Assessment of the effect of quercetin on glycemic index and inflammatory markers in prediabetes patients: A randomized placebo-controlled clinical trial

开始日期2024-09-22

申办/合作机构

Mashhad University of Medical Sciences

RBR-6t3w7pt / Not yet recruitingN/AIIT

Evaluation of the clinical longevity of a universal adhesive system containing nanoencapsulated quercetin in self-etch mode in non-carious cervical lesion restorations: a double-blind randomized clinical trial.

开始日期2024-08-06

申办/合作机构

Universidade Estadual de Ponta Grossa

[+1]

CTRI/2024/06/069332 / Not yet recruiting临床2期IIT

Development of a Mucoadhesive gel with and without quercetin and evaluation of its efficacy on the surgical wound after laser frenectomy : A randomized clinical control trial - NIL

开始日期2024-07-25

申办/合作机构-

100 项与槲皮素相关的临床结果

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100 项与槲皮素相关的转化医学

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100 项与槲皮素相关的专利（医药）

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21,930

项与槲皮素相关的文献（医药）

2106-07-05·Oncotarget

Functional TRAIL receptors in monocytes and tumor-associated macrophages: A possible targeting pathway in the tumor microenvironment

Article

作者: Grizzi, Fabio ; Sironi, Marina ; Mantovani, Alberto ; Pasqualini, Fabio ; Allavena, Paola ; Belgiovine, Cristina ; Liguori, Manuela ; Bergomas, Francesca ; Pesce, Samantha ; Buracchi, Chiara

Despite the accepted dogma that TRAIL kills only tumor cells and spares normal ones, we show in this study that mononuclear phagocytes are susceptible to recombinant TRAIL via caspase-dependent apoptosis. Human resting monocytes and in vitro-differentiated macrophages expressed substantial levels of the functional TRAIL receptors (TRAIL-R1 and TRAIL-R2), while neutrophils and lymphocytes mostly expressed the non-signaling decoy receptor (TRAIL-R3). Accordingly, exclusively monocytes and macrophages activated caspase-8 and underwent apoptosis upon recombinant TRAIL treatment. TRAIL-Rs were up-regulated by anti-inflammatory agents (IL-10, glucocorticoids) and by natural compounds (Apigenin, Quercetin, Palmitate) and their treatment resulted in increased TRAIL-induced apoptosis. In mice, the only signaling TRAIL-R (DR5) was preferentially expressed by blood monocytes rather than neutrophils or lymphocytes. In both mice and humans, Tumor-Associated Macrophages (TAM) expressed functional TRAIL-R, while resident macrophages in normal tissues did not. As a proof of principle, we treated mice bearing a murine TRAIL-resistant fibrosarcoma with recombinant TRAIL. We observed significant decrease of circulating monocytes and infiltrating TAM, as well as reduced tumor growth and lower metastasis formation. Overall, these findings demonstrate that human and murine monocytes/macrophages are, among leukocytes, uniquely susceptible to TRAIL-mediated killing. This differential susceptibility to TRAIL could be exploited to selectively target macrophages in tumors.

2024-12-31·Annals of medicine

Substance basis and pharmacological mechanism of heat-clearing herbs in the treatment of ischaemic encephalopathy: a systematic review and network pharmacology

Review

作者: Zhang, Jiahao ; Sun, Qianqian ; Liu, Jiping ; Zhao, Andong ; Wang, Bin ; Hu, Tian ; Zhou, Xuewei ; Wang, Chuan

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Ischaemic encephalopathy is a common cerebrovascular disease caused by insufficient blood supply to the cerebral vessels. The ischaemic encephalopathy is closely associated with the development of many chronic diseases such as obesity, hypertension and diabetes. Neurotrophic therapy has become the main therapeutic strategy for ischaemic encephalopathy. However, neurotrophic drugs only slightly recover the neurological function of patients, and their long-term efficacy is uncertain. Previous reports revealed that the active ingredients of natural medicines play important roles in the treatment of cerebral ischemia. In this study, we reviewed clearing herbs with anti-ischaemic encephalopathy functions using the data from quantitative statistical and network pharmacological exploration methods. We also discussed the different bioactive components and pharmacological effects of these herbs.

METHODS:

First, we collected Chinese herbal prescriptions against ischaemic encephalopathy in four databases. Then, we statistically analysed the frequency of application of heat-clearing herbs to obtain the commonly used heat-clearing herbs against ischaemic encephalopathy, and classified them according to their efficacy according to the statistical results, to summarize the mechanism of anti-ischaemic effects of different bioactive components; Second, the network database was used to obtain the above components of heat-clearing Chinese medicines and their corresponding targets of action, disease targets of ischaemic stroke; Venny 2.1.0 was used to obtain component-disease target intersections; Cytoscape was used to construct the 'Drug-Active Ingredient-Target Network Graph '; DAVID was used for GO and KEGG enrichment analysis.

RESULTS:

Literature and database screening involved 149 prescriptions, with a total of 269 flavours of Chinese medicines and 20 flavours of single-flavour heat-clearing Chinese medicines; The top nine in terms of frequency of use were Radix Paeoniae Rubra、Rehmanniae Radix Praeparata、Figwort Root、Cortex Moutan、Scutellariae Radix、Coptidis Rhizoma、Gardeniae Fructus、Cassiae Semen、Lonicerae Japonicae Flos. The common components obtained from network pharmacology were beta-sitosterol, quercetin, and stigmasterol, which mainly act on key targets such as RELA, AKT1, JUN, PRKACA, PTGS2, RAF1 and CHUK; and their active ingredients are mainly involved in signalling pathways such as Calcium, PI3K-Ak, MAPK, cAMP, IL-17, HIF-1, TNF, T-cell receptor, NF-kappa B and JAK-STAT.

CONCLUSIONS:

Heat-clearing herbs are useful and promising for the protection against and prevention of ischemic encephalopathy. The results of the network pharmacological studies are similar to the mechanisms of anti-ischemic encephalopathy of the active ingredients of the purgative herbs we have listed; Thin either directly protects cerebrovascular tissues by improving vascular permeability and reducing the area of infarcted tissues, or produces protective effects through molecular signaling pathways. It can be seen that the components of heat-clearing Chinese medicines can exert cerebroprotective effects through multiple pathways, which provides us with a reference for further development and study of heat-clearing Chinese medicines in the treatment of ischemic cerebrovascular diseases.

2024-12-31·Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry

Discovery of new thymol-3,4-disubstituted thiazole hybrids as dual COX-2/5-LOX inhibitors with in vivo proof

Article

作者: El-Zemity, Saad R ; Al-Kubeisi, Ahmed K ; Nassra, Rasha A ; El-Miligy, Mostafa M M ; Hazzaa, Aly A

New thymol-3,4-disubstitutedthiazole hybrids were synthesised as dual COX-2/5-LOX inhibitors. Compounds 6b, 6d, 6e, and 6f displayed in vitro inhibitory activity against COX-2 (IC₅₀= 0.037, 0.042, 0.046, and 0.039 µM) nearly equal to celecoxib (IC₅₀= 0.045 µM). 6b, 6d, and 6f showed SI (379, 341, and 374, respectively) higher than that of celecoxib (327). 6a-l elicited in vitro 5-LOX inhibitory activity higher than quercetin. 6a-f, 6i-l, 7a, and 7c possessed in vivo inhibition of formalin induced paw edoema higher than celecoxib. 6a, 6b, 6f, 6h-l, and 7b showed gastrointestinal safety profile as celecoxib and diclofenac sodium in the population of fasted rats. Induced fit docking and molecular dynamics simulation predicted good fitting of 6b and 6f without changing the packing and globularity of the apo protein. In conclusion, 6b and 6f achieved the target goal as multitarget inhibitors of inflammation.

项与槲皮素相关的新闻（医药）

2024-09-04

·生物谷

卵巢衰老的秘密，你知道么？Nature子刊揭秘｜人卵巢衰老的时空转录组学变化及FOXP1的调控作用

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～导读卵巢功能的衰退是一个复杂的生理过程，它涉及到多种细胞类型和分子途径的变化。近期一项发表于《Nature Aging》杂志的研究“Spatiotemporal transcriptomic changes of human ovarian aging and the regulatory role of FOXP1”，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，揭示了人类卵巢衰老的新机制，并发现了FOXP1这一关键调节因子在卵巢衰老中的重要作用。研究背景卵巢功能衰退是女性生殖生命周期的一个重要阶段，它伴随着激素水平的变化和生殖能力的逐渐丧失。卵巢衰老的具体机制尚不清楚，但已知涉及多种细胞类型和分子途径的变化。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术等高通量分析方法为深入了解卵巢衰老提供了强有力的技术支持。研究设计与结果研究团队收集了15例处于不同年龄段的健康卵巢样本（图1a），并将其分为三组：年轻组（18-28岁）、中年组（36-39岁）和老年组（47-49岁）。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），共检测了来自9个卵巢组织的数万个细胞，通过聚类分析确定了八种主要的卵巢细胞类型（图1b）；通过空间转录组学技术，在组织切片上捕获mRNA并进行测序，观察到了它们在时空上的转录组变化（图1a），构建了一个全面的人类卵巢衰老时空图谱。研究人员还基于临床样本的分析结果，筛选出卵巢衰老相关的因子，并通过细胞和动物实验发现了卵巢衰老的关键调节因子FOXP1。图1：人类卵巢细胞的单细胞转录组分析和空间定位研究团队首先通过单细胞RNA测序鉴定了八种主要的卵巢细胞类型（图1b）：颗粒细胞（GC）、卵母细胞、膜和间质（T&S）细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞、NK细胞以及T细胞，其中T&S细胞最为丰富。随后，将单细胞测序数据与通过空间转录组数据整合，成功地定位了这些细胞在卵巢内的具体分布情况（图1c-d）。结果显示，DNA损伤响应通路在卵细胞衰老中扮演了重要角色，而FOXP1则作为一种新的调控因子，其表达水平随着年龄增长而下降，并且能够抑制CDKN1A基因的转录。图2：细胞类型特异性的转录时空变化对差异表达基因进行分析发现，与细胞衰老相关的信号通路在老年组卵巢细胞中表现出上调的趋势，如FoxO信号通路、IL-17信号通路、NF-κB信号通路、NOD样受体信号通路、p53信号通路和PI3K-Akt信号通路等。基于空间转录组的分析发现，在老龄卵巢的卵泡、皮质和髓质区域，细胞衰老和衰老相关分泌表型（SASP）信号通路的活性显著增加（图2c）。同时，老年组所有卵巢细胞亚型均表现出细胞衰老标记物CDKN1A的上调（图2e&f）。这些结果验证了器官衰老与细胞衰老的相关性。图3：卵细胞在衰老过程中的时空变化接着研究者深入分析了卵母细胞、颗粒细胞以及T&S细胞在卵巢衰老过程中的时空变化。研究者通过拟时序分析鉴定出了3类卵母细胞亚型，并发现了卵细胞在衰老过程中卵母细胞亚型的动态变化（图3a-c），其中在老年组富集卵母细胞亚型表现出DNA和细胞器损伤甚至是凋亡的特点（图3d&e）。此外，研究还发现卵母细胞与其他卵巢细胞之间的通讯在老龄组中显著增强，特别是MDK-LRP1信号通路（图3g-h），这可能与慢性炎症和细胞通讯的增加有关。图4：颗粒细胞亚群在衰老过程中的时空转录变化颗粒细胞包裹卵母细胞且与卵母细胞有丰富的相互作用。研究者同样鉴别出三种颗粒细胞亚群，亚型1主要分布在窦卵泡卵丘，亚型2主要分布在卵泡壁，亚型3在窦卵泡中有广泛分布（图4d）。其中亚型3在老年组中比例最高，且表现出细胞凋亡和细胞周期信号的富集（图4a-c），且增殖能力弱。研究者发现所有3种颗粒细胞亚型的细胞衰老信号在老年组均上调（图4i-k），并且LMNA可作为颗粒细胞衰老标记物。图5：5个T&S细胞亚群在衰老过程中的时空变化对T&S细胞的深入分析鉴定出5种T&S细胞亚型（图5a），并分析了它们的分布（图5d）和转录时空变化（图5f-i）。统计数据表明，T&S细胞亚型2和亚型5在老年组中数量减少。其中，亚型2富集细胞外基质和细胞外囊泡相关基因，而亚型5被鉴定为炎症样成纤维细胞，可能参与排卵后修复（图5b&5e）、与老年卵巢中卵泡和排卵减少一致。此外，老年组细胞衰老信号同样在所有T&S细胞亚型中均上调（图5h-k）。图6：FOXP1在卵巢衰老中的作用以上这些结果均表明细胞衰老与卵巢的衰老密切相关。为了探索卵巢衰老的关键转录因子，研究人员通过转录因子分析筛选出3个转录因子：FOXP1、SOX4和FOS（图6a&b）。通过对人颗粒细胞系（COV434）和原代T&S细胞的表达干预，研究人员发现FOXP1对细胞衰老的影响最大（图6c-j），并通过ChIP-qPCR和双荧光素酶报告实验证明FOXP1对衰老标志物CDKN1A有直接的转录调控作用（图6k&l），上调FOXP1可抑制细胞衰老（图6m-p）。在此基础上，研究人员进一步构建了颗粒细胞条件性敲除FOXP1小鼠（图7a），发现FOXP1的条件性敲除导致雌鼠卵巢和卵泡发育异常（图7b-g），并且卵巢组织表现出更强的细胞衰老、DNA损伤和细胞凋亡表型。最后，研究人员试验了三种常见的抗衰老药物（非瑟酮，槲皮素和达沙替尼），发现槲皮素能够上调FOXP1表达并发挥卵巢抗衰老（图8），但是当小鼠年龄达到48周时，这种抗衰老作用已不明显，提示槲皮素可作为一种早期卵巢抗衰老策略。图7：在GC中条件敲除FOXP1可加速小鼠卵巢衰老图8：槲皮素治疗可保护中年小鼠的卵巢储备拓展延伸单细胞RNA测序(scRNA-seq)在其他科研领域的应用 ● 癌症研究：scRNA-seq被广泛应用于癌症研究中，用于识别肿瘤微环境中的细胞异质性，发现新的癌细胞亚群，并探索免疫治疗的新靶点。 ● 发育生物学：该技术在发育生物学领域也有广泛应用，帮助科学家们追踪细胞命运决定过程中的基因表达变化，揭示胚胎发育过程中细胞分化和组织形成的机制。 ● 免疫学：scRNA-seq对于理解免疫系统中的细胞多样性至关重要，它可以揭示免疫细胞如何响应病原体感染，并指导疫苗的设计和免疫疗法的发展。空间转录组学技术在其他科研领域的应用 ● 神经系统研究：空间转录组学技术被用来研究大脑中的神经元分布和功能，揭示神经网络的形成和疾病状态下神经元活动的变化。 ● 再生医学：在再生医学领域，该技术用于研究组织修复过程中的细胞空间排列和相互作用，为组织工程和再生医学提供基础数据。 ● 肿瘤学：空间转录组学技术可以揭示肿瘤内部的细胞空间分布及其与周围微环境的关系，这对于理解肿瘤侵袭和转移机制非常重要。临床应用与展望本研究不仅加深了我们对于卵巢衰老生物学机制的理解，而且为临床医生和科研工作者提供了新的思路和工具来诊断和治疗卵巢相关疾病。未来，基于这些发现，可能会开发出新型药物或治疗方法，用于预防或治疗卵巢早衰、提高生育能力以及改善更年期症状。随着单细胞测序技术的不断进步和广泛应用，我们可以期待更多关于人体器官衰老机制的深入研究，进而推动临床实践的发展。卵巢衰老的研究成果将有助于我们更好地理解这一复杂过程，并为提高女性健康水平开辟新的道路。注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。参考文献 Wu M, Tang W, Chen Y, Xue L, Dai J, Li Y, Zhu X, Wu C, Xiong J, Zhang J, Wu T, Zhou S, Chen D, Sun C, Yu J, Li H, Guo Y, Huang Y, Zhu Q, Wei S, Zhou Z, Wu M, Li Y, Xiang T, Qiao H, Wang S. Spatiotemporal transcriptomic changes of human ovarian aging and the regulatory role of FOXP1. Nat Aging. 2024 Apr;4(4):527-545. 点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多实验技术服务支持~

信使RNA细胞疗法

2024-09-03

·动脉网

脱胎于哈佛，诺奖得主参与创立，这家企业用合成生物学+AI制药押注抗衰赛道

在当今生物医药领域的前沿，合成生物学、AI制药正在开辟新的药物发现路径。而合成生物学与AI制药的结合，更为药物研发带来了深远的积极影响。人工智能在药物设计方面的应用，通过预测靶点蛋白的三维结构和药物与蛋白质的相互作用，极大地提升了药物设计的精确度和效率。合成生物学则通过“设计-构建-测试-学习”（DBTL）循环，实现了对生物系统的工程化改造，这种系统化的方法论与AI的数据分析和模式识别能力相结合，进一步加速了药物的发现和开发过程。这场科技革新的浪潮中，Integrated Biosciences公司以其突破性的研究和创新技术脱颖而出。Integrated Biosciences成立于2022年，专注于利用合成生物学和人工智能驱动的小分子药物发现平台，开发针对与年龄、衰老相关疾病的下一代治疗方法。公司由Felix Wong博士和Max Wilson博士领衔创立，不仅汇聚了来自麻省理工学院、哈佛大学和普林斯顿大学的顶尖科学家，更吸引了包括诺贝尔化学奖得主在内的豪华顾问团队，致力于寻求针对老年相关疾病的革命性治疗方案。诺奖得主协助创办，聚焦多种老年疾病随着全球人口老龄化的加剧，与年龄相关的疾病治疗需求日益增长。由此，Integrated Biosciences应运而生，旨在通过合成生物学和AI的协同效应，推动药物发现进程。公司的研究重点在于探索与年龄相关的细胞应激反应，这些反应与多种老年疾病的发展密切相关。通过构建虚拟的细胞应激模型，Integrated Biosciences能够在硅片上模拟复杂的生物过程，进而利用AI的强大计算能力，从庞大的化合物库中筛选出潜在的有效药物分子。 Integrated Biosciences的创始团队比较年轻。联合创始人Felix Wong博士拥有哈佛大学的数学、计算机科学和物理学学位。他曾获得 NIH K25 指导定量研究职业发展奖，并入选2023年福布斯 30 位 30 岁以下医疗保健行业精英榜。另外一位联合创始人兼科学顾问委员会会员Max Wilson博士，自 2018 年起担任加州大学圣巴巴拉分校分子生物学教授，拥有光遗传学、综合应激反应等方面的专业知识，并拥有斯沃斯莫尔学院和普林斯顿大学生物学、生物物理学和生物工程学位。除年轻的创始团队外，Integrated Biosciences配备了十分豪华且经验丰富的科学顾问委员会。 David W.C. MacMillan 博士是普林斯顿杰出大学化学教授，2021年，他被授予诺贝尔化学奖，以表彰他在不对称有机催化发展方面的贡献。MacMillan 拥有加州大学欧文分校和格拉斯哥大学的化学学位，是美国国家科学院院士、皇家学会院士和美国艺术与科学学院院士。同时，他是 Chiromics LLC、Penn PhD LLC、Dexterity Pharma LLC 和 Antenna Bio LLC 的联合创始人，在药物化合物发现与筛选方面拥有深厚的背景。 James J. Collins 博士是麻省理工学院生物工程学教授。他曾获得麦克阿瑟奖和罗德学者称号，拥有圣十字学院和牛津大学的物理学学位，也是美国国家工程院、美国国家医学院和美国国家科学院院士。作为合成生物学领域的先驱，Collins创业经验丰富，是Senti Biosciences、EnBiotix、Synlogic和 Sherlock Biosciences 的联合创始人。其中，Senti Biosciences已是行业内赫赫有名的合成生物学企业。年轻创始团队与成熟科学家、企业家的想法相互碰撞，为Integrated Biosciences站在前沿提供了动力。合成生物学+AI，打造全新小分子药物发现技术平台作为一家刚刚成立两年的公司，Integrated Biosciences目前还在搭建自身的小分子药物发现平台。他们希望以其先进的深度学习模型，提高药物发现的效率，在准确性和预测能力上取得显著进步。据公司官网介绍，Integrated Biosciences专有的合成生物学技术，能够帮助虚拟激活细胞应激反应，发现针对应激细胞的药物，并快速识别药物靶点。细胞应激反应会导致神经退化、癌症、糖尿病、骨关节炎和其他与年龄相关的疾病。利用小分子疗法针对这些应激反应可以改善病情，并有助于调节健康衰老。公司也开发了下一代深度学习方法来识别小分子化合物，加速药物发现工作。就在公司成立1年之际，Integrated Biosciences发布了其基于AI技术平台而收获的新成果。 2023年12月，公司在Nature杂志上发表最新研究成果，展示了其AI平台在发现新型抗生素方面的应用，这一成果不仅是对过去60年抗生素研发历史的一次重大突破，更是AI在药物发现领域应用潜力的有力证明。这篇文章详细介绍了Integrated Biosciences平台在发现解决抗生素耐药性问题的新型小分子抗生素方面的应用。在他们的研究中，研究人员虚拟筛选了超过 1200 万种候选化合物，以确定这类新型抗生素。 Integrated Biosciences 创始成员解释，虽然人工智能影响力很大，但它也受到许多常用的黑盒模型的限制，这些模型混淆了底层的决策过程。通过打开这些黑盒，可以创造更普遍的见解，这些见解可能更有助于加速下一代药物发现方法的使用和开发。因此，在这种开创性的方法中，研究团队利用实验生成的数据训练深度学习模型，预测所有化合物的抗生素活性和毒性。他们从其他领域使用的人工智能中汲取灵感，设计了新模型来解释分子的哪些部分对抗生素活性很重要。最终，一种具有强效抗多重耐药病原体活性的新型抗生素脱颖而出。在一系列实验中，研究人员在 MRSA 感染的小鼠模型中测试了一种候选抗生素，发现它在局部和全身均有效，这表明该化合物可能适合进一步开发用于治疗严重和败血症相关的细菌感染。这也进一步验证了Integrated技术平台的可靠性与先进性。在这一研究成果发表前，2023年5月，公司曾在Nature Aging发布研究成果，文章表示，利用公司开发的图形神经网路，成功筛选出有活性的senolytics（衰老细胞清除剂），并且通过衰老模型试验证明了其效果。 Senolytics 是在不再分裂的衰老细胞中选择性诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡的化合物，代表化合物包括达沙替尼、槲皮素、非瑟酮和 ABT-263，热休克蛋白 (HSP)-90 抑制剂、强心苷以及溴结构域和末端结构域 (BET) 家族蛋白抑制剂等。尽管临床结果很有希望，但迄今为止发现的大多数 senolytic 化合物都受到生物利用度差和不良副作用的阻碍，比如非瑟酮 ABT-737生物利用度较低， ABT-263引起血小板减少症和中性粒细胞减少症。 Integrated使用衰老模型（依托泊苷诱导）中筛选的2352 种抗衰老活性化合物训练了一个图形神经网络，并将其应用于预测超过80万种化合物的化学空间中的衰老活性。在策划和测试另外的 266 种化合物后，发现这个神经网络的工作命中率（阳性预测值）提高了6倍，达到 11.6% 。 “治疗与年龄有关的疾病最有希望的途径之一是确定治疗干预措施，选择性地将这些细胞从体内清除，类似于抗生素杀死细菌而不伤害宿主细胞的方式。我们发现的化合物显示出高选择性，以及产生成功药物所需的有利药物化学特性，”Integrated Biosciences 衰老生物学负责人、该出版物的联合第一作者 Satotaka Omori 博士说。“我们相信，使用我们的平台发现的化合物将改善临床试验的前景，并最终帮助老年人恢复健康。” 合作共赢，与多家机构达成战略合作为了进一步扩展技术平台，Integrated Biosciences正在积极拓展合作，为在抗衰老领域的深耕奠定基础。 2024年4月，Integrated Biosciences宣布与患者主导的 Project 8p Foundation 建立战略合作伙伴关系，以改善 8p 染色体重复、缺失和反向重复缺失 (inv/dup/del) 疾病的治疗前景。此次合作将使 Integrated有机会表征和纠正 8p 细胞系中细胞应激反应的失调，为开发一流的疾病修饰疗法铺平道路，这些疗法适用于患有 8p 染色体短臂复杂、百万碱基级重排的 8p 患者。 8p染色体疾病是指由于人类8号染色体短臂（8p）部分或全部缺失所引起的一系列临床症状和表型的总称。其特征是8号染色体的短臂部分或全部缺失，即单体8p。这种缺失可导致生长发育迟缓、智力低下、特殊面容、行为异常，部分患者还会有心脏畸形等表现。由于大量基因缺失或重复，染色体疾病治疗起来十分困难。而Integrated Biosciences的平台是全球有效的针对压力反应的小分子搜索引擎，拥有的候选药物可以很好地改善 8p 患者的生活。可以利用细胞应激反应来减轻 8p 患者通常与加速衰老相关的症状。此外，2024年5月，Integrated Biosciences宣布已加入 Illumina Ventures Labs，将其药物发现引擎与 Illumina 测序相结合。此次合作能够提供资金和科学支持，使 Integrated有望发现和设计通过塑造细胞群的转录组和甲基化组起作用的新型小分子疗法。这些候选药物将适用于不同细胞状态导致的各种疾病，包括与衰老和发育有关的疾病。 Integrated Biosciences 联合创始人 Felix Wong 说：“所有药物的作用都是通过修改细胞成分来实现的，而核酸尤为重要。此次合作是利用小分子系统地靶向不同细胞类型的 RNA 表达和 DNA 修饰的纽带，这样我们就可以精确控制细胞的行为方式。我们将生成前所未有的大规模数据集，提供细胞状态图谱及其改变方法，为治疗与年龄相关的疾病指明方向。” 目前，Integrated Biosciences已经进一步验证，人工智能和可解释的深度学习的整合对于克服医学领域一些最棘手的挑战十分重要。在这些验证研究的基础上，公司准备进一步加快合成生物学和对细胞应激理解的整合，以开发与年龄相关的疾病的新疗法。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

高管变更微生物疗法

2024-08-09

·CPHI制药在线

天然药物抗呼吸道病毒感染作用机制研究进展

关注并星标CPHI制药在线呼吸道病毒是以呼吸道为侵入门户，在呼吸道黏膜上皮细胞中增殖，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外组织器官病变的一类病毒，主要包括正黏病毒科（流感病毒）、副黏病毒科（副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、人偏肺病毒）、冠状病毒科（SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV冠状病毒）、披膜病毒科（风疹病毒）、小RNA病毒科（鼻病毒）等不同病毒科的多种病毒。呼吸道病毒感染是全球范围内人类发病和死亡的主要原因之一，多数急性呼吸道感染是由病毒引起的。天然药物主要通过直接和间接途径发挥抗呼吸道病毒感染类疾病，直接作用是指抑制病毒的吸附和阻止病毒释放，从而保护机体细胞不受损害，间接作用则是通过免疫调节作用起到抗病毒效果。 1、抑制病毒的吸附和阻止病毒释放血管紧张素转化酶2 (angio‐tensin-converting enzyme 2，ACE2) 是存在于宿主细胞上的一种受体，新型冠状病毒表面的刺突蛋白可以协助病毒找到宿主细胞上的 ACE2 受体并诱导病毒与受体细胞相结合，吸附宿主细胞，在酶的反应下病毒的包膜与宿主细胞融合进而入侵宿主细胞。研究发现青蒿素及其衍生物可以缠绕新冠病毒刺突蛋白的Lys353和Lys31 结合位点，从而影响其与人体ACE2受体蛋白的融合，从而阻止病毒吸附宿主细胞。高分辨质谱和ACE2生物色谱法筛选确定连花清瘟中的大黄酸、连翘苷A、连翘苷I、新绿原酸及其异构体对ACE2具有高度抑制作用。姜黄素、醉茄素A、胡椒碱、芒果苷、蒂巴因、小檗碱、穿心莲内酯和印楝素对SARS-CoV-2 的刺突蛋白和ACE2 受体均具有显著的结合亲和力，可以阻断刺突蛋白与ACE2 受体的结合从而抑制病毒吸附宿主细胞。中药丹参水溶性单体成分丹酚酸可通过阻止刺突蛋白六螺旋束结构形成，有效抑制新型冠状病毒的吸附。血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒包膜上的2种糖蛋白，在流感病毒入侵宿主细胞及传播的过程中扮演着重要的角色。HA可识别并结合宿主细胞表面的唾液酸受体，使病毒粘附于宿主细胞表面、介导病毒包膜与胞内体膜融合；NA能够水解宿主细胞表面的唾液酸释放新病毒。研究发现，槲皮素可通过与流感病毒血凝素蛋白结合，竞争性抑制流感病毒血凝素与宿主细胞的唾液酸结合，抑制病毒包膜与宿主细胞膜融合，抑制病毒以胞吞形式入侵宿主细胞。发酵人参提取物可通过抑制HA、NA活性对H1N1、H3N2、H5N1、H7N9病毒起到治疗作用。穿心莲内酯磺化物可通过抑制HA活性实现抗H1N1、H3N2、乙型流感病毒（IBV）的作用。大蒜素可以用作H1N1的NA、HA、M2蛋白通道的有效多靶点抑制剂，黄芩苷可通过抑制病毒的血凝素HA2亚基活性而抑制H5N1禽流感病毒的进入。安石榴苷能抑制流感病毒的神经氨酸酶，阻止唾液酸的分解，阻断病毒释放。诃子酸和诃子林鞣酸可以抑制病毒NA蛋白的活性，破坏病毒与宿主细胞上唾液酸的结合，在感染的细胞中阻止病毒释放。人呼吸道合胞病毒 (human respiratory syncytial virus，HRSV) 含有三种膜结合蛋白：附着蛋白(G)、融合蛋白(F)、病毒孔蛋白 (SH)。蛋白G可与宿主细胞结合，蛋白F可以融合病毒和细胞膜，使病毒核糖核蛋白能够到达细胞质。三种糖蛋白相互作用使病毒入侵宿主细胞。甘草可通过抑制病毒附着、内化减少HRSV感染，18β-甘草次酸是影响甘草抗HRSV 活性的活性成分之一。穿心莲内酯衍生物可有效抑制HRSV包膜表面糖基蛋白荧光肽的裂解，阻止病毒入侵细胞。车前草醇提液可通过与HRSV竞争结合Hep-2细胞表面的特异性受体抑制HRSV的吸附过程，同时可直接杀死病毒，发挥抗RSV作用。 2、抑制病毒的增殖病毒感染特定的活细胞后，可以在病毒核酸的控制下，利用宿主细胞的能量系统、核糖体等合成病毒核酸和蛋白质，最后组装成结构完整、具有感染力的成熟病毒颗粒。冠状病毒3C 样蛋白酶(3C-like protease，3CLpro) 与木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease，PLpro) 在病毒增殖过程能够将多肽链切割分解成病毒复制需要的片段。通过研究发现，木犀草素、β-谷甾醇、芒柄花黄素、紫檀素、蒙花苷、金丝桃苷等通过与3CLpro特异性结合，阻止3CLpro发挥作用。萝卜硫素 (SFN) 是一种缓慢结合的抑制剂，SFN与3CLpro能够发生共价反应，形成了SFN-3CLpro复合物，从而阻断3CLpro的作用。杨梅素可以与3CLpro共价结合，阻止3CLpro发挥作用，从而抑制病毒的增殖。冬凌草甲素不仅能够抑制3CLpro 的活性，而且在高浓度下可以阻止PLpro主导的反应活动，从而阻止病毒的增殖。新橙皮苷、蛇床子素等与PLpro结合，阻止PLpro发挥作用，从而抑制病毒增殖。西北甘草异黄酮和甘草异黄酮 A可以与RNA依赖的RNA聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase，RdRp) 结合形成复合物，阻止RdRp发挥作用，从而抑制病毒的增殖。核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB) 信号通路可以调节流感病毒RNA合成，在病毒的复制过程中发挥重要作用。葡萄红素B能够抑制H1N1病毒在MDCK和A549细胞中的复制，并通过IκB激酶 (IκB kinase，IKK) 去磷酸化抑制NF-κB 转入细胞核，从而降低了病毒诱导的活性氧 (reactive oxygen species，ROS)的生成。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21可以直接与病毒聚合酶酸性蛋白结合，并通过破坏核糖核蛋白复合物的形成来限制IAV聚合酶活性，从而阻止病毒增殖。免疫调节病毒感染机体时，巨噬细胞是防御系统的第一道屏障，产生各种抗病毒因子如白细胞介素IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子TNF⁃α等，介导机体发挥抗病毒免疫应答，进而抑制和清除体内病毒细胞。人参多糖治疗H9N2感染的鸡发现，其胚胎成纤维细胞CEF中MHC Ⅱ基因表达及细胞因子IL-2、IL-4、IL-10水平升高，表明人参多糖可通过增强体液免疫应答促进机体抗病毒活性。儿茶提取物可增强流感病毒感染小鼠的细胞免疫，还能促进特异性中和抗体产生。干扰素是细胞相互交流以预防和根除病毒感染的一种手段，分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。先天性免疫细胞分泌的以IFN⁃α 与IFN⁃β 为主的Ⅰ型干扰素（IFN）介导的天然免疫机制是宿主细胞抵抗冠状病毒最重要的方式之一。研究报道，黄檗水提物通过诱导Ⅰ型干扰素（IFN⁃β）或促炎性细胞因子（IL-6、TNF⁃α）和随后刺激在宿主细胞中的抗病毒状态，从而抑制病毒复制，提高小鼠对甲型流感病毒H1N1、H5N2、H7N3、H9N2的感染存活率。IFN⁃γ 属于Ⅲ型干扰素，主要由Ⅰ型辅助性T细胞（Th1细胞）及自然杀伤细胞产生。研究表明，红参水提物可通过抑制HRSV诱导的小鼠树突状和巨噬细胞样细胞中炎性因子TNF⁃α、IL-6、IL-8表达和人肺上皮细培养液中活性氧的形成，降低肺病毒载量，增强干扰素IFN⁃γ分泌以及增加小鼠 HRSV感染后CD8+T细胞和CD11c+树突状细胞的数量等多种机制发挥抗HRSV作用。此外，红参水提取物可诱导甲型流感病毒H5N1感染的小鼠肺组织IFN⁃α、IFN⁃γ 产生，增强免疫从而减轻H5N1流感病毒的感染。视黄酸诱导基因1样受体（RLRs）信号通路在抗病毒免疫的过程中发挥着重要作用。当16HBE细胞被H1N1 病毒感染后，炎症因子IL-4、IFN⁃γ、RLRs通路相关因子RIG-Ⅰ、IFN⁃β 启动子刺激物⁃1（IPS-1）、IRF-7、IRF-3、NF⁃κB水平均升高，穿心莲内酯干预后上述因子水平均降低，提示穿心莲内酯可通过降低其信号因子来影响RLRs信号通路。研究发现，连翘酯苷A可通过降低小鼠肺部免疫细胞的RLRs信号通路相关蛋白RIG-Ⅰ、MAVS、NF?κBp65表达，降低Th 1/Th 2和Th 17/Treg比例，从而减轻甲型流感病毒FM1株在小鼠肺部引起的炎症反应。 Toll样受体（TLRs）信号通路也是和呼吸道病毒相关的天然免疫主要信号通路之一， TLRs可以激活 NF⁃κB等转录因子，促进多种与免疫有关的细胞因子及趋化因子的分泌从而引起炎症反应。玉叶金花水提物能抑制感染流感病毒A/FM1/47（H1N1）小鼠血清TNF⁃α、IL⁃6、 IL-1β过表达及肺组织中TLR7、MyD88、NF⁃Κb mRNA及蛋白表达，提示玉叶金花可通过降低TLR7介导的MyD88依赖的信号转导通路活化抑制 NF⁃κB活性，从而减轻炎症风暴，发挥抗流感病毒作用。研究发现，栀子苷通过影响TLR3/TRIF信号通路，降低炎性细胞因子IL-6、TNF⁃α 表达，促进抗病毒因子IFN⁃β 合成，保护A/FM/1/4（H1N1）建立的流感病毒性肺炎小鼠引起的病毒性肺损伤。黄芩苷可通过抑制TLR4/NF⁃κB信号转导途径，降低下游细胞因子IL-6 水平来发挥抑制 HRSV 感染的作用。参考文献： [1]王剑,张萍萍,于健,等.天然药物抗呼吸道病毒活性成分及其作用机制研究进展[J].药学学报,2024,59(04):853-865. [2]杜正彩,郝二伟,韦棪婷,等.中国-东盟传统药用植物抗呼吸道常见病毒研究进展[J].中成药,2022,44(11):3579-3587. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床研究

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-	槲皮素	-	DB04216

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血栓栓塞	临床3期	-	Quercegen Pharmaceuticals LLC	-
气肿	临床2期	美国	Quercegen Pharmaceuticals LLC	2023-11-01
应激氧化	临床2期	美国	Quercegen Pharmaceuticals LLC	2023-11-01
新型冠状病毒感染	临床2期	法国	AB Science SA	2020-06-01
慢性阻塞性肺疾病	临床2期	美国	-	2014-02-11
癌症	临床1期	英国	-	-
心血管疾病	临床前	中国	-	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ARVO2023	临床2期	地图样萎缩	12	Resveratrol, Quercetin, and Curcumin (RQC)	鑰膚蓋簾觸範觸糧積鹹(築壓衊廠鬱觸壓淵築醖) = 築艱製糧鏇蓋簾醖鏇夢鏇淵壓鑰廠憲鹹醖襯網 (窪糧網構範衊構餘鑰壓, 0.35)	-	2023-06-01
NCT04063124 (SToMP-AD, CTgov)	临床1/2期	阿尔茨海默症	5	Dasatinib+Quercetin	網衊繭餘選鑰觸積餘蓋(製範網構餘醖蓋窪餘醖) = 糧膚遞願積夢鏇範襯蓋觸簾觸構鏇艱選醖壓夢 (壓顧襯餘艱憲襯窪憲積, 網襯獵獵鏇淵鬱鹽構壓 ~ 鑰鏇餘鬱憲積夢鑰淵繭) 更多	-	2023-03-06
IRCT20200419047128N2 (Pubmed \| Eur J Pharmacol) 人工标引	临床3期	新型冠状病毒感染	60	remdesivir or favipiravir+quercetin	餘鑰鏇艱願淵蓋願夢範(餘糧鏇觸築艱網窪餘窪) = 範醖窪壓憲憲範選淵廠醖壓範獵顧餘餘醖簾蓋 (繭壓齋壓鏇製築構獵醖 ) 更多	优效	2022-01-05
				remdesivir or favipiravir	餘鑰鏇艱願淵蓋願夢範(餘糧鏇觸築艱網窪餘窪) = 窪壓鑰構艱蓋鏇鏇製觸醖壓範獵顧餘餘醖簾蓋 (繭壓齋壓鏇製築構獵醖 ) 更多
2021 ARVO Annual Meeting (ARVO2021)	N/A	地图样萎缩	10	Oral supplementation with resveratrol, quercetin, and curcumin (RQC)	醖繭構繭繭廠蓋積淵壓(顧遞蓋獵願繭鏇憲網淵) = 構鏇窪積齋醖範範範淵齋構壓醖簾繭淵蓋夢窪 (積簾蓋製製鑰窪積鹹糧, 0.10)	积极	2021-06-01
NCT01722669 (PK/PD, CTgov)	早期临床1期	血栓形成倾向	38	Quercetin (Quercetin 500 mg (ARM A1))	選艱製齋蓋憲蓋糧繭網(鑰積醖窪糧醖構憲繭鑰) = 憲襯憲鹹窪蓋襯築遞獵艱鬱衊積範艱願獵艱夢 (構觸構鹽遞膚構範餘膚, 願壓觸顧艱製膚衊願衊 ~ 鹽網艱簾構襯範選醖餘) 更多	-	2020-10-12
				Isoquercetin (Isoquercetin 500 mg (ARM B1))	選艱製齋蓋憲蓋糧繭網(鑰積醖窪糧醖構憲繭鑰) = 遞簾壓鏇簾繭築齋獵壓艱鬱衊積範艱願獵艱夢 (構觸構鹽遞膚構範餘膚, 構廠積鹽簾糧觸遞製糧 ~ 製廠餘鏇範網醖網壓築) 更多
MDS2019	N/A	功能障碍	-	Cadmium exposed rats	鹹壓壓築簾廠構獵襯願(夢願憲獵網構廠鹹憲淵) = 襯淵製窪糧壓顧憲積觸鹹艱鏇願糧窪觸蓋鹹鹹 (齋鬱選遞窪構壓蓋壓鏇 )	-	2019-09-22
ESC2019	N/A	急性失代偿性心力衰竭	-	Quercetin Q1	鬱選選範願壓餘繭鬱網(簾鏇醖廠窪選淵窪選遞) = 壓範獵醖繭壓鑰壓獵廠積鏇願醖鬱簾膚願顧遞 (簾鬱製網鑰夢艱鏇糧餘 ) 更多	积极	2019-05-26
				Quercetin Q2	鬱選選範願壓餘繭鬱網(簾鏇醖廠窪選淵窪選遞) = 製觸衊齋製製鑰簾選選積鏇願醖鬱簾膚願顧遞 (簾鬱製網鑰夢艱鏇糧餘 ) 更多
ESC2018	N/A	ST段抬高心肌梗死	268	Quercetin	願襯鹽遞構網選遞觸衊(醖餘膚鏇觸餘窪製衊餘) = 遞醖餘齋觸願艱廠鹹構願範範鑰鹹構鬱衊範網 (鏇鹽鹹鑰鏇遞襯獵壓構 )	-	2018-08-27
				Standard therapy	願襯鹽遞構網選遞觸衊(醖餘膚鏇觸餘窪製衊餘) = 遞積糧衊範鑰願齋顧築願範範鑰鹹構鬱衊範網 (鏇鹽鹹鑰鏇遞襯獵壓構 )
ESC2018	N/A	ST段抬高心肌梗死	-	Intravenous Quercetin	窪餘艱窪顧鏇膚齋繭製(膚廠醖鹽膚遞憲簾獵範) = 壓壓窪鬱鏇築壓廠衊淵積遞齋範獵願膚積蓋窪 (廠壓築網醖蓋遞積餘遞 )	-	2018-08-26
				quercetin	窪餘艱窪顧鏇膚齋繭製(膚廠醖鹽膚遞憲簾獵範) = 顧構鹹窪鏇鹹鏇積蓋壓積遞齋範獵願膚積蓋窪 (廠壓築網醖蓋遞積餘遞 )
NCT01708278 (Quercetin, CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	9	Quercetin (Quercetin 1-Cohort 1)	繭觸繭膚獵襯齋鹹淵鑰(齋廠膚憲選選積餘鑰鹽) = 鬱鑰窪製齋壓簾願顧鏇遞製網鹹網餘願壓範鏇 (鏇艱願繭淵艱窪鹹網築, 網積簾艱鏇糧鹽選繭鹽 ~ 遞遞夢積製願鹹鹹鏇鏇) 更多	-	2016-12-26
				Quercetin (Quercetin 2-Cohort 2)	繭觸繭膚獵襯齋鹹淵鑰(齋廠膚憲選選積餘鑰鹽) = 鏇積積餘觸顧餘醖鏇鹹遞製網鹹網餘願壓範鏇 (鏇艱願繭淵艱窪鹹網築, 蓋鑰衊遞鹹觸衊膚淵觸 ~ 衊願壓獵顧鹹願願憲觸) 更多