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免疫疗法通过利用宿主免疫系统对抗恶性肿瘤，彻底改变了肿瘤学的治疗格局，然而免疫相关不良事件（irAEs）对治疗的可持续性和患者预后构成了巨大挑战。 《International Immunopharmacology》近日发表综述，系统分析了关键免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂[ICI]、嵌合抗原受体T[CAR-T]细胞疗法、癌症疫苗和溶瘤病毒[OV]）诱导的 irAEs 的机制与治疗。 文末有原文PDF链接 引言 癌症免疫疗法在过去几年中已成为治疗多种恶性肿瘤患者越来越受欢迎的治疗选择，并获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖的认可，这标志着肿瘤内科临床实践的重大进步。免疫疗法与传统癌症治疗方法（如化疗和放疗）相比的优势在于，它利用人体自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，减少对正常细胞的损伤，具有更好的耐受性和更少的副作用，并可能提供更持久的免疫记忆以降低复发风。癌症免疫疗法主要包括免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法、癌症疫苗和溶瘤病毒（OV）。尽管这些疗法已取得成功，但它们也与一系列新的副作用相关，通常称为免疫相关不良事件（irAEs）。 irAEs 通常是自身免疫性疾病，可在免疫治疗后影响身体的任何器官，其发生率取决于治疗方式、给药剂量、所用免疫治疗方法的类别以及患者的具体特征，因此这些毒性反应在临床治疗和管理中构成了多方面的挑战。目前的临床实践中 irAEs 的管理主要采用皮质类固醇作为一线治疗，免疫抑制剂作为二线治疗。然而这些用于治疗 irAEs 的疗法也存在潜在的缺点，例如，皮质类固醇本身具有显著的副作用，即使在短期使用中，也包括但不限于静脉血栓栓塞风险、精神状态改变、葡萄糖耐受不良、骨折和机会性感染。使用高剂量免疫抑制剂可能对免疫疗法的疗效产生不利影响，并可能降低患者生存率。因此，开发新的治疗方法以安全有效地处理 irAEs 而不影响免疫疗法的有效性至关重要。近期的临床前研究进展包括将免疫治疗药物富集于肿瘤部位、阻断 irAEs 触发因素、调节微生物组等，为将治疗疗效与毒性脱钩提供了有前景的途径。 近年来有大量综述总结了 irAEs 的机制、临床表现和管理，但大多数要么关注单一类型的免疫疗法，要么将其讨论局限于传统的临床管理策略，缺乏对 irAEs 疗效-毒性脱钩策略的全面分析。此外，现有综述很少将临床前技术与临床转化潜力联系起来，并且缺乏对将脱钩策略转化为临床实践的瓶颈和解决方案的清晰分析。为了解决这些差距，作者在 PubMed 和 Web of Science 上从各数据库建库至 2026 年 1 月进行了全面的文献检索。我们使用了包括癌症免疫治疗、irAEs、ICIs、机制、临床管理和其他核心关键词，并纳入了关注 irAEs 机制、临床表现和治疗策略的研究，同时排除了那些与癌症免疫治疗无关的研究。基于对 irAEs 上述方面的总结和分析，本文旨在审视 irAEs 的潜在机制，描绘其临床控制措施，并填补 irAEs 管理的临床前创新与临床应用之间的空白，为 irAEs的基础研究和临床开发提供新的视角。 irAEs 的机制与特征 癌症免疫疗法通过利用免疫系统彻底改变了肿瘤学，包括 ICIs、过继细胞疗法（ACT）、癌症疫苗和 OVs。它们可以增强抗肿瘤免疫，但可能无意中引发对健康组织的免疫攻击，即 irAEs。不同免疫疗法中 irAEs 的发展源于免疫稳态的破坏，通常涉及自身反应性 T 细胞活化和细胞因子驱动的炎症。这一过程的核心是对自身抗原的耐受性丧失。对于 ICIs 而言，检查点阻断移除了 T 细胞上的生理“刹车”，使其能够同时针对健康组织和肿瘤细胞被激活；类似地，ACT 引入了具有增强细胞毒性的 T 细胞，这些 T 细胞可能与表达靶抗原的正常细胞发生交叉反应；癌症疫苗虽然旨在引发肿瘤特异性反应，但存在通过肿瘤抗原和自身抗原之间的分子模拟诱导脱靶免疫的风险。 OVs 在病毒裂解过程中释放大量肿瘤相关抗原，以及通过 Toll 样受体和 RIG-I 样受体放大先天免疫信号的特异性分子模式（PAMP），从而加剧了这种风险。这些机制最终导致一个共同的结果：促炎细胞因子（如 IL-6、IFN-γ 和 TNF-α）水平升高，这些细胞因子在皮肤、胃肠道和肝脏等免疫活性器官中驱动组织炎症。此外，这四种策略的机制、器官特异性风险和其他方面存在显著差异。ICI 毒性反映自身免疫发病机制，ACT 取决于细胞因子风暴，疫苗主要引发局部反应，而 OVs 则混合了病毒细胞病变和免疫刺激。揭示这些途径将指导开发更安全的疗法和精准管理方案，最终改善癌症免疫治疗的风险-获益平衡。理解它们的差异对于优化治疗安全性至关重要（表 1）。 免疫检查点抑制剂 ICIs 是一类通过阻断癌细胞用来逃避检测的蛋白质并恢复针对多种癌症的 T 细胞细胞毒性来增强抗癌免疫反应的免疫治疗药物。ICIs 引起的 irAEs 发病通常延迟（通常在治疗后数周至数月），表明其发生需要一个自身抗原暴露、T 细胞克隆扩增、细胞因子分泌等多阶段过程（图 1）。 图1.ICI引起的 irAE示意图。(A)T细胞在攻击肿瘤细胞的同时可能损伤正常细胞。(B)过度活化的 T细胞可能分泌炎症介质。(C)ICIs可能与正常组织表达的免疫检查点配体结合。(D)肠道微生物组可以释放某些代谢物过度激活免疫细胞。 ICI 诱导的 irAEs 根植于其靶分子独特的器官特异性表达模式和生理作用。CTLA-4 主要表达于淋巴器官和粘膜组织（如肠固有层）中的 Treg 细胞上，与 CD28 竞争结合 CD80/86 以维持外周耐受。CTLA-4 阻断诱导的 Treg 耗竭和功能抑制在肠道免疫活性环境中被放大，从而解释了为何结肠炎是 CTLA-4 抑制剂最具特征性的毒性。相比之下，PD-1 在外周器官的耗竭 T 细胞和组织驻留记忆 T 细胞上高表达，而 PD-L1 在肺、甲状腺和肝脏的上皮细胞上组成性表达。PD-1/PD-L1 抑制剂（例如帕博利珠单抗）阻止 T 细胞耗竭信号，并破坏这些器官中的组织特异性耐受，导致优先诱导肺炎和甲状腺炎。组织学上，受影响的组织表现出致密的 CD4+/ CD8+ T 细胞浸润，通常伴有浆细胞和肉芽肿，具体的 T 细胞亚群和细胞因子谱由器官的免疫微环境决定。 ICI 相关 irAEs 的不同器官趋向性源于粘膜和外周组织耐受之间的根本差异。粘膜耐受是一个以肠道为中心的网络，由 CTLA-4 介导的粘膜/淋巴组织中的 Treg 抑制所保障，该网络被 CTLA-4 阻断所破坏。PD-1/PD-L1 协调的外周耐受抑制表达 PD-L1 的外周器官（肺、甲状腺、肝）中耗尽/组织驻留记忆 T 细胞 ，这种耐受性差异解释了 ICI 特异性 irAE 特征，并为针对粘膜或外周 irAE 的靶向干预提供了机制基础。 当免疫细胞被激活时，会分泌各种细胞因子。某些细胞因子如 IL-1β、IL-6、IL-10 和 IL-17 在 irAEs 的发生中起重要作用。例如，IL-6 可激活 JAK-STAT 信号通路，反过来加剧炎症反应。IL-6 还可促进 Th17 细胞的分化，导致皮肤和肠道等组织发生炎症损伤。IL-10 是另一个对 irAEs 有显著影响的因子，它通过抑制炎症细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的产生，从而减轻炎症反应。 ICIs 中 irAEs 的发展也受到肠道微生物组的影响。微生物产生的代谢产物（例如短链脂肪酸）可能调节免疫反应，肠道微生物还可通过影响宿主免疫系统来增强 ICIs 的抗肿瘤效果，但同时也可能增加 irAEs 的风险，表现出一种“疗效-毒性耦合效应”。因此，肠道微生物组在 ICIs 治疗中具有双重作用，其影响的确切机制仍有待研究。 过继细胞疗法 ACT 是一种免疫治疗策略，涉及从癌症患者体内分离出肿瘤反应性免疫细胞，然后在体外进行扩增和功能表征，以增强其抗肿瘤活性，然后再回输给患者。这些经过改造的免疫细胞可以通过细胞毒性机制直接介导肿瘤细胞杀伤，或通过调节肿瘤微环境间接增强抗肿瘤免疫反应。CAR-T 细胞疗法在急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他血液肿瘤中取得了显著疗效，部分患者实现了完全缓解。肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）在黑色素瘤等实体瘤中也显示出一定的有效性。另一方面，T 细胞受体工程 T 细胞疗法（TCR-T）在治疗消化道肿瘤方面非常有效，并且研究已证实 NK 细胞疗法在治疗多种实体瘤中的疗效。 尽管 ACT 取得了显著成就，但其通过快速、大规模的免疫激活诱导的 irAEs 限制了其应用。CAR-T 细胞与肿瘤抗原结合后，会释放细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶 B）和促炎细胞因子（IL-6、IFN-γ、GM-CSF），触发巨噬细胞和内皮细胞活化的正反馈循环，这一级联反应导致细胞因子释放综合征（CRS）（图 2），其特征为发烧、低血压和多器官功能障碍。严重的 CRS 可能进展为毛细血管渗漏综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。神经毒性是 CAR-T 疗法的另一个标志，源于细胞因子介导的血脑屏障破坏以及 T 细胞与脑内皮细胞的直接相互作用，导致免疫效应细胞相关神经毒性综合征。由于靶抗原也在正常组织中表达，改造后的免疫细胞可能会攻击正常组织，造成器官损伤。例如，某些 CAR-T 细胞疗法可能对心脏和肝脏等器官产生毒性。对于使用供体细胞的过继细胞疗法，如异基因TIL 疗法，患者体内可能会对供体细胞产生免疫排斥反应，影响治疗效果和安全性。 图 2. CAR-T 产生 CRS 的示意图。 CAR T 细胞与癌细胞上的靶抗原结合，导致癌细胞破坏。濒死细胞释放 DAMP，激活巨噬细胞，促使它们释放细胞因子。这种强大的免疫激活可以有效清除癌症，但也可能导致 CRS。 癌症疫苗 癌症疫苗（CVs）是一种免疫疗法，通过递送作为细胞或片段的肿瘤特异性抗原（TSA），训练免疫系统选择性地靶向和摧毁癌细胞。这些抗原激活免疫反应以对抗特定癌症，降低复发风险，并增强抗肿瘤免疫，CVs 归类为主动免疫疗法。 与癌症疫苗相关的 irAEs 的潜在机制包含多种因素。癌症疫苗（包括基于 mRNA 的和树突状细胞疫苗）主要引起局限于注射部位的轻度 irAEs（红斑、硬结），这是由于佐剂诱导的先天免疫细胞募集所致。全身性反应（发烧、疲劳）与树突状细胞迁移至淋巴结和随后的 T 细胞启动相关。靶向肿瘤特异性新抗原的疫苗最大限度地减少了交叉反应性，而靶向共享抗原的疫苗可能罕见地诱导葡萄膜炎或神经病变。长期风险仍不确定，因为持续存在的疫苗引发的 T 细胞理论上可能随着年龄增长或表位扩展而打破对自身抗原的耐受。这些机制可能相互作用，共同促成 irAEs 的发生。 溶瘤病毒 OVs 是一类能够特异性复制并诱导癌细胞凋亡，同时保护正常组织免受损伤的病毒。OVs 选择性地在癌细胞中复制并裂解它们，同时不伤害健康组织，无论是作为天然毒株（例如呼肠孤病毒、新城疫病毒）还是经过基因工程改造以优化肿瘤趋向性、增强复制和免疫激活的变体。通过破坏肿瘤，OVs 释放肿瘤抗原，这些抗原被树突状细胞捕获，以启动 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。四种 OV 疗法已获临床批准，它们与化疗、放疗或免疫疗法的协同作用凸显了广阔的治疗潜力。 虽然 OVs 疗法刺激抗肿瘤免疫反应，但也可能引起一些免疫相关的不良反应。OVs 进入体内并感染肿瘤细胞后，会介导肿瘤细胞裂解，导致肿瘤相关抗原、病毒 PAMP 和受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP）的释放。这些释放的分子随后激活先天免疫系统，引发大量促炎细胞因子释放到血液中。这种全身性炎症反应是引起流感样症状（如发烧、疲劳和寒战）的原因。这些症状通常是由于 OVs 激活免疫系统，导致免疫细胞释放大量细胞因子所致。部分患者可能对 OVs 产生过敏反应，表现为皮疹和瘙痒等皮肤症状。当 OVs 与 ICIs（例如 PD-1/PD-L1 阻断剂）联合使用时，它们可以通过招募和激活大量 T 细胞浸润，将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。然而，这些高度活化的 T 细胞有时可能表现出降低的特异性，导致意外靶向与肿瘤细胞共享表位的正常组织。这种免疫耐受的丧失会导致炎症性不良事件，如皮疹、结肠炎和肝炎，造成器官损伤。在某些临床试验中，患者在 OVs 治疗后可能出现白细胞减少症或淋巴细胞减少症，可能与 OVs 激活免疫系统有关，导致免疫细胞消耗增加。 尽管共同基于免疫失调和自身耐受丧失，但不同免疫疗法之间 irAEs 的机制和轨迹也存在显著差异。ICIs 移除外周耐受检查点，允许延迟的自身反应性 T 细胞浸润到肺和结肠等器官。CAR-T 疗法通过快速的 T 细胞激活和涉及 IL-6 和 IFN-γ 的细胞因子风暴，驱动急性细胞因子释放综合征和神经毒性，这与 ICI 的动力学不同。癌症疫苗诱导轻微的、局部的先天免疫反应，罕见由抗原交叉反应引起的全身效应。OVs 通过 PAMP 介导的炎症引发流感样症状，严重毒性通常仅在与 ICIs 联合使用时发生。这些机制上的区别定义了特定疗法的干预节点：对于 ICIs，肠道微生物群组成和 Treg 功能至关重要。在 CAR-T 疗法中，中和 IL-6 和 GM-CSF 至关重要。对于癌症疫苗，安全性取决于抗原设计的特异性。而对于 OVs，控制病毒复制对于减轻 irAEs 至关重要。理解这些差异能够实现精准、个性化的 irAEs 管理。 不同 irAEs 的临床表现和治疗 irAEs 的管理主要为皮质类固醇，如甲基强的松龙和泼尼松，它们利用其抗炎和免疫抑制特性。推荐对严重的 irAEs 使用高剂量皮质类固醇，随后在 4-6 周内逐渐减量，并最终在额外 4 周或更长时间内停药。对于对皮质类固醇无反应的患者，可以考虑使用其他免疫抑制剂。选项包括霉酚酸酯、钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司和环孢素、静脉注射免疫球蛋白、维得利珠单抗、利妥昔单抗、细胞因子靶向疗法（如英夫利西单抗和阿达木单抗），以及信号通路靶向药物（如托法替尼和西罗莫司）。 血浆置换可作为严重病例的临时干预措施，而激素替代疗法是内分泌相关 irAEs 的首选。严重或难治性病例需要住院和多学科管理，且可能导致免疫疗法的暂时或永久停止。 来自 ESMO、癌症免疫治疗学会（SITC）毒性管理工作组和国家综合癌症网络（NCCN）的指南为经常发生的 irAEs 提供了全面的治疗流程。irAEs 可能发生在全身各种组织和器官中（图 3），并且针对 irAEs 的治疗根据受影响部位而有所不同（表 2）。 图3. 临床 irAEs 的示意图。 最常受影响的器官和常见的特定 irAEs 列在方框中。 皮肤 irAEs 皮肤毒性是一种常见的早期免疫治疗反应，发生在前六周内，其发生率因免疫治疗类型和组合而异，例如使用伊匹木单抗的患者可能会出现皮疹和瘙痒。 在严重病例中，需要口服或静脉注射糖皮质激素治疗，并可能需要停止免疫治疗。在接受免疫治疗的患者中，皮肤 irAEs 的发生与更高的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关，表明皮肤 irAEs 可能作为治疗疗效的预后生物标志物。 胃肠道 irAEs 胃肠道免疫相关不良事件（GI irAEs）很常见，通常在免疫治疗开始后 6 至 8 周出现，可表现为结肠炎、腹泻、胃炎等。抗 CTLA-4 疗法与比 PD-1/PD-L1 抑制剂更严重的 GI irAEs 相关。 对于轻度病例，可以使用洛哌丁胺或阿托品等止泻药；严重病例需要口服或静脉注射糖皮质激素，有时还需要免疫抑制剂。目前缺乏预测性生物标志物，因此让胃肠病学家和外科医生参与至关重要。同时，研究肠道微生物组可能会为这些不良事件带来新的策略。 肝脏 irAEs 免疫疗法相关肝毒性是一种无症状的肝损伤，主要表现为肝酶水平异常；通常发生在治疗开始后 6-14 周，可以通过肝脏组织病理学确认。 其发生率为 2-10% ，与 PD-L1 抑制剂相比，使用 PD-1 抑制剂的患者观察到更高的风险。此外，用于原发性肝癌的 ICIs 比用于其他实体瘤的 ICIs 具有更高的肝毒性风险。根据 NCCN 指南，对于出现肝毒性的患者应暂时停止免疫治疗，并且必须持续监测实验室指标。对于 ≥ 2 级肝毒性可加用糖皮质激素，而 4 级肝毒性需要永久停止免疫治疗。其管理取决于肝毒性的严重程度，并且由于 irAEs 可能表明更好的治疗结果，平衡安全性和疗效对于获得最佳的患者长期预后至关重要。 肺部 irAEs 肺部 irAEs 发生在 2.5% - 10% 的免疫治疗患者中，并且是与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的致死率最高的 irAEs。患有预先存在的肺部疾病或有吸烟史的患者预后更差。它通常比其他 irAEs 出现得晚，通常在治疗开始后几个月。症状是非特异性的，CT 扫描显示多种表现，如机化性肺炎、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、细支气管炎和过敏性肺炎。与其他 irAEs 不同，肺部毒性不能预测更好的免疫治疗结果或延长 PFS 和 OS。对于治疗，轻度至中度病例通常涉及类固醇和免疫抑制剂，而严重病例需要立即停止免疫治疗。 心脏 irAEs 免疫治疗相关的心脏毒性患病率为 1.14%，罕见但致死率高，可表现为心肌炎、心力衰竭或应激性心肌病。心肌炎通常发生在 ICIs 治疗开始后约 34 天，大多数病例在三个月内。患者通常表现为肌钙蛋白升高和心电图异常。半数患者显示 LVEF 降低，一些活检显示以 T 细胞为主的心肌浸润，类似于移植排斥。心脏 irAEs 通常需要停止免疫治疗并立即使用糖皮质激素，强烈推荐进行心内膜心肌活检以确认诊断。 肾脏 irAEs 肾脏 irAEs 发生在大约 1.7% 的免疫治疗患者中，主要表现为无症状的急性肾损伤（AKI），其严重程度范围从轻度到重度。急性间质性肾炎（AIN）也很常见，而肾小球疾病则较少见。 由于 AKI 的各种原因，诊断肾脏 irAEs 很困难。如果排除了其他原因，可能需要进行肾活检。对于 AIN，糖皮质激素通常效果很好，大多数患者可缓解。类似地，皮质类固醇对其他肾脏 irAEs 如 ATI 和 MCD 也有效。部分患者在停止免疫治疗并服用皮质类固醇后肾功能恢复，但如果恢复免疫治疗，AIN 复发可能会更严重。 大多数患者可通过及时治疗完全康复，有时可以耐受重新引入免疫治疗。然而对于已有肾功能不全的患者，复发性 AKI 可能加速向终末期肾病的进展，因此重新引入 ICIs 需要谨慎。 神经 irAEs 神经 irAEs 影响中枢和周围神经系统，表现为自身免疫性脑炎、重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病变、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎。它们通常发生在免疫治疗的前三个月内，但也可能在治疗停止后出现。 初始治疗为糖皮质激素治疗。如果在 48-72 小时内没有显著改善，可以考虑使用免疫抑制剂如霉酚酸。静脉注射免疫球蛋白是二线选择，血浆置换可用于抗体介导的神经 irAEs。 其他 irAEs irAEs 还包括内分泌、风湿病和血液学毒性。例如，甲状腺功能障碍是最常见的内分泌 irAE（使用 PD-1/PD-L1 抑制剂发生率为 5%-20%，使用 CTLA-4 抑制剂罕见），通常在治疗后 4-7 周出现，通常表现为短暂的甲状腺毒症，进展为永久性甲状腺功能减退症；有症状的甲状腺功能亢进症可以用 β-阻滞剂控制症状。垂体炎与 CTLA-4 抑制剂密切相关（发生率 5%-10%，中位发病 2-3 个月），症状包括头痛和视力障碍，需要立即进行糖皮质激素替代治疗。ICI 相关的 1 型糖尿病（<1%）罕见但危及生命，需要及时进行糖皮质激素、激素或胰岛素替代。 风湿病学 irAEs 主要包括关节炎、风湿性多肌痛（PMR）和肌炎。关节炎（1%-7%）和 PMR（2%-3%）的发病时间不一，通常在治疗后几个月出现，而肌炎的中位发病时间仅为一个月。管理基于严重程度：1 级使用 NSAIDs，继续 ICIs 治疗；2 级需要中断 ICIs 并口服泼尼松；3-4 级需要停止 ICIs，使用高剂量糖皮质激素，如无反应则使用 DMARDs。相比之下，血液学 irAEs 罕见（发生率 < 1%）但危及生命，占延迟住院 irAEs 的 21.7%（中位发病 1.7-2 个月）。 irAEs 的新兴策略 尽管传统方法（如皮质类固醇）可以控制 irAEs，但其广泛的免疫抑制特性常常与抗肿瘤疗效相冲突，造成了临床管理中的关键挑战。因此，下一代 irAEs 管理策略的最终目标是实现“疗效与毒性的脱钩”。本节审视了一系列新兴策略，重点将放在这些方法如何通过增强靶向性、干预特定通路或重塑全身免疫稳态，为精准和安全的免疫治疗提供颠覆性解决方案。 免疫治疗药物在肿瘤部位的富集 irAEs 发生的一个主要原因是免疫治疗药物对肿瘤组织的靶向性不足，导致免疫系统攻击正常组织，大量研究致力于通过使用先进材料来提高免疫治疗的肿瘤靶向效率。作者总结了一些代表性的材料，这些材料可以进一步增强抗肿瘤免疫并管理 irAEs。 纳米颗粒可用于药物递送，并在免疫治疗中显示出获益，它能增强抗肿瘤免疫并降低全身毒性。Jin 等人开发了一种吸入式纳米颗粒递送系统，使用壳聚糖（CS）作为载体递送 aPD-L1 以治疗肺转移（图 4）。带正电荷的 CS 与带负电荷的粘蛋白相互作用，延长 aPD-L1 在粘膜中的滞留时间，并增强其跨粘膜吸附和渗透（图 4A）。在鼠模型中，CS/aPD-L1 制剂显示出有希望的疗效，irAEs 较少，且重要器官未见显著的组织病理学变化（图 4B-D）。该策略的优势在于其非侵入性和直接靶向肺部病变，显著减少了全身性抗体暴露，为治疗与肺转移相关的 irAEs 提供了一个理想的范例。然而其应用具有高度的器官特异性，难以扩展到其他组织。Park 等人引入了一种新型脂质体纳米颗粒（piLNP），用于封装与吲哚青绿连接的抗 PD-L1 抗体片段，以增强肿瘤靶向。结果显示，静脉注射的 piLNP 能有效靶向 mouse 模型中的 4T1 肿瘤，并且通过激活特异性 T 细胞和光热疗法，经 piLNP 治疗的小鼠能够抑制 4T1 肿瘤的生长和肺转移。至关重要的是，与 PD-L1 抗体相比，piLNP 未在小鼠中诱导显著的炎症或组织损伤，也未增加血清肝酶水平，表明它们可以在增强抗肿瘤效果的同时显著减少 irAEs 的产生。 图 4. (A) CS/aPD-L1 吸入抑制肺转移的示意图。 (B) 吸入 PBS、游离 IgG-Cy5.5、CS-IgG-Cy5.5 24 小时后收集的小鼠肺部荧光成像。 (C) 第 15 天接受指定治疗后收集的代表性小鼠肺部照片。 (D) 不同治疗后小鼠肺表面的肺转移灶数量。 这项研究代表了一种先进的“多功能诊疗一体化”设计。它将抗体片段递送与近红外光触发的物理消融相结合，实现了免疫调节和直接杀伤的协同效应。虽然有效，但这种联合疗法的复杂性给临床转化带来了重大障碍，包括激光穿透深度的限制、光热剂的安全性问题以及大规模生产的挑战。它展示了纳米技术的巨大潜力，但可能主要适用于特定类型的浅表或可及性肿瘤。Su 等人引入了一种新型的肿瘤酸性响应性纳米囊泡（NCPA），能够将 CD47/PD-L1 抗体共同递送到目标部位释放，增加 CD47/PD-L1 抗体在肿瘤内的积累，从而提高治疗疗效。与传统递送平台相比，NCPA 表现出优越的包封效率，同时有效规避了经常损害治疗完整性的不良生化修饰。这项工作代表了双特异性抗体递送和克服生物制剂体内降解的关键一步。其 pH 响应特性展示了对肿瘤微环境智能利用的追求。然而，肿瘤异质性和 pH 微环境的变异性可能会影响其释放动力学的均匀性。此外，虽然同时阻断 CD47 和 PD-L1 可能产生强效的协同抗肿瘤作用，但需要对潜在的血液学毒性风险保持警惕，这为其治疗窗口的确定引入了新的复杂性。这些研究表明，纳米颗粒作为递送系统可以通过增强药物对肿瘤部位的靶向性来降低 irAEs 的发生率。 递送 ICIs 同时减少潜在副作用的另一种替代方法是将抗体连接到天然存在的细胞颗粒上。这些颗粒具有多种优势，包括能够逃避免疫系统、在循环中停留更长时间以及有效靶向特定区域。天然的细胞颗粒，如血小板，在治疗多种疾病方面特别有用。它们在血液中循环的时间相对较长，并对肿瘤产生特异性反应。受血小板内在特性的启发，Wang 等人通过共价结合将抗 PDL1 抗体连接到血小板表面。通过利用血小板迁移到手术伤口部位并与循环肿瘤细胞（CTC）相互作用的固有特性，抗体可以精确地递送到肿瘤微环境和血液中的 CTC。这种方法减少了抗体在非靶组织中的分布，最大限度地降低了系统性非特异性免疫激活的风险，并提高了治疗效果（图 5A）。血小板激活后，血小板来源的微粒（PMP）从质膜上产生。抗 PDL1 抗体可以随着这些 PMP 一起从血小板表面释放，随后结合到肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC）上的 PDL1（图 5B）。最后，他们发现该系统可用于实现 aPD-L1 的靶向和受控递送，并减少脱靶效应（图 5C-D）。这项研究超越了传统纳米材料的被动或主动靶向，利用血小板对手术创伤和肿瘤微环境的先天趋向性，实现了药物递送无与伦比的时空精度。该策略的局限性在于其高度特定的应用场景（术后辅助治疗），同时对于个体血小板功能变异和潜在的免疫原性，也提出了更严格的质量控制要求。 图 5. (A) 通过血小板将 aPDL1 递送至原发肿瘤切除部位的示意图。 (B) 激活前（左）和激活后（中、右）P–aPDL1 的 TEM 图像。 (C) 代表性肺部照片和 (D) H&E 染色的肺切片，来自接受指定治疗后的小鼠。 尽管上述临床前研究在动物模型中显示出有希望的疗效，但其向临床实践的转化仍面临重大挑战。安全性问题包括器官特异性限制、光热剂风险、血液学毒性和血小板免疫原性；可行性挑战可能涉及器官特异性、可扩展性差、肿瘤异质性和术后应用受限；关键终点应关注肿瘤生长抑制、irAE 发生率、全身药物暴露和靶向递送精度。 根据 ClinicalTrials 数据库，部分利用先进材料靶向递送肿瘤免疫治疗药物的药物已进入临床试验（表 3）。例如，BNT111 脂质体 mRNA 肿瘤疫苗在保持可控安全性的同时增强了肿瘤特异性免疫反应。这利用了纳米递送平台进行精准免疫调节，提高了疗效，同时减少了脱靶毒性和全身性不良反应。 阻断 irAEs 触发因素的产生 细胞因子（包括 IL、TNF、IFN、CSF、趋化因子和其他相关物质）通过细胞因子与细胞膜受体结合，随后激活相关信号通路，在诱导炎症和调节免疫反应中发挥作用。一些基础研究已证明 irAEs 与细胞因子水平异常相关。 IL-6 通常启动炎症过程，并可能持续较长时间。IL-6 可通过其受体激活下游信号，包括 JAK-STAT、PI3K-AKT 和 CRPs 等。Hailiemichael 等人研究了免疫相关性小肠结肠炎的致病机制，并确定 IL-6/Th17 通路是某些 irAEs 的潜在介质。他们的发现表明，ICIs 治疗与 IL-6 阻断相结合可能通过减少其他免疫细胞的浸润来降低 irAEs 的风险。这项研究的意义在于其机制揭示，即 IL-6 是连接治疗疗效和毒性的可靶向枢纽。核心挑战仍然是如何精确定位干预的时机和剂量，以避免在免疫治疗启动阶段产生不必要的抑制。Liang 等人设计了一种与抗炎性 IL-6 抗体偶联的温度敏感性水凝胶。当 IL-6 水平异常升高时，这些抗体会结合 IL-6，降低其水平并减少炎症。在 CRS 期间，这种机制迅速降低过量的 IL-6，减轻相关症状（图 6A）。值得注意的是，IL-6 吸附水凝胶（IL6S）不会干扰 CAR-T 细胞的肿瘤杀伤能力或与 CAR-T 细胞增殖和活化相关的人 IL-2 等细胞因子。因此，IL6S 在不影响 CAR-T 疗法抗肿瘤疗效的情况下抑制了 CRS。IL6S 在缓解低血压、心率下降、体重减轻和发烧等 CRS 相关症状方面比游离抗体更有效（图 6B-E）。它还获得了更高的治疗评分，减少了血管渗漏，并改善了 CRS 小鼠的毛发状况（图 6F-H）。该技术可能通过创建一个“细胞因子储库”来避免与全身免疫抑制相关的感染风险，该储库在局部和持续地去除 IL-6。这种“细胞因子吸附”策略为管理 irAEs 开辟了一条新途径，但其对其他细胞因子驱动的 irAEs 的适用性以及水凝胶材料的长期安全性需要进一步验证。 图 6. (A) IL-6 阻断可消除免疫治疗毒性并促进肿瘤免疫。(B) IL6s 阻止 CAR-T 细胞诱导的细胞因子释放风暴及相关不良反应。 (C-F) 不同时间点的血压 (C)、心率 (D)、体重 (E) 和体温 (F)。 (G) 显示不同治疗方案评分的雷达图。 (H) CD11b+ 细胞染色的代表性免疫组化切片。 (I) 不同治疗组小鼠毛发的代表性图像。 TNF-α 由巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等释放，也可由肿瘤细胞产生，与其受体结合会激活 NF-κB 信号，诱导炎症并促进肿瘤细胞增殖。TNF 是一种关键的促炎细胞因子，在许多炎症性疾病和免疫反应中至关重要。其上调是 ICIs 引起的 irAEs 的关键因素。使用 DSS 诱导的结肠炎 mouse 模型（图 7A-B），研究人员发现，将 TNF 抑制剂与 ICIs 联合使用可减少体重减轻（图 7C）、结肠壁增厚（图 7D-E）和炎症细胞浸润（图 7F）。这表明 TNF 阻断显著改善了免疫检查点抑制剂治疗的安全性，减少了严重的 irAEs，并帮助患者更好地耐受治疗。这项研究代表了 irAEs 的“预防性干预”而非“事后治疗管理”的突破。它表明，对特定通路进行抢先干预可以实现安全性与疗效的分离。然而，将这种预防策略转化为临床实践需要精确的生物标志物来识别高风险患者，从而避免不必要的干预。IFN-I 代表了人体内最大的干扰素家族，在调节机体的抗肿瘤免疫反应和免疫治疗反应中起着关键作用。它可以通过协调多种先天性和适应性免疫细胞的活动来促进抗肿瘤免疫。然而其水平也与 irAEs 的出现有关。一项研究已证明 IFN-I 可用作 irAE 发展程度的标志物。所有这些研究共同表明，阻断细胞因子是减轻 irAEs 的一种高效方法。 图 7. (A) 将 TNF 抑制剂与 ICIs 结合可以降低毒性。(B) 对 DSS 诱导的结肠炎小鼠腹腔注射（i.p.）抗 PD-1 和抗 CTLA-4 单克隆抗体，联合 TNF 阻断或不联合 TNF 阻断。 (C) 小鼠体重归一化随访，作为结肠炎严重程度的替代指标。 (D) 代表性超声评估和 (E) 肠壁厚度量化。 (F) 苏木精和伊红（H&E）染色切片中结肠壁炎症严重程度的量化。 为了转化这些临床前研究，细胞因子阻断策略的考虑因素包括安全性问题（如确保精确的干预时机/剂量）。可行性挑战涉及验证对不同细胞因子驱动的 irAEs 的适用性，以及解决患者对细胞因子反应的异质性。关键终点应侧重于监测全身免疫抑制，并使用靶细胞因子水平来指导应用。 除了上述临床前探索，多种靶向细胞因子的疗法已进入临床评估阶段（表 3）。多种免疫调节剂正在进行 I/II 期临床试验，主要用于类固醇难治性病例或在 ICIs 再激发期间进行预防。Secukinumab（抗 IL-17A）正在测试用于预防 irAEs，而英夫利西单抗和维得利珠单抗正在评估用于治疗 ICI 相关结肠炎。托法替尼正在研究用于治疗类固醇难治性结肠炎，乌司奴单抗用于治疗腹泻和结肠炎。托珠单抗（抗 IL-6R）在已完成的 II 期研究中显示出疗效，并且正在进行预防 irAEs 的试验。这些临床试验的结果将为该策略的临床应用提供关键证据。 间接调节 神经调节 近年来，通过调节神经反应来减轻小鼠 irAEs 的研究取得了进展。研究表明，β-阻滞剂可调节交感神经信号并改善肿瘤的免疫微环境。例如，在抗 PD-L1 检查点免疫疗法联合放疗中，β-阻滞剂可以克服免疫检查点阻断疗法的副作用；在乳腺癌治疗中，β-阻滞剂与新辅助化疗联合使用耐受性良好，并能降低乳腺癌细胞侵袭的生物标志物，同时增加抗癌免疫的生物标志物。此外研究人员揭示，激活身体-大脑轴内的特定神经回路可以抑制促炎反应并增强抗炎状态。通过采用单细胞 RNA 测序和功能成像，他们发现不同的迷走神经亚群对促炎和抗炎细胞因子作出反应，将外周炎症信号传递到脑干的孤束核尾侧。他们发现，激活 TRPA1 可显著减少炎症因子（图 8A-C），表明 TRPA1 可以强烈增强抗炎反应并抑制促炎反应。这表明，靶向神经通路可能减轻免疫治疗诱导的炎症不良反应。神经免疫调节是一个有前景但研究不足的前沿领域。尽管靶向“脑-身体轴”为控制 irAEs 提供了前所未有的系统性调节视角，但高度特异性的神经调节工具仍然稀缺。此外，其复杂的作用机制具有不可预测的脱靶效应风险，表明在真正实现临床转化之前还有很长的路要走。 图 8. 通过间接调节减少 irAEs 的策略。(A) TRPA1 迷走神经元的化学遗传学激活。 将 hM3Dq 靶向双侧递送至 Trpa1-cr 小鼠的结状神经节。对照动物接受 AAV-DIO-mCherry。(B) TRPA1 迷走神经元的化学遗传学激活抑制炎症。 (C) 热图描绘了来自响应 IL-10 的 TRPA1 迷走神经元的 z-score 归一化荧光轨迹。 (D) 双歧双歧杆菌缓解肠道炎症 irAE 的机制。 肠道微生物调节 肠道微生物组与肠道内免疫细胞之间的相互作用对于维持全身免疫稳态至关重要。在生理条件下，身体和肠道微生物组之间维持着适度的免疫反应以防御病原体入侵，但在疾病状态下，这种平衡被破坏，导致肠道微生物组紊乱，从而触发机体的免疫级联反应。目前越来越多的研究表明，肠道微生物组及其代谢产物与 irAEs 的发生发展密切相关。调节肠道微生物组是一种减轻 irAEs 非常有效的方法。 Wang 等人进行的一项研究表明，双歧双歧杆菌可以在 CTLA-4 阻断条件下优化共生肠道微生物组的组成，并通过 IL-10 信号通路增强 Tregs 的功能和代谢，从而减轻肠道炎症 irAEs（图 8D）。这项研究在功能水平上揭示了特定益生菌菌株的作用机制，而不仅仅是检查微生物组组成的相关性，还确定了特定菌株及其下游免疫机制是发挥治疗效果的关键。虽然这为开发下一代“精准益生菌”提供了蓝图，但其疗效高度依赖于菌株和个体，这仍然是实现标准化治疗的主要障碍。此外，Nunez 等人发现，给予 aCTLA-4 后小鼠结肠炎的发展取决于其肠道微生物组的组成。此外该研究揭示，肠道炎症的潜在机制是由产生 IFNγ 的 CD4+ T 细胞不受控制的激活以及通过 Fcγ 受体信号传导的调节性 T 细胞减少所驱动的。因此，缺乏 Fc 结构域的抗 CTLA-4 纳米抗体可以引发抗肿瘤反应而不诱发结肠炎。这项研究的结果提出了一种潜在的方法，可以在保持 CTLA-4 阻断的抗肿瘤刺激作用的同时减轻肠道 irAEs。 这项工作在分子水平上解构了 ICIs 毒性的一个核心机制，阐明了抗体 Fc 片段在 irAEs 中先前被忽视的不利作用。 间接 irAE 缓解策略的转化考虑因素应侧重于安全性（如干预的精确性）、可行性（包括工具的稀缺性和标准化），以及与评估治疗效果和安全性结果相关的终点。 目前正在进行临床试验的 irAE 间接疗法涉及调节肠道微生物群（表 3）。例如，一个团队采用来自健康供体的粪便微生物群移植（FMT）通过调节肠道菌群来减轻 ICI 诱导的腹泻，为 FMT 作为 irAEs 的挽救治疗提供了转化证据。 实验性联合治疗 某些化合物与 ICIs 联合使用有可能在保持癌症免疫治疗疗效的同时降低 irAEs 的发生率。一项研究确定了氯法齐明（抗生素）是一种潜在的药物，可以增强抗 PD-1 和 CTLA4 免疫疗法的抗肿瘤效果，同时减轻小鼠的 irAEs，这表明它作为一种治疗策略，具有在不影响抗肿瘤疗效的情况下提高患者生存率的潜力。药物再利用是一种有吸引力的转化策略。作为一种已确定安全性的药物，如果其疗效得到证实，氯法齐明可以显著缩短临床开发时间。然而其作用机制尚未完全阐明，可能涉及对免疫细胞的直接影响。 此外，越来越多的证据支持将中药（TCM）与 ICIs 相结合，以在减轻 irAEs 的同时增强疗效。例如，CFF-1 配方通过 EGFR/JAK1/STAT3 通路下调前列腺癌中的 PD-L1，而桑叶衍生的化合物 Moracin 直接结合 PD-L1 的 E158 残基，破坏 PD-1/PD-L1 相互作用，并与抗 PD-1 治疗产生协同作用。值得注意的是，这种天然产物对 PD-L1 的直接靶向作用模拟了抗体的机制，同时提供了口服生物利用度和独特的药代动力学特征。此外，ICI 诱导的结肠炎与炎症性肠病（IBD）在病理特征上具有共同点——包括 Th17/Treg 失衡、M1 巨噬细胞极化和肠道微生物群失调。像葛根芩连汤这样的中药配方以及小檗碱等化合物可以通过调节这些通路来改善结肠炎，为将其重新用于治疗 ICI 诱导的结肠炎提供了强大的转化基础。因此，这些已阐明的机制将中药定位为下一代 irAEs 管理策略中有价值的组成部分。 尽管中药-ICI 联合疗法在减轻 irAEs 方面显示出探索性前景，但现有证据基础受到若干限制。中药配方的显著异质性严重损害了研究结果的可重复性，而大多数支持性证据来自小规模临床前研究和动力不足、研究设计不一致的临床队列。此外，对其机制的理解仍不完整，具有未表征的直接分子靶点，并且中药与 ICI 之间药代动力学相互作用定义不清。所有这些因素都阻碍了此类组合的标准化临床转化。 对于药物再利用策略的转化，其安全性由其已有的安全性数据支持。缩短临床开发时间的可行性很高，但受限于与免疫细胞相关的、尚未完全阐明的机制。终点应涉及阐明其免疫调节机制。对于基于 TCM 的策略，安全性聚焦于 TCM 的生物相容性和避免与 ICIs 的相互作用。可行性受到 TCM 多组分特性的挑战，需要标准化和严格的临床试验。终点应包括病理通路的正常化。 目前多种药物已在临床试验中被重新用于治疗 irAEs（表 3）：JAK 抑制剂包括 itacitinib 和 tofacitinib（II 期）、美沙拉秦（II 期）和阿巴西普（II 期），所有这些药物都为化合物与 ICIs 联合使用提供了关键的临床证据。除了抗炎药物，抗血管生成药物也已进入临床试验。IMpower150 研究评估了 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）治疗非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。该研究表明，与单独使用贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇相比，阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇的联合方案在不同患者亚组中均显示出可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性。这项研究表明，联合疗法可以通过改变肿瘤微环境来增强 ICIs 的疗效，可能改变 irAEs 的谱系和严重程度。然而这种联合疗法也引入了抗 VEGF 药物特有的毒性，使 irAEs 管理复杂化，并需要多学科团队进行密切监测。此外，越来越多的临床证据也支持将中药与 ICIs 结合以增强疗效同时减轻 irAEs。一项包含 41 项随机对照试验（2612 名患者）的荟萃分析显示，与单独使用 ICIs 相比，中药联合 ICIs 显著提高了客观缓解率和疾病控制率，同时降低了不良事件的发生率。从机制上讲，中药 + ICIs 增加了 CD4+ / CD8+ T 细胞比率并降低了肿瘤标志物，表明抗肿瘤免疫增强。值得注意的是，这种联合疗法的不良事件源于不同的药物，因此鉴别诊断至关重要。免疫疗法主要诱导 irAEs（例如肺炎、结肠炎、肝炎），而联合药物则引起非免疫毒性，如高血压、神经毒性和局部组织纤维化。表4总结了鉴别诊断的关键点以指导精准管理。 结论与未来展望 免疫疗法在癌症治疗中的广泛应用显著改善了患者的预后，但 irAEs 仍然是一个主要的临床挑战，核心障碍在于 irAEs 的机制复杂性和个体异质性。不同免疫疗法之间的毒性机制差异显著：ICIs 常诱导多器官自身免疫样炎症，而 CAR-T 细胞疗法则以细胞因子风暴为主。这种多样性不仅源于治疗靶点的特异性，还源于遗传易感性、肠道微生物群组成和肿瘤微环境之间的动态相互作用。然而目前对这些机制的理解仍停留在现象学层面，关键的分子驱动因素（例如致病性 T 细胞克隆或炎症通路）尚未完全明确，限制了精准干预措施的开发。 现有的 irAEs 治疗方法常常抑制抗肿瘤免疫，造成“疗效-毒性”困境。皮质类固醇作为一线疗法，能迅速控制炎症，但长期使用可能使患者易发生免疫抑制相关的感染或肿瘤进展。广谱免疫抑制剂可部分替代类固醇，但由于其非特异性作用，存在进一步损害治疗获益的风险。针对特定通路（如抑制 IL-6 或 TNF-α）的靶向疗法在临床试验中显示出希望，但其对肿瘤-免疫微环境的长期影响需要更深入的评估。实现免疫调节的时空精准性对于克服这一僵局至关重要。 缺乏稳健的生物标志物系统是另一个关键瓶颈。尽管血清细胞因子谱（例如，IL-6、IFN-γ 升高）或肠道微生物特征（例如，拟杆菌门/厚壁菌门比率失调）与 irAEs 风险相关，但其预测价值尚未在大型多中心队列中得到验证。缺乏可靠的预警生物标志物延迟了临床干预，迫使严重病例中断治疗。未来的努力必须整合多组学数据（基因组、代谢组、微生物组）与人工智能模型，构建用于个性化 irAEs 管理的动态风险预测框架。 转化挑战困扰着新型药物递送系统。工程化策略（纳米颗粒、水凝胶或血小板介导的载体）在临床前模型中显示出降低的全身毒性，但在可扩展的制造、长期生物相容性和人体免疫原性方面面临障碍。例如，pH 响应性纳米载体可能由于患者间异质性而表现出可变的肿瘤靶向释放效率，影响治疗的一致性。此外，联合疗法（如 ICIs 与抗血管生成药物）的协同效应和重叠毒性通过传统的试验设计评估不足，需要创新的研究框架。 展望未来，克服 irAEs 的挑战需要集中在三个前沿方向：首先，未来的研究必须超越相关性，专注于揭示因果关系。利用单细胞多组学技术，旨在通过纵向临床样本绘制 irAEs 前后免疫细胞的动态演化图谱，以识别致病性 T 细胞克隆、关键抗原驱动因素和调节节点。同时，将采用患者来源的类器官与免疫细胞共培养，在体外重建器官特异性 irAEs，为机制研究和高通量药物筛选提供一个强大的平台。其次，未来的干预措施必须是动态的、可逆的和空间特异性的。一方面，开发微环境激活的前药，例如，仅在 irAEs 相关炎症组织中高度表达的酶（如颗粒酶 B）激活时才释放其活性形式的 JAK/STAT 抑制剂。另一方面，将新型递送系统的应用扩展到 ICIs 之外，将 IL-6 和 TNF-α 吸附剂递送到局部淋巴器官，实现无全身影响的“免疫过滤”。第三，克服 irAEs 的最终途径在于预防。这需要整合多维生物标志物，包括宿主基因组因素、基线血清细胞因子谱、肠道微生物组特征和肿瘤分子标志物。通过构建动态风险预测模型，可以在治疗前识别高风险患者。通过实时监测 ctDNA 和循环细胞因子等数据，可以在治疗期间实现早期干预警报，从而推进治疗干预的窗口期。最后，基于多模态数据构建人工智能驱动的决策系统，以指导个性化的治疗优化。只有在机制理解、技术创新和临床实施的协同进步下，irAEs 才能从“不可避免的代价”演变为“可预测和可管理的合并症”，最终重新定义癌症免疫治疗的风险-获益范式。 最终目标是通过机制驱动的创新将治疗疗效与 irAEs 脱钩。通过深度整合机制洞见的深度、技术创新的精准度和临床数据的广度，未来十年可能将 irAEs 从一种不可避免的负担转变为免疫治疗中可预测和可管理的方面，重新定义肿瘤学的风险-获益范式，使更多患者能够安全地从中获益。 点击文字下载原文Mechanistic insights and therapeutic innovation in immune-related adverse events.pdf

JAK–STAT 通路异常驱动自身免疫病、血液肿瘤、实体瘤、神经炎症等多种疾病；目前已有15 款 JAK 抑制剂获批上市，但受选择性不足、安全性风险限制，研发正转向亚型选择性抑制剂、假激酶别构抑制剂、PROTAC 降解剂等新一代策略；STAT 抑制剂因靶点成药性困难尚无获批药物，但降解技术带来突破；同时 JAK–STAT 靶向治疗正从传统免疫、血液疾病拓展至1 型糖尿病、乳糜泻、神经退行性疾病、实体瘤等新兴适应症，通路研究与药物创新仍具备巨大临床价值。一、引言与背景 JAK–STAT通路（Janus kinase–signal transducer and activator of transcription pathway）是细胞因子信号转导的核心枢纽，负责将约60种细胞外细胞因子和激素的信号从细胞膜传递至细胞核，调控免疫应答、细胞增殖、分化、活化及凋亡。由于I/II型细胞因子受体缺乏胞内激酶域，其信号转导完全依赖于与之结合的JAK家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）及下游的STAT家族（STAT1–STAT6，包括STAT5A/B）。 该通路的失调——无论是由异常细胞因子环境还是体细胞突变所致——与多种疾病密切相关，包括： 血液系统恶性肿瘤：如骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPNs） 自身免疫与炎症性疾病：类风湿关节炎（RA）、银屑病、炎症性肠病（IBD）、特应性皮炎（AD） 实体瘤：胶质母细胞瘤、肺癌、前列腺癌等 神经退行性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病 其他：1型糖尿病（T1D）、乳糜泻（CeD）、病毒感染 目前，已有15款JAK抑制剂获批临床，用于MPNs、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫/过敏性疾病及COVID-19等。然而，现有ATP竞争性JAK抑制剂存在选择性差、副作用明显等局限，美国FDA对非血液学适应症（尤其自身免疫病）的JAK抑制剂发布了黑框警告，提示严重心血管事件、血栓、癌症及死亡风险。STAT抑制剂因转录因子 traditionally 被视为"不可成药"（undruggable），开发更为困难，尚无获批药物，但新型化合物正进入临床试验。二、JAK–STAT信号概述1. JAK与STAT的域结构 JAKs为多域蛋白，包含： N端FERM–SH2域：与细胞因子受体胞内段的富含脯氨酸"box 1"和疏水性"box 2"基序结合，决定JAK亚型对特定受体的识别特异性； 中央假激酶域（Pseudokinase Domain, PKD/JH2）：兼具负向与正向调控双重作用——既抑制激酶域（KD/JH1）的基底活性，又在细胞因子结合后介导JAK二聚化以激活激酶域； C端激酶域（Kinase Domain, KD/JH1）：含ATP结合口袋，负责催化底物酪氨酸磷酸化。 STATs（STAT1–STAT6）共享保守的域架构： NTD（N端域）：促进STAT–STAT相互作用及四聚体形成； CCD（卷曲螺旋域）：与其他转录调控因子（如IRF9）相互作用； DBD（DNA结合域）：特异性结合GAS或ISRE序列； LD（连接域）：提供结构柔性以支持DNA结合； SH2域：识别磷酸化酪氨酸，介导STAT二聚化； TAD（转录激活域）：招募共激活因子（如CBP/p300）启动转录。 JAK-STAT信号通路及其抑制机制：a. 通过Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）通路进行的信号转导，采用多种不同的抑制策略；b. 细胞因子与JAK在信号转导中的配对关系；c. 针对JAK和STAT的结构域特征及抑制剂设计概述，标注了不同抑制策略的开发阶段及靶向结构域： 2. 信号机制与病理作用 细胞因子结合受体后，受体二聚化使关联的JAKs靠近，通过反式磷酸化（trans-phosphorylation）激活。激活的JAKs进一步磷酸化受体胞内段，为STATs提供停靠位点；STATs被磷酸化后二聚化并转位入核，启动靶基因转录。 致病性突变： JAK2 V617F：存在于95%的真性红细胞增多症（PV）及>50%的原发性骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）中，是MPNs的核心驱动突变； JAK1功能获得性（GOF）突变：导致JAACD综合征（JAK1相关自身免疫、特应症、结肠炎和皮炎）； JAK3突变：最初发现导致严重联合免疫缺陷（SCID），后亦见于急性巨核细胞白血病； STAT3/STAT5：在多种癌症中持续激活，驱动肿瘤增殖和免疫逃逸。三、JAK抑制剂：从经典到新一代1. 结构基础与I型抑制剂 绝大多数已获批JAK抑制剂为I型抑制剂（Type I Inhibitors），即结合激酶域ATP口袋的ATP竞争性抑制剂。JAK激酶域的ATP口袋高度保守，导致选择性有限： Ruxolitinib（2011年获批，首个JAK抑制剂）：靶向JAK1/2，用于MF； Tofacitinib（2012年）：JAK1/3/2，用于RA； Baricitinib（2017年）：JAK1/2，用于RA； Upadacitinib（2019年）：JAK1/2，用于RA及多种免疫病； Fedratinib（2019年）：JAK2/1，用于MF，带黑框警告（严重脑病风险）； Deucravacitinib（2022年）：首个且目前唯一获批的TYK2假激酶域抑制剂，用于银屑病，无黑框警告。 JAK抑制剂获FDA/EMA批准的时间线。Golidocitinib仅在中国获批。根据体外评估结果，主要Janus激酶（JAK）靶点列于括号内（参考文献33,34,266–268）：AA——斑秃；AD——特应性皮炎；AS——强直性脊柱炎；CD——克罗恩病；EMA——欧洲药品管理局；FDA——美国食品药品监督管理局；GCA——巨细胞动脉炎； GVHD ——移植物抗宿主病；JIA——幼年特发性关节炎；MF——骨髓纤维化；PsA——银屑病关节炎；PV——真性红细胞增多症；RA——类风湿关节炎；SpA——脊柱关节炎；TYK2——酪氨酸激酶2；UC——溃疡性结肠炎。 选择性挑战：体外选择性评估显示，多数I型抑制剂对2–3种JAK亚型均有高 potency，但这种差异并不直接转化为生物学效应或临床疗效的差异。唯一例外是Ritlecitinib（2023年获批，用于斑秃AA），它利用JAK3铰链区末端的非保守半胱氨酸（Cys909）进行共价结合，对JAK3具有高度选择性。2. 新概念：超越I型抑制剂 （1）II型抑制剂（Type II Inhibitors）结合ATP口袋但延伸至仅在DFG-out构象下可及的邻近疏水口袋，将激酶域锁定在非活性的未磷酸化状态。代表化合物： CHZ868：有效逆转I型JAK抑制剂的持续性激活，减少MPN模型中的突变等位基因负荷； AJ1-11095（Ajax Therapeutics）：目前处于MF的I期临床（NCT06343805）。 （2）假激酶域（PKD）靶向尽管名为"假激酶域"，所有JAK PKD均可结合ATP，且在病理突变中高度富集，是潜在的药物靶点。 Deucravacitinib的成功验证了TYK2 PKD的药理学可成药性。它通过稳定TYK2 PKD的ATP结合口袋，变构抑制TYK2介导的信号（如IFNα、IL-23），同时保持对JAK1/2通路的功能选择性，因此安全性优于KD靶向抑制剂。 Zasocitinib（TAK-279）：武田开发，对TYK2 PKD具有极高亲和力（3.8 pM），且 unlike deucravacitinib，不结合JAK1 PKD，目前处于PsA、CD、UC的III期临床。 JAK2 PKD抑制剂：如INCB160058，可选择性靶向JAK2 V617F突变体而非野生型，为MPNs的疾病修饰治疗提供可能。 VVD-118313：通过共价结合JAK1 PKD中的C817（该半胱氨酸在JAK2/JAK3中不存在），实现高度JAK1选择性，同时作为TYK2的"沉默配体"（silent ligand），机制为阻断反式磷酸化。 （3）JAK降解剂（PROTACs）蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs）通过异源双功能小分子将JAK连接至E3泛素连接酶（如CRBN），诱导泛素化和蛋白酶体降解。 基于Ruxolitinib和Baricitinib的JAK2 PROTACs可有效降解JAK2，在Ph样ALL细胞系和异种移植模型中显示抗肿瘤活性； 基于Momelotinib和Deucravacitinib的降解剂也在开发中； 局部给药的JAK2/3 PROTACs在AD模型中显示出优于Ruxolitinib乳膏的疗效。 （4）其他策略 基因组编辑：CRISPR–Cas9/AAV6策略可在人造血干细胞中几乎完全敲除JAK2 V617F突变等位基因，同时保留野生型JAK2，支持自体移植作为潜在治愈手段； RNAi：合成siRNA可选择性沉默单个JAK家族成员，但存在脱靶效应和器官蓄积问题。 JAK抑制剂及其降解剂。a. 已获批的Janus激酶（JAK）抑制剂在ATP口袋中的化学结构示意图。图中仅展示通过X射线晶体学解析结构的药物；虚线表示将化合物锚定在激酶铰链区的氢键。b. 针对JAK降解的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）策略：PROTACs是由JAK结合模块与E3连接酶结合模块组成的异双功能分子。通过使JAK与E3连接酶紧密邻近， PROTAC 可促进泛素向JAK转移，从而被蛋白酶体识别并降解。c. 两种JAK降解剂的化学结构：左侧为基于鲁索替尼的JAK2降解剂，连接有cereblon（CRBN）配体泊马度胺；右侧为基于巴瑞替尼的JAK2降解剂，连接有 CRBN 相互作用模块沙利度胺。G-loop指富含甘氨酸的环状结构。四、STAT靶向：从"不可成药"到新兴策略 STAT转录因子历史上被视为难以靶向，因其缺乏明显的抑制剂结合位点，且需破坏蛋白–蛋白或蛋白–DNA相互作用。然而，两个功能域已被证明可用于小分子靶向：1. SH2域靶向 SH2域中的磷酸酪氨酸结合口袋是主要策略，阻断该口袋可防止STAT二聚化和转录激活。 肽类与肽模拟物：早期STAT3/STAT5/STAT6抑制剂多为含磷酸酪氨酸的肽或肽模拟物，通过前药策略（如POM保护）提高细胞通透性； 小分子抑制剂：通过高通量筛选和基于结构的虚拟筛选发现。临床进展最快的是TTI-101（C188-9），一种STAT3 SH2抑制剂，在实体瘤I期试验中耐受良好，12%患者确认部分缓解，41%疾病稳定，目前正在进行肝细胞癌II期试验（NCT05440708）； REX-8756（Recludix Pharma）：高选择性STAT6 SH2抑制剂，在过敏性炎症临床前模型中显示出类生物制剂的疗效，正向临床试验推进； 挑战：SH2域家族同源性高，人蛋白质组含>120个SH2域，存在脱靶风险；此外，未磷酸化/单体STAT可能通过非经典机制（如与NF-κB互作）保留转录活性，仅阻断二聚化可能不足以完全抑制STAT功能。2. DNA结合域靶向 直接阻断STAT与DNA的结合。 诱饵寡核苷酸（Decoy Oligonucleotides）：模拟STAT3反应元件，竞争性抑制STAT3与内源性DNA启动子区结合。环状STAT3诱饵在头颈癌异种移植模型中显示强效抗肿瘤活性，在宠物猫口腔癌I期试验中疾病控制率达35%； 小分子DBD抑制剂：如inS3-54及其优化物inS3-54A18、VVD-130850（Vividion Therapeutics，口服STAT3抑制剂，已进入I期临床NCT06188208）。由于STAT3可在非磷酸化状态下保留转录活性，DBD靶向为SH2抑制提供了互补策略。 用小分子靶向STAT蛋白。a、信号转导及转录激活因子（STAT）二聚体的DNA结合模式示意图。STAT6可结晶核心片段与双链DNA结合。其中一个STAT单体以灰色显示，另一个则根据其各自结构域着色[PDB:4Y5W]。b、通过SH2结构域抑制STAT的分子结构基础：STAT3（品红色）与小分子抑制剂（青色）[PDB:6NUQ]形成复合物，该复合物与STAT6 SH2二聚体（黄色）[PDB:4Y5W]重叠显示——该化合物占据磷酸酪氨酸口袋，从而阻止STAT二聚化（上图）。化合物结构示意图，其中不可裂解的膦酰二氟甲基基团以橙色标示（下图）。c、模拟肽结构的STAT6前药结构。膦酸基团的负电荷末端连接有羧酸酯酶不稳定结构的新戊酰氧甲基（POM；橙色），该结构在细胞内进入后会被裂解。d、靶向DNA结合结构域的STAT3抑制剂结构（DBD）。CCD：卷曲螺旋结构域；LD：连接结构域；ND：N端结构域；TAD：转录激活结构域；SH2：SH2结构域。3. 其他STAT抑制剂 Niclosamide（FDA批准的抗寄生虫药）：通过阻断STAT3磷酸化和核转位抑制其活性，不结合SH2域； WP1066：咖啡酸衍生物，抑制STAT3磷酸化和转录活性，可能同时靶向JAK2，正在进行胶质母细胞瘤II期试验； Napabucasin（BBI608）：临床进展最快的STAT3抑制剂，经NQO1生物活化后产生活性氧（ROS），间接抑制STAT3。但在胃癌III期（BRIGHTER）等试验中未显示生存获益，其类似物正在优化中。4. STAT降解剂（PROTACs） STAT降解剂被认为是目前最有前景的STAT靶向策略，可同时消除磷酸化和未磷酸化的STAT，克服代偿信号。 SD-36：首个选择性STAT3降解剂（CRBN配体Lenalidomide），在AML和间变性大细胞淋巴瘤中诱导完全且持久的肿瘤消退； TSM-1：基于天然产物Toosendanin的STAT3 PROTAC，在HNSCC和结直肠癌患者来源类器官和异种移植模型中显示 robust 抗肿瘤活性； KT-333（Kymera Therapeutics）：已进入淋巴瘤、T细胞白血病和实体瘤的I期临床（NCT05225584）； AK-2292：选择性STAT5A/B降解剂，在CML异种移植模型中实现剂量依赖性肿瘤消退； AK-1690：首个强效选择性STAT6降解剂，可实现小鼠肝脏和肺部STAT6的有效耗竭； DNA-based PROTACs：将PROTAC与STAT3特异性双链DNA寡核苷酸连接，利用STAT3 DNA结合序列实现选择性降解。五、JAK抑制剂的新兴适应症 JAK/STAT抑制剂除已获批适应症之外的临床探索，涵盖400多项 ongoing 临床试验：1. 1型糖尿病（T1D） 炎症性细胞因子（干扰素、IL-6家族）驱动胰岛β细胞破坏。JAK抑制剂（Ruxolitinib、Baricitinib、Cerdulatinib）可阻止HLA I类过表达、内质网应激、趋化因子产生和β细胞凋亡。Baricitinib在48周治疗中显著保留β细胞功能（C肽水平）。Abrocitinib（JAK1）和Ritlecitinib（JAK3）正在进行新发T1D的II期试验。TYK2（尤其P1104A等保护性变异）是特别有吸引力的靶点，Deucravacitinib在临床前研究中保护β细胞免受炎症损伤。2. 乳糜泻（CeD） 由麸质诱导的异常免疫反应驱动，IFNγ和IL-15是核心病理因子。Ritlecitinib在AA和白癜风合并CeD血清学异常的患者中降低了CeD血清学标志物，目前正在进行CeD II期试验。对于难治性乳糜泻II型（RCDII，常伴JAK1 GOF突变，5年生存率仅50%），Ruxolitinib和Tofacitinib的病例研究显示可实现组织学改善和长期临床缓解。3. 神经炎症性疾病 神经炎症是帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性硬化（MS）和癫痫的共同机制。JAK–STAT通路是神经炎症的主要介质。 PD：IL-6上调，JAK2/JAK1抑制剂AZD1480和Tofacitinib在PD小鼠模型中减轻神经炎症、改善运动功能； AD：JAK3、TYK2、STAT3均为潜在靶点；BHV-8000（JAK1/TYK2抑制剂）在早期PD中启动II/III期试验；Baricitinib针对AD和ALS的I/II期研究（NCT05189106）正在评估其脑脊液药物浓度和抗炎效果； 癫痫：JAK3和STAT3在癫痫模型中表达升高，Tofacitinib在慢性癫痫小鼠模型中显著抑制癫痫发作、改善空间记忆，且疗效在治疗结束后持续至少2个月。 JAK与STAT抑制剂在新兴非肿瘤适应症中的临床试验4. 癌症 JAK–STAT异常激活促进肿瘤进展和免疫逃逸。 血液肿瘤：Ruxolitinib在T-ALL、慢性中性粒细胞白血病中显示早期疗效；Golidocitinib（JAK1选择性抑制剂）在中国获批用于外周T细胞淋巴瘤（PTCL），成为首个获批用于实体瘤的JAK抑制剂； 实体瘤：单药疗效有限，但联合策略前景广阔： Ruxolitinib + Nivolumab（PD-1抗体）在复发/难治性霍奇金淋巴瘤中，2年无进展生存率46%，最佳总缓解率53%； Itacitinib + Pembrolizumab在初治NSCLC中，中位无进展生存期23.8个月，缓解率67%； 胶质母细胞瘤：JAK2/STAT3抑制（AZD1480、Pacritinib）减少肿瘤生长并增强凋亡；Momelotinib通过JAK2/STAT3抑制增强替莫唑胺敏感性。 JAK与STAT抑制剂在肿瘤学适应症中的临床试验5. 瘙痒相关皮肤病 JAK抑制剂在难治性结节性痒疹（Prurigo Nodularis）和AD相关瘙痒中表现突出。IL-31、IL-4、IL-13是瘙痒的关键驱动因子。Ruxolitinib乳膏、Upadacitinib、Abrocitinib、Tofacitinib均显示出快速、强效且持久的止痒效果，尤其适用于对Dupilumab等生物制剂无效的患者。6. 幼年型皮肌炎（JDM） 罕见儿童自身免疫病，由干扰素驱动。Baricitinib、Ruxolitinib、Tofacitinib在难治性JDM中（尤其抗MDA5和抗NXP2抗体阳性患者）显示临床缓解潜力，Baricitinib目前处于JDM II期临床。7. 巨细胞动脉炎（GCA） 大型血管自身免疫性血管炎。Upadacitinib在III期SELECT-GCA试验中证实优于安慰剂，2025年4月获EMA批准，成为GCA首个口服先进疗法。六、结论与未来方向1. 当前挑战 大多数获批JAK药物为I型抑制剂，靶向多个JAK成员，疗效和副作用谱重叠； 在风湿病中，约半数患者无法实现长期缓解；在血液肿瘤中，JAK抑制剂主要缓解症状而非实现分子学缓解； STAT抑制剂开发受限于"不可成药"的历史认知，尚无获批药物。2. 未来发展方向 （1）选择性优化 开发更高JAK亚型选择性的I型抑制剂（尤其JAK1选择性），以改善安全性； 探索II型JAK2抑制剂、突变选择性抑制剂（如靶向JAK2 V617F）； 将PKD（特别是TYK2和JAK1 PKD）作为高选择性、高安全性抑制剂的靶点； 利用变构抑制剂（如Deucravacitinib、VVD-118313）实现机制选择性。 （2）新型治疗模态 PROTACs：为JAK和STAT（尤其是STAT3、STAT5、STAT6）提供选择性、高效性和克服耐药性的优势； 开发能够穿越血脑屏障（Blood–Brain Barrier）的JAK/STAT抑制剂，以治疗神经炎症性疾病； 局部递送策略（如外用PROTACs）减少全身暴露。 （3）精准医学与联合策略 深入理解不同疾病中的细胞因子环境（Cytokine Milieu），匹配最适合的JAK抑制剂； 在肿瘤领域，整合分子分层、生物标志物指导的治疗和联合方案（如JAK抑制剂+免疫检查点抑制剂）； 解析JAK异源二聚体激活的结构基础，以指导更精准的抑制剂设计。 （4）克服耐药 长期使用可导致代偿通路激活或JAK–STAT轴突变； 降解剂通过完全消除靶蛋白（而非仅抑制其活性），有望解决传统抑制剂的耐药问题。 结论：JAK和STAT抑制剂的未来发展在于通过创新的降解剂、机制选择性药物和优化的递送方法，不断提升选择性、效力和安全性。深入理解JAK异源二聚体激活、非经典STAT功能等机制复杂性，将是充分释放JAK–STAT通路在多种疾病中治疗潜力的关键。 参考文献：Haikarainen, T., Virtanen, A.T., Cravatt, B.F. et al. Pharmacological targeting of the JAK–STAT pathway: new concepts and emerging indications. Nat Rev Drug Discov 25, 268–289 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01336-9