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这项研究由中国科学院上海营养与健康研究所孙宇团队与滨州医学院张桂龙团队合作，于2026年3月6日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。研究系统揭示了天然黄酮类化合物二氢杨梅素（DMY）通过靶向过氧化还原蛋白2（PRDX2），以细胞类型依赖的方式发挥双重抗衰老作用：在成纤维细胞等基质细胞中作为“衰老调节剂”增强DNA修复并抑制有害分泌；在小胶质细胞中则作为“衰老细胞清除剂”诱导其凋亡。该发现不仅在早衰小鼠模型中改善了多组织衰老和身体功能，还在肿瘤联合化疗及阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中展现出显著的治疗潜力，为开发基于天然产物的抗衰老疗法提供了新的靶点和策略。 在人口老龄化加剧的大背景下，衰老相关疾病的干预成为生命科学与转化医学的核心攻坚方向，天然产物靶向抗衰老更是兼具安全性与转化潜力的热门赛道。二氢杨梅素（DMY）靶向PRDX2发挥双重抗衰老作用的研究，发表于《Nature Communications》，不仅是天然产物抗衰老领域的重磅成果，更精准填补了领域空白、重构了抗衰老药物研发的设计思路。本文将从理性批判与全局长远视角，深度复盘该研究的核心价值、科研设计逻辑，梳理团队研究脉络与抗衰老领域前沿发展历程，同时提炼其对未来科研的启示，全方位解读这项研究的学术价值与实践意义。 一、理性分析该研究的核心价值与突出优势 抛开期刊影响因子的光环，从抗衰老领域发展、转化医学落地、科研范式创新的维度来看，这项研究的核心价值在于解决了领域痛点、树立了科研标杆，并非单纯的现象验证，而是兼具基础深度与转化潜力的高质量工作，其优势集中体现在五大层面，经得起长期的学术批判与实践检验： 1. 破解抗衰老药物研发两大“卡脖子”难题 过往抗衰老药物研发长期陷入两大困境：一是策略单一，要么是仅清除衰老细胞的senolytics疗法，易误伤正常细胞、安全性存疑；要么是仅抑制衰老相关分泌表型（SASP）的senomorphics疗法，无法根除衰老细胞隐患，二者难以兼顾。二是天然产物研究停留在“黑箱阶段”，多数天然抗衰老产物仅验证了表型有效性，却未明确直接作用靶点，机制模糊导致转化受阻。该研究一举突破双重瓶颈，既证实DMY兼具senolytics与senomorphics双重活性，又锁定PRDX2为直接高亲和力靶点，完成了“表型-靶点-机制”的完整闭环，是领域内少有的系统性、突破性工作。 2. 开创细胞异质性适配的抗衰老新范式 衰老细胞的异质性是抗衰老领域的公认共识，但过往药物研发多采用“一刀切”的干预思路，忽视了不同细胞类型的衰老特性差异，导致疗效受限、副作用频发。该研究创新性以PRDX2表达量为“分子开关”，让同一药物DMY根据细胞类型自动切换作用模式：对高表达PRDX2的成纤维细胞，发挥senomorphics作用抑制SASP；对低表达PRDX2的小胶质细胞，发挥senolytics作用清除衰老细胞。这一设计将“细胞异质性”从理论认知落地为可执行的药物研发策略，为精准抗衰老奠定了全新范式，契合未来个性化、精准化的科研趋势。 3. 转化价值突出，临床落地门槛极低 相较于人工合成小分子需从零开展毒理学研究、研发周期长、成本高的短板，DMY作为药食同源的天然黄酮类化合物，广泛存在于杨梅、葡萄等植物中，来源充足、成本低廉，且前期研究已证实其安全性，无明显毒副作用。该研究不仅在体外细胞模型验证了疗效，更在早衰小鼠、前列腺癌荷瘤小鼠、阿尔茨海默病（AD）小鼠三大体内模型中，证实其可缓解组织老化、增效化疗、改善认知，同时覆盖衰老、肿瘤、神经退行性三大临床刚需领域，无需漫长的前期安全性验证，可快速推进临床前研究与制剂开发，是真正兼具学术价值与应用价值的研究。 4. 升级靶点认知，开辟全新研究赛道 过往PRDX2仅被视作普通的氧化应激调控酶，核心功能局限于清除活性氧（ROS）、参与氧化还原平衡，其与衰老的关联仅停留在浅层相关性研究，未被挖掘为核心抗衰老靶点。该研究通过严谨的实验验证，证实PRDX2的亚细胞定位、酶活状态、表达水平直接决定衰老细胞命运，将PRDX2从“氧化应激辅助蛋白”升级为“抗衰老核心调控靶点”，开辟了PRDX家族靶向抗衰老的全新研究赛道，为后续小分子筛选、结构优化、疾病拓展提供了全新方向，具备极强的学术延展性。 5. 科研逻辑闭环，研究设计无明显硬伤 该研究遵循“体外表型筛选-靶点正交验证-细胞特异性机制解析-多模型体内验证”的经典转化医学思路，每一步结论都配套回补实验、反向验证、rescue实验，排除了非特异性干扰，数据严谨、结论可靠。相较于部分追求噱头、数据拼凑的研究，该项工作稳扎稳打，从分子、细胞、动物层面层层递进验证，形成了完整的证据链，经得起领域内的反复检验，是抗衰老领域高质量基础研究的典型范本。 二、研究团队积淀与抗衰老领域前沿发展脉络 （一）本研究团队的研究进展脉络 该项研究并非偶然的灵光一现，而是两大优势团队长期深耕、互补协作的成果，研究脉络清晰、层层递进，是长期学术积淀的水到渠成： 1. 中科院上海营养与健康研究所孙宇团队 该团队是国内衰老与SASP领域的核心团队，长期深耕细胞衰老、肿瘤微环境中衰老基质细胞的促瘤机制、SASP靶向干预等方向，前期已搭建成熟的衰老细胞筛选平台、SASP检测体系与肿瘤-衰老交互疾病模型，形成了“发现衰老相关致病机制-筛选干预化合物-验证体内疗效”的完整研究体系。该项研究是团队“天然产物靶向衰老、干预衰老相关疾病”研究主线的集大成之作，延续了团队聚焦SASP调控、攻克衰老相关疾病的核心方向。 2. 滨州医学院张桂龙团队 该团队深耕天然黄酮类化合物活性、氧化应激调控、PRDX家族蛋白功能研究多年，前期已对DMY的药理特性、PRDX2的酶活调控与亚细胞定位积累了扎实的基础数据，掌握了天然产物靶点验证、蛋白功能解析的核心技术。两大团队形成完美互补：孙宇团队提供衰老研究体系与疾病模型支撑，张桂龙团队提供天然产物与靶点蛋白的技术基础，合力完成了从靶点鉴定到机制解析、体内验证的全流程研究。 3. 本研究的完整递进脉络 研究起步于前期现象观察：DMY具备抗氧化、抗炎、器官保护等抗衰老相关表型，但作用靶点与分子机制不明；随后提出核心假设：DMY通过靶向氧化应激核心蛋白调控衰老进程；进而通过多技术筛选锁定PRDX2为直接靶点；再深入探究发现细胞类型依赖的双重作用机制；最后拓展至早衰、肿瘤、AD三大体内模型验证疗效；最终提出“一药双效、细胞异质性适配”的抗衰老新策略，实现了从基础发现到应用拓展的完整跨越。 （二）抗衰老领域前沿进展发展脉络 抗衰老研究历经百年发展，从浅层的衰老现象观察，到分子机制解析，再到精准干预策略研发，整体呈现“从模糊到清晰、从单一到多元、从基础到转化”的发展趋势，结合最新研究进展，可划分为四大核心阶段： 1. 萌芽探索期（20世纪初-20世纪末）：衰老机制的初步认知 这一阶段是抗衰老研究的起步阶段，科研人员聚焦衰老表象与基础机制探索，核心围绕氧化应激、端粒磨损、自由基损伤等经典衰老理论展开研究。初步发现热量限制、运动等生活方式干预可延缓衰老，验证了维生素E、维生素C等抗氧化物质的抗衰老潜力，但研究停留在宏观表型层面，未深入分子机制，也无明确的靶向干预策略，整体研究较为粗浅，为后续领域发展奠定了基础认知。 2. 单一策略攻坚期（21世纪初-2015年）：经典抗衰老药物与机制深耕 随着分子生物学技术的发展，抗衰老研究进入机制深耕与单一药物研发阶段，核心聚焦senolytics、senomorphics两大单一干预策略。这一阶段涌现出雷帕霉素、二甲双胍、达沙替尼+槲皮素（D+Q组合）等经典抗衰老干预手段，明确了mTOR通路、DNA损伤修复、细胞凋亡等核心衰老调控通路；同时，衰老细胞的核心特征、SASP的致病机制得到初步解析，天然产物的抗衰老活性也开始被关注，但仍存在靶点模糊、策略单一、转化受阻等问题，领域发展进入瓶颈期。 3. 精准靶向突破期（2016年-2022年）：异质性认知与靶点精细化研究 这一阶段是抗衰老领域的关键转型期，科研人员逐渐意识到衰老细胞的异质性、衰老机制的复杂性，摒弃“一刀切”的干预思路，转向精准靶向研究。一方面，衰老标志物不断完善，从传统的端粒长度、p16、p21，逐步拓展至14项标准化指标，衰老评估更精准；另一方面，靶向特定蛋白、特定通路的精准干预成为主流，AI辅助靶点筛选、高通量化合物筛选技术普及，越来越多的衰老核心靶点被挖掘，同时部分重编程技术、细胞治疗等新兴手段登场，为领域发展注入新活力，但天然产物的靶点研究仍存在较大空白。 4. 多元转化升温期（2023年至今）：跨界融合与落地应用提速 近两年，抗衰老研究进入“基础机制深耕+临床转化提速”的新阶段，呈现三大核心趋势：一是跨界融合，合成生物学、AI制药、表观遗传调控等技术与抗衰老研究深度结合，部分重编程技术逆转细胞衰老、工程化间充质干细胞延缓衰老等突破性成果不断涌现；二是天然产物与中医药抗衰老崛起，药食同源物质的靶点解析、机制研究成为热点，打破了西方化学药物的垄断格局；三是转化落地提速，二甲双胍、天然黄酮类等物质的临床研究快速推进，从动物模型走向灵长类、人体临床试验，同时聚焦衰老上游病因，实现“一种药物干预多种衰老相关疾病”，本项DMY靶向PRDX2的研究正是这一阶段的典型代表。 三、选题与实验设计的底层科研思考 （一）选择该研究方向/选题的核心考量 该项研究的选题并非随机选择，而是结合临床刚需、领域空白、团队基础、转化可行性的四重理性决策，精准踩中领域发展的关键节点： 其一，临床需求迫切。人口老龄化背景下，AD、肿瘤、器官退行性病变等衰老相关疾病发病率攀升，现有抗衰老药物毒性大、适应症窄、疗效有限，临床急需安全、高效、广谱的干预手段，天然产物因其低毒优势成为理想选择。其二，领域空白清晰。当时领域存在三大核心空白：兼具senolytics+senomorphics的抗衰老药物缺失、天然抗衰老产物无明确直接靶点、PRDX2的抗衰老调控机制未被挖掘，选题精准填补这一“空白三角”。其三，分子优势显著。DMY作为药食同源物质，安全性高、前期表型研究充分，仅缺机制与靶点验证，属于“低风险、高回报”的优质选题。其四，团队基础匹配。两大团队分别深耕衰老研究与天然产物靶点研究，技术、模型、资源高度适配，保障研究顺利推进。 （二）实验设计与机制探究的设计逻辑 该研究的实验设计并非常规操作，而是围绕核心科学问题、贴合生物学规律的精准布局，每一步设计都有明确的科研考量： 1. 细胞模型选择：成纤维细胞+小胶质细胞 选择这两类细胞并非随意选取，而是兼顾外周衰老与神经衰老两大核心场景：成纤维细胞是全身分布最广的基质细胞，是SASP的主要来源，直接关联器官老化与肿瘤微环境；小胶质细胞是中枢神经系统的核心免疫细胞，主导神经炎症与AD等神经退行性疾病的发生发展。两类细胞覆盖外周、中枢两大衰老核心领域，可一次性验证DMY抗衰老作用的广谱性，避免单一细胞模型的局限性。 2. 靶点鉴定设计：多技术正交验证 抗衰老靶点研究假阳性率极高，单一技术无法证实直接结合，因此采用“蛋白芯片高通量初筛→pull-down+质谱验证真实互作→SPR定量检测结合亲和力→分子对接预测结合位点→敲低/过表达回补实验验证必要性”的流程，层层递进、多技术交叉验证，既保证了靶点筛选的无偏性，又确保靶点结论的可靠性，符合药物靶点研究的金标准。 3. 机制探究设计：分细胞差异化解析 机制设计充分尊重PRDX2的蛋白功能与细胞异质性：PRDX2核内负责DNA修复、胞质负责ROS清除，成纤维细胞高表达PRDX2，因此侧重探究核转位介导的DNA修复与SASP抑制；小胶质细胞低表达PRDX2，因此侧重探究酶活抑制介导的ROS积累与细胞凋亡。不强行统一机制，而是贴合细胞生理特性差异化解析，保证机制结论的科学性，这也是高水平机制研究的核心特质。 4. 体内验证设计：多疾病模型联动 选择早衰、肿瘤、AD三大模型，核心是实现“基础抗衰老功能+疾病应用”的双重验证：早衰模型证实DMY的基础抗衰老活性，肿瘤模型验证其化疗增效的临床应用潜力，AD模型验证其神经保护价值，从“延缓衰老”拓展至“治疗衰老相关疾病”，大幅提升研究格局与应用价值。 （三）舍弃其他技术路线/策略的核心原因 该研究未选择其他路线，是基于“可靠性、效率、科学性、转化价值”的最优抉择，核心考量如下： 一是舍弃虚拟筛选初筛靶点。虚拟筛选仅为理论预测，假阳性极高，无法作为靶点验证的可靠依据，蛋白芯片+pull-down的直接结合筛选更贴合实验事实，结论更可信。二是舍弃原代细胞起步研究。原代细胞批次差异大、转染难度高、回补实验难以开展，先用永生化细胞夯实机制、锁定结论，再后续拓展原代细胞验证，是效率最高、结论最稳的研究路线。三是舍弃单一疾病模型聚焦。衰老是多种慢病的上游病因，聚焦单一疾病会局限研究格局，从衰老根源出发联动多疾病模型，更契合领域“抗衰治多病”的长远趋势。四是舍弃SOD、CAT等广谱抗氧化靶点。这类靶点无细胞选择性，难以实现精准干预，PRDX2作为调控节点蛋白，具备明确结合口袋，可成药性更强，更适合作为抗衰老药物靶点。五是舍弃直接开展大动物/临床研究。机制未明确就推进临床，属于资源浪费，先在小鼠模型完成“靶点-机制-疗效”闭环，再逐步推进大动物、临床研究，符合转化医学最小试错成本的原则。 四、该研究对未来科研的核心启示 该项研究不仅是一项独立的科研成果，更为抗衰老、天然产物研发领域提供了可复制、可借鉴的科研思路，对未来3-5年的研究方向具有极强的指导意义，核心启示集中于七大层面： 1. 抗衰老药物研发：从“一刀切”转向“细胞精准适配” 未来抗衰老药物不再追求“万能神药”，而是聚焦细胞异质性，以靶点表达、功能状态为分子开关，实现“同一药物、不同细胞、差异化效应”，精准靶向、个性化干预将成为主流，这也是精准抗衰老的核心发展方向。 2. 天然产物研究：从“黑箱表型”转向“靶点明确化” 过往天然产物研究多停留在“有效-抗炎-抗氧化”的浅层描述，未来天然产物研究的核心价值路径为“活性筛选-直接靶点鉴定-分子机制解析-体内验证-临床转化”，明确靶点与机制，才能突破转化瓶颈，实现从经验用药到精准药物的跨越。 3. 靶点研究：从“看表达量”转向“定位+功能+状态” 单一的蛋白表达量分析已无法满足机制研究需求，未来靶点研究需兼顾亚细胞定位、酶活状态、翻译后修饰、细胞特异性表达四大维度，深度挖掘靶点的精细化功能，这将成为机制研究的标配深度。 4. 机制设计：尊重生物学异质性，拒绝强行统一 好的机制研究并非追求形式上的统一规整，而是贴合真实生理规律，允许分细胞、分场景、分通路差异化解析，尊重生物学异质性，才能得出科学、可靠的结论，避免为了“美观”牺牲科研真实性。 5. 转化医学：优先布局低风险天然产物/老药新用 相较于从头合成小分子，药食同源天然产物、已上市药物的老药新用，安全性已知、研发周期短、转化风险低，是抗衰老药物研发的优质赛道，未来科研将更注重“能用、敢用、用得起”的落地价值。 6. 疾病研究：从“治下游慢病”转向“控上游衰老” 衰老是肿瘤、神经退行性疾病、器官老化的共同上游病因，未来慢病研究将跳出单一疾病局限，聚焦衰老根源，实现“一个靶点、一种药物、干预多种老年病”，提升研究的全局价值与临床意义。 7. 课题设计：坚持“基础机制+疾病应用”双轮驱动 纯机制研究易脱离临床，纯疗效研究易缺乏深度，未来高分课题、基金项目将更青睐“机制做深、疾病做广”的双轮驱动模式，兼顾基础学术高度与临床应用价值，打造严谨且实用的科研成果。 五、结语 二氢杨梅素靶向PRDX2的抗衰老研究，是抗衰老领域发展至多元转化阶段的标志性成果，既破解了领域长期存在的研发痛点，又树立了天然产物精准靶向抗衰老的科研范本。其核心价值不仅在于发现了DMY的双重抗衰老活性与PRDX2的新功能，更在于提供了一套贴合临床需求、尊重生物规律、兼顾转化价值的科研设计思路。站在领域发展的视角，这项研究为后续精准抗衰老药物研发、天然产物机制挖掘、衰老相关疾病干预指明了方向，也印证了“立足领域空白、贴合临床刚需、夯实科研逻辑”的高质量研究，才能真正推动学科进步、助力临床转化。 本文原创仅指公众号文章创造，文献内容与图片版权归原著所有，文献解读仅用于学术分享，如有侵权请与后台联系。 关注公众号了解更多科研咨讯、文献解读和期刊选择相关内容； 我司提供质谱鉴定、蛋白质组学等多组学检测，化学蛋白质组学（药物靶点检测），单细胞测序，空间多组学技术，代谢流检测等，肿瘤新生抗原检测；科研之路，规划比努力更重要，采用多种技术赋能科研，优人一步；欢迎交流合作；微信：BioArtOmics 蛋白业务线产品体系 一、修饰组学 （一）常规修饰 磷酸化 - Astral DIA/4D Label free/4D DIA/TMT｜乙酰化｜泛素化 |N - 糖基化｜完整 N 糖肽 ｜O-GlcNAc 糖基化 ｜甲基化｜精氨酸单甲基化｜精氨酸对称二甲基化｜精氨酸不对称二甲基化｜赖氨酸甲基化 （二）其他修饰 琥珀酰化｜丙酰化｜丙二酰化｜戊二酰化｜SUMO 化 ｜乳酸化｜巴豆酰化 Label free （三）外泌体磷酸化 外泌体分离（Evtrap 法 / 超速离心法）+外泌体表证（鉴定）+磷酸化  （四）修饰定性鉴定 磷酸化 PRM— 靶向验证+QE 鉴定 + 修饰搜库 二、蛋白组学 （一）蛋白质组、药靶蛋白质组学等 （二）质谱鉴定 （三）极微量蛋白质组 （四）血液深度蛋白质组

一 引言 磷酸化（phosphorylation）是蛋白质最丰富、也是最重要的翻译后修饰（PTM）之一。通过在特定氨基酸残基上添加一个磷酸基团，细胞可以瞬时改变蛋白的活性、构象、定位甚至命运。催化这一过程的酶被称为激酶（kinase）——它们以ATP为磷酸供体，将高能磷酸基团精准转移至底物分子，是细胞信号网络中的关键调控节点。 按照磷酸化发生的氨基酸位点不同，激酶通常分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶两大类。在全局磷酸化组中，磷酸化最常见于丝氨酸，其次为苏氨酸和酪氨酸。Kirti等人利用磷肽MS的方法，测定得到的磷酸化位点分布比例为：Ser 84.1%，Thr 15.5%，Tyr 0.4%。这表明酪氨酸磷酸化在数量上远低于前两者。然而，数量上的“少数派”，却在功能上扮演着“关键节点”的角色。 酪氨酸激酶虽然在基因组中数量有限，但它们几乎掌控着细胞生长、分裂、分化与凋亡等核心信号通路。一旦调控失衡，极易导致异常增殖和肿瘤发生。因此，酪氨酸激酶被认为是现代精准医学中最重要的“黄金靶点”之一。截至2025年3月，在FDA已批准的85种小分子激酶抑制剂中，超过三分之二直接靶向酪氨酸激酶，其中21种作用于非受体酪氨酸激酶，45种靶向受体酪氨酸激酶。可以说，酪氨酸激酶在很大程度上重构了现代肿瘤治疗的策略框架。 在上一篇文章中，我们已经简要介绍了丝氨酸/苏氨酸激酶家族及其生物学功能。本文将聚焦于酪氨酸激酶，简要梳理其分子机制、信号调控特点，并阐述其成为药物研发领域重要靶点的分子基础。 二  酪氨酸激酶简述 自Tony Hunter在1979年首次证明Rous sarcoma virus的v-Src蛋白具有酪氨酸激酶活性以来，越来越多的酪氨酸激酶被迅速鉴定和功能解析。这一发现首次确立了酪氨酸磷酸化作为一种独立而重要的蛋白翻译后修饰形式，并揭示了其在肿瘤发生中的关键作用。近半个世纪以来，酪氨酸磷酸化已成为真核细胞信号转导体系中的核心调控机制之一，尤其在多细胞生物中发挥重要作用。它广泛参与细胞增殖、细胞周期进程、代谢稳态、转录调控、神经传递、分化与发育以及衰老等多种生理过程。与此同时，对异常酪氨酸激酶活性在肿瘤发生中作用的深入理解，极大推动了靶向治疗的发展。针对异常激活酪氨酸激酶的小分子抑制剂和抗体药物不断问世，标志着分子靶向治疗时代的开启。根据结构与定位特征，酪氨酸激酶可分为两大类：受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）和非受体酪氨酸激酶（Non-Receptor Tyrosine Kinases，NRTKs）。 受体酪氨酸激酶通常为I型单跨膜蛋白，N端为可结合激活配体的胞外结构域，中间为单一跨膜区，C端为包含催化结构域的胞质区。大约三分之二的酪氨酸激酶成员属于RTKs。它们通常通过细胞外结构域与特定蛋白配体（如生长因子或细胞因子）结合而被激活，少数RTKs的配体本身为膜锚定蛋白。配体结合后诱导受体发生二聚或寡聚化，进而在活化环（activation loop）或邻膜区域发生酪氨酸残基的反式自磷酸化（trans-autophosphorylation），从而激活胞内催化结构域。被磷酸化的酪氨酸位点随后作为“对接平台”，招募含有SH2或PTB结构域的信号蛋白，启动下游信号级联反应。不同受体所含的特异性磷酸化位点序列决定了其可招募的信号分子谱，从而赋予信号通路高度的特异性。在人类基因组中，目前已鉴定出约58个RTK成员，根据胞外结构域结构特征和序列同源性可分为约20个亚家族。其中具有代表性的家族包括：EGFR/ErbB家族、VEGFR家族、PDGFR家族、FGFR家族、胰岛素受体家族以及如KIT、FLT3等与造血和干细胞相关RTK。这些不同家族虽然在配体类型、组织表达和生理功能上高度分化，但在激活机制上高度保守，共同构成了调控细胞命运决定的核心信号网络。 相比之下，非受体酪氨酸激酶（NRTKs）缺乏跨膜结构域，多数为可溶性的胞质蛋白，但部分成员可通过脂酰化（如肉豆蔻酰化、棕榈酰化）等翻译后修饰锚定于细胞膜。NRTKs通常不直接感知细胞外信号，而是作为缺乏自身催化结构域受体的催化亚基，参与信号转导。例如，在细胞因子受体、T细胞受体或B细胞受体等系统中，受体本身不具备激酶活性，需要依赖结合的NRTKs完成信号启动。 NRTKs的激活机制通常依赖于受体配体结合后诱导的寡聚化或构象变化，从而使结合于受体胞质尾部的激酶彼此接近并发生反式磷酸化，或解除自身的自抑制构象。许多NRTKs（如Src家族激酶）具有SH2、SH3等调控结构域，其活性通过分子内相互作用维持在抑制状态；当受体被激活后，特定磷酸化位点或结合蛋白打破这种抑制构象，激酶迅速被激活。典型的NRTK包括Src家族、Abl家族、JAK家族以及BTK等，它们广泛参与免疫信号、细胞黏附、细胞骨架重塑及炎症反应等生物过程。 总体而言，RTKs更多承担“信号感受器”的角色，将细胞外信息跨膜传递至胞内；而NRTKs则常作为“信号放大器与整合器”，在胞内对信号进行扩增、分流与调控。两类酪氨酸激酶在结构和激活方式上存在差异，但在功能上高度协同，共同构建了精细而复杂的细胞信号网络。接下来我们将介绍两个重要的酪氨酸激酶，以期表明酪氨酸激酶在信号传导和临床治疗中的重要作用。 三 典型酪氨酸激酶  Src激酶：首个被发现的酪氨酸激酶及原癌基因 酪氨酸激酶Src的研究历史，几乎贯穿了现代分子肿瘤学的发展进程。1911年，Peyton Rous发现一种可导致鸡肉瘤的滤过性病原体，后来被命名为Rous sarcoma virus（RSV）。这一发现首次证明肿瘤可以由病毒引起，奠定了肿瘤病毒学的基础，但当时尚未揭示其分子机制。 20世纪70年代，随着分子生物学技术的迅速发展，研究者从RSV中鉴定出其致癌基因v-src（viral Src）。随后，人们在正常细胞基因组中发现了与之高度同源的细胞基因SRC（c-Src）。这一发现直接促成了原癌基因（proto-oncogene）概念的建立，即正常细胞基因在获得异常激活后可转化为致癌基因，从而驱动肿瘤发生。 1979年，Tony Hunter在研究v-Src转化机制时首次证明Src具有蛋白酪氨酸激酶活性，能够特异性催化酪氨酸残基的磷酸化。这一发现具有里程碑意义，因为在此之前，人们仅认识到蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸或苏氨酸残基上。酪氨酸磷酸化作为一种新的翻译后修饰形式，由此被确立为细胞信号调控的重要机制。此后，大量受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶相继被发现，构建起复杂而精密的细胞信号网络体系。可以说，Src的发现与研究，是现代分子肿瘤学发展史上的重要起点之一。 图1：重组SRC蛋白（Cat # 81815）SDS-PAGE考马斯亮蓝染色（左）和活性检测（右）。 Src家族激酶（Src family kinases，SFKs）是一类典型的非受体酪氨酸激酶，主要成员包括Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Fgr、Blk以及Yes。这些激酶在结构上高度保守，通常包含SH3、SH2和催化结构域，并通过分子内相互作用维持在自抑制状态。从表达谱来看，Src家族成员既包括如Src、Fyn、Yes等广泛表达型激酶，也包括具有明显组织特异性的成员。例如，Lck主要表达于T细胞，Blk主要见于B细胞，而Hck和Fgr多在髓系细胞中表达。这种差异化表达赋予了Src家族在免疫调控和造血系统中的功能特异性。 Src是研究最深入的Src家族成员，其结构域由N端至C端呈现出典型的“调控模块+催化核心”式排列： [1] SH4结构域（residues 2–19），位于Src最N端，含有脂酰化修饰位点（如肉豆蔻酰化），决定Src的膜定位能力，是其发挥信号转导功能的空间基础。 [2] 独特脂质结合结构域（ULBD，residues 60–67），该区域对于Src与特定膜脂的相互作用至关重要，参与调控膜微环境定位与构象稳定。SH4结构域与ULBD通常被合称为SH4-unique domain（SH4UD），在部分文献中也被称为Src N-terminal regulatory element（SNRE）。这一N端区域不仅负责膜锚定，还参与构象调节和信号整合。 [3] SH3与SH2调控结构域（residues 84–145与151–248），这两个结构域在Src家族成员之间高度同源，分别识别富含脯氨酸序列和磷酸化酪氨酸基序。它们通过分子内相互作用参与维持Src的自抑制构象，是“分子开关”调控机制的核心组成部分。 [4] SH1（激酶结构域，residues 270–523），即催化结构域，在不同酪氨酸激酶之间高度保守，负责底物磷酸化反应，是Src生物学功能的执行核心。 值得注意的是，尽管科研界长期致力于解析Src的完整三维结构，但由于SH4UD本质上属于高度动态且内在无序的结构区域，难以通过晶体学方法解析，因此直到2024年Maria等人才首次解析了Src在非磷酸化状态下的近完整构象结构。这种结构上的“柔性”特征，反而可能是Src作为信号整合枢纽的重要基础，使其能够适应不同膜环境与信号复合体。 在Src的调控机制中，两个关键酪氨酸位点的磷酸化构成了其分子开关的核心：SH1催化结构域上的Tyr419（pY419）和C端尾部的Tyr530（pY530）。在静息状态下，Src通过分子内抑制维持低活性构象：C端Tyr530被磷酸化后可被SH2结构域结合，同时SH3结构域与连接区富脯氨酸序列相互作用，形成一种“折叠”的紧凑球状抑制构象。该构象限制了催化结构域（SH1）的构象自由度，使激酶活性处于低水平或关闭状态。位于激酶结构域的Tyr419残基的自磷酸化会稳定激活构象，增强底物结合与催化效率。与pY530形成的紧凑抑制状态不同，pY419状态下的Src呈现出更高的构象动态性和结构开放性。已有结构与动力学研究表明，在缺乏抑制性修饰（如pY530）的情况下，Y419的自磷酸化可自发发生，从而驱动Src进入高活性状态。 功能上，Src并非单一通路的下游激酶，而是多个受体酪氨酸激酶（RTKs）信号网络中的“整合与放大节点”。它能够与多种膜受体发生物理或功能性相互作用，从而在不同信号轴之间建立耦联。Src可被多种受体酪氨酸激酶（RTKs）募集和激活，包括EGFR、ERBB2、MET、PDGFRA、IGF1R、FGFR1以及KDR等。当这些受体被其配体激活后，其胞质尾部磷酸化位点可被Src的SH2结构域识别，促使Src定位至信号复合体并被激活。反过来，Src又可磷酸化受体或适配蛋白，形成正反馈放大回路。这种协同放大机制，使Src成为多个RTK通路的共用放大器。 在下游信号层面，Src可促进Ras-GTP水平升高，增强MAPK级联反应，调控细胞增殖与转录程序；同时通过促进PI3K招募和激活，增强AKT信号轴，从而调节细胞存活与代谢稳态。除RTK通路外，Src还与整合素、E-cadherin及PTK2（FAK）形成复合体，参与黏附斑组装、细胞迁移及细胞骨架重塑。这种跨通路整合能力，使Src成为信号网络中的“放大器”和“枢纽开关”。 在肿瘤生物学中，尽管SRC本身在多数实体瘤中并非高频突变基因，但其持续性活化常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中，并与侵袭增强、远处转移及耐药形成密切相关。Src还参与血管生成调控，尤其在VEGF信号轴中影响血管通透性和内皮细胞迁移，进一步促进肿瘤微环境重塑。这推动了Src靶向抑制剂的研发，并促成了多种多激酶抑制剂的临床应用。 目前，多种具有Src抑制活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂已获美国FDA批准用于临床治疗。其中，Bosutinib、Dasatinib和Ponatinib被批准用于治疗慢性髓性白血病（CML）。这些药物在抑制BCR-ABL融合激酶的同时，也对Src家族激酶具有显著抑制作用。另一方面，Vandetanib获批用于髓质甲状腺癌的治疗，其靶点谱包括VEGFR、EGFR和RET等激酶，并可间接影响Src相关信号网络。除已获批药物外，Src/BCR-Abl双重抑制剂Saracatinib和AZD0424也正在针对多种实体瘤（包括乳腺癌和肺癌）开展临床研究。 从分子机制上看，目前大多数Src抑制剂属于ATP竞争性小分子。ATP以及治疗性Src抑制剂（如Dasatinib和Ponatinib）均结合于Src激酶结构域的ATP结合口袋。它们通过与催化裂隙中的关键gatekeeper残基形成疏水相互作用，同时与连接激酶N-lobe和C-lobe的铰链区（hinge region）残基形成稳定的氢键网络，从而阻断ATP的正常结合与磷酸转移反应。这种结合模式有效抑制激酶活性，稳定其失活构象，进而抑制下游信号传导。 综上所述，Src的研究不仅揭示了酪氨酸磷酸化这一信号调控机制的核心地位，也奠定了原癌基因理论与分子靶向治疗的理论基础。从肿瘤病毒学到结构生物学，再到精准医疗时代，Src长期处于信号转导与肿瘤研究的重要前沿位置，其科学价值与临床意义仍在不断拓展。 EGFR：最早被明确证明具有受体酪氨酸激酶活性的受体 表皮生长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶研究史上最具里程碑意义的分子之一，也是肿瘤分子靶向治疗最成功的靶点之一。20世纪60–70年代，Stanley Cohen系统阐明了表皮生长因子（EGF）及其受体的生物学功能，开启了这一领域的研究。1982年，他们鉴定出一种约170kDa的可溶性多肽，既具有EGF结合活性，又具有蛋白激酶活性，随后证明该受体是一种蛋白酪氨酸激酶——这一发现具有革命性意义。EGFR也成为首个被明确证明受体过度表达与癌症发生密切相关的受体酪氨酸激酶，奠定了受体驱动型肿瘤理论的基础。 在分类上，EGFR属于ErbB/HER家族的一员（该家族成员还包括ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4），但在功能和临床意义上，EGFR是该家族中研究最深入、机制最清晰、应用最广泛的成员。EGFR可与多种配体结合，包括EGF、TGF-α等，其配体谱系最为丰富，这种广泛的配体识别能力使EGFR成为多种生理信号的汇聚点。相比之下，ERBB2无已知高亲和力可溶性配体，ERBB3激酶活性较弱，ERBB4则只在特定组织中发挥功能。因此，在多数生理与病理情境中，EGFR是信号启动的核心受体。 在结构上，EGFR具有典型的受体酪氨酸激酶结构：N端为被糖基化修饰的细胞外配体结合结构域，中间为单次跨膜螺旋区，胞内区段包括近膜区（juxtamembrane segment）、酪氨酸激酶结构域以及含多个自磷酸化位点的C端尾部。正是这些C端酪氨酸残基在激活后形成信号平台，招募多种含SH2或PTB结构域的适配蛋白。 图2：重组EGFR (672-1210) 蛋白（Cat # 81971）考马斯亮蓝染色（左）和活性检测（右） 在分子机制上，生长因子与EGFR结合会引发细胞外结构域显著构象重排，使其“二聚臂”（位于结构域II）暴露，从而促进两个配体-受体复合物形成稳定的二聚体。随后，胞内激酶结构域会形成不对称同源二聚体：一个激酶的C-lobe激活另一个激酶的N-lobe，引发变构刺激并增强催化活性。这种不对称激活模式被认为是EGFR激酶活化的核心机制。激活后，EGFR C端尾部发生多位点自磷酸化，形成高效的信号招募平台。 激活后的EGFR通过其磷酸化酪氨酸位点招募多种含SH2或PTB结构域的信号蛋白，启动多个核心信号通路，包括：PI3K/Akt通路，主要调控细胞存活与代谢；Ras/Raf/MEK/ERK1/2（MAPK）级联通路，调控细胞增殖与分化；PLCγ通路，参与钙信号与蛋白激酶C激活。因此，EGFR在细胞命运决定、组织修复和发育调控中发挥核心作用。 在肿瘤生物学中，EGFR的异常激活具有重要意义。EGFR的过度表达或激活突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，尤其是在非小细胞肺癌中，EGFR激活突变已成为精准分型和治疗决策的关键分子标志。此外，EGFR信号增强还与头颈鳞癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤等密切相关。EGFR是最早被确立为驱动基因的受体酪氨酸激酶之一。 围绕EGFR开发的靶向治疗策略已成为精准医学的典范。EGFR激活突变（如激酶结构域点突变）是肺癌精准治疗的重要分子标志，直接指导靶向药物选择。在小分子酪氨酸激酶抑制剂方面，Gefitinib、Erlotinib和Afatinib等口服喹唑啉类衍生物被用于治疗EGFR突变型肺癌，通过竞争ATP结合位点抑制激酶活性。在单抗治疗方面，Cetuximab和Panitumumab靶向EGFR细胞外结构域，阻断配体结合和受体二聚化，被广泛用于结直肠癌及头颈癌治疗。这些策略均围绕EGFR本身的结构和功能展开，凸显其作为药物靶点的独特价值。 ErbB家族其他成员，如ERBB2在特定癌种中也具有重要意义。Lapatinib是一种EGFR/ERBB2双重抑制剂，用于ERBB2过度表达的乳腺癌。单抗治疗方面，Trastuzumab、Pertuzumab以及Ado-trastuzumab emtansine均靶向ERBB2的细胞外结构域，用于ERBB2阳性乳腺癌治疗。其中Ado-trastuzumab emtansine属于抗体-药物偶联物（ADC），可将细胞毒性药物定向递送至ERBB2过度表达的肿瘤细胞。 尽管这些靶向治疗显著改善了患者预后，但获得性耐药几乎不可避免，常见机制包括二次突变、旁路信号激活以及下游通路重编程。因此，当前研究重点在于开发新一代抑制剂、双靶点或多靶点策略，以及靶向药物与化疗、免疫治疗或抗体-药物偶联物的联合应用，以延缓或克服耐药的发生。 总体而言，在ErbB家族中，EGFR不仅是最早被发现和机制解析的成员，也是分子肿瘤学和精准医学发展史上的关键分子。EGFR的发现与机制解析不仅奠定了受体酪氨酸激酶信号转导理论基础，也开创了分子分型与靶向治疗的新时代，是现代肿瘤分子医学发展历程中的核心分子之一。 四 结语 从Src到EGFR结构与功能的系统解析，酪氨酸激酶研究几乎贯穿了现代分子肿瘤学的发展历程。针对蛋白质酪氨酸磷酸化这一核心调控机制的深入研究，将肿瘤的本质逐步还原为信号网络层面的失衡与重编程。受体酪氨酸激酶与非受体酪氨酸激酶之间的层级协作、放大与反馈调控，共同构建了一个高度动态的信号调控体系，而肿瘤正是在这一体系被异常“劫持”后产生的系统性疾病。 靶向非受体与受体酪氨酸激酶的治疗策略随后在血液系统肿瘤与实体瘤中相继取得突破。首个酪氨酸激酶抑制剂Imatinib（伊马替尼，商品名：格列卫）于2001年上市。Imatinib是一种TKI（酪氨酸激酶抑制剂），被普遍认为是现代靶向治疗的里程碑。Imatinib可以特异性抑制慢性粒细胞白血病（CML）的核心驱动因子BCR-ABL融合蛋白，通过竞争性结合ATP位点，Imatinib有效阻断异常持续活化的ABL激酶信号，显著改善了大多数CML患者的生存期和预后。Imatinib的成功不仅验证了“单一驱动突变可被精准抑制”的概念，也确立了基于分子分型的靶向治疗模式。其社会影响亦远超生物医学领域，2018年电影《我不是药神》便以此药为现实背景，通过CML患者面临高价创新药物的经济学困境，折射出原研药专利保护、仿制药生产、医保体系覆盖范围以及公共卫生政策之间的复杂社会学问题。这一事件使“靶向治疗”从专业医学语境进入公共讨论空间，也推动了关于创新药定价机制以及社会公平性等社会问题的广泛反思。 在此基础上，靶向酪氨酸激酶的治疗策略迅速扩展至实体瘤领域。以BCR-ABL、EGFR为代表的酪氨酸激酶抑制剂的发展，从可逆ATP竞争抑制剂到共价不可逆抑制剂，再到突变选择性第三代分子，清晰地体现了从结构解析到耐药机制以及理性设计最后临床验证的转化路径。与此同时，单克隆抗体、抗体-药物偶联物以及双特异性抗体等策略不断拓展ErbB信号调控的干预层级，使胞外阻断与胞内抑制形成互补。 然而，酪氨酸激酶靶向治疗的成功，并未终结问题本身。获得性耐药、旁路激活、信号网络重塑及肿瘤微环境的调节作用，提示我们肿瘤并非由单一驱动节点决定，而是一个具有高度适应性的复杂系统。对耐药突变（如gatekeeper突变）、下游通路再激活以及跨通路补偿机制的研究，正在推动药物设计从单靶点抑制走向网络层级调控，从抑制功能走向诱导降解与精准选择性调控。 可以预见，未来酪氨酸激酶研究将呈现三个方向：第一，更高分辨率的结构与动力学解析，以支持抑制剂的精确设计；第二，多维联合策略的系统优化，包括与免疫治疗、抗血管生成治疗及代谢干预的协同；第三，以肿瘤进化为基础的动态治疗策略，通过分子分型与实时监测实现真正意义上的个体化干预。 从基础发现到临床转化，酪氨酸激酶的研究不仅改变了我们对癌症信号转导的理解，也重塑了抗肿瘤治疗的思维模式。以Src与EGFR为代表的分子，只是这一庞大信号家族中的典型缩影。我们期待在未来肿瘤生物学与精准治疗的研究与实践中，以酪氨酸激酶信号体系为代表的分子网络研究，能够不断拓展理论边界与治疗手段，续写一个更加精准且可持续的抗肿瘤治疗新图景。 Active Motif拥有各种重组酪氨酸激酶蛋白和抗体。另外，我们还拥有丝氨酸/苏氨酸激酶、组蛋白乙酰化酶（HATs）、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、Bromo结构域、甲基转移酶（DNMT）、组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白脱甲基化酶（HDM）、染色质重塑蛋白（如组蛋白）等一系列表观遗传领域蛋白。由于表观遗传失调与许多疾病有关，因此这些调节剂是研究人员进行检测开发和药物发现计划的重要工具。 向上滑动查阅激酶相关蛋白 关注Active Motif 表观资讯  实验技术 最新产品  讲座培训 Active Motif拥有 20 多年的经验，为生命科学、临床、制药和药物研发组织提供表观遗传学和基因调控研究工具。我们拥有世界领先的实验产品组合、全基因组服务以及验证过的用于表观遗传和基因调控研究的抗体，我们的产品和服务已被 1000 多篇发表文章和出版物引用。 在 Active Motif，我们相信表观基因组的知识将是精准医学发展的关键。因此，我们在全球范围内提供端对端的技术服务支持。包括ChIP-seq，ATAC-seq等众多技术服务。