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血液瘤 血液瘤是起源于造血细胞的恶性肿瘤，主要分为三大类型：白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。当前，全球及中国的血液瘤发病率均呈持续上升态势，其治疗手段已从传统的化疗、放疗，全面迈入精准医疗与免疫治疗新时代。其中，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、BCR-ABL抑制剂等靶向药物，以及CAR-T细胞疗法等新型治疗方式取得突破性进展，显著延长了患者生存期、改善了其生活质量，相关药物研发管线也保持着丰富态势。血液瘤疾病概览 血液瘤是起源于造血细胞的恶性肿瘤，会导致人体造血功能出现异常，可累及骨髓、血液以及全身多个脏器和组织。这类疾病大多始于骨髓，主要影响白细胞，且会通过血液循环扩散至全身，通常不会形成明显肿块，这一特点也使得血液瘤在患者病程进展与治疗模式上，与肺癌、胃癌等实体瘤存在显著差异。 依据恶性细胞的类型及其在体内的分布位置，血液瘤主要分为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤三大类型，每一类下面又包含众多亚型。由于血液、骨髓与淋巴结通过免疫系统紧密关联，且不同类型的血液瘤常常呈现出相似的临床特征，这也给疾病的精准诊断带来了一定挑战性。近年来，随着医学技术的不断进步，血液肿瘤在精准诊断、预后分层、免疫治疗及靶向治疗领域均取得了突破性进展，尤其是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在临床应用中展现出的优异治疗潜力，为改善患者生存状况和生活质量提供了新的可能。血液瘤流行病学分析 世界卫生组织（WHO）的数据显示，全球血液肿瘤年度新发病例数已从2015年的113.3万例增长至2021年的130.5万例，预计2025年将达到141.0万例，2030年将进一步增至154.6万例；同期，中国血液肿瘤新发病例数则由2015年的19.3万例攀升至2021年的23.7万例，预计2025年将突破26.7万例，2030年或将达到30万例。由此可见，全球与中国的血液瘤发病率均呈现出持续上升的明确趋势。 2015-2030年血液瘤全球新发病例（万人） 2015-2030年血液瘤中国新发病例（万人） 美国国家癌症中心的数据显示，2015-2021年间，美国血液肿瘤患者的五年生存率普遍高于60%，其中白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的五年生存率分别为68%、74%和62%。这一生存率水平显著优于多数高发实体瘤，如同期非小细胞肺癌和胃癌的五年生存率仅为26%和38%。更高的生存率也意味着血液瘤形成了庞大的存量患者群体，据WHO统计，2022年全球血液瘤新发病例约130-140万，但五年及以上的存量患者已累积至约400万。在此背景下，一些欧美国家的血液瘤治疗模式已逐步呈现出慢病管理的鲜明特征。血液瘤的主要治疗手段 近年来，血液瘤的治疗手段在精准诊断、预后分层、免疫治疗和靶向治疗等多个领域飞速发展，血液瘤患者的生存期和生存质量均得到了显著改善。传统化疗和放疗仍是目前治疗血液瘤的重要基础手段，且其应用策略通过个体化治疗方案制定和技术改进不断优化，力求更好地平衡治疗疗效与药物毒性。造血干细胞移植则是治疗部分血液瘤的有效手段，通过重建患者正常的造血系统，为根治相关血液瘤和血液疾病奠定了坚实基础。 靶向治疗是血液瘤治疗模式的重大转变，标志着血液瘤治疗正式进入精准医疗时代。BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、BCR-ABL抑制剂等靶向药物，能够精准作用于肿瘤细胞的特定致癌靶点，在多种白血病和淋巴瘤的治疗中显示出显著疗效，在提升治疗效果的同时，通常还具有比传统化疗更好的安全性，大幅降低了患者治疗过程中的痛苦。 细胞与免疫疗法是血液瘤治疗的重要创新方向，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法表现尤为突出。该疗法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并清除肿瘤细胞，目前已在B细胞白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的治疗中取得了显著成效。此外，双特异性抗体、免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）以及自然杀伤（NK）细胞疗法等新型治疗手段也展现出良好的治疗潜力，相关研究正在积极推进中，旨在为患者提供更为精准、有效的治疗选择。血液瘤的治疗概况 近年来，血液瘤治疗领域取得了革命性进展，治疗模式从以往以化疗、放疗和造血干细胞移植为主的传统模式，成功迈入了精准医疗的新时代，患者的生存期与生活质量得到了大幅提升。其中，靶向治疗的发展尤为突出，已成为当前血液瘤临床治疗实践与药物研发的核心方向。与传统化疗不同，靶向药物能够特异性作用于肿瘤细胞的关键分子通路，在显著提升治疗疗效的同时，有效改善了治疗的安全性，减少了不良反应的发生。目前，多种重要靶点及其相应的抑制剂已广泛应用于临床，例如针对B细胞受体信号通路的BTK抑制剂、作用于细胞凋亡通路的BCL-2抑制剂，以及专门用于治疗慢性髓系白血病的BCR-ABL抑制剂等。 与此同时，细胞免疫治疗也取得了突破性进展。以CAR-T疗法为代表的细胞疗法，通过改造患者自身的T细胞实现对肿瘤细胞的精准清除，为复发难治性血液瘤患者带来了新的治愈希望，也为推进血液瘤个体化治疗提供了新的方向。(1) BTK 抑制剂 Bruton酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase, BTK）属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞受体（B cell receptor, BCR）信号通路中的关键激酶。当BTK基因因突变而失活时，骨髓中的B细胞将无法正常发育成熟；而当BTK大量表达时，会导致BCR通路异常激活，进而影响B细胞的正常增殖、分化和凋亡，最终引发各种恶性淋巴瘤。 B细胞受体信号传导 BTK抑制剂通过共价结合BTK活性位点的C481半胱氨酸残基，以不可逆的方式抑制BTK激酶活性，进而切断BCR信号传导通路，最终抑制B细胞的异常增殖与活化，从而发挥有效的抗肿瘤效果。① BTK抑制剂药物全球获批情况 BTK抑制剂在多种淋巴瘤的治疗中展现出卓越疗效，彻底重塑了血液瘤的治疗格局，BTK也因此成为血液瘤治疗领域的热门靶点，其临床价值得到了充分的确立与认可。 截至2025年10月，全球已获批上市的BTK抑制剂共有8款，其中获批适应症为血液瘤的有6款（其余2款获批适应症为自身免疫性疾病），而在国内获批上市用于治疗血液瘤的有5款。全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼于2017年在中国获批，覆盖白血病和淋巴瘤两大适应症，正式开启了中国BTK靶向治疗时代；百济神州的泽布替尼是首款由中国企业自主研发的BTK抑制剂，诺诚健华的奥布替尼则紧随其后，于2020年底获批上市。从国际原研药物到本土创新成果，各类BTK抑制剂共同推动着国内淋巴瘤精准治疗领域的快速发展。 ② BTK靶向制剂中国研发情况 除了常规的小分子BTK抑制剂，BTK PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是另一种颇具前景的BTK靶向治疗新策略，对BTK小分子抑制剂产生的耐药性突变具有显著的治疗潜力。BTK PROTAC可通过特异性降解BTK蛋白、消除其支架功能，从而减弱相关信号通路的持续激活，达到抑制肿瘤进展的目的。因此，BTK PROTAC也成为当前BTK靶向制剂的重要研发方向。在研管线方面，麓鹏制药的洛布替尼研发进度较快，目前已递交上市申请；另有3款药物针对血液瘤治疗的研发工作已推进至临床3期阶段（截至2025年10月）。 (2) BCL-2 抑制剂 Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤2基因）是一种癌基因，Bcl-2蛋白家族主要可分为两类：一类是抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL、BCL-W、BCL2-A1和MCL-1），另一类是促凋亡蛋白（如BIM、PUMA、BAX、BAK、NOXA）。在正常生理状态下，这两类蛋白在细胞内维持着动态平衡，共同调控细胞的生命活动；而在肿瘤细胞中，BCL-2等抗凋亡蛋白会出现过度表达，并通过与BAX、BAK等促凋亡蛋白结合形成二聚体，从而中和其促凋亡功能，抑制内源性凋亡通路的激活，最终导致肿瘤细胞异常增殖、无限存活。 BCL-2抑制剂通过选择性地与BCL-2蛋白结合，抑制抗凋亡蛋白BCL-2的产生，同时激活促凋亡蛋白BAK、BAX与线粒体的相互作用，进而释放细胞色素C，激活细胞凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到治疗癌症的效果。 BCL-2靶向药物作用机制① BCL-2 靶向药物全球获批情况 目前，全球已获批上市的BCL-2抑制剂共有2款。其中，艾伯维的维奈克拉是全球首款获批的BCL-2抑制剂，已先后在美国、欧盟、中国等多个国家和地区获批上市；亚盛医药的利沙托克拉于2025年7月获得NMPA（国家药品监督管理局）批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤，成为我国首个自主研发的BCL-2抑制剂，为我国血液瘤治疗开启了全新篇章（截至2025年10月）。 ② BCL-2 靶向药物中国研发情况 在国内BCL-2靶向药物的在研管线中，进度较快的是百济神州的索托克拉，目前已向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）递交上市申请；另一款进展较快的是诺诚健华的ICP-248，其研发工作已进入临床3期阶段 （截至2025年10月）。 (3) BCR-ABL 抑制剂 BCR-ABL融合基因是由ABL基因与BCR基因发生相互易位后，形成的一种具有组成型活性的酪氨酸激酶，属于典型的致癌基因。该融合基因可激活Ras/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和NF-κB等多条信号通路，从而促进细胞不受控制地增殖和存活，最终导致细胞失控性生长并抑制其正常凋亡。BCR-ABL融合基因的分子大小由BCR基因内的断裂点位置决定，由此可产生p190、p210和p230三种亚型，这些亚型依据蛋白质分子量（单位：千道尔顿）命名，其中p210亚型在慢性粒细胞白血病（CML）患者中最为常见。 BCR-ABL的p190、p210和p230亚型 鉴于BCR-ABL融合蛋白在慢性粒细胞白血病（CML）发病机制中的核心驱动作用，靶向BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为该疾病治疗的关键靶点选择。BCR-ABL抑制剂通过选择性地结合于BCR-ABL酪氨酸激酶域的ATP结合位点，诱导激酶自身凋亡，同时阻止磷酸基团向底物蛋白的酪氨酸残基转移。这种对激酶活性的抑制，能够破坏驱动CML发病的失调信号通路，导致CML细胞凋亡，从而有效控制疾病进展。① BCR-ABL抑制剂药物全球获批情况 全球范围内已获批上市的BCR-ABL抑制剂共有9款，其中在国内获批上市的有7款。伊马替尼是第一代BCR-ABL抑制剂，同时也是全球首个特异性靶向BCR-ABL融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其上市彻底改变了慢性粒细胞白血病（CML）的治疗格局。伊马替尼能够有效诱导白血病细胞凋亡，显著降低患者的疾病负担，但相关研究表明，约30%的患者在治疗过程中会对伊马替尼产生耐药性（截至2025年10月）。 为了克服伊马替尼的耐药性问题，第二代BCR-ABL TKI应运而生，其中包括达沙替尼、尼洛替尼等药物。与伊马替尼相比，这类药物靶向BCR-ABL融合蛋白的效力和特异性均更高，但对T315I突变无效。豪森药业的氟马替尼是我国首个自主研发的二代Bcr-Abl TKI创新药，于2019年获批上市，为国内CML患者提供了新的治疗选择。第三代BCR-ABL TKI最显著的特点之一，就是对T315I突变具有良好的治疗疗效，可有效解决这类耐药患者的治疗难题。 阿思尼布是首个特异性靶向ABL1肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR-ABL抑制剂，凭借其独特的结合位点特异性，在增强治疗效果的同时，有效降低了脱靶效应，且具有出色的耐受性，为慢性粒细胞白血病（CML）患者提供了全新的治疗选择。② BCR-ABL抑制剂药物中国研发情况 在国内BCR-ABL抑制剂的在研管线中，IL-YANG PHARM的拉多替尼研发进度较快，已于2025年1月向CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）提交上市申请（截至2025年10月）。(4) CAR-T 细胞疗法 嵌合抗原受体（CAR）是一种经过基因工程改造的受体，主要由胞内结构域、跨膜锚定域和胞外结构域三部分共同组成。其中，胞外结构域为配体特异性区域，包含单链可变区片段（scFv）和铰链区，目前大多数CAR-T细胞采用类免疫球蛋白结构的铰链区，以增强其结构灵活性，促进对肿瘤靶抗原的识别；胞内结构域可仅包含CD3ζ的T细胞活化模块，也可在此基础上串联一个或多个共刺激（或激活）结构域，进一步提升T细胞的抗肿瘤活性。 嵌合抗原受体（CAR）的基本结构（A）与 CAR-T细胞杀伤肿瘤的机制（B） CAR-T细胞经基因修饰后，其表面会表达特异性抗原识别结构域，能够精准识别肿瘤细胞表面的相应靶抗原并与之结合，随后激活T细胞的免疫应答，释放穿孔素、颗粒酶B等物质直接杀伤肿瘤细胞，或通过Fas/FasL通路诱导肿瘤细胞凋亡，从而实现精准、有效的抗肿瘤作用。 根据胞内结构域的差异，CAR-T技术可划分为五个发展阶段，目前第二代CAR-T仍是临床应用的主流方案。第一代CAR-T的设计仅在胞内区包含CD3ζ，虽然能够激活T细胞，但难以维持持久的抗肿瘤效应，目前已不再开展相关临床试验；第二代CAR-T通过引入CD28或4-1BB等共刺激域，显著增强了T细胞的增殖能力、存活时间及细胞因子释放功能，已成为当前血液肿瘤治疗中广泛应用的核心技术路线，并有多个相关产品获批上市；第三代CAR-T在第二代的基础上，进一步整合了多个共刺激域，以强化信号激活强度，提升抗肿瘤效果；而第四代与第五代CAR-T则聚焦于通过调控下游信号通路，进一步提升抗肿瘤的治疗效果，拓展其应用范围。 五代CAR-T细胞的结构 目前，CAR-T细胞疗法的研究与应用主要集中于血液系统恶性肿瘤领域，其中在非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等疾病的治疗中已取得重要进展。从靶点布局来看，CD19是当前CAR-T疗法的核心靶标，同时BCMA、CD7、CD20等靶点也被广泛研究，且靶点范围正逐步拓展至CD276（B7-H3）、CD33、CD70等新兴靶点，进一步扩大了CAR-T疗法的适用范围。 临床数据显示，CAR-T疗法在血液瘤后线治疗中展现出显著疗效，多数产品的客观缓解率（ORR）可达80%-90%，整体缓解率约为传统标准治疗的两倍。基于其卓越的临床疗效，2025版NCCN（美国国家综合癌症网络）指南已将多款CAR-T产品纳入推荐范围，其中Kymriah和Aucatzyl被列为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗选择，Yescarta和Breyanz则分别获得推荐，用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的治疗，同时指南还新增了对复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者考虑使用CAR-T疗法的建议。 目前，全球范围内已批准13款CAR-T细胞治疗产品，其靶点主要集中于CD19和BCMA。其中，诺华的Kymriah是全球首个获批上市的CAR-T产品，用于治疗25岁以下患有复发性（曾缓解后复发）或难治性（接受其他白血病治疗后未缓解）急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者；中国首个获批的CAR-T产品是阿基仑赛注射液，于2021年6月获NMPA批准上市，该产品是复星凯特基于美国Kite Pharma的Yescarta（Axi-Cel）技术转移，并在中国本地化生产的自体CAR-T细胞治疗药物；2022年，西达基奥仑赛获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，成为首个在海外上市的中国原创CAR-T细胞治疗药物，随后相继在日本、欧盟、中国等国家和地区获批，实现了中国CAR-T疗法的“出海”突破。 在研管线方面，全球CAR-T领域的研发活动十分活跃，药融云的数据显示，截至2024年9月，全球进入临床阶段的在研CAR-T疗法已达1006款。值得关注的是，当前中国CAR-T临床试验注册量已超越美国，成为全球CAR-T临床研究数量最多的国家，彰显了中国在CAR-T领域的研发实力。 虽然CAR-T疗法在血液瘤治疗中已实现里程碑式突破，但在实体瘤治疗中依然面临诸多困境、举步维艰，其主要难点包括：抗原异质性强、缺乏特异性靶抗原、肿瘤微环境复杂且具有高度免疫抑制性、CAR-T细胞在体内的扩增能力有限且持续时间较短等。目前，科学家们正积极探索破局之路，尝试通过设计“聪明”的CAR结构（如双特异CAR、逻辑门CAR）、采用局部注射方式、联合免疫检查点抑制剂等多种策略，攻克CAR-T疗法在实体瘤治疗中的瓶颈。 未来，随着技术与工艺的不断迭代升级，CAR-T疗法将逐渐攻克实体瘤等更复杂的适应症，而通用型CAR-T、体内CAR-T等方向也将成为未来的重要发展趋势，有望为更多癌症患者带来长久缓解甚至治愈的希望。 （注：以上内容提取自《中国创新药蓝皮书（2025）》第三章）

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强、进展迅速且复发率高的癌症，凸显了对有效治疗方法的迫切需求。尽管近期药物疗法和联合方案的进展改善了预后，但复发/难治性（R/R）AML的缓解率仍然很低，预后差，生存期有限。缺乏有效的免疫疗法使R/R AML的治疗更加复杂。骨髓肿瘤微环境（TME）构成了重大障碍，需要多方面的联合治疗策略才能取得临床成功。这种TME创造了一个免疫抑制和代谢挑战性的环境，限制了嵌合抗原受体（CAR）T细胞的扩增、持久性、细胞毒性和存活。与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的CD19不同，AML缺乏真正的白血病特异性抗原。尽管临床试验正在进行中，但尚无CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗AML。本文探讨了这些持续挑战背后的原因。 1. 引言 急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓（BM）、外周血或其他组织中髓系母细胞的克隆性扩增。AML是成人中最常见的急性白血病（AL）形式，并导致全球最高的AL相关死亡率。诊断时的中位年龄为68岁，大约60%的患者在65岁或以上时被诊断，33%在75岁或以上时被诊断。虽然多药诱导化疗可以实现完全缓解（CR），但异基因干细胞移植（allo-SCT）仍然是唯一确定的治愈性治疗方法。尽管近期治疗策略有所进展，但预后仍然较差，尤其是在老年患者群体中。 嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法代表了治疗血液系统恶性肿瘤的一种有前景的创新方法。根据欧盟法规，这些疗法被归类为先进治疗药物产品（ATMP），具体而言是基于细胞的基因治疗产品。在美国，CAR-T细胞由美国食品药品管理局生物制品评价和研究中心作为生物制品进行监管。该监管框架将其定义为由自体或异体细胞组成的药物产品，这些细胞经过基因改造以表达嵌合抗原受体。ATMP的指定在开发、制造和临床应用过程中施加了特定的监管要求，包括严格的药品生产质量管理规范（GMP）标准、全面的质量控制以及广泛的安全监测程序，这些使这些疗法区别于传统治疗。 鉴于AML，特别是老年患者和复发（R）或难治性（R）疾病患者的治愈性选择有限，并考虑到CAR-T细胞疗法作为一种ATMP所面临的独特监管和临床挑战，有必要对CAR-T疗法在AML中的最新进展、靶抗原、临床结果和实施策略进行全面综述，以为未来的研究和临床实践提供信息。 2. 诱导治疗 AML的初始治疗策略取决于几个因素，包括患者体能状态和功能状态（决定对标准诱导治疗的耐受性）、既往是否接触过放疗或化疗，以及是否存在特定的细胞遗传学和分子标志物。对于适合强化治疗的患者，阿糖胞苷（Ara-C）联合蒽环类药物仍是标准的化疗方案。替代方案包括伊达比星、氟达拉滨、阿糖胞苷和米托蒽醌为基础的阿糖胞苷联合方案。此外，根据QUANTUM研究，对于年龄在18至75岁、携带FLT3-ITD突变且接受标准“7 + 3”诱导治疗的患者，应使用奎扎替尼治疗。当怀疑急性早幼粒细胞白血病（APL）时，建议使用全反式维甲酸（ATRA）治疗。 对于老年患者（通常指70岁及以上）以及身体状况适合的个体，标准方案包括一种去甲基化药物（如阿扎胞苷或地西他滨）联合Bcl-2抑制剂和BH3模拟物维奈克拉。此外，地西他滨与西达尿苷的口服制剂拓宽了AML的治疗选择，并提高了给药的便利性。 近年来，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准多种药物和药物组合用于治疗AML。这些监管批准为具有不同疾病特征的患者提供了额外的治疗选择（见表1）。 3. 巩固治疗 即使在最佳诱导治疗后达到CR，微小残留病（MRD）通常仍然存在。需要巩固治疗以清除残留疾病并降低复发风险。对于接受“7 + 3”诱导治疗的患者，巩固治疗从高剂量阿糖胞苷方案开始。那些在诱导期间接受FLAG方案的患者应在巩固治疗期间继续接受相同方案的额外周期。 所有符合条件的伴有中危或高风险疾病的患者都应接受allo-SCT，无论其治疗方案如何。AML是allo-SCT最常见的适应症。在首次缓解期进行allo-SCT的决定取决于风险-获益比，这需要考虑非复发死亡率和复发率降低。该评估基于诊断时的细胞遗传学和分子特征、对初始治疗的反应以及患者、供者和移植相关因素。 4. 维持治疗 维持治疗是指患者在达到缓解后为预防复发而进行的长期治疗。与ALL不同（其中维持治疗是标准方案），维持治疗在AML中的作用更为有限且取决于具体情况。 5. 如何治疗复发或难治性（R/R）AML 对于R/R AML患者，有几种药物可用。FLT3抑制剂，如吉瑞替尼和奎扎替尼，在该人群中显示出比挽救性化疗更高的CR率。携带IDH1突变、年龄较大且不适合诱导治疗的患者，应考虑使用艾伏尼布或奥卢他替尼。携带IDH2突变的患者可考虑使用恩西地平。近期，zifotenib和revumenib获得FDA批准，用于治疗携带敏感NPM1突变或KMT2A基因重排的R/R AML，标志着这些遗传亚型的治疗取得了重大进展。 尽管取得了显著进展，但与新诊断的AML相比，R/R AML仍然与预后不良、缓解率较低和生存期较短相关。初始治疗后复发或对标准疗法难治的患者的单位总生存期（OS）通常为六至十二个月。预后不良与高龄、不良细胞遗传学、既往allo-SCT以及未能再次达到CR有关。 6. CAR-T 在复发或难治性 AML 中的应用 R/R AML 仍然具有挑战性，因为缺乏有效的免疫疗法。尽管有临床试验正在评估CAR-T疗法治疗AML，但尚未有获得FDA批准的疗法。 Lin 等人评估了12名移植后复发的患者接受CD33 CAR-T细胞治疗的情况。他们报告的CR率为41.67%，没有出现3-4级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 Naik 等人研究了使用达沙替尼制造的CD123 CAR-T细胞（CD123-CAR.dasa T细胞）在六名患者（包括五名AML和一名ALL）中的应用。虽然CD123-CAR.dasa T细胞显示出有效的扩增，但与常规CD123 CAR-T细胞相比，它们并未显示出改善的疗效。此外，所有六名患者均出现了2级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），这引发了关于毒性的重大担忧。 Zhao 等人报告了47名R/R AML患者（包括20名伴有髓外浸润的患者）接受CLL1 CAR-T细胞治疗的结果。有和没有髓外浸润的患者表现出相似的OS和无白血病生存（LFS）率，以及相同的并发症发生率。此外，三名患者接受了修饰过的、包含KDEL标签和抗CD3的CLL1-CAR（Tis-CART371）治疗。其中两名患者达到了CR，但最终所有患者均死亡。感染仍然是CAR-T细胞治疗后的一个重大问题。作者报告了28天内细菌、真菌和病毒感染的累积发生率为56.9%（95% CI 50.4 - 61.3%）。 一项关于新型CD371-SAVVYz-IL18 CAR-T细胞的I期试验在五名患者中的三名中实现了MRD阴性的CR。这种CAR-T细胞包含一个修饰过的CD28共刺激结构域以减少T细胞耗竭，并组成型分泌IL-18，从而增强细胞毒性。然而，观察到了高级别CRS和ICANS。 一项针对十名t(8;21) AML患者进行的CD19 CAR-T细胞试验显示出良好的安全性特征，无严重的非血液学毒性，且缓解率为100%。60%的患者达到了MRD阴性的完全缓解。12个月OS和LFS分别为45.0%和46.7%。 7. 未解决的问题与解决方案 CAR-T疗法在AML中的成功受到克隆异质性、高度免疫抑制的骨髓微环境以及缺乏肿瘤特异性靶抗原的限制。 AML中的骨髓肿瘤微环境显著损害T细胞功能。髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）导致这种免疫抑制，影响内源性和过继转移的T细胞。AML细胞通常会降低或丢失主要组织相容性复合体（MHC）的表达，这对于将抗原呈递给T细胞至关重要。这会损害白血病细胞的免疫清除，使癌细胞能够逃避检测，并可能限制工程化T细胞疗法的有效性。 为了提高T细胞的持久性，可以对T细胞进行改造，使其能够抵抗免疫抑制微环境。AML微环境含有高水平的免疫抑制细胞因子（如TGF-β）、调节性细胞（Treg和MDSC）和免疫检查点（如PD-1/PD-L1轴），所有这些都可使T细胞失活。克服这些障碍的策略包括：改造T细胞使其在肿瘤部位分泌激活性细胞因子如IL-12或IL-18；修饰T细胞使其表达显性阴性受体以阻断免疫抑制信号；以及将T细胞疗法与全身性免疫检查点抑制剂（ICI）或去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨联合使用。ICI可以通过减少抑制性细胞因子的分泌和部分逆转肿瘤微环境的抑制效应来增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。它们还可以激活肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）并改善其抗肿瘤功能。 将CAR-T细胞疗法与HMA联合使用是一种有前景的方法，因为HMA可以通过减少启动子甲基化来增加AML细胞上靶抗原（如CD70和CD123）的表达。这使得白血病细胞更容易受到CAR-T细胞的靶向攻击。预处理使用HMA也已被证明可以减少输注后T细胞的耗竭，可能改善CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤活性。AML中靶抗原的异质性对CAR-T细胞疗法的有效性构成了重大挑战。在AML中常见的靶抗原，如CD33、CD123和CLL-1，并非在所有白血病细胞上均匀表达。此外，许多潜在的AML相关抗原，如CD33和CD123，也在健康的造血干细胞和祖细胞上表达，增加了“靶向肿瘤，误伤正常组织”毒性的风险。 以下AML特异性靶点已被确定为有前景并正在研究中（表2）：CD33、CD123、CLL-1、NKG2D配体、CD43、CD96、白细胞介素-3受体α链、TIM-3、CD38、CD157、CD44v6和CD47等。CD64导向的CAR-T细胞疗法已被证明可有效治疗对维奈克拉/阿扎胞苷耐药的单核细胞性AML。诸如FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A等突变促进了AML的发病机制，并影响对基于CAR的治疗的反应，强调了需要基于分子指导的治疗策略。最后，Knorr等人描述了一种靶向AML相关抗原U5 snRNP200的治疗性抗体，他们已证明该抗原仅限于恶性细胞，在正常的HSPC上不表达。 单靶点CAR-T疗法可能无法清除所有白血病细胞，因为AML母细胞表达不同的抗原，增加了复发风险。使用“装甲型”或多特异性CAR-T细胞靶向多个抗原可以改善预后。或者，适配器CAR利用可溶性分子将CAR-T细胞与靶抗原连接起来，提供了更大的灵活性和控制力。 T细胞的持久性——它们在输注后存活、增殖并保持活性的能力——对于长期缓解至关重要。策略包括优化制造和实验室培养条件，以输注分化程度更低、更具弹性的细胞，使其持久性更长。也使用基因修饰来增强T细胞代谢和抵抗耗竭的能力。 “现货型”CAR-T细胞疗法使用来自健康供体的T细胞，大批量制造。这种方法解决了传统CAR-T疗法的局限性，包括高成本、长制造周期以及患者自身细胞质量差。关键挑战在于预防移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物排斥反应。 8. 嵌合抗原受体自然杀伤（CAR-NK）细胞 CAR-NK细胞疗法是CAR-T细胞的一种有前景的替代方案。自然杀伤（NK）细胞是先天免疫效应细胞，无需预先抗原致敏即可直接杀死肿瘤细胞。CAR-NK细胞可来源于外周血、脐带血或NK细胞系，如NK-92。它们提供了更有利的安全性特征，由于细胞因子分泌更具调节性，CRS和ICANS的风险显著降低。CAR-NK细胞作为“现货型”产品也提供了制造优势，并且可以从通用供体生产。 临床前和早期临床数据显示，靶向CD19、BCMA和其他肿瘤相关抗原的CAR-NK细胞具有良好的抗肿瘤疗效，且GVHD发生率较低。然而，由于CAR-NK试验是近期的，关于AML突变对CAR-NK细胞疗法影响的文献有限。 9. 专家意见 开发针对AML的CAR-T疗法是当前免疫疗法中最复杂的挑战之一。虽然CAR-T疗法已经改变了B细胞恶性肿瘤的治疗，CR率达到60-90%，但AML的结果仍然有限，缓解率通常低于50%且持久性有限。这种差距源于AML与淋系恶性肿瘤之间的关键生物学差异，包括抗原异质性、缺乏AML特异性靶点、免疫抑制性肿瘤微环境以及独特的制造挑战（表3）。 一个关键挑战是，AML中的骨髓TME创造了一个复杂、免疫抑制和代谢不利的环境，损害了CAR-T细胞的扩增、持久性、细胞毒性和存活。传统的CAR-T构建体无法克服AML骨髓中免疫抑制、代谢应激和物理隔离的联合障碍。这一限制解释了为什么B-ALL中约90%的高缓解率，而早期AML试验中仅为20-40%（表4）。CAR-T细胞疗法在AML中疗效有限的原因是CAR-T细胞生物学（针对循环B细胞恶性肿瘤进行了优化）与AML骨髓独特的免疫代谢条件之间的不匹配。成功将需要针对骨髓环境对CAR-T细胞进行全面重新设计，并结合针对性的TME调理策略。 与B-ALL不同，B-ALL中的CD19是可靠的靶点，而AML缺乏白血病特异性抗原，并且CAR-T细胞在髓系白血病中易于耗竭。MDSC和Treg轴是主要的细胞抑制机制。耗竭MDSCs或抑制Tregs应在CAR-T细胞输注前进行。在这种情况下，检查点阻断应预防性使用，而不是作为挽救策略，并且将其与去甲基化药物联合使用具有协同效应。还需要进一步干预。AML复发的一个关键驱动因素是白血病干细胞（LSC）龛的保护。即使在达到MRD阴性后也可能发生复发，因为LSC存在于CXCR4/CXCL12介导的CAR-T细胞无法进入的骨内膜龛中。 AML中的“细胞因子汇”现象仍知之甚少。AML母细胞和基质细胞消耗对CAR-T细胞扩增至关重要的白细胞介素如IL-2、IL-7和IL-15，同时分泌拮抗性细胞因子，如IL-10和TGF-β。这凸显了局部细胞因子递送的必要性。从AML患者体内生产自体CAR-T细胞常常受到损害，因为他们的T细胞由于既往化疗、疾病相关的免疫抑制和衰老而经常表现出内在功能障碍。目前AML中的CAR-T构建体过早达到峰值活性，然后迅速耗竭。药代动力学分析显示，AML CAR-T细胞在7到10天之间达到峰值（相比之下，ALL为14到21天），并在第21天下降。这个短暂的时间窗口可能不足以清除慢周期的白血病干细胞。CAR-T疗效的治疗窗口在输注后迅速关闭。考虑到AML的倍增时间为10到30天，快速而深度的反应至关重要。此外，2到4周的自体产品制造周期可能导致生产期间疾病进展。 制造和GMP合规性对AML CAR-T细胞疗法构成了重大挑战。该过程在开发的多个阶段面临监管障碍。自体生产需要个体化的、多步骤的程序，并对运输、储存和加工进行严格控制，这可能导致产品质量的可变性，包括细胞活力、效力和特性。从单采和T细胞分离到基因修饰、扩增、最终配方和冷冻保存，每个阶段都必须符合GMP标准并进行彻底验证。生产还受到成本、原材料可用性、设备和环境控制的进一步限制，而培养基和试剂仍未标准化。制备的复杂性和对先进基因修饰技术的需求造成了巨大的财务障碍，每个患者的治疗费用超过50万美元。在AML中，进一步的并发症包括自体产品中母细胞污染的风险，以及由于既往强化化疗导致的T细胞适应性降低。 监管机构要求在首次人体试验之前提供全面的临床前安全性和有效性数据。然而，临床前模型通常不能反映人类毒性的全部范围，特别是AML特异的毒性，如CRS和ICANS。AML CAR-T产品的自体性质增加了监管复杂性。现场培训、偏差方案和运输验证通常需要风险评估和减轻策略（REMS）计划。FDA最近已取消了某些已批准的自体CAR-T疗法的REMS要求。尽管如此，3到6周的静脉到静脉时间对于侵袭性AML患者来说仍会造成危及生命的延误。 大多数CAR-T临床试验是小型、单中心研究，长期随访有限。监管机构现在要求标准化的试验设计以验证安全性和有效性。由于CAR-T细胞的长期持久性和插入突变发生的潜在风险，开发者必须进行延长随访，通常治疗后长达15年，以监测迟发性不良事件和免疫原性。对于持久性低的产品，这些要求可能会降低，但此类更改需要强有力的理由并与FDA尽早达成一致。只有35%的CAR-T试验进展到II期以后，反映了重大的监管和科学障碍。缺乏FDA批准的AML CAR-T产品进一步强调了这些挑战。 CAR-T治疗需要具有重症监护能力的专门临床环境，以处理危及生命的毒性。医疗专业人员必须接受CAR-T给药和毒性管理两方面的培训。持续重症监护、专业药学支持和长期监测的需求限制了能够安全提供CAR-T治疗的医疗中心数量。 同种异体“现货型”CAR-T产品可以解决自体制造的几个挑战。它们将生产时间缩短六周以上，提供更优越的细胞来源，能够在GMP条件下更容易地进行规模化和标准化，并允许储存多个治疗剂量。然而，这些产品引发了新的监管问题，包括移植物抗宿主病（GvHD）和同种异体排斥的风险。需要先进的基因编辑策略，如CRISPR/Cas9，来消除T细胞受体（TCR）和人白细胞抗原（HLA）分子。 临床前研究在AML中的效用和局限性仍然是一个重要问题。动物模型通常无法预测CAR-T细胞的临床行为，并且细胞疗法的应用在毒理学和作用机制方面比其他生物制剂更不符合监管预期。虽然异种移植模型是最常见的临床前平台，但它们对于AML CAR-T研究有明显的局限性。这些模型为选择首次人体试验的CAR-T细胞剂量提供的指导有限，因为临床前剂量通常远高于临床安全水平。免疫缺陷小鼠需要更高的CAR-T剂量才能显示抗肿瘤效果。物种间抗原特异性、密度和表达的差异进一步使转化复杂化。来自原始T细胞受体库的异种反应性也限制了实验的持续时间。此外，异种移植模型不能复制免疫抑制性AML微环境，包括MDSC、调节性T细胞和抑制性细胞因子，这些因素在患者中会显著影响CAR-T功能。 AML提出了独特的体外挑战。许多AML细胞抗原与健康造血细胞共享，并且它们的可变表达使肿瘤靶向复杂化。最近的研究表明，细胞治疗期间释放的髓系支持细胞因子通过激酶信号通路促进AML母细胞存活，导致CAR-T细胞耗竭。这种耐药机制不同于B细胞恶性肿瘤中的机制，并且无法在标准异种移植系统中有效建模。此外，AML通过MDSC、调节性T细胞、增加的检查点分子和其他免疫抑制因子创造了一个敌对的微环境，这些在免疫缺陷小鼠模型中未能充分体现。 主要组织相容性复合体（MHC）限制仍然是一个重大挑战。传统的基于T细胞受体（TCR）的疗法依赖于通过MHC分子的抗原呈递，这将其使用限制在特定的人白细胞抗原（HLA）类型，并使其易受通过MHC下调导致的免疫逃逸影响。CAR技术通过使用抗体衍生的结合域克服了这一点，允许T细胞在无MHC呈递的情况下进行识别和激活，并能够靶向任何有可用抗体的抗原。然而，在AML中，MHC独立性本身并不能解决所有生物学障碍。为了进一步提高CAR-T疗效，已经开发了先进策略，包括使用γδ T细胞，这代表了MHC非依赖性细胞疗法的范式转变。γδ T细胞可以靶向胞外结构域，并在无MHC呈递的情况下诱导细胞毒性和细胞因子产生；它们只占外周血细胞毒性T细胞的一小部分。由于γδ T细胞缺乏MHC依赖性的TCR，它们尚未与GvHD相关联，因此有望用于同种异体“现货型”CAR-T疗法，解决制造和可及性问题，并消除HLA配型的需要。NK细胞是另一种MHC非依赖性平台。NK细胞和γδ T细胞都桥接先天性和适应性免疫，并且可以在无MHC的情况下靶向肿瘤，使其适用于同种异体细胞疗法。NK细胞通过抑制性和激活性受体之间的平衡来识别靶标。肿瘤细胞经常下调MHC-I，从而实现“自我缺失”识别，并上调激活NK细胞受体的应激配体。CAR-NK细胞具有几个优势，包括细胞因子释放综合征风险较低、寿命较短、长期安全性问题较少，以及适用于现货型产品。多种细胞来源正在研究中，例如外周血NK细胞、脐带血NK细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK细胞。 新诊断AML患者的最佳治疗策略仍不确定。强化化疗实现了50-70%的初始完全缓解率，但成人五年总生存率低于30%，复发是治疗失败的主要原因。这种高复发风险支持考虑CAR-T疗法，尽管最佳时机和细胞来源需要进一步评估。在自体CAR-T制造中，患者T细胞质量至关重要。疾病因素和既往治疗可能损害T细胞适应性，自体方法还面临额外挑战，包括制造延迟、对T细胞质量的依赖性以及母细胞污染的风险。尽管一项研究显示自体CAR-T制造在AML中是可行的，生产成功率达到90.4%，但治疗与高比率的细胞因子释放综合征和有限的临床获益相关。早期收集T细胞并冷冻保存，可以根据疾病状态和微小残留病（MRD）监测灵活安排CAR-T输注时机。近期数据支持使用CAR-T疗法作为通往allo-SCT的桥梁以实现持续的疾病控制。CD7 CAR-T疗法在大多数AML患者（主要是既往allo-SCT后复发的患者）中诱导了缓解，但仅在随后接受了allo-SCT的的患者中观察到持久反应。 成本是采用CAR-T疗法治疗AML及其他适应症的重大障碍。已获批的CAR-T产品价格范围在373，000至475，000美元之间。患者必须在治疗后至少四周内居住在距离治疗中心两小时以内的范围内，导致患者和护理人员在住宿、交通和收入损失方面产生大量自付费用。医疗机构也面临招聘专业人员、获得REMS认证以及对患者和护理人员进行教育的成本。CAR-T给药期间每月费用最高，还有处理并发症的进一步费用。 目前尚无CAR-T疗法获得FDA批准用于AML，因此所有治疗仍处于研究阶段。尽管已有针对ALL和淋巴瘤中获批CAR-T产品的成本效益分析发表，但由于其研究性质，尚无针对AML的已发表研究。需要制造、研究、长期随访、比较有效性研究和头对头临床试验方面的进步，以减少经济评估中的不确定性。还需要来自大型前瞻性登记处的真实世界证据，以更好地估计长期有效性和不良事件，支持支付模式创新，并提高可及性。 10. 结论 AML预后不良，尤其是在复发或难治性病例中，凸显了对新疗法的迫切需求。CAR-T疗法在其他血液系统恶性肿瘤中已显示出显著成功，并可能在R/R AML中提供类似益处。然而，其有效性受到识别合适靶抗原和开发能够安全有效清除AML细胞的受体的挑战的限制。靶向替代抗原并采用创新CAR设计的新型CAR-T策略即将进入临床评估阶段。诸如多靶点靶向、逻辑门控和新型细胞工程等进展可以增强T细胞对AML的特异性和敏感性。为了改善预后，CAR策略必须通过多方面的方法来解决AML复杂的生物学问题。没有单一的修饰能够克服所有障碍。最佳的AML CAR-T细胞可能需要逻辑门控的抗原识别、检查点抵抗、代谢装甲、细胞因子自主性、增强归巢和破坏微环境龛位。这些修饰的复杂性正达到当前载体包装的极限，强调了对新型递送平台的需求。 参考文献：Alati, C., Pitea, M., Molica, M., Rossi, M., Alvaro, M. E., Porto, G., Bilardi, E., Utano, G., Policastro, G., Micò, M. C., Marafioti, V., & Martino, M. (2025). Is There a Future for CAR-T Therapy in Acute Myeloid Leukemia?. Cancers, 18(1), 107. https://doi.org/10.3390/cancers18010107 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）