编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。
四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。
慢性髓系白血病（CML）是白血病中进展相对缓慢的一种类型，起源于骨髓造血细胞，并逐渐累及外周血液。该病多见于中老年人，约占成人白血病病例的15%，在儿童中较为罕见。
白血病在19世纪早期首次被确认为一种独特的疾病，早期的相关描述高度符合CML的一些特性。CML的自然病程具有明显的阶段性，通常分为三个时期：慢性期、加速期和急变期，整个病程可持续数年。然而，一旦疾病进展至急变期，患者的预后将急剧恶化，中位生存期通常仅为3至6个月。
在很长一段时间里，CML被视为“不治之症”。随着同种异体干细胞移植技术的不断优化以及干扰素α加入临床应用，CML的治疗效果取得了显著提升。患者中位生存时间从过去的3年延长至5-7年，五年生存率从不足20%提高至50%-60%，超过30%的患者可在确诊后存活十年以上。尽管如此，绝大多数患者仍不可避免地会从慢性期进展至加速期，最终发展为致命的急变期。
真正的治疗革命始于Gleevec（imatinib，伊马替尼）的问世。自2001年获批以来，伊马替尼在CML治疗中取得了令人瞩目的成就，被誉为“难以复制的抗癌奇迹”。
作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了伊马替尼及后续更多CML新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款CML疗法的研发进程、造福病患。值此世界慢性髓系白血病日（World CML Day），本文将再次回望CML创新疗法的攻坚历程，向那些以非凡勇气、不懈坚持与深厚热忱，将昔日“绝症”转变为今日可长期管理的慢性疾病的英雄们，致以崇高的敬意。
发现致癌的“真凶”
故事要从一段“缩水”的染色体说起。1956年，一名叫做彼得·诺维尔（Peter Nowell）的年轻人从海军退役，回到了故乡费城。在那里，他加入了宾夕法尼亚大学病理系，主攻白血病和淋巴瘤的研究。
为了探明染色体与血液癌症之间的关系，他决定采用一种新颖的染色技术标记染色体，好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段，再被泡在水中涨裂。随后，渗入细胞的姬姆萨染液（Giemsa staining）能使染色体从细胞中显现出来。没过多久，他与研究生一起发现了一个有趣的现象：在CML患者的癌细胞中，第22号染色体总是明显短了一截。
研究人员们敏锐地意识到，这一现象绝非偶然。在后续研究中，他们进一步观察了7名白血病患者的染色体，发现这些患者几乎每个细胞都含有缩短的22号染色体。随后接连发表的几篇论文像投下一颗颗炸弹，震动了整个癌症研究领域。他们发现，超过90%的CML患者携带缩短的22号染色体，同时证实了癌症确实是从单个突变细胞繁衍而来的。为了纪念这一发现，这条特殊的染色体被命名为“费城染色体”。
但谜题到这里只解了一半——这种染色体变短与CML之间具体存在怎样的关联？
1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授进一步揭示了真相：费城染色体之所以短，是因为22号和9号染色体发生了片段交换。她坚信，这种异常的染色体易位很有可能就是细胞癌变的原因。
▲珍妮特·罗利教授发现CML患者中存在一致的染色体异常：9号与22号染色体长臂之间发生了易位（图片来源：参考资料[15]）
10年后，美国国立癌症研究所（NCI）与Erasmus大学的学者们终于发现了其中的确切机制：9号染色体上ABL基因与22号染色体上BCR基因由于染色体易位而意外融合，形成了BCR-ABL融合基因。该基因编码的蛋白质会持续处于激活状态，导致细胞不受控制地分裂，最终引发癌症。到了1990年，科学家们成功利用BCR-ABL融合基因在小鼠模型中诱发了白血病，证实了BCR与ABL基因的融合正是驱动这类白血病发生的根本机制。
漫漫研发路及“神药”诞生
虽然人类直到上个世纪九十年代才基本摸清CML的发病机制，但对其治疗的探索却早就开始了。19世纪时，研究人员就发现了砒霜治疗CML的疗效。20世纪80年代早期干扰素α问世，与放疗以及随后的烷基化剂和羟基脲成为治疗的主要手段。在20世纪80年代，同种异体干细胞移植虽然有死亡的风险，但也能带来长期无病生存，甚至治愈某些特定的患者。
但这些传统的治疗方法，于绝大多数CML患者而言，仍然只是渺茫的希望。寻找更有效的疗法迫在眉睫。
随着CML发病机制方面的研究取得进展，人们相信Bcr–Abl蛋白激酶抑制剂可靶向治疗CML。在上世纪80年代末，Ciba Geigy公司（后与Sandoz合并成为诺华公司）的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C（PKC）的项目中，他们发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。
在这个化合物的基础上，研究人员们做了一系列的合成尝试，不仅优化这一分子的特性，也使得口服用药成为可能。
经过一系列的设计与修饰，这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达Bcr-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。研究人员相信是时候将它推进到下一阶段了。
▲伊马替尼分子结构式（图片来源：PubChem）
在小鼠实验中，研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量，获得了积极的数据。1998年6月，这款名为伊马替尼的Bcr-Abl抑制剂迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中，研究人员们的主要目的，是寻找最大耐受剂量，探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗，但病情依旧严重的患者，并让他们每天接受口服伊马替尼治疗。研究结果显示，该药物不但耐受良好，而且有着堪称奇迹般的疗效：接受300 mg剂量的54名患者中，有53名出现了血液学上的完全缓解！
这一可喜的结果，迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是，这些疗效看来相当持久：在治疗的一年半后，患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果，美国FDA在2期临床试验后，就加速批准这款新药问世，治疗CML。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。
获批之后，研究人员们完成了伊马替尼的3期临床试验。相比标准疗法，伊马替尼在所有关键疗效指标上均展现出显著优势。该药物的问世彻底改变了CML的治疗格局——患者五年生存率大幅提升至89%。更令人振奋的是，治疗5年后，存活患者中仍有高达98%的患者保持着血液学完全缓解。基于其卓越的临床效益，伊马替尼被世界卫生组织纳入基本药物标准清单，成为了全球CML治疗的核心基石。
耐药性催生更多创新酪氨酸激酶抑制剂
伊马替尼是人类第一个用于抗癌的小分子靶向药，自从2001年获批问世以来，在CML的治疗上取得的傲人成绩，堪称难以复制的抗癌奇迹。它能够使大多数患者——尤其是慢性期患者——达到疾病缓解。然而，随着伊马替尼成为CML的一线治疗方案，临床上逐渐出现了多种耐药机制，部分与BCR-ABL基因相关，部分则不相关。据统计，每年约有4%的患者会对伊马替尼产生耐药。
2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获得FDA批准。这是一种口服多激酶抑制剂，适用于对包括伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者。
科学家通过对伊马替尼耐药患者进行基因分析发现，其Bcr–Abl蛋白激酶结构域发生突变，阻碍了伊马替尼与靶点的结合。而达沙替尼在与Abl蛋白结合时对蛋白构象的要求并不严格，对除T315I突变株外的其他伊马替尼耐药突变细胞仍有活性。研究表明，该药物能抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的Bcr-Abl阳性骨髓前体细胞增殖，延长耐药患者的生存时间。
图片来源：123RF
诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）于2007年10月首次获得美国FDA批准用于治疗对现有疗法有耐药性或不耐受的CML患者。与达沙替尼一样，这种化合物也具有多重抑制活性，可抑制Abl和Src激酶家族的多个成员。值得注意的是，在后来一项随访时间超过10年的研究ENESTnd中，初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗的10年预估总生存率都能达到约90%！
辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）于2012年9月在美国首次被批准用于治疗对既往疗法具有耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的费城染色体阳性CML（Ph+ CML）成人患者。一项随机多中心、多国、开放标签的3期临床研究显示，与接受标准疗法治疗的活性对照组相比，接受博舒替尼治疗的患者在12个月后达到的主要分子学缓解（MMR）的比例更高，而完全细胞遗传学缓解率（CCyR）方面博舒替尼为77.2％，对照组则为66.4％。
Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）是Ariad Pharmaceuticals公司开发的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期的CML。在一项有449例CML和Ph+ ALL患者参与的单组临床试验中，发现大多数CML患者表达费城染色体遗传突变细胞的百分率降低，主要细胞遗传学缓解也证实了帕纳替尼的有效性。
在中国，首个自主研发的新型二代TKI——豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）的上市注册申请于2019年11月获批，该药用于治疗Ph+ CML慢性期成人患者。氟马替尼是江苏豪森药业自主研发的重磅产品，是在二代TKI尼洛替尼分子结构上进行优化的二代分子靶向药，对胰腺、肝肾功能损伤明显下降。
2021年11月，中国首个第三代Bcr-Abl TKI耐立克（奥雷巴替尼）正式获批。该药物能高效抑制Bcr-Abl及包括T315I突变在内的多种Bcr-Abl突变体，为对第一代、第二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了重要的治疗选择。T315I突变是CML治疗中常见的耐药突变类型，在耐药患者中发生率约25%，此类患者长期面临无药可用的困境。在临床试验中，奥雷巴替尼的疗效显著，无论是慢性期还是加速期患者，其6个月无进展生存率均超过95%，展现出优异的治疗前景。
就在奥雷巴替尼获批的前一个月，美国FDA加速批准了一款作用机制迥异的新药Scemblix（asciminib，阿思尼布），用于治疗既往接受过两种以上TKI治疗的慢性期Ph+ CML成人患者，同时对该类患者中携带T315I突变者给予完全批准。阿思尼布是一种针对Abl1的变构抑制剂，其独特之处在于它靶向的是Abl1蛋白的肉豆蔻酰口袋，从而抑制Bcr-Abl融合蛋白的活性。由于该结合位点与传统TKI不同，阿思尼布有望克服CML后期治疗中的耐药和不耐受问题。根据新闻稿，Scemblix是首个在3期试验中相较于所有标准治疗表现出优越疗效和良好安全性及耐受性特征的药物，为现有TKI疗效不足的患者提供了新的重要选择。
不断接近“治愈”彼岸
伊马替尼等TKI药物的问世使绝大多数CML变成了“慢性病”，使患者实现了带“癌”生存。但CML患者通常也面临终生用药，以防止白血病进展或复发。随着CML疾病得到有效控制，越来越多的CML患者渴望更高的生活质量，渴望被彻底治愈，降低经济及心理上的负担。好消息是，如今已有大量研究证实某些类型CML患者进入持续深度分子学缓解后停药的可能性，这样他们只需定期到医院进行复查。
针对有涉及相当一部分患者面临的耐药或不耐受问题，在TKI药物和造血干细胞移植外，还出现了针对CML干细胞和特异性信号通路设计的靶向药物；免疫疗法作为靶向病人体内微小残留灶的补充治疗也逐渐引起了关注。
不难发现，从人们心目中的“绝症”，到有药可治，到可实现部分治愈，人们对CML的治疗一直在不停地向前探索和取得突破。过去25年间，全球监管机构批准了多款CML创新疗法。当下，数十款针对CML的新疗法正处于积极的临床研究中，涵盖小分子靶向药、细胞疗法、抗体疗法和反义寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来造福更多患者。
作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
我们相信，随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。药明康德将持续发挥其“一体化、端到端”的CRDMO服务能力，赋能全球合作伙伴，加速创新药物的研发与落地，让科学的突破真正转化为患者的福祉。
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