Human papillomavirus 9-valent vaccine, recombinant (Merck Sharp & Dohme)

目 录 一、疫苗行业的基本要素 （一）疫苗分类 （二）疫苗研发技术路径 （三）疫苗研发生产 （四）疫苗行业产业链 二、疫苗佐剂 （一）疫苗佐剂的界定 （二）疫苗佐剂发展情况 三、全球疫苗行业的发展情况 （一）背景：全球医药行业发展概况 （二）特点：疫苗行业发展趋势 （三）研究：全球疫苗研发数据统计 三、国内疫苗行业发展情况 （一）背景：国内生物医药行业发展概况 1、国内生物医药行业概况 2、国内生物医药行业投融资数据 （二）转型：国内疫苗行业发展近况 1、国内疫苗行业当前特点 2、国内疫苗行业投融资数据 四、疫苗行业研发新趋势 五、国内疫苗行业的投资优势 （一）研发周期长、先发优势明显 （二）行业壁垒高、市场格局稳定 （三）研发成本高、高毛利特征明显 六、疫苗行业重要法律法规梳理 疫苗是将病原微生物（如细菌、病毒等）及其代谢产物，通过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法支撑的用于预防传染病的自动免疫制剂。作为是预防疾病所能采取的最成功也是最具成本效益的方法之一，卫生经济学研究发现每在疫苗上支出1美元可带来近44美元的收益。人民健康意识的不断增强，老年人口数量逐年增加，政府不断加大对基本医疗保障和疾病预防控制的投入力度。截至目前，我国已成为仅次于美国的全球第二大药品消费市场，且未来仍有较大增长空间，根据弗若斯特沙利文数据，预计2025年我国医疗卫生总支出将达到11.64万亿元，2030年达到18.11万亿元。产业发展前景广阔，潜在市场空间巨大。 一、疫苗行业的基本要素 （一）疫苗分类 一 按生物材料分类 细菌性疫苗 代表如：流脑疫苗、Hib疫苗、卡介苗、伤寒疫苗、炭疽疫苗等 病毒性疫苗 代表如：流感疫苗、HPV、乙肝疫苗、麻疹疫苗、狂犬疫苗和脊髓灰质炎病毒疫苗 类毒素疫苗 代表如：破伤风疫苗、白喉疫苗等 二 按研制（生产技术）分类 传统疫苗 1、减毒活疫苗 是采用病原微生物的自然弱毒株活景培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱，免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗。 减低毒素的活病毒，接种次数少，对免疫缺陷者有危害。相对不稳定。 代表如甲肝减毒疫苗、卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎病毒疫苗等。 2、灭活疫苗 是病原微生物经培养、增殖，用物理化学方法灭活去除其增殖能力后制成的疫苗。 死亡病毒、不具备感染性、稳定，免疫效果较弱，接种剂次数多。 代表如伤寒疫苗、霍乱疫苗、百日咳疫苗、乙脑疫苗等。 3、裂解疫苗 含有数量极少的物质可以刺激免疫系统产生抗体和专门作用于特定的病毒或细菌的细胞。 代表如流感疫苗等。 4、亚单位疫苗 病毒外壳不具有感染性，安全性较高。 代表如：白喉疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗等。 新型疫苗 1、重组蛋白疫苗 采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌、酵母或细胞、经培养基、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗。 2、核酸疫苗 包括DNA和RNA疫苗，将编码抗原的外源基因（DNA或RNA）导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以有道产生免疫应答的方式而制成的疫苗。 3、病毒载体疫苗 将编码抗原的外源基因通过病毒载体作为递送系统导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以诱导产生免疫应答的方式而制成的疫苗。 三 按照预防分类 单一疫苗 代表如Hib疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、麻疹疫苗等 多价疫苗 13价肺炎疫苗、23价肺炎疫苗、9价HPV疫苗等 联合疫苗 多联多价是趋势，多价是一种病原生物的多个血清型抗原，联合疫苗的制备基础是拥有单一疫苗的产品技术。 四 是否纳入国家免疫规划 免疫规划疫苗（一类疫苗、14苗15病） 经过1992、2008、2016、2020等多次增补，现有14种一类疫苗，价格较低。 代表如：乙肝疫苗、卡介苗、脊灰减毒疫苗、百白破疫苗、麻腮风三联、乙脑减毒活疫苗（灭活疫苗）、A群流脑多糖疫苗、A+C群流脑多糖疫苗、甲肝减毒活疫苗（灭活疫苗） 非免疫规划疫苗（二类疫苗） 免疫规划疫苗之外的疫苗，占据主要市场空间。 （二）疫苗研发技术路径 （三）疫苗研发生产 一 临床前 确定候选疫苗、研究人员选择抗原和适当技术，并进行体外和体内试验 二 临床一期 首次用于人体上的试验，通常选择20例左右的成人受试者评估疫苗的安全性，也可以评估疫苗剂数增加的耐受性(剂量递增)；评估两次或者更多连续接种的安全性；评估免疫应答。 三 临床二期 免疫原性（免疫效果）和免疫程序可行性。通常选择300例健康受试者，选择和判定最终的剂型、剂量和配方，确定最有效的免疫程序(初免程序)和免疫途径，确认疫苗安全性，证实疫苗对疾病预防的概念。 四 临床三期 保护效力/安全性考察。通常选择500至/大于10,000例健康受试。 保护效力：证明疫苗可以预防感染、疾病；免疫学与保护性的相关性；最终上市生产批规模与大规模Ⅲ期临床实验批次规模之间的免疫桥接；工业化生产规模下生产的3个连续批次产品的一致性，与已上市的疫苗共同接种。 安全性：政府需要申报者提供大的安全性数据库。 五 注册阶段 疫苗研究人员向国家主管当局提交一份注册申请，提交档案将进行过审查和批准，获得许可后，国家主管当局将继续监测疫苗生产，检查设施并审查疫苗研制过程中设计的制造商的检测程序 六 临床四期 上市后疫苗的大规模人群的保护效力/安全性考察，通常观察人数在数千至数万人群。 （四）疫苗行业产业链 如上图所示，疫苗行业的上游行业为培养基、化学试剂和药品包装制造行业，疫苗行业的下游是批签发和流通，其终端是实施疾病预防和控制工作的各级疾控中心、医院、接种点，最终端为普通消费者。消费者必须通过各级疾控中心或接种单位进行疫苗接种。 一 原材料端 培养基 人血白蛋白，新生牛血清、MEM培养基、微载体等 化学试剂 磷酸氢二钠、麦芽糖、氢氧化钠、氯化钠、苯酚等 药品包装 包装盒、疫苗玻璃瓶、预灌封注册器等 评价 产业链上游对疫苗企业的影响：培养基和化学试剂作为疫苗生产的主要原材料，在疫苗生产成本中占10%左右比例，但是由于疫苗行业中二类疫苗实行自主定价，行业利润率较高，因此原材料价格对疫苗行业影响较小。培养基和化学试剂行业竞争充分、供应能力强，产品的技术含量不高，所以对疫苗行业的控制力不高。药品包装的成本占疫苗生产成本的比例较高，约占35%左右，医药包装价格上涨，对于国家定价的一类疫苗生产企业有较大影响，但对于二类疫苗生产企业，由于疫苗销售价格相对较高，因此包装材料价格上涨对二类疫苗生产企业的影响有限。 二 研发生产 疫苗 细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素疫苗 疫苗研发生产企业 北京所、上海所、兰州所、长春所、成都所、武汉所、昆明所等七大所 智飞生物、康希诺生物、华兰生物、沃森生物、万泰生物、康泰生物等 评价 根据企业的资金来源大致可分为四类：国有七大所、民企、外企、地方国资委下属企业。其中，国有七大所包括中生集团旗下的兰州所、长春所、上海所、北京所、成都所、武汉所，以及由卫健委管辖的昆明所。国有七大所是中国疫苗市场一类苗的核心单位，承载了大量基础疫苗（尤其是一类苗）的生产任务覆盖了国家免疫规划所针对的全部15种疾病。 民企是疫苗行业的新兴力量，基于对盈利的追求和更灵活的机制，民营企业在创新疫苗研发方面有较好表现。例如，沃森生物、康泰生物、华兰生物等企业。 外企是国内疫苗行业的补充，为市场提供多种重要、甚至独家品种。例如，默沙东的四价HPV疫苗（佳达修）和九价HPV疫苗（佳达修9）。 而地方国资委下属企业有国资背景，但由于缺乏国有七大所的地位和资源，大多品种丰富度较低。例如长春百克生产吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗和水痘疫苗等；成大生物生产人用狂犬病疫苗及乙脑灭活疫苗等。 在中国人用疫苗市场中，国内企业均将大部分业务布局国内，其中华东和华中地区是企业的主要布局区域。疫苗行业竞争格局战场划分较为明显，我国一类疫苗市场主要被国有七大所占据，而二类疫苗市场则以民企和外企为主。 三 签发流程 签发 中检所、上海市食品药品检验所、湖北省药品监督检验研究院、广东省药品检验所、四川省食品药品检验检测院、吉林省药品检测所、甘肃省药品检验研究院、北京市药品检验所 评价 批签发是对获得上市许可的疫苗类制品，在每批产品上市销售前或者进口时，由国家药品监督管理部门指定批签发机构按照相关技术要求进行审核、检验的监督管理。符合要求的，发给批签发证明；不符合要求的，发给不予批签发通知书。不予批签发的疫苗不得销售，并应当由省级药品监督管理部门监督销毁；不予批签发的进口疫苗应当由口岸所在地药品监督管理部门监督销毁或者依法进行其他处理。但是，预防、控制传染病疫情或者应对突发事件急需的疫苗，经国家药品监督管理部门批准，免予批签发。 企业应在完成产品生产并自检合格后才可提出批签发申请，只有通过批签发机构审核以后才能上市销售。对于企业，申请批签发时需要按照规定向批签发机构提供批生产及检验记录摘要等资料和同批号产品等样品，进口疫苗还应当提供原产地证明、批签发证明，在原产地免予批签发的，应当提供免予批签发证明。企业提交资料的真实、可靠是批签发的重要基础。 疫苗批签发应当逐批进行资料审核和抽样检验，检验项目和检验频次应当根据疫苗质量风险评估情况进行动态调整。对申请资料或者样品的真实性有疑问，或者存在其他需要进一步核实的情况的，批签发机构应当予以核实，必要时应当采用现场抽样检验等方式组织开展现场核实。 批签发机构在批签发过程中发现疫苗存在重大质量风险的，应当及时向国家药品监督管理部门和省级药品监督管理部门报告。接到报告的部门立即对疫苗上市许可持有人进行现场检查，根据检查结果通知批签发机构对疫苗上市许可持有人的相关产品或者所有产品不予批签发或者暂停批签发，并责令疫苗上市许可持有人整改。疫苗上市许可持有人应当立即整改，并及时将整改情况向责令其整改的部门报告。 对生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故以及采取的措施，疫苗上市许可持有人应当如实记录，并在相应批产品申请批签发的文件中载明。可能影响疫苗质量的，疫苗上市许可持有人应当立即采取措施，并向省级药品监督管理部门报告。 四 流通 省级平台招标采购 终端 省疾控中心 各级CDC、医院和基层卫生服务中心、个人消费者 评价 疾控中心、接种单位一类疫苗由省级疾控中心根据国家免疫规划直接向有资质的疫苗生产单位采购，然后通过各省、市、县疾控中心逐级下发到基层接种单位。因此国家免疫规划确定的采购量对一类疫苗生产商有着较大的影响。 二类疫苗市场上，国务院修订《疫苗流通和预防接种管理条例》后，疫苗流通被严格管理，将自愿接种的第二类疫苗比照国家免疫规划用的第一类疫苗，全部纳入省级公共资源交易平台集中采购，不再允许药品批发企业经营疫苗。 “一票制”推出后，疫苗流通环节重构，行业重心往生产制造环节靠拢，马太效应愈发明显。原流通渠道所占据的利润分成了向上下游分流；二类疫苗的需求和推广力度下降，供应渠道不畅通；多数品种少，体量小的疫苗企业经销覆盖范围缩小，业绩受到冲击，龙头企业地位更加稳固。 二、疫苗佐剂 （一）疫苗佐剂的界定 疫苗佐剂是能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变疫苗应答性质，减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等。随着疫苗的快速发展，单独使用一种佐剂有时难以诱导理想的免疫反应，不能满足抗疫需要，复合系统类佐剂成为目前佐剂的发展方向。根据FDA的《佐剂和佐剂预防性疫苗安全性评估的监管考量》，佐剂可大致分为三类：一是包括增强抗原递呈细胞和/或淋巴结的抗原递送，从而改善免疫反应的佐剂。而是包括免疫刺激剂或称免疫增强剂，主要通过受体介导发送的信号调节免疫反应的质量。三是由上述前两类组合而成，即为组合佐剂或佐剂系统。 佐剂具有如下作用：一是提高疫苗中抗原的免疫原性。作用机制包括抗原储存作用，提高集体固有免疫应答，增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答，激活B细胞诱导抗体产生，激活补体作用等。二是改变免疫应答的性质。通过改变免疫反应的类型，提高抗原对细胞的渗透性和诱导细胞因子的释放，达到防止抗原降解并将抗原运输到特意的抗原提呈细胞的目的，进而增强免疫反应。三是减少成功免疫所需的抗原量和免疫剂次数。通过降低抗原的用量或降低达到免疫保护所需要的接种剂量，从而提高疫苗的产能。四是提高免疫功能低下人群的免疫应答，改善因年龄、疾病或其他原因导致的疫苗反应能力降低的问题。 （二）疫苗佐剂发展情况 过去30年间，全球一共批准了7款佐剂用于人用疫苗，能够进一步提高抗原物质免疫原性。目前在美国疫苗佐剂不能作为一种药物被独立审批，只能作为疫苗的一个组成部分被综合使用。 因为佐剂作用机制复杂，体外研究很难破解，且生产工艺放大后在安全方面很难达到标准，需要长期技术积累，研究进度比较缓慢，伴随着现代免疫学的发展，在一定程度上加速了佐剂疫苗的开发，以新型佐剂为代表的疫苗，逐步可以达到有道高水平持久性抗体，又能诱导极强的Th1型免疫反应的理想目标。新冠疫情爆发一下，美国的NIH等机构设立更多平台，协调更多技术和资源加强疫苗佐剂的研发。国内也通过“国家重大新药创制项目”等支持国产佐剂技术的研究，未来疫苗佐剂将继续多样化、精细化方向发展，具有调节Th1Th2免疫反应，针对免疫的精细调节发展安全、有效的化合物。 三、全球疫苗行业的发展情况 （一）背景：全球医药行业发展概况 一是成为万亿赛道，且快速增长。据IQVIA研究院发布的《The Global Use of Medicines 2024: Outlook to 2028》报告，预计未来全球医药支出将以5%~8%的年复合增长率增长，到2028年将达到约2.3万亿美元。长期来看，新兴市场在全球医药市场中的占比不断上升，人口老龄化将带动护理和用药需求增长，同时人工智能（AI）全面赋能医药企业研发、临床试验和商业化等各个环节，也将为医药行业的增长带来新驱动力。 二是研发活动活跃，新药审批加快。研发管线规模上，根据Citeline发布的《2023年医药研发年度回顾》，2023年医药研发总管线规模较2022年增长5.89%，近五年平均增长率为6.9%。研发管线年增速在新冠疫情后进入相对平稳的阶段。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）共批准55款新药，生物制品评价和研究中心（CBER）共批准了5款疫苗，处于近十年来较高水平，半数以上的创新药及生物制品能够获准适用至少一个加速通道审批资格，新药的研发和推向市场效率维持在可预期的较高水平。 三是核心产品频出，技术价值凸显。全球头部企业更加聚焦重磅产品的研发和销售，研发管线的质量重于数量。获批新药中的少数重磅品种支撑了大部分市场规模，传统产品主要贡献销售数量，行业利润不断向头部企业集中。2023年以来，mRNA和人工智能（AI）等新技术正越来越多地应用于生物医药产业，根据美国国家生物技术信息中心（NCBI）数据显示，2035年mRNA药物市场总体规模预计可达到230亿美元；2023年内与人工智能（AI）、机器学习（ML）或其他高级分析技术相关的并购交易规模快速提升，主要聚焦于新技术在药物发现和患者群体识别，并不断向后端的跟踪应用拓展，新技术价值日益凸显。 （二）特点：疫苗行业发展趋势 一是重磅品种驱动，市场持续扩容。IQVIA数据显示，预计到2027年，全球疫苗市场规模将达到500-620亿美元。从往年已获批的重磅产品销售来看，2023年，辉瑞、默沙东和GSK等头部企业的肺炎疫苗合计销售78.64亿美元，同比增长4.94%，HPV疫苗合计销售90.37亿美元，同比增长11.63%，重组带状疱疹疫苗销售34.46亿美元，同比增长16.50%，仍保持着较高增速。新获批产品中，GSK和辉瑞的RSV疫苗于2023年5月获批上市后的合计销售收入已达24.4亿美元。2023年全球前五大品种的市场规模为249.29亿美元，同比增长13.9%，市场增长主要来源于大品种驱动的核心逻辑进一步强化。 二是格局稳中有变，竞争加剧。新冠疫情前，全球疫苗市场规模约370亿美元，且集中于默沙东、GSK、赛诺菲和辉瑞四家疫苗企业，市场份额约为80%。新冠疫情后，全球疫苗市场规模一度突破1500亿美元，借助mRNA新技术平台， Moderna和BioNTech等创新企业异军突起，持续推动重磅创新产品研发进度，快速缩短与头部疫苗企业的差距。当前，头部疫苗企业战略布局、管线规划和市场资源重新聚焦于肺炎、脑膜炎等已有重磅产品的升级迭代，以提高现有产品所覆盖的病毒/细菌型别，在强化人群保护效力的同时保持市场领先优势和较高的产品溢价水平，但随着新技术的应用，前沿创新型企业有望快速追赶甚至实现反超，重塑全球疫苗市场竞争格局。 三是技术蓬勃发展，行业前景可期。mRNA技术正越来越受到全球疫苗企业关注，各大疫苗企业不断加强在mRNA疫苗技术领域的专利和产业化布局，在研管线涵盖呼吸道合胞病毒疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗、巨细胞病毒疫苗等传染性疫苗的同时，还积极探索治疗性疫苗、肿瘤药物等前沿领域。同时，随着以人工智能（AI）为代表的数字技术越来越多地应用于新药的探索和开发，有望进一步缩短技术差距，有效赋能新兴疫苗企业快速追赶步伐，加快行业变革。 （三）研究：全球疫苗研发数据统计 2011-2019年非新冠疫苗临床研究处于稳步上升状态，2020年受到新冠疫情影响，非新冠疫苗研发数量较2019年显著下降，随着新冠疫情的结束，非新冠疫苗研发数量回暖，2021年在研数量高于新冠疫情之前，但2021-2023年非新冠疫苗研发数量呈下降的趋势，主要是受新冠之后全球经济复苏乏力影响。 据中国医药企业管理协会投融资服务专委会、药渡集团、北京财数科技有限公司《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》显示，在新冠疫苗在研数量方面，截至2023年年末，全球临床在研阶段的新冠疫苗共计294个，临床前阶段的新冠疫苗共222个，申请上市3个，批准上市的32个，数量上与2022年基本持平。据药渡咨询团队整理数据，2011年至2023年全球疫苗历年批准上市情况如下图： 全球已上市疫苗前十大适应症分布如下图所示： 截止到2023年末，全球在研疫苗前十大适应症及在研数量如下图所示： 三、国内疫苗行业发展情况 （一）背景：国内生物医药行业发展概况 1、国内生物医药行业概况 一是潜在市场空间大。目前，我国已成为仅次于美国的全球第二大药品消费市场，且未来仍有较大增长空间，根据弗若斯特沙利文数据，预计2025年我国医疗卫生总支出将达到11.64万亿元，2030年达到18.11万亿元。 二是创新能力提升。根据Citeline发布的《2023年医药研发年度回顾》，我国药物研发管线数量为5,033条，占全球研发管线数量的23.6%，创新药企的研发强度已接近国际水平，头部企业积极对接科研机构、高校等创新主体，联合攻关关键核心技术，加快实现前沿技术的自主可控。2023年，国家药品监督管理局（NMPA）共批准82款新药，与近十年来的历史峰值持平，其中39款为国产药，主要聚焦肿瘤领域，以点带面努力实现对进口药品的赶超。 随着我国医药产业的整体创新能力持续提升，成果不断涌现。 三是境外市场拓展。面对全球政治经济波动、核心医药产品供应受阻等问题，中国医药企业快速把握机遇，加快“走出去”步伐，积极拓展“一带一路”国家和地区的医药消费市场，随着创新研发和制造能力的提升，海外市场预计将为中国医药企业带来新的业绩增长点。 四是国家政策推动。近年来，国家各部委持续围绕医药行业鼓励创新、深化医改、医疗反腐等重点领域出台支持政策，2023年内国务院常委会审议通过《医药工业高质量发展行动计划（2023-2025年）》和《医疗装备产业高质量发展行动计划（2023-2025年）》助力行业提质增效；国家药品监督管理局药品审评中心发布《加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》优化审评流程，缩短部分创新药审评时限；国家卫健委发布《关于印发深化医药卫生体制改革2023年下半年重点工作任务的通知》推动医药产业创新升级；卫健委等14部门联合印发《2023年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点》，重点整治医药领域突出腐败问题，确保医药企业严守合规底线，助力医药行业健康化、规范化、高质量发展。 2、国内生物医药行业投融资数据 据中国医药企业管理协会投融资服务专委会、药渡集团、北京财数科技有限公司《2023年度中国生物医药投融资蓝皮书》显示： 一级市场融资上，从融资事件数量看，2023年生物医药企业一级市场共发生376起融资事件，融资高峰发生在1月，融资规模105亿元，从融资金额看，除47家未披露融资金额外，剩余252家生物医药企业总融资额为547.5891亿元人民币。其中，70家生物医药研发企业融资额占比为诶59.65%（176起融资事件）。从融资轮次看，A轮的投资事件最多（121）件，其融资金额占比也最高，达到36.41%；其次是Pre-A流年和种子轮，A轮最高融资额生物医药研发企业为海森生物，融资额为3.15亿元（约合人民币22.20）亿元，B轮最高融资额生物医药研发企业为鞍石生物，融资金额为10亿元人民币，C轮融资中的白明信康和在E轮融资中的先通医药，均获得11亿元的人民币融资。 与2022年相比，生物医药企业一级市场融资额大幅度下滑，2023年单起最高融资金额也远低于2022年的最高融资金额，整体反映出投资市场热度在降低。同时，2022年研发型企业融资金额占比66.62%，而到2023年，占比下降到59.69%，CRO/CDMO企业和技术平台企业融资额占比上升，逐渐被投资市场关注。 根据已经披露的信息，2023年中国生物医药研发企业融资额排行前十的靶点一次是CD19、BCMA、EGFR、AXL、CD7、PCSK9、C3、MET、VEGF、HER2，与2022年相比，PD-L1等成熟的大热靶点退出前十榜单，AXL、PCSK9、BCMA等新靶点收到更多关注，融资额排行前十的治疗领域依次为肿瘤、内分泌和代谢性疾病、心脑血管疾病、抗病毒、免疫系统病、神经系统疾病、血液和淋巴疾病、抗感染、消化系统疾病、皮肤疾病。融资金额排名前十的生物医药研发企业包括海森生物、先通医药、百明信康、亘喜生物、鞍石生物、君圣泰、嘉晨西海、炎明生物、纽福斯、新元素医药、华润生物。 二级市场融资情况。2023年二级市场对生物医药企业的投融资热度仍处于持续降温阶段。2023年总计29嘉中国生物医药公司在中国大陆、香港和美国纳斯达克完成IPO。其中A股上市21家（科创板上市4家，创业板10家、主板1家、北证6家），募集223.56亿元人民币（科创板80.83亿人民币、创业板121.56亿人民币、主板7.56亿人民币、北证13.61亿人民币）。H股上市5家，募资285.82亿港元，美国纳斯达克上市3家，共募资2.27亿美元。 科创板上市融资方面，2023年共有4家中国生物医药企业通过科创板上市，IPO累计融资金额约为80.83亿元，其中，IPO数量分布在1月、5月、6月，其中6月融资金额最多，为52.73亿元，包含智翔金泰和西山科技两家公司。智翔金泰IPO融资金额为34.73亿元，为科创板投融资金额最多。 联交所上市融资方面，在2023年，共5家中国生物医药企业成功赴港IPO，累计融资金额达285.82亿港元，最大募资金额为为京东健康的264.57亿港元。 美股上市融资方面，2023年有3家企业在纳斯达克上市，结束了2022年无中国生物医药成功在美国IPO的局面，其中硕迪生物上市主板首发募集金额1.61亿美元。为2023年中国生物医药企业在美国IPO的单笔最大金额。 二级市场再融资方面，在2023年全年中，中国生物医药上市公司在二级市场共发生38项再融资事件，累计融资额为262.28亿元。2023年再融资峰值月份为1月，再融资金额达75亿元。再融资额最大的企业为九州药业，于1月再融资25亿元。 （二）转型：国内疫苗行业发展近况 1、 国内疫苗行业当前特点 一是供需共振，本土疫苗市场发展迅速，随着疫苗行业监管政策的不断完善，人民群众对疾病的预防意识和对自身健康的关注度持续提升，2023年，中国占全球疫苗市场的比例显著提升。虽然相比发达国家市场，我国疫苗接种率仍处于较低水平，但基于较大的人口基数和老龄化趋势，具有良好保护效力的高质量创新疫苗产品仍有望迎来增长，中国疫苗市场规模及全球占比有望进一步增加。 二是国内企业规模分散，前沿创新投入有待提升。我国疫苗产业市场化起步较晚，前沿技术储备不足，形成了较为分散的疫苗市场竞争格局。2020年以来，随着国产13价肺炎结合疫苗和双价HPV疫苗的陆续上市，带动国内疫苗企业在重磅疫苗市场的份额不断增加，但受限于企业资源、人才储备、市场推广等多方面因素制约，大部分中小规模企业仍聚焦于传统品种的研发，同质化竞争激烈，对前沿技术的投入不足。当前，日益激烈的市场竞争正推动疫苗行业的加速出清，而真正具备创新技术优势和产业化能力的疫苗企业有望持续提升市场份额。 三是中国疫苗企业因驱动而持续增长。国内疫苗企业积极对标国际头部企业的成长路径，努力提升前沿创新能力，从“追赶学习”到“同台竞技”，聚焦创新重磅品种、升级迭代多联多价疫苗、拓展成人疫苗市场、全球化精准布局四种方式，驱动中国疫苗企业持续增长，加速形成具有技术引领性和行业代表性的产品梯队，全力填补全球疫苗产业的市场空白，根据不同国家的情况和需求提供成品销售、原液分装、本地化生产等合作模式，实现我国疫苗行业走出去的重大突破。 四是政策扶持加速行业稳健快速发展。国家高度重视疫苗行业发展，鼓励新型疫苗研发和产业化能力建设，多次出台国家层面支持政策，利好创新驱动的头部疫苗企业。2016年国务院修订《疫苗流通和预防接种管理条例》，要求疫苗采购通过省级公共资源交易平台进行、疫苗生产企业应直接向县级疾控机构配送二类苗，疫苗行业改为“一票制”，对企业规模、经营管理水平、冷链运输能力等要求提高；2019年《中华人民共和国疫苗管理法》实施，首次从法律层级对疫苗研发、注册、生产、批签发和流通等方面进行“全生命周期”严格监管；2022年国家药监局发布《疫苗生产流通管理规定》，提出对疫苗生产实施严格准入制度，严格控制新开办疫苗生产企业。随着疫苗立法的逐步实施，未来疫苗强监管将是常态，行业的质量标准将进一步提升，有助于行业规范健康发展，降低疫苗安全事故的发生几率。2023年内国务院常委会审议通过《医药工业高质量发展行动计划（2023-2025年）》和《医疗装备产业高质量发展行动计划（2023-2025年）》助力行业提质增效；国家药品监督管理局药品审评中心发布《加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》优化审评流程，缩短部分创新药审评时限；国家卫健委发布《关于印发深化医药卫生体制改革2023年下半年重点工作任务的通知》推动医药产业创新升级；卫健委等14部门联合印发《2023年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点》，重点整治医药领域突出腐败问题，确保医药企业严守合规底线，助力医药行业健康化、规范化、高质量发展。 2、国内疫苗行业投融资数据 2023年，共有2家疫苗企业完成上市，为依生生物和绿竹生物分别在纳斯塔克和港股上市，IPO总融资金额为17.17亿元。 绿竹生物IPO融资金额为3.41亿港元（约3.08亿人民币），尚未有产品上市；但吕祖生物的产品管线包括三款临床阶段的在研产品和四款临床前阶段的在研产品。核心产品LZ901预计将成为全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗，用于预防年龄为50岁及以上成人水痘带状疱疹病毒（VZV）。目前LZ901尚处于临床ll期，预计2027年二季度完成临床lll期，截止2023年12月末，公司尚无主营业务收入，2021年到2023年度，绿竹生物的其他收入分别约为人民币0.07亿元，0.14亿元、0.2亿元，同比增长率为101.9%，44.3%。净利润分别为人民币-5.39亿元，-7.25亿元，-2.49亿元。研发支出分别为人民币0.43亿元、0.91亿元、1.73亿元，同比增长率为112.70%、88.9%。 依生生物SPAC融资金额为2亿美元（14.09亿人民币），目前，依生生物仅有依生君安一款产品上市销售，依生君安于2003年上市销售，是中国第一个冻干、无佐剂人用狂犬并纯化疫苗。在依生生物的研发管线还该狂犬病、COVID-19、乙肝、肿瘤、带状疱疹、流感等疾病，有四款产品处于临床试验阶段，包括皮卡狂犬疫苗（下一代）、皮卡重组新冠疫苗、治疗晚期实体瘤的PIKA ON-001、预防性乙肝疫苗PIKA YS-HBV--001。此外，公司开发的广谱性重组蛋白新型冠状病毒疫苗（9CHO细胞，S蛋白）在菲律宾、阿联酋提前完成针对灭活疫苗加强针的临床lll期入组。该疫苗是收个在中国研发且获得美国食品药品监督管理局批准开展临床试验的重组蛋白新冠疫苗，并获得菲律宾、阿联酋、新加坡、新西兰、土耳其、突尼斯等国家批准开展临床试验。 2023年，共有13家疫苗研发企业获得一级市场融资，已披露的总融资额达37亿元人民币，疫苗研发企业融资事件分布： 上述13起融资事件中有11起披露融资金额，其中收并购金额最高（巨石生物），为18.71亿元人民币，占比达50%，A系列轮次（包含pre-A轮，A轮）融资事件已披露的融资金额为12.66亿元人民币，占比为34%。其中，融资额最高的为嘉晨西海，融资总额为7.05亿元；B系列轮次（包含pre-B轮，B轮）融资事件已披露的融资金额为1亿元人民币，占比为3%。分别为诺未科技和鼎持生物，融资总额均为0.5亿人民币；D系列轮次（包含pre-D轮，D轮）融资事件（斯微生物）已披露的融资金额为5亿元人民币，占比为13%。对13家疫苗研发企业进行分析，主要涉及的技术类型如下图所示： 四、疫苗行业研发新趋势 一是不同技术路径的疫苗将会更多用于实际防疫之中。当前已有的疫苗类型包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、类病毒样颗粒疫苗等多个技术路线，伴随着以核算疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来重要变革，拓展了传染病的可防疫类型。 二是疫苗的研发中心逐渐从单苗向多联、多价太的疫苗转变，在简化免疫程序的同事，提供更全面的疫苗保护。随着全球扩大免疫计划（EPI）疫苗种类的不断增加，幼儿免疫负担的不断加重，联合疫苗由多种病原的抗原组成，用于预防不同病原微生物引起的疾病，多家疫苗则是由同一种病原不同亚型或血清型构成，用以同一病原微生物的不同型别感染引起的疾病，多联、多价疫苗因为可以减少接种次数、简化免疫程序，提高接种率等，成为未来的重要发展方向之一。 三是新型佐剂系统发展加快，为疫苗带来更为广阔的使用场景。新技术路径下的疫苗虽然拥有更好的表征以及更高的纯度，但是开发过程中往往会丢失传统疫苗固有的免疫刺激部分，导致疫苗产品存在免疫原性较弱，因此，需要添加佐剂以增强机体对疫苗抗原的免疫反应，随着纳米技术、新型生物材料一级佐剂作用机制的研究不断深入，国际前沿主要朝着DC佐剂、复合佐剂、黏膜佐剂和纳米佐剂等多元化趋势发展。 五、国内疫苗行业的投资优势 （一）研发周期长、先发优势明显 相较于多为单一化学成分的普通非生物类药物，疫苗核心成分多样，组成复杂，为面向健康人群的特殊药品，尤其是局部疫苗主要面向婴幼儿或老年人等特殊群体。因此对平安性及有效性要求更高，对不良反应容忍性更小，获批不确定性更大。导致疫苗临床试验入组人数更多，平安性评价周期更长，疫苗的研发周期更长、研发费用也相应更高。辉瑞2000年推出PCV7，10年后迭代的PCV13才上市，沃森PCV13研发耗时也14年，GSK的重组带状疱疹疫苗仅临床试验期即超过10年，还没算上临床前研究的耗时。通常来说，疫苗临床试验前需要经历疫苗发现及靶点验证、生物反应分析、临床试验优化等过程，耗时3-8年不等。疫苗的临床试验分为三个阶段，耗时2-10年不等：一期临床试验是初步考察人体平安性，一般受试者为几十至百例，通过概率约50%；二期临床试验主要是进行疫苗的剂量探索研究，初步评价有效性并考察进一步扩大人群后的平安性，一般受试者为几百到上千例，通过概率约30%；三期临床试验采用随机、盲法、抚慰剂对照设计属于创新性临床试验，需要大样本来验证安全性和效力，通过概率约50%。临床三期通过后，监管审查需要耗费1-2年，总体合计6-20年才能研制出一款上市疫苗，综合成功率仅为9.65%。因此疫苗行业的龙头企业较新进者具备显著的研发优势，一方面研发投入巨大，另一方面疫苗发展较依赖平台型技术，一个成熟的技术平台往往能诞生出多款和多代适应症的疫苗，并借助技术平台的领先带来的是更高覆盖的免疫产品体系和数代疫苗的主导权。 （二）行业壁垒高、市场格局稳定 一是准入壁垒高。国内已制定一系列监管疫苗行业的法律法规，涵盖行业准入限制到产品许可、上市及疫苗接种规范。如《疫苗管理法》对疫苗公司施加了更多明确和严格的监管要求，品类单一，生产能力低下的小型及中型疫苗企业今后更难获得生产许可。 二是研发壁垒高。为了获得政府机构的批准，疫苗公司在获得最终NDA批准前必须进行概念验证评估、临床前安全性和免疫原性研究及多项临床试验，整个过程可以持续十多年。国际公司需要面对国内外不同的发展要求，也可能缺乏对当地政策及疫苗注册流程的了解，从而影响其开发合格产品的能力。 三是资本及人才壁垒高。疫苗行业属于资本密集型产业，公司需要投入巨资开发新疫苗。研发设施、生产设施的建设、测试和临床试验均需要大量的资本支出。疫苗的成功推出在很大程度上取决于专家的知识和经验。疫苗行业的新进入者通常很难招募到足够的具有成功进行疫苗研发所必需的完备专有技术及行业洞察力和知识的专家、人才。 四是疫苗生产壁垒高，从基因组的研究到新抗原的设计乃至生产工艺制备及验证，疫苗开发过程非常复杂。关键研发能力包括平台技术和先进、充足的研发设施及设备。疫苗的生产需要充分的专业知识及足够的技术知识，且生产过程通常需要6到12个月，经过数百到数千个步骤才能得到最终产品。具备大规模生产能力和多种类产品制造经验的疫苗开发人员可以通过调整生产步骤及参数，获得不同年龄组的疫苗，也可以获得不同血清型覆盖及抗原组成的疫苗。这对于新进入者而言，是较难短时间做到的。疫苗企业必须实施严格的质量控制，确保产品的安全性，经验丰富的技术人员和全面的质量管理系统至关重要。 （三）研发成本高、高毛利特征明显 疫苗行业前期研发成本高，而后期生产成本较低，所以疫苗行业具备高毛利特征。同时，由于监管严格，受GMP检查、认证周期长，集中招标采购具有时间特征等因素影响，疫苗生产受季节影响，春夏季开工率低。疫苗行业的成本特征和独特的生产节奏，共同决定了疫苗企业的超额利润之源。疫苗制造业高毛利，生产边际成本低的特点，意味着头部企业往往采取“快产-快批-快销”的经营策略。行业“销售驱动”的现象明显，也决定了企业的组织权力结构，销售实力通常与组织地位挂钩。生物制药行业属于A股中毛利率较为领先的板块，过去5年A股重要行业板块中，其毛利率约为35%，比总体水平高出约10%。然而，疫苗行业属于是生物制药行业中毛利顶尖的“五高”细分行业，即高风险、高投入、高周期、高准入、高毛利。头部公司毛利率均超过80%，行业平均毛利率也超过60%。 六、疫苗行业重要法律法规梳理 2020年 国家药监局关于推荐适用《Q8（R2）：药品研发》等4个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告 2020.1.10 国家药监局关于适用《Q2（R1）：分析方法论证：正文和方法学》等11个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告 2020.1.10 国家药监局关于发布《药品上市许可持有人和生产企业追溯基本数据集》等5项信息化标准的公告2020.3.6 国家药监局发布《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》 2020.3.30 国家药监局、国家卫生健康委关于发布药物临床试验质量管理规范的公告 2020.4.23 国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生物制品附录修订稿的公告2020.4.23 国家卫生健康委办公厅、科技部办公厅、工业和信息化部办公厅、国家市场监管总局办公厅、国家药监局综合司关于印发疫苗生产车间生物安全通用要求的通知 2020.6.18 国家药监局关于发布药品记录与数据管理要求（试行）的公告 2020.6.24 国家药监局、国家卫生健康委关于发布2020年版《中华人民共和国药典》的公告 2020.6.24 国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告 2020.6.29 国家药监局关于发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件的公告 2020.7.7 国家药监局关于可适用《E2C（R2）：定期获益-风险评估报告（PBRER）》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告 2020.7.17 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》的通告 2020.7.20 国家药监局关于发布《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》的公告 2020.8.26 国家发展改革委、科技部、工业和信息化部、财政部关于扩大战略性新兴产业投资培育壮大新增长点增长极的指导意见 2020.9.8 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》的通告 2020.9.21 国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告 2020.9.27 国家药监局药审中心关于发布《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》的通告 2020.10.9 中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议 2020.11.3 国家药监局药审中心关于发布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》的通告 2020.11.19 国家药监局发布《生物制品批签发管理办法》 2020.12.11 2021年 国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年第8号） 2021.1.12 国家药监局关于适用《S5（R3）:人用药物生殖与发育毒性检测》和《S11:支持儿科药物开发的非临床安全性评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2021年第15号） 2021.1.21 国家药监局关于适用《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2021年第16号）2021.1.21 国家药监局药审中心关于发布《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第4号） 2021.1.25 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》的通告（2021年第6号） 2021.1.29 国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的通告（2021年第16号） 2021.2.10 国家药监局药审中心关于发布《药审中心技术审评报告公开工作规范（试行）》的通告（2021年第19号） 2021.2.23 国家药监局药审中心关于发布《药物免疫原性研究技术指导原则》的通告（2021年第25号）2021.3.5 国家药监局药审中心关于发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的通告（2021年第27号） 2021.4.13 国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见（国办发〔2021〕16号） 2021.4.27 国家药监局关于适用《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》及问答文件和《Q5D:用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2021年第61号） 2021.4.28 国家药监局关于发布《药物警戒质量管理规范》的公告（2021年第65号） 2021.5.7 国家药监局关于印发《药品检查管理办法（试行）》的通知（国药监药管〔2021〕31号） 2021.5.24 国家药监局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告（2021年第40号）2021.6.1 国家药监局药审中心关于发布《生物制品变更受理审查指南（试行）》的通告（2021年第30号）2021.6.21 国家药监局药审中心关于发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第31号） 2021.6.25 国家药监局药审中心关于发布《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告（2021年第32号） 2021.7.15 世界卫生组织发布《到2030年战胜脑膜炎全球路线图》 2021.9.28 国家药监局关于适用《M3（R2）及问答（R2）：支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究及问答》和《E18:基因组采样和基因组数据管理》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2021年第131号） 2021.11.1 国家药监局食品药品审核查验中心关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告（2021年第30号） 2021.12.17 国家药监局药审中心关于发布《创新药临床药理学研究技术指导原则》的通告（2021年第55号）2021.12.17 国家药监局药审中心关于发布《药物临床研究有效性综合分析指导原则（试行）》的通告（2021年第59号） 2021.12.23 “十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划 2021.12.30 2022年 国家药监局药审中心发布《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》2022.1.4 国家药监局药审中心发布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》2022.1.4 国家药监局药审中心发布《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》2022.1.4 国家药监局药审中心关于发布《“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）》的通告（2021年第68号）2022.1.5 国家药监局药审中心发布《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》2022.1.7 国家药监局药审中心发布《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》2022.1.7 九部门关于印发“十四五”医药工业发展规划的通知 2022.1.30 国家药监局药审中心发布《生物类似药临床药理学研究技术指导原则》2022.2.11 国家药监局印发《药品年度报告管理规定》2022.4.12 国家药监局印发《药物警戒检查指导原则》2022.4.15 国家药监局印发《药品监管网络安全与信息化建设“十四五”规划》2022.4.24 国家药监局药审中心关于发布《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》的通告（2022年第28号）2022.05.23 国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》临床试验用药品附录 2022.5.27 国家药品监督管理局信息中心 食品药品审核查验中心关于发布《疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）》的通告（2022年第1号）2022.6.22 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》的通告（2022年第34号）2022.6.23 国家药监局发布《药品追溯码标识规范》等 2 项信息化标准 2022.6.27 国家药监局发布《疫苗生产流通管理规定》2022.7.8 国家药监局关于适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》和《E14：非抗心律失常药物致 QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2022年第61号）2022.8.1 国家药监局关于发放药品电子注册证的公告（2022年第83号）2022.10.9 国家药监局关于启用生物制品批签发电子证明、麻醉药品和精神药品实验研究立项电子批件的公告（2022年第84号）2022.10.11 国家药监局关于暂行延长药品注册申请补充资料时限的公告（2022年第86号）2022.10.14 国家药监局发布《药品召回管理办法》2022.10.26 关于印发遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025 年）的通知 国卫医函〔2022〕185号2022.10.28 关于印发“十四五”全民健康信息化规划的通知 国卫规划发〔2022〕30号2022.11.9 国家药监局药审中心发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》2022.11.11 国家药监局药审中心关于发布《国家药品监督管理局药品审评过程中审评计时中止与恢复管理规范（试行）》的通知（药审业〔2022〕614号）2022.11.16 国家卫生健康委发布推荐性卫生行业标准《病原微生物菌（毒）种国家标准株评价技术标准》2022.11.28 国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告（2022年第 110号）2022.11.30 关于药品注册申请电子申报有关要求的通知 2022.12.2 关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案的通知 联防联控机制综发〔2022〕144号2022.12.26 国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》2022.12.29 2023年 国家药品监督管理局、国家市场监督管理总局、公安部、最高人民法院、最高人民检察院关于印发《药品行政执法与刑事司法衔接工作办法》的通知 国药监法〔2022〕41号2023.1.18 国家药监局关于发布《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》的公告（2023年第15号）2023.1.19 十部委关于印发《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030 年）的通知》 2023.1.20 国家疾控局关于印发《疾病预防控制标准管理办法》的通知 2023.1.31 国家药监局药审中心关于发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023 年第 5 号） 2023.2.16 国家药监局药审中心关于发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》的通告（2023年第6号） 2023.2.16 健康中国行动推进委员会办公室关于印发《健康中国行动 2023 年工作要点》的通知 2023.3.6 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药品共线生产质量风险管理指南》的通告 2023.3.6 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》的通告(2023 年第 16 号) 2023.3.17 国家药监局药审中心关于发布《生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则》的通告（2023年第24号） 2023.3.27 国家药监局药审中心关于发布《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》的通知 2023.3.31 国家药监局药审中心关于发布《基于动物法则的药物研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第26号）2023.4.7 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药物非临床研究质量管理规范认证申请资料要求》的通告 2023.4.24 国家药监局药审中心关于发布《新药获益-风险评估技术指导原则》的通告（2023 年第 36 号）2023.6.20 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》的通告 （2023年第7号）2023.6.28 国家药监局关于发布《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》的公告（2023年第68号） 2023.7.4 国家药监局关于发布《药品标准管理办法》的公告（2023年第86号）2023.7.5 国家药监局药审中心关于发布《临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则》的通告（2023年第39号）2023.7.10 国家药监局药审中心关于发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第40号） 2023.7.11 国家药监局药审中心关于发布 《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》的通告（2023年第44号） 2023.7.27 国家卫生健康委关于印发《人间传染的病原微生物目录》的通知 2023.8.28 国家药监局药审中心发布《2022 年度药品审评报告》 2023.9.6 国家药监局药审中心发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》 2023.9.7 国家市场监督管理总局发布《药品经营和使用质量监督管理办法》 2023.9.27 国家药监局 国家卫生健康委关于发布实施《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本的公告（2023年第126号） 2023.10.12 国家药监局药审中心关于发布《药物临床试验方案提交与审评工作规范》的通告（2023年第51号）2023.10.13 国家药监局药审中心关于发布《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的通告（2023年第54号）2023.10.19 国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）2023.10.23 国家药监局综合司关于印发《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》的通知 2023.10.24 国家药监局关于发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》的通告（2023年第56号）2023.11.3 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则（试行）》的通告（2023年第9号）2023.11.3 国家药监局药审中心关于印发《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）》的通知 2023.11.3 国家药监局药审中心关于发布《药品说明书（简化版）及药品说明书（大字版）编写指南》和《电子药品说明书（完整版）格式要求》的通告（2023年第56号） 2023.11.24 国家药监局药审中心关于发布《新药临床安全性评价技术指导原则》的通告（2023年第59号）2023.12.1 国务院办公厅关于《推动疾病预防控制事业高质量发展的指导意见》 2023.12.26

2026年至2030年，全球制药行业正面临历史上规模最大的"超级专利悬崖"。据行业研究机构Evaluate和德勤统计，这期间将有约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入面临专利到期风险，涉及近40种重磅药物（年销售额超10亿美元）。本轮悬崖的规模是2016年上一轮的三倍，其集中程度和时间密度前所未有，将深刻重塑全球制药行业格局。 在这场风暴的中心，肿瘤免疫治疗、心血管抗凝、自身免疫疾病和代谢性疾病领域成为重灾区。默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）——全球年销售额超过295亿美元的最畅销抗癌药——将于2028年失去美国专利保护；百时美施贵宝的Eliquis（阿哌沙班，年销120亿美元）和Opdivo（纳武利尤单抗，年销93亿美元）也将在2026-2028年间相继到期。仅这三大药物就占本轮悬崖总风险敞口的近四分之一。 面对前所未有的挑战，各大药企正以前所未有的力度推进并购交易、加速研发管线布局并实施生命周期管理策略。2026年第一季度全球生物技术并购总额已达840亿美元，同比增长89%。与此同时，仿制药和生物类似药制造商正迎来黄金发展窗口，预计未来几年将为全球医疗系统节省500亿至800亿美元的年支出。 01 2030年前专利到期的重磅药物 我们按时间线梳理2025年至2030年间即将失去专利保护的核心重磅药物。据《GEN》杂志统计，仅前20大面临专利悬崖的药物在2024年就创造了约1,764亿美元的销售额，占2,360亿美元总风险敞口的75%。 2026年：第一波冲击 2025年标志着本轮超级悬崖的序幕。强生的Stelara（乌司奴单抗）是全球免疫学领域的标杆药物，2024年全球销售额约108亿美元。其核心分子专利于2023年9月到期后，强生通过与安进、Alvotech等生物类似药厂商达成和解协议，允许它们于2025年起逐步进入市场。安进的Wezlana和Sandoz的Selarsdi已获FDA批准，Stelara正面临30%-70%的首年收入侵蚀。强生正试图通过将患者向Tremfya（古塞奇尤单抗，专利保护至2030年代初）转化来减缓损失。 图源：AI制图 再生元/拜耳的Eylea（阿柏西普）是眼科抗VEGF治疗的基石药物，美国年销售额约59亿美元。尽管Eylea HD（8mg高剂量版，2023年获批）拥有延伸至2030年代初的新专利组合，但原版Eylea的生物类似药竞争已在2025年启动，三星Bioepis等产品已获欧洲批准。 诺华的Entresto（沙库巴曲缬沙坦，2024年全球销售额超60亿美元）和安进的Prolia（地诺单抗，2024年销售额约40亿美元）也在2025年面临专利到期。Entresto美国核心专利于2025年中期到期后，2026年第一季度销售额已骤降42%。 进入2026年，第一波冲击全面加速。BMS/辉瑞的Eliquis（阿哌沙班）作为全球最畅销口服抗凝药，2024年全球销售额超120亿美元。欧洲专利将于2026年5月到期，美国专利保护持续至2026年11月（但由于诉讼和解，仿制药实际上市时间可能延至2028年4月）。据GlobalData预测，到2030年Eliquis销售额将较峰值暴跌92.3%。 艾伯维/强生的Imbruvica（伊布替尼）是BTK抑制剂的先驱药物，曾经峰值销售额一度超过百亿美元。其核心化合物专利于2026年到期，但拥有超过165项专利的"专利丛林"可能将部分剂型的独占性延至2032年。 图源：AI作图然而面对新一代BTK抑制剂如阿斯利康的Calquence和百济神州的Brukinsa，其已展现出更优的耐受性数据。伊布替尼已经开始在专利到期之前市场已经开始萎缩，去年销售额仅28.7亿美元。 2027年：肿瘤和代谢领域承压 2027年是肿瘤小分子药物和GLP-1受体激动剂领域的承压之年。辉瑞的Ibrance（帕博西利）是全球首个CDK4/6抑制剂，2024年全球销售额约47亿美元。其核心专利将于2027年3月到期，届时至少3家仿制药厂商准备进入市场。然而，Ibrance面临的竞争不仅来自仿制药，还有礼来的Verzenio和诺华的Kisqali在早期乳腺癌中的强势表现——这两款竞品已凭借总生存期优势抢占了大量市场份额。 礼来的Trulicity（度拉糖肽）作为GLP-1受体激动剂的重要成员，2024年全球销售额约52亿美元，其核心专利将于2027年到期。 不过，礼来已在GLP-1领域实现了代际跃迁—替尔泊肽二型糖尿病和减重两大领域的快速增长，2025年总计销售额超过365亿美元，大幅缓冲了Trulicity到期带来的影响。三星Bioepis等正积极开发Trulicity生物类似药。 拜耳/强生的Xarelto（利伐沙班）占全球直接口服抗凝药（DOAC）市场约45%份额，2025年美国销售额约31亿美元。其核心专利将于2026年2月至2027年间陆续到期，欧洲专利格局更为分散——瑞典、比利时等国法院已维持专利有效，而挪威、爱尔兰和英国的专利已被撤销或失效。 2028年：PD-1抑制剂O药/K药迎大考 2028年将是本轮超级悬崖中最具决定性的年份——默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）两大PD-1抑制剂将同时面临专利到期。据《Drug Patent Watch》统计，这三种药物（加上Eliquis）的LOE集中在2026-2028年窗口，将触发"史上最大规模的支付方流动性事件"。 Keytruda是当之无愧的重中之重。2024年全球销售额达295亿美元，占默沙东总收入的约46%-55%。美国核心成分专利将于2028年12月到期。默沙东已投入10亿美元开发皮下注射剂型Keytruda SC（Qlextra），于2024年获FDA批准，试图通过新剂型专利将独占性延至2033年以后。此外，默沙正积极构建固定剂量组合（FDC）专利墙——将Keytruda与VEGF抑制剂、CTLA-4拮抗剂或小分子激酶抑制剂组合，这些FDC专利可延伸至2042年及以后。 BMS的Opdivo是Keytruda最直接的竞争对手，2024年全球销售额约93亿美元。BMS公布的"估计最低市场独占权日期"显示Opdivo美国专利将于2028年到期，欧盟2030年，日本2031年。BMS的策略与默沙东类似：推动Opdivo向联合疗法转化——Opdualag（Opdivo+relatlimab）和Opdivo+Yervoy（伊匹木单抗）组合各自拥有独立的知识产权。BMS还在开发Opdivo皮下注射剂型以延长生命周期。 2028年还有默沙东的Gardasil 9（九价HPV疫苗，年销售额约89亿美元）的关键专利到期，以及罗氏的Ocrevus（奥瑞利珠单抗，年销售额约76亿美元）的欧洲专利到期。Gardasil 9的部分专利将延至2028年，而Ocrevus的美国专利则将持续至2029年。 2029-2030年：自免重磅药物Dupi大考 2029年标志着又一波生物制剂专利悬崖的高峰。强生的Darzalex（达雷妥尤单抗）是全球多发性骨髓瘤治疗的基石药物，2024年全球销售额达117亿美元。其美国成分专利将于2029年到期（欧洲2031年）。Genmab在年报中坦承，预计版税收入将从2029年开始"实质性下降"。不过，强生的皮下注射剂型Darzalex Faspro拥有独立的配方专利，可在核心抗体专利到期后维持差异化定价。 安进的Enbrel（依那西普）是生物制剂专利策略的经典案例。其核心成分专利于2012年就已到期，但安进通过从罗氏收购的制造工艺专利（U.S. Patent 8,063,182和8,163,522，分别于2028年11月和2029年4月到期）成功将美国独占性延长了17年。2016年FDA批准的Sandoz生物类似药Erelzi和2019年三星Bioepis的Eticovo均被法院禁令阻止上市。这一"专利丛林"策略为Enbrel创造了超过300亿美元的额外收入保护，但也引发了反垄断诉讼（2026年2月被法院驳回）。 诺华的Cosentyx（司库奇尤单抗）2024年全球销售额约52亿美元，美国关键专利将于2029年到期（欧洲2030年）。 赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗），凭借众多Th2型适应症的获批，2025年全球销售额达178亿美元，核心专利将于2030-2031年间到期——这是2030年前悬崖中最后也是最重磅的一击。韩国的大熊制药、钟根堂等多家公司已在积极开发Dupixent生物类似药。 02 各家MNC战略应对专利悬崖 2030年前的超级悬崖正以前所未有的方式重塑全球制药行业。 面对专利悬崖，原研药企正运用三大核心技术策略：第一，剂型创新——默沙东投入10亿美元开发皮下Keytruda，将给药时间从30-90分钟静脉输注缩短至7分钟皮下注射，既提升患者体验又延长专利保护；第二，固定剂量组合（FDC）——将专利到期药物与专利期内的药物组合成新产品，Merck的Keytruda+仑伐替尼等FDC专利可延至2042年；第三，专利丛林（Patent Thicket）——Imbruvica拥有165项专利、Enbrel依赖制造专利延长17年独占期，这些策略虽受争议但确实有效。 专利悬崖压力也正以前所未有的力度推动行业整合。2026年第一季度，全球生物技术并购交易总额已达840亿美元，较2025年同期的444亿美元大幅增长89%，创下自2019年以来的最佳开局。分析师预计，若当前势头持续，2026年全年生物制药并购总价值或将突破2,500亿美元。 "大型制药公司没有等待八到十年去建立内部管线的奢侈，"Oldenburg Capital Partners创始合伙人Patrice Mesnier指出，"它们不再是为了选择性而购买，而是在购买时间。"礼来、吉利德和默沙东是2026年并购支出最多的三家企业。这种紧迫感源于一个简单的事实：仅靠内部研发无法在规定时间内弥补数百亿美元的收入缺口。 默沙东是本轮并购潮中最具代表性的"剁手党"。面对Keytruda（2024年全球销售额295亿美元，占公司总收入的46%-55%）将于2028年到期的严峻现实，默沙东在2025-2026年开启了一场近乎疯狂的收购之旅。 2025年7月，默沙东以约100亿美元收购Verona Pharma，获得已获批的COPD药物Ohtuvayre，拓展心肺疾病管线。2025年11月，又以92亿美元收购Cidara Therapeutics，获取晚期流感预防药物CD388。2026年3月，再以67亿美元收购Terns Pharmaceuticals，获得口服白血病候选药物TERN-701。短短八个月内，默沙东在并购上花费超过260亿美元。 此外，默沙东还完成了对Prometheus Biosciences（108亿美元，获得TL1A抗体）、Acceleron Pharma（115亿美元，获得肺动脉高压药物Winrevair）的收购。管理层甚至宣布将Human Health业务分拆为独立的肿瘤学单元和其他专科药物单元，目标是在"2030年代中期"实现超过700亿美元的年收入——这是Keytruda峰值销售（预计2028年350亿美元）的两倍以上。 然而，这场疯狂购物也引发了不少质疑。Keytruda的缺口约295亿美元/年，而上述收购合计能否在2030年前弥补这一缺口仍是未知数。正如分析师所言："默沙东不是在买管线，是在买时间。问题是，它买的时间够不够？" 辉瑞在2025-2028年面临严峻的专利到期潮，7款重磅药物集中到期，包括与BMS合作的抗凝药Eliquis（阿哌沙班，2028年到期，2024年销售额约74亿美元）、乳腺癌药物Ibrance（哌柏西利，2027年到期，2024年销售额约50亿美元）、前列腺癌药物Xtandi（恩扎卢胺，2027年到期）、肺炎疫苗Prevnar 13（2026年到期）、免疫药物Xeljanz（托法替布，2026年到期）等，预计2025-2030年间将损失约170-180亿美元年收入。辉瑞的应对策略是亦是"并购驱动增长"。2023年底，公司以430亿美元收购Seagen，一举跃升为ADC（抗体药物偶联物）领域的领导者。Seagen带来的不仅是已上市产品（Padcev等）的收入，更重要的是一个经过验证的ADC技术平台和丰富的在研管线。 2025年11月再以最高100亿美元击败诺和诺德竞得Metsera，获得每周/每月注射GLP-1受体激动剂MET-097i和每月注射胰淀素类似物MET-233i，重返减肥药赛道，目标在2028-2029年推出产品参与预计达1500亿美元的肥胖药物市场。 此外，辉瑞还通过引进3SBio的PD-1×VEGF双抗、Nona Biosciences的ADC资产等授权合作补强管线。辉瑞计划到2027年推出至少8个具有重磅潜力的新肿瘤治疗产品。 为应对Stelara（乌司奴单抗，2023年专利到期）、Simponi（戈利木单抗，2024年专利到期）、Xarelto（利伐沙班，2025年专利到期）及Darzalex（达雷妥尤单抗，2029年专利到期）等核心产品的专利悬崖，强生近年来展开了一系列密集并购。 在免疫学领域，2024年5月强生以8500万美元收购Proteologix，获得靶向IL-13/TSLP的双抗PX128和靶向IL-13/IL-22的双抗PX130，用于特应性皮炎和哮喘；同年12月以约12.5亿美元收购Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得靶向IL-4Rα/IL-31的双抗NM26，进一步补强自免双抗管线。 在肿瘤学领域，2024年1月强生以约20亿美元收购ADC公司Ambrx，获得靶向前列腺癌的HER2 ADC平台；2025年11月再以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，获得其RIPTAC平台和前列腺癌口服靶向药HLD-0915，助力其到2030年实现约500亿美元肿瘤销售额的目标。在神经科学领域，2025年1月强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得已获批的精神分裂症和双相抑郁药物Caplyta（lumateperone）及CNS管线。此外，在医疗科技板块，强生还以166亿美元收购Abiomed（Impella心脏泵）和131亿美元收购Shockwave Medical（血管内碎石术），以多元化布局对冲制药板块专利到期的收入风险。2025年强生并购总支出约177亿美元，仅次于默沙东，其策略强调平台型资产与产品并重，愿意为潜在平台级资产提前下注 为应对Dupixent（度普利尤单抗）2030-2031年的专利悬崖，赛诺菲近年来展开了一系列密集并购： 2023年4月以约29亿美元收购Provention Bio，获得全球首个延缓1型糖尿病发病的疾病修饰疗法Tzield（teplizumab）； 2024年5月以约22亿美元收购Inhibrx，获得α-1抗胰蛋白酶缺乏症替代疗法SAR447537；2025年7月更是以最高95亿美元完成对Blueprint Medicines的收购，拿下已上市的系统性肥大细胞增多症药物Ayvakit（avapritinib）及下一代KIT抑制剂elenestinib和免疫学早期管线BLU-808，后者峰值销售预计可达27亿美元。 艾伯维在Humira（阿达木单抗）专利到期前采取了多管齐下的防御策略： 一方面通过构建"专利丛林"在美国申请了约250项专利，成功将生物类似药进入美国市场的时间从2016年推迟至2023年，累计创造约2000亿美元收入； 另一方面加速推进新一代免疫学药物Skyrizi（IL-23 p19抑制剂）和Rinvoq（口服JAK抑制剂）的商业化，2024年两者合计销售额已接近190亿美元，预计2027年将超越Humira峰值收入，同时通过专利和解将Rinvoq的美国独占期延长至2037年； 此外还展开大规模并购，2023年12月一周内以约101亿美元收购ImmunoGen获得ADC平台及Elahere，以约87亿美元收购Cerevel补强神经科学管线，2025年7月再以最高21亿美元收购Capstan Therapeutics布局体内CAR-T技术，目标在Humira生物类似药全面冲击下维持免疫学领导地位并实现治疗领域多元化。 诺华在2025年底至2026年初面临公司历史上最大规模专利到期潮，Entresto（沙库巴曲缬沙坦，年销约77亿美元）、Tasigna（尼洛替尼）和Promacta（艾曲泊帕）集中失去专利保护，预计2026年损失约40亿美元销售额。 为应对这一冲击，诺华采取了密集并购策略，2025年以来已完成或宣布收购6家公司，包括2024年11月以最高11亿美元收购Kate Therapeutics获得DMD等神经肌肉疾病基因疗法，2025年10月以120亿美元收购Avidity Biosciences获得三个后期AOC RNA疗法项目，2026年3月以最高30亿美元收购Pikavation Therapeutics获得pan-mutant PI3Kα抑制剂SNV4818，以及以最高20亿美元收购Excellergy获得下一代抗IgE抗体Exl-111，全年并购支出约300亿美元； 同时依靠现有增长品牌Kisqali（乳腺癌，年销约48亿美元）、Kesimpta（多发性硬化症）、Pluvicto（放射性配体疗法）和Leqvio（降脂siRNA）推动收入增长，预计2026年将有7项关键试验数据读出和28项监管申报，目标到2030年实现约700亿美元收入，年均增长5%-6%。 结束语： 2025年至2030年的超级专利悬崖是制药行业进入新世纪以来面临的最严峻考验。约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入——相当于全球药品总支出的六分之一——将在此期间面临专利到期风险。这不仅是单一产品的生命周期终结，更是一场关乎行业格局重塑的深层变革。 成功穿越悬崖的企业将具备三个共同特征：一是拥有多元化且具竞争力的研发管线——礼来和诺和诺德凭借GLP-1领域的突破性产品（Mounjaro/Zepbound、Ozempic/Wegovy），几乎完全规避了本轮悬崖的冲击；二是善于通过并购快速补强能力——默沙东、辉瑞的并购速度正在加快；三是在生命周期管理和创新药物格式上保持领先——剂型创新、固定剂量组合和新一代疗法是抵御仿制药侵蚀的核心武器。 对于患者和全球医疗系统而言，超级专利悬崖最终将转化为更低廉的药品价格和更广泛的可及性。据估算，到2030年，生物类似药和仿制药的广泛应用将为美国医疗系统每年节省500亿-800亿美元。 2030年不仅是本轮超级悬崖的终点，更是新一轮行业竞争的起点。届时，Keytruda、Opdivo和Dupixent的专利故事将成为历史，而ADC、细胞与基因治疗、RNA疗法、乃至自免小分子/多肽口服药物等下一代治疗模态将主导新的竞争格局。 封图：原图Joanna Sadowska制作，下载自中国医药创新促进会