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准确预测药物与靶点之间的结合亲和力（DTA）对于药物发现至关重要，但由于药物小分子与靶点蛋白质大分子之间相互作用的建模复杂性，准确预测其结合亲和力仍然具有挑战性。 2025年1月28日，北京大学陈语谦教授团队在npj Digital Medicine上发表文章Dual modality feature fused neural network integrating binding site information for drug target affinity prediction。 作者提出了一个新的框架（DMFF-DTA），利用双模态特征融合进行药物靶点亲和力预测（dual modality feature fusion for drug target affinity prediction）。该模型集成了药物和靶点蛋白质的序列和图结构信息，引入了一种以结合位点为中心的图构建方法来提取结合信息，使药物-靶点相互作用的建模更加平衡和有效。实验证明了DMFF-DTA的性能超越了现有方法。 如图1所示，本研究的目标是充分利用靶点和药物的序列和结构双模态信息，缓解药物和靶点之间的图大小不平衡问题，实现有效的图信息融合。因此，作者提出了DMFF-DTA模型，该模型结合了一种基于数据检索的以结合位点为中心的蛋白质残基图构建方法。这降低了计算成本，促进了蛋白质和药物分子图的融合。如图1所示，模型架构集成了一个序列模态特征提取模块（MFEseq），该模块利用了多个头部关注和前馈机制，以及一个分子图模态（结构）特征提取模块（MFEstr），用于图级特征提取。随后，通过融合前馈层对融合图表示进行处理，预测药物与靶点的结合亲和力。 图1 DMFF-DTA结构图 图1中，MFEseq模块使用嵌入层从药物SMILES和靶点蛋白质序列中提取序列特征。随后，利用基于Bi-LSTM的特征提取器捕获药物和靶点的序列特征。然后，该模块结合连接层和链接注意力方法，获得基于序列模态的DTA嵌入信息。在MFEstr模块中，模型主要使用RdKit方法构建药物图。同时，模型还挖掘了蛋白质的图结构特征，采用基于AlphaFold2（AF2）、GeneCards和UniProt数据库的结合位点数据收集流程，获取结合位点的结合范围，构建接触图，然后使用该接触图生成相应的靶点图。 模型的初始输入是靶点蛋白的氨基酸残基序列St和药物的SMILES序列Sd。通过标记器，上述文本被分成两个标记集Tokent和Tokend。目标标记器是残留物级的，其词汇表包含每种氨基酸的单字母标记。药物标记器确保原子级标记，这意味着SMILES字符串中的每个原子都有一个独立的标记。 通过标记化获得目标和药物的令牌集Tokent和Tokend后，分别利用独立嵌入层和完全连接层（FC）获取药物和目标的嵌入表示，然后，引入组增强模块（GEM）对嵌入进行组间特征增强。GEM拆分输入特征为G组，并对每组应用信道增强，将特征与通道维度上的平均特征相乘，然后通过求和进行聚合，之后通过减去平均值，除以标准差加上一个小常数，进一步标准化。将标准化特征与学习到的参数进行投影，得到增强特征。在增强特征上应用BiLSTM模块，实现双向序列特征交互和提取。 为了有效地模拟药物和靶点表征之间的相互作用，作者还通过多头链接注意力机制，将药物和靶点特征链接起来，并将其输入到带有链接掩模的多头自注意力模块中。这种多头链接注意力机制实现了复杂的内部和相互表征作用，有效地模拟药物-靶点亲和力预测。之后，采用前馈网络（FFN）进一步丰富特征表示。 对于图级表示，模型首先构建药物分子图Gd=(Vd, Ed)，其中Vd表示药物图中的原子。Ed是通过RdKit文库根据药物分子中原子之间的成键关系得到的。然后，模型构造靶点图表示Gt=(Vt, Et)。具体来说，靶点对应的Uniprot ID是根据GeneCards数据库获取的。然后使用AF2查询和检索Uniprot ID的蛋白质结构。AF2数据库中的结构是根据给定Uniprot蛋白序列数据的AF2模型预测得到的。此外，Uniprot ID还可用于从Uniprot数据库中查询结合位点信息，得到每个Uniprot ID结合位点的并集作为结合范围。利用AF2中的结构，可以得到所有残基对之间的距离矩阵Dist，其中Distij为残基i与残基j之间的距离。通过阈值分割，得到每个目标的接触映射，这里使用的阈值为8埃，这个阈值适用于残基对的碳原子之间的距离，将小于阈值的残基用一条边连接，可以得到结合位点图，节点Vt是结合范围内的残基。 作者引入虚拟节点连接药物和靶点图，以减少图的不平衡，促进药物和靶点之间有效的信息交换，并通过后续的基于注意力的分析增强模型的可解释性。此外，为了在不同层次上对齐特征，从MFEseq模块的特征提取器的输出中导出药物图的原子节点特征和目标图的氨基酸节点特征。通过这一工作流程，该模型试图对高维药物-靶点相互作用特征进行自建模。 为了在图神经网络上模拟药物和靶点之间的相互作用，引入虚拟节点作为两个图之间的连接。具体地说，将构造一个融合图Gf=(Vf, Ef)。节点是图节点和虚节点的并集，边关系保留每个图中的边，而虚拟节点额外连接两个图中的所有节点。这为两个图之间的信息流搭建了桥梁。但是，由于靶点和药物本质上是不同层次的对象，所以两个图的节点特征并不一致。因此，简单地通过虚拟节点连接它们是不合理的。因此，利用MFEseq来赋予这两个图高维的、同源的节点特征。 同时，为了使提取的基于序列的特征更具有靶点和药物的特征，作者提出了一种预热策略，即首先只对序列部分进行训练，让模型学习药物-靶点对之间的相互作用模式，然后分配融合图节点特征进行联合训练。这确保了功能的有效性。此外，为了便于对节点源进行识别，作者为节点额外赋予了一个源类型特征，表明该节点是来自靶点图、药物分子图还是虚拟节点。将融合图Gf通过多层图神经网络（MGNN）学习分层表示，包含多层堆叠图同构网络卷积（GINConv）层，每层由一个图同构网络（GIN）组成，然后进行批归一化（BN）在通过MGNN层传播后，通过求和对节点特征进行聚合，以获得最终的图级表示Outstr。 最后，该模型将序列模式和图模式的信息连接起来，以实现最终的DTA预测。 作者将DMFF-DTA与一些具有代表性的方法进行了比较，如表1所示，在Davis测试集中部分药物未在训练集中出现的情况下进行测试（unseen drug），然后类似地测试unseen target和all unseen，将均方误差MSE（越低越好），一致性指数CI（越高越好），回归系数rm2（越高越好）作为评价指标，对比多次实验的平均数与标准差，加粗代表最优，下划线代表次优。结果表明，DMFF-DTA超越了现有方法。 表1 与其他方法对比 作者设计了消融实验来验证模型设计的有效性。在表2中，作者在没有unseen数据的情况下，对每个设计组件的贡献进行了全面评估。完整的框架表示为full model，将其分别与移除组增强模块（GEM）、链接注意力、虚拟节点、源特征、预热训练、MEFseq、MEFstr的模型进行对比。结果表明，不同组件都显著增强了结合亲和力预测的性能。 表2 消融实验 作者还进行了案例分析。在Davis和KIBA数据集中对结合位点、结合范围内或外区域内的蛋白质序列的注意力权重进行了全面的统计分析。如图2a所示，结合位点和范围内区域的注意力值明显高于结合位点和范围外区域（t检验，p<0.05）。值得注意的是，尽管对结合位点和范围的注意力权重程度不同，但在两个数据集中，它们的注意力值之间没有统计学上的显著差异，而其对结合范围外的注意力权重差异均为显著的。该模型关注关键结合区域的能力是由新的结合位点接触图方法促进的，该方法提供空间结合信息，指导模型在训练期间优先关注交互的关键区域。 虽然之前的定量分析验证了整体注意力分布，但对个别案例的可视化进一步直观地证明了模型的可解释性。图2b显示了三种PDB复合物：4G5J （EGFR与阿法替尼），4XEY （ABL1与达沙替尼），6VNK （JAK2与鲁索替尼），以阐明该模型在个案基础上的可解释性。每个示例包括一个3D结合姿态，描绘药物与其靶蛋白之间的空间关系，以及一个2D相互作用图，详细说明药物与关键氨基酸之间的特定相互作用，如氢键和疏水接触。此外，药物分子上的注意力可视化强调了模型认为对结合至关重要的区域，颜色的强度与注意力的权重相对应。这三个例子中的药物和蛋白质都参与了多种相互作用。观察到药物分子中的O、N、Cl和F等官能团的质量更高，苯基环结构也是如此。最值得注意的是，蛋白质氨基酸在药物上发挥作用的位置也获得了更高的关注权重。这种可视化不仅证实了模型预测的生物学合理性，而且还提供了模型焦点的清晰描述，与已建立的相互作用位点保持一致。 图2 案例分析 在这项研究中，作者提出了DMFF-DTA，一种具有双模态特征融合和平衡机制的神经网络模型，用于准确预测药物靶点亲和力。该模型通过创新的特征提取和融合模块，有效地整合了药物和蛋白质的序列和图结构信息。以结合位点为中心的图构建方法，使得基于图神经网络的药物-蛋白质相互作用建模更加平衡和有效。实验表明，模型在基准数据集上取得了优于以往方法的性能。该模型提供了一个强大的和可解释的方法，以实现更准确和快速的虚拟筛选，候选药物优化和药物设计。 未来的工作可以集中在细化药物-靶点相互作用的特定生物学机制。这可能涉及开发动态的权重调整方法来优化原始图信息，或者探索更好地反映分子结合过程物理现实的替代连接方案。虽然作者目前的方法有效地捕获了基本的相互作用模式，但基于生物学的方法仍是相当重要的。尽管亲和力值是一个至关重要的起点，但药物发现必须考虑多种因素，包括但不限于疾病背景下靶点的生物学相关性、药物的药代动力学和药效学特性、潜在的脱靶效应、以及疾病中涉及的分子途径的复杂相互作用等等。因此，有必要开发更全面的计算框架，将亲和力预测与其他重要因素结合起来，以提供对药物再利用潜力的更全面的评估。 此外，DMFF-DTA模型使用Uniprot数据库的结合位点信息，在预测具有新的或未注释的结合位点的抑制剂的药物靶点亲和力方面可能存在局限性。这可能会限制其应用于结合ATP或底物位点的1型和2型激酶抑制剂。为了解决这一问题，未来的工作应侧重于开发更全面、更准确的方法来获取结合位点信息，提高模型适应多种相互作用的能力。 参考文献 He et al. Dual modality feature fused neural network integrating binding site information for drug target affinity prediction. npj Digital Medicine. 2025 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

点击蓝字 关注我们 2025年2月23日，由中国老年保健协会主办的"POST-ASH 第66届美国血液学年会（ASH）会后会”于西安顺利召开。 本次盛会汇聚了国内血液系统肿瘤领域的众多权威专家学者，通过精彩的报告，全面地传递2024 ASH年会的新观念、新进展与新信息，为中国血液学研究者提供一个展示和交流的平台，促进国内外学术思想的碰撞与融合，推动中国血液学事业的持续发展。 本次会议由空军军医大学唐都医院刘利教授、山西省肿瘤医院苏丽萍教授、西安交通大学第一附属医院贺鹏程教授担任会议主席。会议开幕式由贺鹏程教授主持。 ▲会议现场 会议开幕式 贺鹏程教授主持开幕式并致辞。贺教授表示，本次会议旨在深入解读血液肿瘤领域的最新进展。在淋巴瘤治疗领域，近年来涌现出了一批令人瞩目的新药，包括小分子靶向药物、ADC药物以及细胞免疫治疗等，为疾病的规范化治疗带来了新的变革，也引起了血液肿瘤领域的广泛关注。这些新疗法正逐渐向“无化疗”（Chemo-free）的治疗方向迈进。许多研究中心已经尝试将单抗或ADC药物与小剂量化疗相结合，并取得了显著的治疗效果，真正实现了高效低毒的治疗目标，为患者带来了新的希望。 ▲贺鹏程教授致辞并主持开幕式 苏丽萍教授表示，ASH会议一直以来都是血液领域专业人士最为期待的国际会议。在创新药时代，淋巴瘤和骨髓瘤的治疗正在向Chemo-free方向迈进。急性白血病的治疗，过去往往以强化治疗为主导。近年来急性白血病领域也取得了许多进展，一些创新药物的出现引领着治疗策略的重大变革。随着CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新药的涌现，某些亚型或预后分层的白血病患者的治疗思路正在发生变化。希望通过本次会议，与会专家都能够收获满满。 ▲苏丽萍教授致辞 第一篇章 第一篇章由西安交通大学第二附属医院（西北医院）赵万红教授和中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院潘耀柱教授主持。 ▲会议主持 中国医学科学院血液病医院杨栋林教授分享《B-ALL-ASH新进展及病例分享》。中国人群数据证实，即使使用单个疗程奥加伊妥珠单抗清除残留治疗，也实现高达82.3%的MRD转阴率，根据研究设计完成InO治疗的患者，MRD清除率达100%；且奥加伊妥珠单抗治疗安全性良好。InO用于ALL全程治疗有助于提升桥接移植率，显著减少复发，延长患者生存，具有良好的耐受性和安全性。奥加伊妥珠单抗联合达沙替尼诱导治疗填补了InO用于Ph+ B-ALL患者一线治疗的空白，展现出了更深的缓解率和MRD转阴率，尤其为IKZF1del 和IKZF1plus患者带来了新的治疗选择；2024 EHA报导的相关研究同样证实奥加伊妥珠单抗的应用可为关键抑癌基因TSG改变(包括IKZF1缺失、IKZF1突变等）的R/R B-ALL患者实现深度缓解。与化疗相比，贝林妥欧单抗桥接HSCT出现更高的混合嵌合和GF，但OS和RFS仍有所改善。 ▲杨栋林教授作报告 兰州大学第一医院刘蓓教授带来了《急性髓系白血病（AML）治疗新进展》。2024 ASH上的多项研究探究了“7+3”方案在AML患者中的应用，与VEN和/或HMA对比，“7+3”为基础的强化疗方案无论是在全人群还是不同预后患者中，均显著出更高缓解率和更多生存获益。在继发或R/R AML的治疗进展方面，对于HMA单药经治的老年sAML，与低强度治疗相比，IC方案的ORR更高，OS显著获益。以继发性为主的老年AML患者，与基于VEN的低强度治疗相比，强化疗可显著提高CR率，且有改善OS的趋势。 ▲刘蓓教授作报告 西安交通大学第一附属医院王孟昌教授、西安交通大学第一附属医院刘华胜教授、山西医科大学第一医院张岚教授、西安交通大学第二附属医院张鹏宇教授、西安交通大学医学院第一附属医院吴迪教授、山西省肿瘤医院赵瑾教授就血液肿瘤患者罹患真菌感染，新型三唑类药物带来哪些治疗便利展开分享与讨论。新型三唑类药物以其广谱的抗菌活性、良好的组织穿透力以及较低的药物相互作用风险，为血液肿瘤患者真菌感染的治疗提供了有力的武器。这些药物不仅能够有效控制感染，减轻患者的痛苦，还能在一定程度上缩短住院时间，降低治疗成本。 ▲讨论嘉宾 第二篇章 第二篇章由空军军医大学第二附属医院秦炜炜教授和陆军军医大学新桥医院张诚教授共同主持。 ▲会议主持 四川省人民医院黄娟教授分享《B-ALL治疗探索》。以奥加伊妥珠单抗为代表的免疫治疗联合低剂量化疗的诱导方案为Ph- B-ALL老年患者带来显著的疗效和安全性。标准剂量的化疗联合奥加伊妥珠单抗为代表的免疫治疗进一步提升了Ph- B-ALL患者的长期生存，3年OS率高达90%；尤其在具有高风险特征的患者中，添加奥加伊妥珠单抗联合治疗能获得更好的生存获益，30个月OS率可达100%。最新研究结果证实，以奥加伊妥珠单抗为基础的联合方案用于新诊断ALL患者诱导治疗，可为患者带来显著的长期生存获益。 ▲黄娟教授作报告 空军军医大学唐都医院及月茹教授分享《复发难治B-ALL诊疗新进展》。在R/R ALL患者中，DA-EPOCH联合奥加伊妥珠单抗方案与既往研究相比表现出更高的应答率，且方案具有良好安全性，总人群SOS发生率为3%。Mini-Hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案用于R/R B-ALL挽救治疗，具有较高CR率和MRD阴性率， 3年OS率高达45%；适当降低奥加伊妥珠单抗剂量 ，并且分次给药，同时采用熊去氧胆酸进行预防，可降低VOD发生风险。轻化疗、重免疫的治疗模式打开了成人ph阴性B-ALL治疗的新局面。化疗/去化疗联合免疫、靶向治疗治疗已成为未来治疗的新方向。单中心研究初步结果显示IVD方案在复发难治ph阴性B-ALL患者诱导治疗中缓解率达100%，且安全性好，但仍需扩大样本量研究数据加以证实。 ▲及月茹教授作报告 空军军医大学唐都医院郝淼旺教授、山西白求恩医院田卫伟教授、空军军医大学唐都医院王文清教授、四川大学华西医院帅晓教授、运城市人民医院段文义教授、西安交通大学第一附属医院任娟教授参与讨论，专家们表示奥加伊妥珠单抗为需要桥接移植的复发难治性Ph+ B-ALL患者提供了一种新的、有效的治疗选择。它不仅在疗效上表现出色，为患者提供更多HSCT治疗的机会，从而实现长期生存。此外，专家们还强调了免疫治疗在高危患者治疗中的重要性，以及化疗与免疫治疗相结合可能带来的更好疗效。相信在未来的临床实践中，更加关注患者的个体差异和需求，制定更加精准、有效的治疗方案，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。 ▲讨论嘉宾 刘利教授、苏丽萍教授、贺鹏程教授总结会议，近年来，免疫治疗和靶向治疗的飞速发展极大地改变了急性淋巴白血病的治疗格局，显著提升了疗效。奥加伊妥珠单抗作为首个获批用于治疗复发难治B-ALL的ADC药物，为复发难治ALL的治疗提供了新的选择。 ▲刘利教授总结会议 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：阿希雅 审核：叶文洁