs，ChatGPT首席执行官Sam Altman先生所投资的Retro Biosciences公司也专注在细胞重编程抗衰老疗法的开发。参考阅读：打破长寿纪录，会场一度失控……抗衰老疗法真的来了？图片来源：123RF另一项延缓衰老的策略则是通过对衰老细胞的清除来降低这些细胞对人体的影响。例如，由UNITY Biotechnology所开发的在研药品UBX1325便是通过靶向Bcl-xL，选择性地消灭疾病组织中的衰老细胞。该药物在用于治疗眼部年龄相关疾病糖尿病黄斑水肿（DME）患者的2期试验中展现积极疗效，能够持续显著改善患者视力。此外，科学家也尝试利用CAR-T细胞来靶向衰老细胞表面的一种受体uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体），接受该CAR-T疗法小鼠的运动能力增强且年龄相关代谢功能障碍获得改善，包含肝脏代谢功能不足等。而达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）组合则是目前研究最为深入的抗衰老联合疗法之一，该组合方案被发现能够降低具衰老相关分泌表型（SASP）的细胞，并提升老年保护蛋白α-Klotho水平。该组合用以治疗阿尔茨海默病（AD）患者的1期试验也展现初步积极结果。直接靶向细胞衰老的关键机制——端粒缩短则是另一项抗衰老策略。Rejuvenation Technologies公司的创始人发明了一种将端粒酶mRNA在体内递送给干细胞的方法，有望通过延长干细胞端粒来逆转端粒缩短这一衰老的根本标志。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Ross, J.B., Myers, L.M., Noh, J.J. et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07238-x[2] Old immune systems revitalized in Stanford Medicine mouse study, improving vaccine response. Retrieved March 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1038681[3] Anti-ageing antibodies revive the immune system. Retrieved March 27, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x#:~:text=Depleting%20an%20expanding%20pool%20of,and%20strengthen%20acquired%20immune%20responses.[4] Pahwa R, Goyal A, Jialal I. Chronic Inflammation. [Updated 2023 Aug 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

疫苗免疫疗法临床研究

2024-03-18

·药渡

全球抗衰药物及靶点最新研发进展

追求长生不老，是人类亘古不变的梦想。抗衰，也成为现代人经久不衰的永恒话题。据统计，2022年全球抗衰老药物市场规模已达670.46亿元（人民币），预测到2028年，全球市场规模将会扩增至1568.71亿元，年均复合增长率约14.86%。目前衰老生物学机制主要分为基因程序性衰老和基因损失理论两大类，基于这两大理论，全球虽未有已上市的专门针对抗衰的药品，但共有14款药物在研（表1），其中临床2期1款、临床1期1款、临床前7款、药物发现5款，涉及的国家地区有美国、中国、韩国、加拿大等，药物类型中小分子药物数量排名第一，共7款。在研抗衰药物目前公开的靶点且处于临床阶段的有TNF-α、SIRT6、GSNOR、TERT + Telomerase和Erα（目前无进展)，下文将对以上靶点的作用机制及代表性药物分别介绍。表1.全球在研抗衰药物1TNF-α（肿瘤坏死因子）TNF-α是一种T细胞和活化的巨噬细胞分泌的多功能细胞因子,在调节细胞免疫反应中起着多种生理和病理作用。TNF-α能够诱导多种细胞的增殖或凋亡,且可与受体结合后通过细胞内多种信号转导途径引发自由基的过量产生等,进而促进机体的衰老；TNF-α在炎症反应中诱发“次级”细胞因子如IL-6、IL-8等的产生,由此激发细胞因子级联反应和炎症连锁反应而损失细胞功能；TNF-α通过炎症连锁反应具有阻抑长时程记忆和神经中毒作用。从结构上看，TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。从功能上讲，它可以触发一系列不同的炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。图1. TNFRs下游的信号形式和生物活性来源：网络公开资料正因为TNF-α能促进机体衰老，所以TNF-α抑制剂也被用于抗衰药物的开发。目前全球共有297款TNF-α上市药物，虽然排名前列的适应症主要为各类免疫疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎等，但Science于2021年就刊文表明免疫T细胞能调节机体的健康和寿命，如果阻断由细胞引起的炎症或增加关键代谢分子的供应，就可以减轻机体衰老相关症状的严重程度。研究人员给实验小鼠注射伊那西普（TNF-α抑制剂，阻断T细胞释放TNF-α的药物）后，小鼠的肌肉力量增强、大脑认知功能改善、心脏功能也得改善，由此可见，TNF-α药物在治疗炎症的同时，也能延缓身体衰老。回顾药物研发史，全球首款TNF-α药物英夫利西单于1998年上市，开启了生物治疗RA等免疫疾病的时代，随后国内百奥泰、信达、复宏汉霖等都先后涌入该赛道。2005年，国内首个TNF-α药物——三生国健研发的依那西普生物类似药被批准上市用于治疗自免疾病。弗若斯特沙利文报告显示，中国TNF-α抑制剂市场预计至2030年达到约380亿元，复合年增长率约16.5%，期待已上市的药物一定会有更多抗衰这一新适应症的成果问世。2SIRT6SIRT6又被称为“长寿蛋白”，是一种多功能酶，作为第三家族长寿蛋白中的一员，具有多种催化酶活性，且在抗衰老、染色质调节、转录调控、糖脂代谢、DNA损伤修复等生物学过程中起着重要的作用，因此不少学者认为，激活SIRT6基因能延长人类寿命。相关研究屡见报道，比如2021年布朗大学在PNAS上发表表题为“SIRT6 regulates lifespan in Drosophila melanogaster”的文章，该文章发现dSIRT6在分子和生化水平上与哺乳动物SIRT6的功能非常相似，且dSIRT6过表达可通过对抗Myc的活性延长寿命；2022年东南大学中大医院科学家在Nature Communications 发表文章，表明SIRT6通过抑制 IL-15/JAK3/STAT5信号通路可以减轻软骨细胞衰老，靶向SIRT6有望成为一种非常有前途的治疗骨关节炎的新方法。近期，著名心脏病学家、复旦大学葛均波院士团队，在Aging and Disease上刊发综述文章，阐述了NAD+依赖性酶SIRT6在衰老、代谢、炎症等病理生理过程中发挥的作用，文章主要对三大类SIRT6激活剂的药理作用进行了介绍：其中不乏淫羊藿苷、槲皮素等天然植物提取物，也有NAD+前体（NMN、NR）等分子化合物，还包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等已上市临床药物，都可能通过激活SIRT6，在改善代谢紊乱、炎症和衰老方面发挥益处，从而对心血管疾病起到治疗效果。就MDL-800药物而言，上海交通大学等研发人员首次证明MDL-800(一种新开发的选择性SIRT6激活剂)通过激活两种DNA修复途径——非同源末端连接(NHEJ)和碱基切除修复(BER)在老鼠源性iPSC中提高基因组稳定性，而且发现用MDL-800预处理通常表现出有限分化潜能的老鼠iPSC促进了由所有三个胚层组成的畸胎瘤的形成,并强烈刺激了嵌合体的产生，表明SIRT6的药理学激活在使用基于iPSC的细胞疗法治疗与衰老相关的疾病方面具有很大的前景（图2）。来源：Aging Cell3GSNORGSNOR（S-亚硝基化谷胱甘肽还原酶）由ADH5基因编码，是乙醇脱氢酶（ADH）家族中的成员。谷胱甘肽一直以来在各美容护肤产品中作为功效成分广为所知，谷胱甘肽是重要的细胞抗氧化物，除了有一定美白效果，也可以改善皮肤老化。2017年的一项研究中受试者补充谷胱甘肽后由紫外线引发的黑斑减少，部分受试者的皮肤皱纹减少且弹性增加。而谷胱甘肽还原酶是利用还原型NAD（P）将氧化型谷胱甘肽（GS－SG）催化反应成还原型（GSH）的酶，目前也被证实在抗衰中发挥有效作用，生物体内的GSNOR能调控多种蛋白的S-亚硝基化，参与多种生理和病理过程。2022年中科院姚永刚团队发表研究成果，在动物模型实验中，GSNOR基因敲除小鼠明显改善了MPTP诱导的帕金森样症状诸如运动障碍、多巴胺神经元的死亡，而敲除GSNOR后，CDK5的S-亚硝基化修饰增加，抑制了CDK5激酶活性，进而抑制CDK5介导的细胞自噬，最终表现为改善了MPTP诱导的帕金森样症状，而且应用GSNOR抑制剂N6022能针对GSNOR靶点进行帕金森样疾病的预防和治疗。2019年北京脑科学与类脑研究中心就刊文，衰老小鼠的海马体中的S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）显著增加，而神经元特异性GSNOR转基因小鼠在行为测试中表现出认知障碍，首次发现是GSNOR的增加降低了CREB信号传导因此导致小鼠出现认知障碍，而Nobiletin（川陈皮素）能上调CREB信号通路挽救GSNOR转基因小鼠的认知困难，所以揭开了抗衰药川陈皮素改善衰老认知功能损伤的作用机理。4TERT + Telomerase早在2009年，诺贝尔生理学或医学奖获得者Elizabeth Blackburn、Carol Greider、Jack Szostak就开始了端粒和端粒酶是如何保护染色体的研究，此后端粒也被大众熟知。端粒现在被视为细胞寿命的“有丝分裂钟”，随着年龄增长，DNA损伤的积累会随机影响基因组，而端粒作为覆盖每个染色体臂末端的核蛋白结构，特别易受到增龄性损伤。当端粒因细胞分裂持续缩短时，会加剧体内细胞的凋亡和死亡，最终导致机体衰老，而通过实验干预这一过程，可使细胞规避衰老，并实现无限增殖。有研究表明，通过激活端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT），可以增加端粒酶的产生，减慢端粒缩短进程，进而延缓衰老。总之，端粒伴随着机体衰老而持续缩短，而通过实验手段干预则可实现延缓衰老。2012年，西班牙著名学者Maria Blasco教授在实验中使用端粒酶逆转录酶基因，成功为小鼠延寿24%，开创了基因疗法抗衰的先河。2015年，时年44岁的美国生物科技公司BioViva的CEO Elizabeth Parrish身先士卒，接受了向自己的细胞中注入TERT基因的实验，该基因能促进细胞生产端粒酶延长端粒长度。经过半年实验期，Parrish的端粒长度从6.71kb增加到7.33kb，换算成细胞生理年龄，大约年轻了20岁。不论该壮举是否是噱头，但端粒检测技术确实在衰老及衰老相关疾病中已有广泛应用。5Erα全球目前仅有一款Erα靶点相关的抗衰药HM-144,且当前状态并无进展。实际上，此前，学界已对ERα的功能进行了广泛深入的研究，尤其在细胞核内调控转录过程中如何影响乳腺癌病程等方面积累了大量工作。研究发现，ERα（核内荷尔蒙受体雌激素受体α，estrogen receptor）在70%乳腺癌病人的体内都处于活化状态，而ERα拮抗剂它莫昔芬在临床上是治疗乳腺癌的一线药物，它可以通过抑制ERα的活性来调节转录过程，延长病人的生存周期。2021年Cell上也刊文称，ERα是一类核质穿梭蛋白（nucleocytoplasmic shuttling protein），可以在细胞核与细胞质之间自由而迅速的移动，ERα被发现可以与多种RNA结合蛋白发生蛋白质相互作用，由此确定ERα亦是一类RNA结合蛋白。在乳腺癌细胞系MCF7 和T47D中， ERα都可以与大量poly(A) RNA相结合，最终支持肿瘤细胞生存和抵抗抗癌药物，再次证实ERα拮抗剂有治疗乳腺癌，延长肿瘤患者生命周期的作用。虽然衰老不可逆转，但庆幸的是，越来越多的药物可以延缓及预防衰老，不论是减少年龄相关的炎症药物、调控能量代谢药物还是直接靶向衰老基因药物或修复损伤基因药物，都可以看到在全球范围内相关研发正如火如荼地开展，期待未来有更多高价值的“长生抗老药”及早上市，满足人们逆龄生长的愿望。参考文献：1.https://www.163.com/dy/article/HOFO2VJA05329KGN.html2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/3693134733.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1770654033432799807&wfr=spider&for=pc4.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1714746913411813252&wfr=spider&for=pc免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

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-	槲皮素	-	DB04216

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
心血管疾病	终止	中国更多	-
肿瘤	终止	新加坡更多	-
动脉粥样硬化	终止	爱尔兰更多	-
新型冠状病毒感染	无进展	突尼斯更多	Hôpital Universitaire Sahloul 更多
慢性阻塞性肺疾病	无进展	美国更多	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ARVO2023	临床2期	地图样萎缩	12	Resveratrol, Quercetin, and Curcumin (RQC)	製蓋繭簾餘製艱願襯構(鏇獵鹹糧廠襯獵鹹鏇鏇) = 憲淵鹹選鬱廠壓餘廠衊廠鹽襯遞築築獵醖鑰顧 (繭憲獵積繭構廠積憲衊, 0.35)	-	2023-06-01
NCT04063124 (CTgov)	临床1/2期	阿尔茨海默症	5	Dasatinib+Quercetin	齋壓構範選簾築觸構獵(鑰遞夢糧顧網齋觸築觸) = 鹹壓糧襯範鬱願憲顧繭積鬱蓋淵齋鏇糧醖廠顧 (齋繭淵願網餘壓膚醖糧, 醖築網範遞膚憲範艱憲 ~ 夢艱廠範製鏇獵構夢廠) 更多	-	2023-03-06
IRCT20200419047128N2 (Pubmed \| Eur J Pharmacol) 人工标引	临床3期	新型冠状病毒感染	60	remdesivir or favipiravir+quercetin	構窪鏇簾衊鏇衊糧衊衊(遞鹽願顧鑰製範鏇繭衊) = 積壓憲範獵壓憲積網顧餘糧選繭鑰蓋鏇願鹽襯 (廠襯窪艱齋糧艱願夢觸 ) 更多	优效	2022-01-05
				remdesivir or favipiravir	構窪鏇簾衊鏇衊糧衊衊(遞鹽願顧鑰製範鏇繭衊) = 鹹願壓襯憲鹹膚網夢糧餘糧選繭鑰蓋鏇願鹽襯 (廠襯窪艱齋糧艱願夢觸 ) 更多
2021 ARVO Annual Meeting (ARVO2021)	N/A	地图样萎缩	10	Oral supplementation with resveratrol, quercetin, and curcumin (RQC)	簾壓衊製範蓋糧壓範願(製餘衊鏇廠獵糧選築餘) = 蓋蓋艱壓壓廠壓選繭鹽網簾願廠齋壓餘衊繭鏇 (簾鏇積壓顧鬱窪願鑰淵, 0.10)	积极	2021-06-01
NCT01722669 (CTgov)	早期临床1期	血栓形成倾向	38	Quercetin (Quercetin 500 mg (ARM A1))	醖遞衊膚範壓壓餘齋構(衊糧齋鹽獵襯獵廠齋積) = 齋餘獵選鹽願獵憲獵憲願選獵壓遞鹽顧淵鬱襯 (膚觸觸願遞糧網簾窪顧, 顧襯觸淵顧襯窪遞窪築 ~ 餘糧壓襯糧選簾構網膚) 更多	-	2020-10-12
				Isoquercetin (Isoquercetin 500 mg (ARM B1))	醖遞衊膚範壓壓餘齋構(衊糧齋鹽獵襯獵廠齋積) = 鏇艱簾窪築糧襯鏇願繭願選獵壓遞鹽顧淵鬱襯 (膚觸觸願遞糧網簾窪顧, 夢餘齋淵醖窪積製鏇艱 ~ 積獵範夢遞憲艱範廠製) 更多
MDS2019	N/A	功能障碍	-	Cadmium exposed rats	衊網艱餘窪齋遞廠鏇選(網製鹽鹽範襯窪鏇膚鹹) = 網憲窪膚鹹蓋夢網遞繭鏇簾淵夢衊淵遞鬱觸觸 (簾蓋獵鹽鹹獵範鬱簾簾 )	-	2019-09-22
ESC2019	N/A	急性失代偿性心力衰竭	-	Quercetin Q1	選鏇鹽衊構壓願獵鬱鏇(淵襯淵餘窪衊膚艱蓋獵) = 獵遞製壓廠糧餘憲選窪壓齋淵壓衊繭鏇淵艱襯 (願襯艱網構選淵襯淵顧 ) 更多	积极	2019-05-26
				Quercetin Q2	選鏇鹽衊構壓願獵鬱鏇(淵襯淵餘窪衊膚艱蓋獵) = 選願鹹壓製製簾鹹窪構壓齋淵壓衊繭鏇淵艱襯 (願襯艱網構選淵襯淵顧 ) 更多
ESC2018	N/A	ST段抬高心肌梗死	268	Quercetin	鹹窪齋餘鬱網襯膚齋糧(製淵齋構齋構憲繭壓構) = 選鹽範淵遞鏇餘壓艱餘鹹壓獵鹹遞範鹹憲繭餘 (壓廠艱壓製願膚遞廠餘 )	-	2018-08-27
				Standard therapy	鹹窪齋餘鬱網襯膚齋糧(製淵齋構齋構憲繭壓構) = 壓製餘遞選鏇鹽壓艱艱鹹壓獵鹹遞範鹹憲繭餘 (壓廠艱壓製願膚遞廠餘 )
ESC2018	N/A	ST段抬高心肌梗死	-	Intravenous Quercetin	艱鑰築積製廠簾憲獵廠(獵遞製襯膚觸鹹繭網廠) = 衊窪鑰簾遞簾鹽廠餘鏇鬱醖蓋淵築蓋蓋廠餘網 (觸蓋顧獵艱鹹齋憲廠選 )	-	2018-08-26
				quercetin	艱鑰築積製廠簾憲獵廠(獵遞製襯膚觸鹹繭網廠) = 鏇製餘範網夢網憲鏇網鬱醖蓋淵築蓋蓋廠餘網 (觸蓋顧獵艱鹹齋憲廠選 )
ARVO2013	N/A	-	-	Quercetin	顧觸廠鬱壓廠襯遞選繭(積築憲繭夢鏇壓簾遞淵) = 繭鏇顧鑰選遞膚襯夢憲範鏇膚廠憲築壓鏇鏇鏇 (築鏇窪積壓願膚選糧鏇 ) 更多	-	2013-06-01
				Quercetin	顧觸廠鬱壓廠襯遞選繭(積築憲繭夢鏇壓簾遞淵) = 壓網構夢鑰艱鬱鹹獵遞範鏇膚廠憲築壓鏇鏇鏇 (築鏇窪積壓願膚選糧鏇 ) 更多