Enasidenib Mesylate

本 文 目 录 1、药物研发全流程解析:从发现到批准的完整路径 2、药物研发的主要历程 3、药物开发流程:选择合适的候选药物 4、药物早期研发的基本流程和准则 一、药物研发全流程解析:从发现到批准的完整路径 （原创 danqing 月光派 Lunar Circle） 提纲 1. 研发核心框架：阶段划分与整体逻辑 2. 发现阶段：靶点识别与候选药物筛选 3. 人工智能/机器学习在研发中的应用 4. 临床前开发阶段：实验室与动物测试 5. 临床开发阶段：Ⅰ-Ⅳ期临床试验详解 6. 临床试验设计：关键决策与核心要素 7. 监管流程：FDA审批节点与政策机制 8. 欧洲批准流程：路径差异与审查步骤 一、研发核心框架：阶段划分与整体逻辑 药物研发是漫长且高门槛的系统工程，各阶段的推进依赖前一阶段的成功验证。尽管药物类型与治疗疾病存在差异，但核心流程统一分为三大阶段：发现阶段、临床前开发阶段、临床与监管开发阶段，最终通过全球监管机构审批实现上市。 二、发现阶段：靶点识别与候选药物筛选 2.1 核心流程 - 基础研究：确定与疾病发生相关的分子和/或基因（即疾病发病机制），这些分子/基因成为药物研发靶点。 - 候选药物测试：研究人员筛选数千种候选药物，观察其与靶点的相互作用。 - 领先候选药物优化：通过化学或生物修饰，优化药物半衰期、药效强度、副作用等关键特性。 - 阶段目标：完成“候选药物选择”，确定进入下一阶段的领先候选药物。 三、人工智能/机器学习在研发中的应用 3.1 技术融合价值 生物技术与人工智能/机器学习的结合，正在重塑药物研发模式，核心应用包括： - 筛选化学和生物数据集，设计具有目标特性的药物分子； - 预测蛋白质结构与药物-靶点相互作用，提升研发精准度； - 解析疾病病理，发现新型治疗靶点； - 优化临床试验设计、运营及商业化流程，降低成本与时间。 3.2 行业应用现状 - 验证阶段：仍处于早期，但概念验证案例涌现，人工智能发现的药物Ⅰ期成功率达80%-90%，显著高于40%-65%的历史平均水平，有望将整体临床成功率从5%-10%提升至9%-18%。 - 典型案例：Moderna、辉瑞在新冠疫苗研发中应用AI；Relay Therapeutics的癌症药物取得积极临床数据；Schrödinger软件助力Tibsovo和Idhifa获批。 - 风险提示：部分AI驱动企业因缺乏人体数据或临床挫折，风险相对较高；大型药企多通过内部研发或外部合作布局该领域。 3.3 高盛重点关注资源 - 研究报告与活动：高盛医疗保健人工智能系列会议、《生物信息技术：日益广泛的融合》等报告。 - 重点企业：Relay Therapeutics、Recursion Pharmaceuticals、Benchling、Exscientia、Schrödinger、AbCellera、Certara、Absci、Moderna、安进。 四、临床前开发阶段：实验室与动物测试 4.1 核心测试内容 - 体外测试：实验室环境下的药物活性与安全性验证。 - 体内测试：通过动物模型（主要为啮齿动物，部分疾病使用狗或猴子）模拟人类生物学特征，验证药物安全性、有效性、致癌性及药代动力学（体内代谢过程）。 4.2 阶段目标与关键文件 - 核心目标：生成足够数据支持进入人体研究。 - 关键文件：向FDA提交研究性新药（IND）申请，若30天内未收到否决回应，即可启动人体临床试验；欧盟对应的文件为临床试验申请（CTA）。 五、临床开发阶段：Ⅰ-Ⅳ期临床试验详解 临床测试即人体药物测试，分为四个核心阶段，部分阶段可组合进行（如Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期）以提升效率： 5.1 Ⅰ期临床试验 - 核心目的：评估药物安全性。 - 试验规模：20-80人，以健康志愿者为主，高死亡率疾病（如癌症）可纳入患者。 - 试验周期：6-12个月。 - 关键产出：确定最大耐受剂量（MTD）、最低有效剂量、剂量限制性毒性（DLTs），评估药代动力学与药效学特征。 5.2 Ⅱ期临床试验 - 核心目的：验证安全性与初步有效性，筛选最佳剂量。 - 试验规模：30-300人。 - 试验周期：1-2年，可含或不含对照组。 - 关键产出：无需证明统计学显著优势，但需呈现疗效信号，为Ⅲ期研究提供患者选择、剂量设定及终点设计依据。 5.3 “优化项目”（Project Optimus） - 推出机构：FDA肿瘤卓越中心。 - 核心目标：改革肿瘤领域的剂量优化与选择，避免因剂量表征不足导致的毒性增加、疗效损失等问题。 - 实施要求：部分生物技术公司需在早期剂量递增和扩展研究中，探索更多剂量与给药方案，增加了剂量确定的成本与时间。 5.4 Ⅲ期临床试验 - 核心目的：确认药物的有效性与安全性，为获批提供核心依据。 - 试验规模：500-3000人，样本量取决于疾病 prevalence、FDA安全性数据要求及预期获益程度。 - 试验周期：2-4年。 - 关键定位：又称关键试验或注册试验，数据将直接用于药物标签制定（获批适应症与安全性信息）。 5.5 Ⅳ期临床试验 - 核心目的：药物获批后补充安全性与有效性数据。 - 实施要求：部分为FDA强制要求，用于确认药物在广泛人群中的耐受性。 5.6 特殊试验设计 部分场景下无需Ⅲ期试验，Ⅱ期试验可作为“注册性”或“关键性”试验直接支持获批，常见于小众疾病或有明确疗效信号的领域。 六、临床试验设计：关键决策与核心要素 6.1 核心设计原则 黄金标准为“随机、双盲、对照”设计：患者随机分配至药物组或对照组，医生与患者均不知分组情况，确保结果客观性。 6.2 关键决策要点 （1）对照治疗选择 - 对照组类型：安慰剂（惰性药物）或现有活性治疗（头对头比较），需结合疾病伦理与治疗现状选择。 - 特殊情况：单臂研究（无对照组）适用于患者招募困难或高死亡率疾病，常用于癌症关键试验以支持“加速批准”。 （2）患者选择 - 筛选标准：通过纳入与排除标准（年龄、生育状况、既往治疗史、疾病阶段等）优化试验人群，确保药物效果可验证。 - 标签关联：筛选标准的宽窄的直接决定药物获批后标签覆盖的患者范围。 （3）试验终点设计 - 主要终点：研究核心焦点，Ⅲ期研究中直接决定药物是否获批，需经严格统计规划。 - 次要终点：提供额外疗效、安全性及药代动力学/药效学信息，无需强制达到统计学显著。 - 常见终点类型： - 总生存期：评估患者生存时间，适用于危及生命的疾病； - 无进展生存期：替代总生存期，缩短研发周期； - 缓解率：如肿瘤缩小30%或特定症状改善比例； - 功能终点：评估患者完成特定活动的能力变化； - 疾病特异性量表：如抑郁症的MADRS量表、湿疹的EASI指数。 （4）统计关键要素 - 统计显著性：以p值判断（p<0.05为显著），衡量差异由治疗而非偶然因素导致的概率； - 置信区间与风险比：补充评估结果可靠性与组间差异程度； - 统计效力：通常需达到80%-95%，确保能检测出真实存在的治疗差异； - 统计分析计划：研究前明确评估方法，“预先指定分析”优先级高于“事后分析”。 七、监管流程：FDA审批节点与政策机制 7.1 FDA核心参与节点 （1）研究性新药（IND）申请 - 提交要求：临床前数据完整，包含药物安全性、有效性初步证据。 - 审批规则：FDA在30天内无否决回应，企业即可启动人体临床试验。 （2）试验前与试验后会议 - 试验前：沟通试验设计，确保研发与监管标准一致； - 试验后：讨论结果及后续步骤，企业需基于会议记录披露关键信息。 （3）全程监测 - 独立机构：数据安全监测委员会（DSMB）审查安全性数据，发现重大不良事件可启动“临床暂停”； - 提前终止：若药物疗效显著，继续使用安慰剂/对照治疗不道德，可提前终止试验。 （4）监管指定机制 - 快速通道指定（FTD）：授予治疗严重疾病、满足未被满足需求的药物，享有更频繁沟通、滚动审查等权益，无需临床证据； - 突破性疗法指定（BTD）：需初步临床证据证明显著优于现有疗法，额外获得研发指导与高级管理人员参与支持。 7.2 新药批准申请流程 （1）申请文件 - 小分子药物：提交新药申请（NDA）； - 生物制剂：提交生物制剂许可申请（BLA）； - 文件内容：含研究数据、拟议标签、药物滥用信息、CMC（化学、制造和控制）信息等，篇幅可达数万页。 （2）审批步骤 - 60天受理审查：FDA决定是否接受申请，拒绝受理需说明缺陷； - 审查团队分配：由医疗官员、统计学家、药理学家组成团队； - 审查机构分工：CDER负责大部分NDA/BLA，CBER负责细胞产品、基因治疗等特殊品类； - PDUFA行动日期：标准审查10个月，优先审查6个月，FDA可因特殊情况延长。 （3）咨询委员会（AdCom）会议 - 召开条件：FDA可选择召开，由独立专家提供非强制性批准建议； - 召开时间：通常在PDUFA日期前3个月（标准审查）或2个月（优先审查）； - 关键说明：FDA无需强制遵循建议，但多数情况下会参考。 7.3 特殊审批政策 （1）标准审查与优先审查 - 优先审查：授予显著改善严重疾病治疗的药物，不改变科学标准，仅缩短审查周期； - 优先审查凭证（PRV）：奖励治疗热带病、罕见儿科疾病的企业，可转售或用于未来药物审查，转售价值约1亿美元。 （2）加速批准政策 - 核心逻辑：基于替代终点或中间终点批准，缩短审批周期，后续需通过确证性研究验证临床获益； - 应用场景：广泛用于肿瘤领域（如以客观缓解率支持批准）； - 政策优化：2022年FDA强化要求，确证性研究需在批准前启动，企业需提交半年进展报告，未验证获益的药物将被简化撤销。 八、欧洲批准流程：路径差异与审查步骤 8.1 核心框架 欧洲药品监管系统基于30个欧洲经济区国家监管机构、欧盟委员会及EMA组成的网络，批准路径与美国存在显著差异。 8.2 三大批准路径 （1）集中程序 - 适用范围：创新药物、罕见病药物、先进治疗药物（强制性）； - 核心优势：单一评估、全欧盟有效； - 审查周期：标准210天，加速评估150天，含两轮“时钟暂停”（申请人回应问题）。 （2）分散程序 - 适用范围：未在任何欧盟国家获批且不属于集中程序的药物； - 核心逻辑：同时向多个欧盟成员国申请，同步获得批准。 （3）相互承认程序 - 适用范围：已在一个欧盟国家获批的药物（常用于仿制药）； - 核心逻辑：成员国相互依赖已有科学评估，简化审批流程。 8.3 CHMP审查详细步骤 1.技术验证：EMA确认申请材料完整，启动审查计时； 2.首轮审查（1-120天）：两名报告员独立评估，CHMP召开同行评审会议并提出问题； 3.时钟暂停1：申请人3个月内回应（可延长3个月）； 4.二轮审查（121-180天）：CHMP更新评估报告，提出新问题； 5.时钟暂停2：申请人1-3个月内回应； 6.最终意见（181-210天）：可召开SAG会议，CHMP发布批准或拒绝意见； 7.复审阶段：申请人15天内可申请复审，无新科学证据，最长60天； 8.最终决定：欧盟委员会基于CHMP意见授予上市许可。 8.4 与FDA流程的核心差异 - 时限灵活性：FDA审查周期固定，欧盟审查周期含申请人回应时间，整体约1年； - 决策流程：EMA决定需在CHMP意见后67天内做出； - 会议透明度：欧盟SAG会议非公开，申请人不可参与，FDA AdCom会议公开且允许申请人辩护； - 复审机制：欧盟允许申请人对CHMP意见申请复审，FDA无类似流程。 8.5 PRIME计划 - 推出目的：加速未被满足医疗需求领域的药物研发； - 核心权益：获批后可获得加速评估，享受EMA强化支持，类似FDA的BTD与优先审查组合。 二、药物研发的主要历程 （原创 爱学习的 卓蔚宝贝ForDravet） 本文摘编自北京病痛挑战公益基金会《患者参与罕见病药物研发指引1.0》 药物研发是一项周期漫长、资金投入巨大的系统性工程。每一款能够进入临床使用的药品，都历经了层层筛选，堪称 “万里挑一”。严格筛选是对科学精神与伦理准则的坚守，凝聚着药物发展历程中无数血泪教训的总结与反思，其过程是必要且重要的。罕见病患者临床需求迫切、主动参与疾病管理意愿强烈、更愿意承担风险，且罕见病领域允许通过一些特殊设计来优化药物研发的流程，但所有的冒险和简化都须经过仔细论证。 药物发现 创新药研发始于药物发现，找到可成药的靶点是药物发现的第一步。寻找靶点需从致病机制出发，通过基因组学和蛋白组学解构疾病通路，通过药理学模型（细胞、动物、类器官等）探索靶点功能，通过自然病史研究揭示致病机制与临床表型的关系。明确靶点后，可通过冷冻电镜等明确靶点的三维结构，采用计算机辅助药物设计等方式设计化合物、利用化学反应合成化合物、通过高通量筛选技术遴选化合物，并对候选化合物进行优化和验证。罕见病基础研究较少、药理学模型相对不成熟、自然病史研究难度开展较大，是罕见病药物发现的主要难点。 临床前阶段 在经历筛选优化后，获得的候选化合物将在经过验证的体外模型中开展早期安全性评估，并通过动物实验评价药代动力学特征、安全性和毒性；此外，需开展转化研究预测人体给药剂量、通过生物标志物验证作用机制。为了确保临床给药的质量可控，还需要对其药学参数开展研究，如生产工艺、杂质、质量、稳定性等。所有实验室研究需遵守非临床研究质量管理规范（GLP，Good Laboratory Practice）、所有试验用药的生产需要符合药品生产质量管理规范（GMP，Good Manufacturing Practice）。程序和规范均为了确保药品在进入临床阶段的安全性和可控性，为最终临床结果的得出奠定坚实基础。 新药临床试验申请 对于完成临床前研究、拟以药品注册的药物，国家药品监管部门会以默示许可的方式审批，并开展药品注册现场核查，把关临床前研究的质量管理情况、特别是数据可靠性。 临床试验阶段 临床试验是在人体（健康志愿者或患者志愿者）观察试验药物的安全性、有效性、药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）等情况的系统性研究。 需要遵守药物临床试验质量管理规范（GCP，Good Clinical Practice）；以药品注册为目的的临床试验要遵守ICH E6（R3），以确保临床试验的高质量开展和数据国际互认。以药品注册为目的的临床试验大致分为上市前的I-Ⅲ期和上市后的Ⅳ期，样本量逐期增加，在控制风险的前提下不断明确药物的安全性和有效性。 罕见病患者人数少，在临床试验设计中常会采取优化研究设计的方法，在确保严谨科学的基础上，采用更加灵活的设计，充分利用有限的患者资源，具体可参考《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则》《在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》等。此外，在药物发现阶段可开展的高质量自然病史研究也能在临床试验阶段的外部对照，从而节省研发时间和研究成本。 新药上市申请 当企业获得充分的临床前研究和临床研究结果，即可向药监部门提交上市申请。监管部门不仅会审查研究数据的情况，还会深入研究现场，对研究过程的质量予以核查。经评估获益大于风险时，即可获批上市。获益和风险存在一定的主观性，因此监管部门也会参考患者意见，当患者的迫切愿望与监管的科学判断存在冲突时，需要双方保持克制、充分沟通。需要说明的是，药品审评审批是基于现有科学认知和前期研究的有限数据，可能存在在大样本应用后因疗效或安全性不佳从而退市的情况，这是科学的局限性所致。 上市后阶段 创新药上市后，受国家政策鼓励，可以在专利期和数据保护期内以市场独占的地位回收前期研发投入；药品上市后可以开展Ⅳ期临床研究，在更大规模样本中观察安全性和有效性，或观察药品在某些特殊人群、特殊情况（如超适应证）使用的效果，为后续医保报销、拓展适应证提供依据。 专利期结束后，可以推出仿制药降低药品价格。仿制药的研发方法是开展药学研究和临床生物等效性研究，重点关注仿制药与原研药在质量和临床疗效方面的一致性，因为减少了药物发现、临床前和临床研究的规模和难度，因此开发成本更低、价格更便宜。 小结 理解罕见病药物研发的主要场景、相关方和一般流程，有助于患者更好理解研发规律、更好明确参与逻辑、更好在合作中明确自身定位与价值作用。充分知情、控制风险和避免利益冲突是患者确保自身安全获得药物的重要前提，也是与各相关方对话的重要基础。随着患者参与罕见病药物研发的不断深入，很多目前尚不具备的条件会在多方的共同努力下不断成熟，更多规则有待建立，更多路径有待完善，更多攻克疾病、帮助患者更快获得药物的基础有待积累。未来，患者与科研机构、企业、临床机构、监管部门等相关方的交流将更为密切，形成更紧密的合作网络，共同推动罕见病药物研发加速前行，让更多患者受益。编辑排版 | 志愿者雅涵 三、药物开发流程:选择合适的候选药物 （原创 土下木 研如玉） 编者语：本文详细探讨了药物开发流程中候选药物选择的关键步骤，特别是口服与皮肤给药的差异及挑战。通过分析药代动力学、药效学和筛选流程，提出了优化皮肤药物开发的策略。本文来源见以下截图： 富垚机电科技发展（上海）有限公司赞助推送本文。 药物开发流程：选择合适的候选药物 The Pharmaceutical Drug Development Process: Selecting a SuitableDrug Candidate 在制药行业，达到候选药物选择阶段是发现新药完整流程中相对较早的部分。这一阶段通常在3-4年后达到，而通往新产品上市的完整流程将持续约10-12年，可分为五个阶段[1]，如图4.1所示。在早期阶段，研究人员通过研究靶点来评估其作用机制相对于特定适应症现有靶点的价值。若有充分理由确信该靶点具有附加价值，项目将进入药物发现阶段（先导化合物筛选与优化），通过合成和测试大量分子以确定候选药物。此后，选定分子将进入临床前开发阶段，重点开展安全性评估、药剂学开发和化学开发等工作。随后启动临床阶段，若最终成功，将向监管机构提交新药申请（NDA）。获批后新药即可上市。 达成候选药物选择里程碑是关键步骤——在审视整体药物研发流程时，这一步骤可能被低估，因为人们往往更关注后期临床阶段的结果而非早期决策。然而这恰恰是最关键的环节，因为一旦选定候选分子，其品质在后续阶段将无法提升。事实上，后期阶段的作用仅是证明所选分子的临床获益相对于风险，以获得监管批准。若候选分子质量欠佳，临床阶段无法改变这一事实，该分子也很难成功上市。 图4.1从靶点选择到化合物申报的药物发现过程及各过程的近似时间线（IND，新药临床试验申请；NDA，新药上市申请）。来源：修改自Hughes等人[1]。 4.1口服候选药物：实现路径与待解问题 对于口服药物研发项目，一旦靶点确定且项目进入药物发现阶段，行业内的专业知识和经验体系能有效指导项目团队实现候选药物选择里程碑。这个药物发现阶段并非易事，部分项目可能无法获得候选药物，但至少实现目标的路径和筛选流程是明确的。 在药物发现阶段伊始，研究人员会对大型化合物库进行筛选，以寻找能够与已识别靶点相互作用的先导分子。这些获得的先导分子通常不适合作为候选药物，因为其活性过低、选择性较差，且常具有不良药代动力学特性（如生物利用度低、清除率高）。为了优化这些特性，项目将进入先导化合物优化阶段。该优化阶段是一个迭代过程（如图4.2所示），通过持续合成新分子并优化其选择性、活性和药代动力学特性，最终目标是获得具有每日一次给药潜力、预期剂量不超过100mg的高选择性分子。 图4.2口服药物先导化合物优化阶段的筛选级联示例。 这种迭代过程（图4.2）的具体实施会因项目和公司差异略有不同，但遵循相同原则。流程包括：评估新合成分子的体外活性，检测其选择性、理化性质和体外药物代谢与药代动力学（DMPK）特性。相较于先前化合物表现出改善特性的分子将进入体内药代动力学研究，随后进行体内药效学实验。对于接近候选药物标准的化合物，需进行人体剂量预测并通过短期毒理学研究，最终完成候选药物遴选包。 候选药物需满足多重特性，其中三点尤为关键： 1.对目标靶点具有强效活性 2.对其他靶点保持高选择性 3.良好的药代动力学特性（如高生物利用度和低清除率） 除化合物本身特性外，项目团队还需解决以下四个核心问题： 1.是否在临床前动物模型中观察到靶点结合与预期药效？[2] 2.是否明确达到预期药效所需的目标血浆（游离）浓度？（通过动物模型靶点结合研究获得）[2] 3.人体内目标血浆浓度是否可达？（通过预测候选药物的人体药代动力学特性获得） 4.治疗窗（或治疗指数）是否明确且足够宽泛？（通过比较目标血浆浓度与在大鼠和犬等临床前物种中未观察到不良反应的最低浓度确定） 这四个问题尤为重要，因为它们为首次临床研究设定了目标，并评估了与候选化合物相关的风险。如果这些问题没有得到充分解答，候选分子将带着巨大的未知风险进入临床开发阶段，其成功开发为药物的可能性将很低。因此，多年来随着临床阶段成本的不断增加[3]，行业对候选药物质量的要求日益提高。特别值得注意的是，越来越多关注点被放在明确所需达到的目标浓度上[2]，因为这是评估治疗窗、人体剂量和第一阶段研究目标的基础。 本系列第二卷专注于口服给药。在此我们将以皮肤给药为例，探讨另一种给药途径的药物开发流程。 4.2选择局部外用候选药物的挑战 在皮肤药物开发领域，关于候选分子应具备特性的知识和专业经验相对匮乏。在上述候选药物所需的三个关键特性中，活性和选择性已被充分理解，但许多人对于皮肤药物良好药代动力学特性的概念仍感到模糊。在进行体外研究时，分子是否应该在皮肤组织中具有高浓度，而在接收液中浓度较低？皮肤和血浆中的蛋白结合率应该高还是低？ 在上述四个需要回答的问题中，情况更为严峻——通常只有一个问题能得到解答：已在动物模型（如小鼠模型）中证实靶点结合和预期药效。其余三个问题均未解答。这是因为局部给药后皮肤游离浓度的测量仍然相对神秘或实施不足，而这三个问题的解答都依赖于目标组织浓度的测量。 对于口服药物，这个问题要简单得多，因为血浆浓度被用作目标组织浓度的替代指标——公认在全身给药后与所有组织保持平衡。同时，游离血浆浓度是药理学活性浓度[4]，这将成为在动物模型和后续人体研究中需要关注的浓度。由于血浆易于采样且血浆蛋白结合测定方法成熟，游离血浆浓度的评估不存在问题。 但皮肤药物的情况则不同，因为游离血浆浓度与游离皮肤浓度之间的关联尚未明确建立。此外，由于可以通过扩散池在体外生成皮肤组织浓度，这往往成为人们获取药代动力学终点数据的方式。然而这种方法存在两个潜在问题：第一，测量得到的是皮肤总浓度，而我们需要的是游离浓度。为解决这个问题，可以测量皮肤组织结合率，如真皮结合率测量[5]。但第二个问题更为棘手——它涉及体外皮肤渗透研究中因未能完全清除给药剂量而导致的皮肤组织样本污染问题。 确实存在三个理由让我们倾向于避免测量局部给药后的皮肤浓度。首要原因是：在采集皮肤组织前，即便只有很小比例的给药剂量未被清除，也可能会对结果产生重大影响——因为初始给药量远远大于能在深层皮肤组织中检测到的化合物量。 表4.1药物剂量透过皮肤比例的示例 参数名称 数值 制剂中药物的浓度（%w:w，即克/100毫升） 1% 每平方厘米应用的制剂质量（毫克/平方厘米） 10 每平方厘米应用的药物剂量（微克/平方厘米） 100 24小时内的平均透皮通量（纳克/平方厘米/小时） 5 24小时内每平方厘米透过的药物量（微克） 0.12 透过的药物剂量占应用剂量的百分比（%） 0.12% 以表4.1所示为例，仅有0.12%的剂量能穿透皮肤。因此必须采用极其有效的清洗程序，才能确保皮肤组织内回收剂量的可靠性。 第二个理由在于：从理论上无法验证清洗程序能达到接近100%的回收率。目前有两种验证剂量清除效果的方法：方案一：在给药后立即进行剂量清除验证。但此时外用药仍处于半固体未干燥状态，比干燥膜状物更易清除。此时计算的剂量清除率会高于半固体干燥后的实际清除率。方案二：待制剂在皮肤表面干燥后再进行清除验证。但此时部分剂量已渗透至角质层，无法回收100%的给药剂量，因此无法计算真实的剂量清除百分比。 最后，不同制剂类型（比如比较水溶液和具有强皮肤粘附性的半固体制剂）即使采用相同清洗程序，水溶液的剂量清除率可能接近100%，而粘性制剂的清除效果则差得多。这一现象很可能是皮肤渗透领域研究人员经常观察到的现象的原因：当比较同一化合物的不同制剂时，常发现活性表皮或真皮浓度与经皮通量之间缺乏比例关系。这种非比例性超出预期，因为理论上无法用制剂来解释角质层以下组织的皮肤滞留现象[6]。 4.3经皮通量作为皮肤组织浓度的替代指标 值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）最新起草的局部用药生物等效性指南[7]并未提及皮肤组织浓度测量，而是推荐测量经皮通量。这可能表明监管机构也认识到直接测量皮肤浓度的困难。经皮通量测量确实不易受给药剂量清除效果的影响，因此数据更具有效性。然而该测量值并非浓度指标，这可能是制药行业迟迟未将其采纳为药代动力学终点的主要原因。但随着通量与皮肤组织浓度关联方程的发展，这种状况可能改变。早在1970-1980年代就已建立相关数学模型[8,9]。过去模型的难点在于部分输入参数实际难以测量。而最新通过不同方法（均基于菲克扩散定律）推导的方程，现已能够使用更易测量的参数进行描述[10-12]。 其中，通量=经皮通量(ng/cm2/h)；D=组织中的扩散系数(cm2/h)；C=游离药物浓度(ng/cm3)；x=活性膜深度(cm)；h=活性膜总厚度(cm) 需要注意的是，该浓度对应于游离浓度(具有药理活性的浓度)，因为仅考虑扩散分子。与蛋白质结合的分子由于扩散系数小得多而不易移动，并且对测量的经皮通量的贡献微乎其微。获得皮肤游离浓度是理想的，因为正如前面讨论的，这将解答皮肤候选药物在选择阶段缺失的关键问题。 然而应注意，使用经皮通量作为皮肤游离浓度的替代指标需假设：结合作用、活性组织和真皮的清除率均非限速因素，且不存在全身再循环。 可以通过在二分之一厚度处积分第一个方程来进一步推导： 如果将研究重点集中在真皮上层，h可设定为400μm。多位学者[12-14]研究了真皮中扩散系数的测定，他们发现对于小分子药物D∼10−6cm2/s。 假设不存在活跃的毛细血管清除作用，可推导出真皮上层游离浓度的公式(4.3)： Trottet[12]通过采用不同假设和文献数据调整公式(4.3)，进一步考虑皮肤靶点位置、皮肤疾病屏障条件和毛细血管清除因素，提出： 表4.2不同皮肤分区及各种皮肤疾病中通量与游离浓度之间的关联 - Freeconcentration(ng/ml)=Flux(ng/cm2/h)*X(h/cm),whereX=… - 角质层 表皮底部 真皮上部 真皮底部 皮下组织| 特应性皮炎 - - 1.8 - - 银屑病 - 0.73 0.18 - - 痤疮（面部） - - 3 0.6 - 真菌感染（脚癣） 666 - - - - 皮肤麻醉 - - 1.8 0.37 - 肌肉疼痛 - - - - 0.028 为简化并广泛应用于真皮上层作用的药物，可将X设定为1。由此建立经皮通量与皮肤组织游离浓度间的简易换算关系： 4.4从既往局部药物开发中获取影响药效的因素认知 皮肤药物的研发历史能为影响药效的关键要素和成功率提供重要参考。 其中特别值得注意的是首创型局部用药的成功率[15]。 从表4.3可以看出，某些药物类别的开发相对容易（例如抗病毒药物——阿昔洛韦和喷昔洛韦这两种口服化合物后来成功开发为局部用药）和抗真菌药物（依曲康唑（首个唑类）：有效——酮康唑（口服⇒局部）：有效——特比萘芬（首个烯丙胺类）：有效），而对于其他一些类别，它们经历了艰难的开发历程（维A酸类（维生素A：对银屑病无效）、维生素D3衍生物（骨化三醇：存在全身暴露问题）、免疫抑制剂（环孢素：无效——他克莫司后来开发：对特应性皮炎（A.D.）有效但对银屑病无效或效果不佳）、皮质类固醇（可的松：无效——氢化可的松：对特应性皮炎有效但对银屑病疗效较差））。 表4.3口服药物开发为局部用药的成功率以及同类首批局部用药物的成功率 药物类别 成功 混合结果（有效但效果有限或存在问题） 失败 抗真菌药[16-19] 益康唑                  酮康唑                  特比萘芬 - - 抗病毒药[20-25] - 阿昔洛韦                  喷昔洛韦 - 维A酸类[26] - 维生素A（用于银屑病） 维生素D3衍生物[27,28] - 骨化三醇（有效但有全身性副作用） 免疫调节剂[29-40] 他克莫司（用于特应性皮炎、面部银屑病） - 环孢素A–他克莫司（用于银屑病） 皮质类固醇[41-44] - 氢化可的松（用于特应性皮炎） 可的松 A.D.,特应性皮炎。来源：TrottetandMaibach[15].©2017,SpringerNature. 表4.4皮肤疾病的屏障状况与局部药物开发的成功率 药物类别 疾病 局部药物开发的难易程度a 靶点位置 皮肤屏障 抗真菌药 真菌感染 + 角质层 未受损 抗病毒药 唇疱疹 + 表皮底部 严重受损 皮质类固醇 1.特应性皮炎 —b） 真皮 部分受损c 2.银屑病 —-b） 表皮/真皮 未受损c 维A酸类 1.银屑病 — 表皮/真皮 未受损 2.痤疮 — 皮脂腺细胞 未受损 维生素D3衍生物 银屑病 — 表皮/真皮 未受损 免疫调节剂 1.特应性皮炎 — 真皮 部分受损 2.银屑病 — 真皮 未受损 a)+表示容易，—表示困难，——表示非常困难。 b)弱效或中效皮质类固醇在银屑病中临床评分较差，但在特应性皮炎中效果较好。 c)有充分证据表明特应性皮炎的皮肤屏障特性受损[45-53]；然而，银屑病屏障受损的证据较不明确。当在人体体内用氢化可的松研究银屑病斑块与正常皮肤的屏障特性时[54]，结论是银屑病斑块皮肤的屏障特性与正常皮肤相当。来源：TrottetandMaibach[15].©2017,SpringerNature. 深入分析这一发现，如表4.4所示，重点关注靶点位置和皮肤屏障完整性，可以发现开发某些皮肤疾病局部药物的难易程度取决于两个因素： 1.如果靶点位于角质层（皮肤表层）（例如抗真菌药物）⇒开发容易，但如果靶点更深层，开发则更困难。 2.如果皮肤严重受损（例如抗病毒药物）⇒开发容易，但如果皮肤未受损，开发则更困难。 在图4.3中，可以通过示意图定性解释局部皮肤给药后药物浓度在不同皮肤组织中的变化情况及其与皮肤屏障完整性的关系。 图4.3完整和受损皮肤中的药物浓度示意图。来源：修改自TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 角质层位于皮肤表面，药物浓度高于深层组织，因此针对该组织的药物成功率更高。同样，对于受损皮肤，相同靶组织的局部浓度更高，因此针对皮肤屏障受损疾病的药物成功率更高。 对于活性成分通常效力较低的药妆品方法，这是一个需要牢记的重要因素。在这种情况下，在比角质层更深的皮肤组织中达到有效浓度可能非常具有挑战性。 表4.5一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的体外效力 靶点类别 药物 效力(nM)a 麻醉剂 苯佐卡因[55] 910000 利多卡因[55,56] 155000 丙胺卡因[55,56] 125000 丁卡因(阿美索卡因)[55,56] 3500 皮质类固醇 氢化可的松[57–62] 14 戊酸倍他米松[57–62] 0.2 免疫抑制剂 环孢素A[63–66] 11 他克莫司[65,67,68] 0.17 a表4.5中报告的大多数效力数据是至少两组数据的平均值（几何平均数）。来源：TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 表4.6一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的临床疗效比较 靶点类别/药物 临床比较 麻醉剂 在针刺模型[69]中，Ametop（丁卡因）与EMLA®（利多卡因+丙胺卡因）比较，显示Ametop更优。在另一项使用相同模型的研究[70]中，比较了丁卡因、利多卡因和苯佐卡因的饱和溶液，显示丁卡因优于利多卡因，利多卡因优于苯佐卡因。 皮质类固醇                  (氢化可的松,戊酸倍他米松) 氢化可的松在局部用皮质类固醇临床分级评级中被归类为“弱效”，而戊酸倍他米松被归类为“强效”[71]。 免疫抑制剂                  (环孢素,他克莫司) 局部用他克莫司治疗特应性皮炎有效[72]，而环孢素A在特应性皮炎中显示出有限或无活性[34,35]。 来源：Trottet and Maibach[15]。©2017,SpringerNature。 表4.7一些麻醉剂、皮质类固醇和免疫抑制剂的体外效力与临床疗效排名比较 靶点类别/药物 体外效力排名 临床疗效排名 麻醉剂(苯佐卡因,利多卡因,丙胺卡因,丁卡因) 丁卡因>丙胺卡因~利多卡因>苯佐卡因 丁卡因>丙胺卡因+利多卡因>苯佐卡因 皮质类固醇                  (氢化可的松,戊酸倍他米松) 戊酸倍他米松>氢化可的松 戊酸倍他米松>氢化可的松 免疫抑制剂                  (环孢素,他克莫司) 他克莫司>环孢素A 他克莫司>环孢素A 来源：TrottetandMaibach[15]。©2017,SpringerNature。 药物效力确实是影响局部药效的另一关键因素，正如文献[15]所报告并在表4.5-4.7中三个皮肤药物类别的现有局部药物所例证的那样。从这三个例子可以看出，药物效力可能对局部候选药物的局部药效产生重大影响。 最后，另一个似乎起作用的因素是：经皮通量。当尝试比较不同药物时，很难就经皮通量得出结论，因为如前所述，药物效力也可能起作用。但是，可以比较同一药物的不同制剂。在图4.4中，比较了三种丙酸氯倍他索制剂的经皮通量，表明Temovate软膏比Temovate乳膏递送更多药物，而Temovate乳膏又比Temovate乳膏E递送更多药物。 图4.4三种不同制剂中丙酸氯倍他索的透皮速率。来源：Trottet[12]。 在临床上，皮质类固醇漂白试验给出了相同的排名[73,74]，这表明经皮通量可能在局部应用药物的功效中起作用。 总结从过去皮肤药物开发中获得的经验，以下四个因素似乎是局部药效的重要驱动因素： #1–皮肤疾病的靶点位置 #2–皮肤疾病的屏障特性 #3–测试化合物的效力 #4–测试化合物的经皮通量 4.5皮肤药代动力学/药效学 在口服药物发现中，溶解度、渗透性和效力这三要素被认为是推进化合物的关键[75]。这也应适用于局部化合物。经皮通量是溶解度和渗透性的结合，因此可以假设使用化合物的经皮通量和效力的组合可能有助于预测疗效。 从文献中提取信息，可以在作用于表皮底部或真皮的化合物的经皮通量（单位：ng/cm2/h）与效力（单位：ng/ml）的比率与临床疗效之间建立经验相关性（图4.5）[76]。 图 4.5 临床疗效与（透皮速率/体外效力）的关系来源：Trottet and Maibach [76, 77]。 需要更多数据来验证这种简单相关性，特别是通过添加未能显示临床疗效的化合物数据。上述发现表明，如果经皮通量（单位：ng/cm2/h）优于化合物对其靶点的效力（单位：ng/ml），则预计该靶点会有局部疗效。 在进行药代动力学/药效学（PK/PD）预测时，一般方法指出当游离靶点浓度等于游离EC50（EC=有效浓度）时，可实现50%的靶点结合。这与公式（4.5）非常吻合： 总体而言，连接通量/效力与临床疗效的经验相关性（图4.5）可以通过理论公式（4.5）得到相当合理的解释（尽管该公式使用了若干近似值）。 4.6全身暴露评估 局部给药的一个关键优势是毒理学发现风险降低，因为预期血浆浓度水平较低。这一认知要素通常是开发局部药物的驱动原理。通过观察关键局部靶点类别（如皮质类固醇、免疫调节剂、维A酸类和维生素D3衍生物）已被证明是正确的，这些药物如果长期全身给药会产生难以管理的副作用，但局部给药则有效且大多安全。 评估循环血浆浓度背后的原理通过经典药代动力学方程（4.6）得到很好描述，该方程允许基于输入速率和全身清除率计算血浆中的稳态浓度。 通过方程(4.8)将血浆总浓度转换为游离血浆浓度： 全身暴露风险与局部靶点结合（即有时人们所称的“治疗指数”或“治疗窗”）将由游离皮肤浓度（可使用公式(4.5)计算）与游离血浆浓度的比率所驱动[77]。因此，这给出了： 因此，方程(4.10)可用作评估化合物引起全身副作用潜力的指导要素，也可用于对一系列化合物进行排序[77]。 4.7选择皮肤候选药物的筛选流程方法 在药物发现项目中，项目团队会尽可能消除所选候选药物的风险。挑战在于如何有效消除这些风险，使所用成本（资金和资源）与风险发生概率及重要性达到良好平衡。因此，了解皮肤药物发现项目中可能出现的失败原因类型是有益的。根据本章作者的经验，表4.8列出了这些原因及其发生概率。 表4.8局部药物开发项目中可能失败的原因列表及其发生频率 局部药物开发中的失败原因 发生频率 错误的药理学 与任何药物发现项目相同 局部给药后缺乏靶点结合 +++ 候选药物在制剂中化学性质不稳定 + 局部刺激性 + 光毒性 + 全身暴露 不常见，但可能会考虑 制剂物理或微生物学性质不稳定 不太可能（使用已知的制剂系统时） 使用表4.8，可以聚焦于需要考虑的主要要素。涵盖四个领域的七个参数似乎是需要解决的关键。 4.7.1药效（缺乏靶点结合） 如前所述，经皮通量与效力的比率可能是预测药效的良好要素，因此应在局部药物筛选流程早期同时考虑这两者。人们可能倾向于认为化合物效力越强越好，经皮通量越高越好；然而，实际上需要考虑的是通量与效力的比率越高越好。虽然效力是所有先导化合物优化项目早期测试的标准组成部分，但经皮通量评估却非如此——后者可能耗时且成本高昂。不过，通过使用cassettedosing（复合给药）技术和有限化合物材料（低至5-10mg）生成更多数据，可以使此类数据的生成更具成本效益[78]。 4.7.2可开发性 化合物在制剂中的稳定性问题常导致失败，或迫使项目团队考虑无水制剂（因水溶液中不稳定）。乳膏、凝胶和洗剂都含有水，水解相当常见。潜在解决方案是转向无水制剂；然而，此类制剂通常会导致美观问题，进而引起患者依从性问题，应尽可能避免——这对化妆品行业更为重要。在筛选流程早期测试水溶液稳定性具有重要价值。 4.7.3局部安全性 由于局部给药后皮肤浓度可能相当高（尤其在皮肤组织上层），可能发生脱靶效应（也包括靶向效应），因此需要核查此类事件是否发生。这类局部刺激性测试可通过体外或体内实验进行。对于药妆品研发思路，可考虑体外检测方法。例如可采用重建人类表皮模型，通过多种刺激性生物标志物进行评估[79-81]。这些方法甚至被证明（在特异性方面）优于兔体内刺激性研究[79]。 光安全性是局部安全性需要考虑的第二要素。对此，紫外线吸收是可评估的参数。ICH指南-S10-药物光安全性评价[82]提供了光安全性评估的流程。一个有趣的发现是：如果摩尔消光系数（MEC）在290nm以上峰值或拖尾处低于1000l/mol/cm，则不存在光毒性担忧，无需进一步研究。因此，在先导化合物优化项目或需从众多化合物中筛选时，早期检测290nm以上的MEC是一种简便经济的化合物区分/排序方法。 4.7.4全身安全性 转向皮肤给药途径时，项目团队预期不会出现全身副作用。这种情况通常成立且较少成为问题——局部用皮质类固醇、免疫抑制剂、维A酸或维生素D3衍生物的报道案例很少，尽管这些靶点类别在长期口服时会产生令人担忧的副作用。但全身暴露风险仍可能发生，不过如前所述，可通过公式（4.10）理性估算全身暴露风险，该公式需要输入全身清除率和血浆蛋白结合率数据。这些数据是口服先导化合物优化项目筛选包的组成部分。现今血浆蛋白结合率最常采用平衡透析法测定[83]。清除率可通过在大鼠或其他物种中进行体内PK研究并将观测清除率推算至人体预期值[84,85]，或通过测定人肝微粒体或人肝细胞的体外固有清除率来确定[86]。 4.8将分子重新用于皮肤活性治疗的机会：药妆品或药物途径 从头开始发现和开发新化学实体直至获得批准药物是一条漫长而艰难的道路，因为存在许多陷阱且分子需要满足许多特性。这样的努力需要大量资源，很少有公司愿意投入。然而，有机会主义地考虑皮肤途径是有充分理由的，因为成本和风险可以大幅降低。 在成本方面，必须认识到现今制药行业存在大量未被利用的资产分子。确实，由于对疾病分子基础理解的进步以及支付方推动开发优于标准治疗的药物，制药行业如今研究的治疗靶点比过去更多。这意味着现在有大量新靶点可以用于现有分子的研究。此外，由于靶点相关毒性的高风险，大量针对不同靶点的资产分子最终被放弃，因为找不到可行的全身用途适应症。其中一些分子可能对皮肤疾病有价值，因为在大多数情况下全身毒理学不会成为问题。因此，有可能选择这些分子而无需投入漫长且昂贵的先导化合物优化工作。这项工作的困难在于建立正确的筛选流程，以选择正确和最佳的分子。人们倾向于只关注最先进的分子，即那些已达到候选药物选择阶段的分子。这可能非常诱人，因为部分资料包已存在且已合成大量分子。诱人但可能是错误的，因为在大多数情况下，此类候选分子将具有低清除率和低蛋白结合率。这与皮肤分子所需的特性完全相反——皮肤分子需要限制游离血浆浓度。因此，获得更好、更安全的皮肤分子的机会可能在于较不先进的分子。尽管如此，通过正确的心态和良好的筛选流程，有可能以低成本收获潜在良好的皮肤分子，因为这些分子已经被合成并经过部分评估。 在风险方面，如前所述，皮肤途径可以限制所应用分子对全身的暴露。通过这样做，可以在皮肤中获得局部药理效果，同时防止分子全身发挥药理作用。正如所述，皮质类固醇、免疫抑制剂、维A酸和维生素D3衍生物等关键局部靶点类别充分证明了这一点。此外，现在通过理论可能性（如公式（4.10））在计算机中定义全身安全窗，可以更好地评估全身副作用的风险，并更好地选择要推进的分子。这一要素对药妆品方法特别有帮助，因为缺乏全身副作用至关重要。 作为此类评估的一个例子（表4.9），针对位于真皮上层的靶点评估了治疗指数，该分子具有相当于肝血流量50%的全身清除率和98%的血浆蛋白结合率。   表4.9治疗指数计算评估示例 治疗体表百分比 治疗面积(cm²)a 全身清除率(l/h) 血浆蛋白结合率(%) 治疗指数b 30 5400 40 98 370 10 1800 40 98 1111 3 540 40 98 3704 1 180 40 98 11111 a假设70kg成人总皮肤面积=18000cm²。b使用公式(4.10)并假设局部生物利用度为100%。 4.9结论 选择皮肤药物比选择口服药物存在更多风险，因为影响局部应用分子成败的关键因素尚未被充分理解。然而，通过对一些标准进行正确评估，可以更好地评估这些风险并提高皮肤候选药物的质量。有趣的是，大部分评估可以通过体外实验获得，这应使得此类评估在时间线和成本方面变得合理。此外，制药行业拥有丰富未开发的潜在分子管线，其中许多来自失败的研究项目，正等待愿意将这些化合物通过适当筛选流程的机会主义项目团队来发掘。 四、药物早期研发的基本流程和准则 （原创 TSS转化医学谱 TSS转化医学谱）开发新药是一个复杂的过程，可能需要 12 至 15 年的时间，成本超 10 亿美元。药物发现过程的临床前阶段，从最初的靶标识别和验证，到分析方法开发、高通量筛选、命中识别、先导优化等，最后选择用于临床开发的候选分子。 1. 药物研发概况 药物研发的驱动因素是存在未满足的临床需求。最初通常发生在学术界，并提出一个治疗假设，即蛋白质或通路的抑制或激活将在疾病状态下产生治疗效果。由此，确定一个靶标，在进入先导药物发现阶段之前可能需要进一步验证，以证明药物发现工作的合理性（图 1）。在先导药物发现过程中，随后会进行深入的研究，以找到类药性的小分子或生物治疗剂（通常称为候选药物，Candidate）；该药物将进入临床前阶段；如果成功，则进入临床开发阶段（图 2 ）；并最终成为上市药物。 图1. 从靶标识别、验证到候选药物发现过程及预期时间。   图2. 药物发现筛选分析概述。 2. 靶标发现 药物在临床上失败的主要原因有两个：第一是它们不起作用，第二是它们不安全。因此，开发新药最重要的步骤之一是靶点发现和验证。靶标是一个广泛的术语，可以是一系列生物实体，例如蛋白质、基因和RNA。一个好的靶点需要有效、安全、满足临床和商业化需求，最重要的是“可成药”。“可成药”靶点可接近推定的药物分子，无论是小分子还是较大的生物制品，并且在结合后引发可在体外和体内可测量的生物反应。 如今可用生物医学数据的数据挖掘导致靶标的显著增加。在这种情况下，数据挖掘是指使用生物信息学方法，不仅帮助识别，而且帮助选择和优先考虑潜在的疾病靶标。可用数据，包括出版物和专利信息、基因表达数据、蛋白质组数据、转基因表型和化合物分析数据。涉及方法，包括检查 mRNA/蛋白质水平，以确定它们是否在疾病中表达以及它们是否与疾病恶化或进展相关。另一种有效的方法是寻找遗传关联，例如，遗传多态性与疾病或疾病进展的风险之间是否存在联系，或者多态性是否具有功能。最后，还可以使用表型筛选来识别疾病相关靶标。 3. 靶标验证 一旦确定靶标，靶标就需要受到全面验证。验证技术的范围从体外工具到动物模型，再到在疾病患者中调节所需靶标。虽然每种方法本身都是有效的，但多重验证方法显著提高了结果的置信度（图 3 ）。  图3. 靶标识别和验证是多功能的研究过程。 靶标验证常见的技术包括基因敲除、基因敲减、转基因动物模型、单克隆抗体、和化学基因组等多种方法。 4. 命中分子(Hit)发现 在靶标验证过程之后，在药物发现过程的命中识别和先导化合物发现阶段，开发了化合物筛选测定方法。“命中化合物”即是在化合物筛选中具有所需活性且其活性在重新测试后得到确认的化合物。存在多种筛选范例来鉴定命中分子。 高通量筛选(High throughput)，通常在 384 孔及以上的板中测定分析大量化合物。大型化合物库通常由大型制药公司运营，但较小的化合物库也可以在制药公司或学术界运营，这有助于降低成本。商业公司现在还尝试使用计算机辅助分析来覆盖更广泛的化学空间，以减少筛选的化合物数量。 特定文库筛选，先前鉴定为击中特定类别靶标（例如激酶）的化合物、以及具有相似结构的化合物。提供更便宜的途径来寻找命中分子，但可能无法发现全新的结构，并且可能难以获得专利授权。 片段筛选，将小化合物浸泡到晶体中以获得低(mM) 活性的化合物，然后将其用作较大分子的构建模块。 结构辅助药物设计，使用晶体结构辅助设计分子。在这种情况下，通常会将化合物对接到晶体中，并使用它来辅助预测可以在何处添加修饰以提供增强的效力或选择性。 虚拟筛选，使用对接模型：用蛋白质的 X 射线结构筛选虚拟化合物库，或者基于已知的配体的药效团筛选，作为开发进一步化合物的基础。还可以特定文库筛选提供起始结构，而无需使用昂贵的大型库文库筛选。 生理活性筛选，一种基于组织的方法，用于确定药物在组织而不是细胞或亚细胞水平上的作用，例如肌肉收缩力。通量较低的定制筛选。旨在更接近地模拟体内的复杂性，而不是仅仅查看单个读数。 亲和力筛选（包括 DEL库，质谱/核磁共振等筛选），通过与已知蛋白质靶标结合来筛选较小化合物（片段），以寻找具有与靶标结合活性的化合物。 5. 检测方法开发 一般来说，细胞测定应用于多种类别的靶标，例如膜受体、离子通道和核受体，并且可根据化合物活性生成活性读数。相比之下，生化测定则主要应用于受体和酶类靶标。也可简单地测量测试化合物对靶蛋白的亲和力。生化和基于细胞的测定的检测范例均已成功用于识别命中分子和候选分子。 测定形式的选择取决于药物靶蛋白的生物学机制、基本的设备仪器基础设施、科学家的经验、是寻找抑制剂或激活剂、及筛选规模等。例如，GPCR 筛选可测定配体与受体的亲和力，可测量 G 蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换；还可以测量化合物介导的信号的变化：许多第二信使，包括钙、cAMP 或磷酸肌醇，或下游报告基因的激活。无论选择哪种检测形式，都需要考虑以下因素： 测定的药理学相关性。如果可行，应使用对所研究的靶点具有活性的已知配体进行研究，以确定测定药理学是否可以预测疾病状态，并表明该测定能够识别所需效力和作用机制的化合物。 测定的重现性。在化合物筛选环境中，要求该测定在各个测定板、各个筛选日期以及可能运行数年的程序内、在整个药物研发的持续时间内可重复。 测定费用。化合物筛选测定通常在微孔板中进行。在学术界或相对少量的化合物测定通常在 96 孔或 384 孔微量滴定板中进行，而在工业或 HTS 应用中，测定在 384 孔或 1536 微孔板中进行格式化，测定体积小至几微升。在每种情况下，选择测定试剂和测定体积以最小化测定成本。 测定质量。测定质量通常根据 Z' 因子确定。这是一个统计参数，除了考虑测定中的信号窗口之外，还考虑测定中高信号和低信号周围的方差。Z 因子已成为测量板基上测定质量的行业标准方法。Z因子的范围是0到1；Z 因子大于 0.4 的测定被认为对于化合物筛选来说是适当稳健的，尽管许多研究组更喜欢使用 Z 因子大于 0.6 的测定。除了 Z 因子测定质量外，还通过在每次测定中纳入药理学对照来监测质量。如果标准化合物的药理学落在预定限度内，则认为测定是可接受的。检测质量受多种因素影响。一般来说，高质量的检测是通过执行简单的检测方案（步骤少）、最大限度地减少检测中的清洗步骤或板与板之间的试剂转移、使用稳定的试剂和生物制品以及确保用于执行检测的所有仪器来创建的。通常通过实验室自动化控制来实现。 化合物在测定中的作用。化学库通常储存在有机溶剂中，例如乙醇或二甲基亚砜 (DMSO)。因此，需要开发对测定中所用溶剂的浓度不敏感的测定。通常，基于细胞的测定不能耐受高于 1% DMSO ，而生化测定可以在高达 10% DMSO 的溶剂浓度中进行。还应确定检测中的假阴性和假阳性命中率。最后，应考虑化合物筛选浓度。用于发现命中的化合物筛选测定通常在 1–10 µM 化合物浓度下运行。在这些浓度下，可以鉴定活性高达 40 µM 的化合物，可以改变测试浓度来鉴定具有更高或更低活性的化合物。 在开发 HTS 测定时（可能需要在几周内筛选数百万个分子），最佳方案是首先筛选化合物的训练集，以验证测定的性能是否可接受。图4 显示了在1536孔HTS测定中针对中国仓鼠卵巢细胞中表达的组胺H1受体的12000个化合物的筛选。通过重复两次或三次，以识别测定中的命中率、测定的再现性以及测定中的假阳性和假阴性命中率。目前，已经开发了统计包来识别这些参数。 当进行筛选以检测激动剂配体时，水母发光蛋白(Aequorin，能够结合游离的钙离子)测定的命中率通常小于筛选化合物的 0.5%，而统计测定截止值为标准激动剂配体所见的激动剂信号的 5% 或更低。在这种检测形式中，假阳性和假阴性的命中率非常低。 对于拮抗剂筛选，水母发光蛋白测定中的命中率通常为以大于 25% 抑制的活性截止，占筛选的化合物的 2-3%。这是所有筛选测定的常见现象。拮抗剂或抑制剂形式的命中率往往高于激动剂测定中的命中率，因为拮抗剂测定（通过检测测定信号的减少来定义）还将检测干扰信号系统产生的化合物。完成稳健性测试后，检测将进入 HTS。在 HTS 期间，每天要筛选多达 200 个检测板，通常使用复杂的实验室自动化技术。在筛选过程中，根据测定板上的 Z' 和标准化合物的药理学差异来测定性能，如果这些质量控制措施超出预定限度，则测定板失败并重新筛选（图 5）。 图4. 水母发光蛋白高通量筛选：验证测试 GPCR 拮抗剂测定（1536 孔）。将表达组胺 H1 受体和钙敏感发光蛋白水母发光蛋白的细胞分配到 1536 孔微量滴定板中。一式两份筛选总共 12,000 种化合物，以检测激动剂配体（左图）和拮抗剂配体（右图）。在激动剂测定（左图）中，没有药物反应以红色表示，对配体组胺最大浓度的反应以蓝色表示，化合物数据以黄色表示。正如激动剂测定中常见的那样，由于不存在假阳性，命中率非常低。在拮抗剂测定中（右图），在不存在测试化合物的情况下对组胺的反应以红色表示（基础反应），对组胺拮抗剂最大浓度的反应以蓝色表示（100%抑制），化合物数据以黄色表示。正如在基于细胞的抑制剂测定中常见的那样，由于测定干扰和化合物活性的结合，化合物数据存在显著的分散分布。真正的活性在 40% 至 100% 抑制范围内相关。两种检测均具有出色的 Z'。 图5. 高通量筛选中的质量控制 (QC)。为了确保化合物筛选活动中筛选数据的控制，每个测定板通常包含许多药理学对照化合物。(A)每个384孔板包含16个含有低对照的孔和另外16个含有EC100浓度的药理学标准品的孔，其用于计算Z'因子。Z' 系数低于 0.4 的板将被重新筛选。(B) 每个板还包含 16 个 EC 50浓度的药理学标准品孔，以监测测定中的差异（菱形）。(C) 为所有通过药理学标准 QC 的板布局生成热图，以监测整个测定板的活性分布。在整个筛选板上看到活动的应随机分布。由于活性孔聚集在板的中心，因此所提供的板将失败并重新筛选。 6. 确定命中系列化合物 一般化合物库的分子遵循Lipinski五法则，分子量小于400、和clogP小于 4（亲脂性的量度，影响体内吸收），具有这些特征的分子被称为“类药物”，这是因为大多数临床上市药物的分子量小于 350，cLogP 小于 3。以简单的小分子作为先导物优化来启动药物发现计划至关重要，以提高效力和选择性，通常涉及增加分子量，这反过来又会导致安全性和耐受性问题。 一旦通过虚拟筛选或 HTS 获得了一些命中结果，药物发现团队的首要任务就是尝试确定哪些化合物最适合研究。这种分类过程至关重要，因为在一个大型库中，团队可能会留下许多可能的命中，他们需要减少、确认这些命中并将其聚类为系列化合物。实现这一目标需要采取几个步骤。首先，尽管随着化合物库质量的提高，这不再是一个问题，但文库监管员已知在 HTS 中频繁出现的化合物需要从进一步考虑从中删除。其次，已经开发了许多计算化学算法，根据结构相似性对命中进行分组，以确保在提出的化合物列表中代表广泛的化学类别。使用这些算法对化合物命中列表进行分析，可以根据化学簇、效力和配体效率等因素来选择命中，从而了解化合物与其分子大小的结合效率（对数效力除以“重要原子数”，即分子中的非氢原子）。 下一步，则是对每个命中进行主要测定，并生成剂量反应曲线。命中分子表现出正常的动力学行为很重要。表现出全有或全无响应的化合物不是以可逆的方式起作用，实际上也可能根本不与靶蛋白结合，高浓度下的活性是由样品和测定系统的另一组分之间的相互作用产生的。可逆化合物受到青睐，因为它们的药理作用在停药后更容易“消失”，这是在患者中使用时的一个重要考虑因素。获得剂量反应曲线可以生成半数最大抑制浓度(IC50)，用于比较候选化合物的效力。 新鲜的化合物样品是非常必要的。但几乎所有 HTS 文库都以冷冻 DMSO 溶液的形式保存，因此一段时间后，化合物可能会降解或变性。事实上，当重新合成该化合物并用于重新测试时，有效的活性可能消失，尽管偶尔鉴定出有效的杂质可以取得进展。 通过在对目标的主要测定中生成可靠的剂量反应曲线，该阶段是在二级测定中检查幸存的命中（如果可用），以选择最终命中。这不需要是高通量形式的测定，而是观察化合物在功能反应中的影响，例如在第二信使测定中或在基于组织或细胞的生物测定中。在这种情况下的活性将确保化合物能够调节更完整的系统，而不是简单地与主要测定中使用的分离的且经常工程化的蛋白质相互作用。 在整个确认过程中，药物化学家将寻求将化合物分组，以构成先导系列的基础。作为该过程的一部分，将考虑每个簇的属性，例如是否存在在许多化合物上演变的可识别的结构-活性关系（SAR），即识别具有某些部分的一组化合物或共同的化学基团，并且向该核心结构添加不同的化学基团会产生不同的效力。还将研究化学合成问题。因此，将评估制备的简易性、平行合成的潜在适应性、以及从后期中间体产生多样性的能力。 确定命中系列后，现在可以对多组化合物并行进行研究。这一步将包括快速生成基本的SAR 数据、并定义与活性相关的结构中的基本要素。同时，每个系列的代表性实例将接受各种体外测定，旨在提供有关吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性，以及理化和药代动力学 (PK) 的数据（见表１）。此时可能需要进行选择性分析，特别是针对最初制备化合物的目标类型（如果有），也很有用。例如，您可能想要抑制激酶 X，但避免激酶 Y，以减少不需要的体内副作用。此阶段进行的系列数量将取决于可用资源，但理想情况下，考虑到可能的失败，应将多个系列纳入“从命中到先导”阶段，以便顺利进入下一阶段。通常得到的命中分子对药物靶标的效力为 100 nM–5 µM，将启动药物化学项目以进一步提高该分子的效力。 表１. 早期药物发现的关键体外测定的参考标准 7. 命中到先导分子 此阶段工作的目的是完善每个命中系列测试分析，以尝试生产更有效和更具选择性的化合物，并具有一定的体内模型中 PD/PK 特性。 将围绕每个核心化合物结构进行深入的 SAR 研究，并进行测量以确定每个化合物的活性和选择性。这需要系统地进行，并且在已知靶标结构信息的情况下，可以应用使用分子建模和 X 射线晶体学和 NMR 等方法的基于结构的药物设计技术，以更快、更有针对性地 SAR 分析。通常还会确定目标蛋白上的结合位点。 此时的筛选包括相对高通量的测定，确定每个分子对靶标的活性及选择性，对已知或预计存在的问题进行测定（图6 )。  图6. 假定的药物筛选流程。从高通量筛选 (HTS) 到候选分子确定的测定示例。 此外，必须进行更详细的理化和体外ADME 特性分析，这些研究是并行进行的，选择关键化合物进行评估。表 1 显示了要考虑的检测类型以及合适的目标。 溶解度和渗透性评估对于判断或排除化合物作为药物的潜力至关重要，缺乏这两种特性的化合物无论在初级筛选试验中多么有效，都不太可能成为药物。微粒体稳定性是体内代谢酶修饰然后清除化合物的能力的有用量度，也可以使用肝细胞。对 CYP450 抑制进行检查是新化合物是否可能影响与其共同给药的现有药物的代谢的重要预测因素。如果这些特性中的一种或多种不理想，那么可能需要专门针对这些特性筛选更多的化合物。 达到目标效力和选择性的关键化合物，以及大多数理化和 ADME 目标，应在大鼠中进行 PK 评估。在这里，当化合物静脉给药时，通常的目标是半衰期为 >60 分钟，口服给药后吸收超过 20%，尽管有时不同的目标需要非常不同的 PK 曲线。此外，需要考虑潜在毒性，hERG 通道是一种钾电压门控离子通道，对心脏功能和抑制很重要，可导致心脏负担。对于 hERG，我们的理想目标是活性超过 30 uM 或至少 1000 倍的靶标选择性。 许多满足所述要求的这些化合物在 PK 研究中，发现静脉给药后具有合理的半衰期，但当给大鼠口服该化合物时，发现血浆水平较差。研发项目从命中到先导阶段的一些化合物虽然本身不太可能取得进展，但能够回答疾病模型中的问题。因此，化合物可被腹腔内给药，实验结果也为开发方案提供了实质性的证据。 8. 先导化合物优化阶段 最后，药物发现阶段的目标是保持先导化合物的有利特性，同时改善先导结构的缺陷。此阶段的化合物可被视为已满足先导化合物优化阶段的初始目标，并已准备好作为临床前候选药物之前进行最终表征。 一般来说，分子还需要在遗传毒性模型（例如Ames test）和一般行为的体内模型（例如Irwin's test）中进行检查。高剂量药理学、PK/PD 研究、剂量线性 PK、重复给药 PK、 寻找药物诱导的代谢和代谢谱都需要在此阶段结束时进行。还需要考虑化学稳定性问题和推定原料药的选择。 在此阶段收集到的有关该分子的所有信息将有助于准备目标候选分子资料，与毒理学、化学制造、以及控制考虑因素一起，将构成监管提交的基础，以允许开始人体给药。 行业内只有 10% 的小分子项目可能会过渡到候选分子阶段，在此前多个阶段都可能失败。这些可能包括: (i) 无法进行可靠的检测；(ii) 没有从 HTS 获得可开发的命中分子；(iii) 化合物在二级或天然组织测定中表现不符合预期；(iv) 化合物在体外或体内有毒；(v) 化合物具有不良副作用；(vi) 无法获得符合人体所需给药方案的良好 PK 或 PD 曲线，例如，如果需要每天一次片剂，则需要该化合物具有适合实现此目的的体内半衰期；(vii) 目标位于中枢神经系统内的化合物无法穿过血脑屏障。 此外，尽管与药物开发和临床阶段后期进行的许多流程相比，成本相对较低，但临床前活动的风险足够高，且距财务回报遥远，常常使其成为一个问题。一旦选择了候选药物，进入临床阶段的化合物的流失率也很高，同样只有10％的候选药物进入市场，但在这个阶段失败的财务损失后果要高得多。关于如何通过“快速而廉价地失败”来提高成功率，业界存在相当多的争论。 一旦候选分子达到临床阶段，终止该项目就会变得越来越困难，因为在这个阶段该项目已经成为公众所知，因此终止会影响对公司和股东价值的信心。在临床开发之前进行更多研究，例如改进毒理学筛选（使用失败的药物为这些测定提供信息）、基于全面的疾病理解建立预测转化模型并识别生物标志物可能有助于这一努力。尤其是在后两个领域，学术界与产业界的合作可以真正增加临床前的价值，并最终帮助为患者带来更有效的药物。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

罕见头颈部恶性肿瘤全身治疗进展：聚焦腺样囊性癌、分化型甲状腺癌及鼻腔鼻窦/副鼻窦肿瘤 关键信息： 1. 总体情况：罕见头颈部肿瘤(腺样囊性癌、分化型甲状腺癌、鼻腔鼻窦癌)因发病率低、异质性强，治疗面临挑战。分子分型与靶向/免疫治疗的进步正在改变治疗格局，多学科诊疗与转诊至大型中心至关重要。 2. 腺样囊性癌(ACC)： a) 标准治疗：多激酶抑制剂(MKI)是复发/转移性ACC的核心全身治疗，主要作用是抑制肿瘤生长(疾病控制率约82%)，客观缓解率低(约6%)。 b) 分子靶向新药：MYB抑制剂(REM-422，RGT-61159)早期数据鼓舞(REM-422在生物标志物筛选患者中客观缓解率42%)；NOTCH抑制剂(AL101)初步显示活性(客观缓解率12%)；PSMA靶向放射性配体疗法、B7-H4抗体药物偶联物(XMT-1660，客观缓解率40%)、MDM2抑制剂(alrizomadlin，客观缓解率22%)等也展现潜力。 c) 免疫治疗：单药免疫检查点抑制剂效果有限(客观缓解率0-9%)，联合MKI或新型免疫激动剂是研究方向。 d) 未来方向：联合疗法、粒子治疗(碳离子)和更精准的监测手段。 3. 分化型甲状腺癌(DTC)与再分化： a) 定义与挑战：约2/3的转移性DTC为RAIR-DTC，管理复杂，需平衡治疗获益与长期毒性。 b) 再分化治疗：使用BRAF抑制剂(如达拉非尼、维莫非尼)、MEK抑制剂(如司美替尼、曲美替尼)等MAPK通路抑制剂治疗4-6周，可恢复部分RAIR-DTC患者的碘-131摄取，随后给予治疗性RAI。 c) 疗效数据：不同研究显示再分化率为35%-60%，部分患者可获得持续1-2年的疾病控制，延迟长期全身治疗(如TKI)的启动。例如，MERAIODE-BRAF研究中，12个月无进展生存率82%。 d) 适用人群与局限：需经多学科团队评估，目前研究数据有限，存在研究设计差异大、长期结果未知等问题。分子检测(BRAF V600E，RAS，RET，NTRK融合等)有助于指导治疗选择。 4. 鼻腔鼻窦/副鼻窦恶性肿瘤： a) 异质性与诊断：组织学类型多样(SNsCC，ONB，SNUC，NUT癌等)，分子分型(如IDH2突变、SMARCB1缺陷、HPV状态)对精准诊断和治疗至关重要。 b) 治疗模式：多模式治疗(手术、放疗、化疗)是基石。部分肿瘤(如SNUC)对化疗敏感，可采用诱导化疗策略。免疫治疗(尤其在NPC和SNsCC中)和靶向治疗(如IDH2抑制剂enasidenib，BET抑制剂)是新兴方向。 c) 其他靶向/新技术：PRRT(针对SSTR2阳性的ONB)和PI3K/YAP/TAZ抑制剂(针对HPV相关SNsCC)是潜在的治疗靶点。 5. 核心原则：全面的分子检测、多学科协作诊疗、优先考虑临床研究，是改善这些罕见肿瘤患者预后的关键。同时，对生活质量的影响及治疗相关毒性需要密切管理。 罕见头颈部恶性肿瘤，包括腺样囊性癌(ACC)、分化型甲状腺癌(DTC)以及鼻腔鼻窦/副鼻窦肿瘤，代表了一组具有多样化病理特征的疾病，它们面临着共同的临床挑战，例如生物学行为异质性强以及前瞻性证据有限。尽管这些肿瘤通常表现为局部侵袭性疾病，但它们同样具有远处转移的潜能，这凸显了治疗方案选择的复杂性。精准医学已经拓宽了这些罕见肿瘤的治疗模式，然而，对于更有力的分子预测标志物的需求依然迫切，这些标志物有助于细化风险分层、提高预后判断的准确性，并推动创新靶向疗法的发展。在腺样囊性癌中，多激酶抑制剂(MKIs)仍是核心的全身治疗策略，然而，针对MYB和NOTCH通路的靶向新药、基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体疗法(即诊疗一体化)以及免疫治疗，正为患者提供新的治疗选择。在放射性碘难治性(RAIR)分化型甲状腺癌中，使用抗肿瘤药物进行4至6周的再分化治疗，已在部分经筛选的患者中恢复了碘-131的摄取能力。针对BRAF、MEK、RET和NTRK抑制剂的临床研究和真实世界经验表明，部分患者可能从这种策略中获益，从而推迟长期全身治疗的启动。分子检测使得鼻腔鼻窦肿瘤的分类更加精确，多模式治疗一直是其治疗的基石，而新的生物标志物正指导着免疫治疗等替代方案的考量。在这些罕见恶性肿瘤的诊疗中，以患者为中心的照护，包括在大型医疗中心及时获得专家多学科团队的支持、优先考虑纳入临床研究，以及依据分子特征平衡治疗选择，对于推动该领域的发展仍然至关重要。 罕见头颈部肿瘤因其发病率低、难以完成大规模前瞻性研究以及由此导致的循证医学证据有限，而构成了独特的科学和临床挑战。腺样囊性癌、晚期甲状腺癌和鼻腔鼻窦癌是三类罕见头颈部肿瘤，其发病率低、药物研发投入有限且生物学异质性强，这些因素共同阻碍了有效治疗方法的开发。这些恶性肿瘤常以局部晚期疾病的形式出现，发生于解剖结构复杂的区域，此时以手术和/或放疗为主的根治性治疗可能导致显著的短期和长期并发症，且局部和远处复发率均较高。对于复发或转移性疾病，治疗选择历来有限，鲜有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的全身疗法，临床数据主要由小型单臂研究和回顾性研究组成，且这类患者常被排除在临床研究之外。 幸运的是，过去数年间，分子谱分析技术的进步以及患者倡导组织的工作，加深了我们对这些疾病的理解并加速了治疗方法的开发。全面的基因组和转录组分析已识别出驱动基因变异和潜在的治疗靶点，界定了生物学上不同的亚型，而不断增加的临床数据也为专业学会制定临床指南提供了依据。这些进展帮助临床医生将原本为其他适应症开发的有效疗法进行再利用，并增加了罕见头颈部癌症患者接受分子靶向治疗临床研究的机会。尽管这些进步为患者带来了个体化治疗并改善了预后，但它们同时也增加了那些不常接触这些罕见疾病的临床医生所面临的挑战，因为他们已难以跟上每个疾病领域不断扩大的文献量。 这篇教育性文章总结了在腺样囊性癌、晚期放射性碘难治性(RAIR)分化型甲状腺癌(DTC)和鼻腔鼻窦癌这三类罕见头颈部癌症领域的最新进展。我们着重介绍近期文献中能指导临床实践的关键进展，同时总结并解读那些为当前推荐和临床实践提供依据的临床及转化研究数据。贯穿全文的主题包括多学科诊疗持续的重要性，以及全面的分子谱分析在识别预后和预测性生物标志物方面日益增长的重要性，还有对患者转诊至大型医疗中心进行评估以参加临床研究和接受新型疗法的重要性。尽管取得了这些进展，但在处理罕见头颈部癌症时仍存在显著挑战，因此本文也总结了需要持续开展研究的方向，以期推动治疗方法的发展，从而有望延长患者生存期并改善其生活质量。 腺样囊性癌：腺样囊性癌是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，约占所有唾液腺癌的20%。对于局限期腺样囊性癌，以切缘阴性的根治性手术为主，术后常辅以放疗，这仍是管理的基石。鉴于腺样囊性癌具有沿神经播散的倾向，放疗野通常需覆盖受累及的神经通路。腺样囊性癌的局部区域复发或远处转移率很高。虽然部分复发性腺样囊性癌病例可通过严密观察和局部治疗进行管理，但许多复发/转移性(R/M)腺样囊性癌患者最终因疾病进展速度、症状负担或总体肿瘤负荷而需要接受全身治疗。然而，美国FDA尚未专门批准任何全身疗法用于复发/转移性腺样囊性癌。包括多激酶抑制剂(MKIs)、化疗和免疫治疗在内的多种治疗方法已在腺样囊性癌中接受过评估，尽管疗效有限，但这些疗法目前仍代表标准治疗。传统的细胞毒性化疗对大多数腺样囊性癌患者获益有限，常规化疗方案通常客观缓解率(ORR)较低(≤ 20%)，因此化疗可能仅用于控制症状或应对快速疾病进展。 在解读腺样囊性癌的临床研究结果时，必须认识到该疾病的两个重要特征。其一，由于大多数腺样囊性癌患者自然病程呈惰性，在单臂研究中，疾病稳定(SD)或疾病控制率(DCR)应被谨慎解读，除非伴随客观的肿瘤缩小、长期随访、入组前强制要求有疾病进展证据或与随机对照比较，否则不应被视为可靠的治疗活性证据。其二，由于腺样囊性癌的异质性以及下文将详述的分子分型研究进展，了解入组临床研究患者的分子谱至关重要。不同分子亚型的腺样囊性癌患者，其疾病进展速度和生存期预计会有显著差异，因此在未明确患者群体分子特征的情况下，临床研究的这些汇总指标难以解读。 多激酶抑制剂已在腺样囊性癌中得到广泛研究，目前被认为是大多数腺样囊性癌患者的标准治疗方案。腺样囊性癌肿瘤常过表达促血管生成和生长因子通路，这为使用靶向VEGFR的多激酶抑制剂提供了理论基础。在II期研究中，如阿昔替尼、乐伐替尼、瑞沃赛尼、索拉非尼、多维替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼等多激酶抑制剂，均显示出较高的疾病控制率(DCR)。然而，总缓解率(ORR)却相对有限。一项涵盖560例接受多激酶抑制剂治疗的腺样囊性癌患者的荟萃分析显示，汇总的ORR为6%，DCR为82%。据我们所知，迄今为止唯一完成的随机对照研究(比较阿昔替尼与观察等待)显示，阿昔替尼显著改善了无进展生存期(PFS)。因此，多激酶抑制剂的主要获益在于抑制肿瘤生长而非促使肿瘤缩小。与这些药物相关的毒副作用(高血压、疲劳和手足综合征)虽常见，但可通过剂量调整和最佳支持治疗进行管理。 腺样囊性癌的肿瘤突变负荷(TMB)低，但其发生发展由强大的转录重编程驱动。其低突变负荷、低PD-L1表达以及稀疏的肿瘤浸润淋巴细胞，使得腺样囊性癌成为一种相对“免疫冷”的肿瘤。因此，单药免疫检查点抑制剂的疗效有限。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗复发性腺样囊性癌的研究报告ORR为0%至9%，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双重免疫检查点阻断疗法ORR为6%，尽管一部分患者能够获得持久的疾病稳定。阿昔替尼联合阿维鲁单抗的ORR达到18%。鉴于现有疗法疗效有限以及新疗法不断涌现，所有复发/转移性腺样囊性癌患者都应在有腺样囊性癌管理经验的转诊中心接受评估，以考虑参加临床研究。 对腺样囊性癌驱动基因变异(尤其是MYB基因融合、NOTCH1突变和前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达)及其分子亚型认识的最新进展，推动了靶向全身疗法的发展。腺样囊性癌的一个标志性特征是t(6;9)染色体易位，该易位在50%至60%的患者中产生涉及MYB基因的致癌融合蛋白(通常为MYB-NFIB)。这种畸变导致MYB转录因子过表达，从而驱动肿瘤发生。无MYB融合的肿瘤可能携带MYBL1-NFIB融合、其他涉及MYB的新型融合基因，或导致MYB过表达的其他基因组改变。目前，腺样囊性癌常根据临床和基因组特征被定义为I型或II型。I型腺样囊性癌代表更具侵袭性的疾病，常与非肺部远处转移和NOTCH突变相关。激活型NOTCH1突变发生在大约15%至20%的病例中，并与更具侵袭性的疾病特征(实性生长模式、高级别)和更差的预后相关。II型腺样囊性癌则表现为疾病进展更惰性，总体预后更佳。P63表达(可通过免疫组化IHC评估)已被提议作为区分I型和II型腺样囊性癌的生物标志物。 早期间接靶向MYB信号通路的临床尝试结果令人失望。临床前研究表明，在腺样囊性癌细胞模型中沉默MYB-NFIB可抑制肿瘤生长，但在体内直接靶向转录因子(如MYB)具有挑战性。一项旨在下调MYB的AKT抑制剂MK-2206的II期研究未观察到客观缓解。分化诱导剂如全反式维甲酸(ATRA)可适度减弱MYB活性；一项小型ATRA研究中，最佳反应为疾病稳定的患者占61%。在MYB下游，腺样囊性癌肿瘤显示细胞周期蛋白/CDK通路上调。CDK4/6抑制剂的应用尚未在腺样囊性癌中取得成功，而一项CDK9抑制剂KB-0742的I期研究仅在少数患者中观察到疾病稳定。靶向MYB的新型方法正在涌现。两种首创的小分子MYB调节剂——REM-422(一种MYB mRNA降解剂)和RGT-61159(一种MYB小分子RNA调节剂)——近期公布了其在复发/转移性腺样囊性癌中I期研究的初步结果。REM-422在经生物标志物筛选的患者中ORR达到42%，而RGT-61159在35名患者中有18名显示肿瘤消退，其中包含1例部分缓解(PR)。抑制MYB靶标转录的泛CDK抑制剂代表了另一个临床前研究方向；泛CDK抑制可以下调MYB-NFIB融合转录本并抑制腺样囊性癌细胞生长。 γ-分泌酶抑制剂已被探索用于阻断NOTCH信号通路。在名为ACCURACY的II期研究中，评估了AL101在77例携带激活型NOTCH突变的复发或转移性腺样囊性癌患者中的疗效，初步结果显示部分缓解率为12%，超过57%的患者疾病稳定超过2个月。尽管活性有限，这项概念验证性研究证明了靶向特定腺样囊性癌突变是可行的。泛NOTCH抑制剂CB-103在腺样囊性癌中显示活性有限，而NOTCH1单克隆抗体布伦妥昔单抗疗效也仅属中等，ORR为17%。这些结果虽属早期，但代表了腺样囊性癌迈向分子靶向治疗的重要步骤。 PSMA是一种在前列腺癌中广泛用作靶点的细胞表面蛋白，现已成为腺样囊性癌的潜在靶点。生理情况下，唾液腺可摄取PSMA靶向示踪剂，且许多腺样囊性癌肿瘤在肿瘤细胞或新生血管上表达PSMA。使用PSMA配体进行PET成像常可显示腺样囊性癌病灶，证实了其具有足够的PSMA表达用于诊疗一体化靶向，即可利用放射性核素标记的PSMA配体将放疗选择性地递送至肿瘤部位。临床前工作表明，通过STING激动剂和干扰素-γ信号通路，肿瘤可产生对PD-1抑制剂的敏感性，一项I期临床研究的病例报告提示这种方法可能具有一定的临床活性。未来需要更多临床工作来评估这种方法以及其他能够克服腺样囊性癌耐药性的新型免疫治疗靶点。一些腺样囊性癌肿瘤常过表达B7-H4(一种有前景的抑制性免疫检查点分子)。首创的抗体药物偶联物(ADC)XMT-1660(emiltatug ledadotin)在腺样囊性癌队列的25名患者中显示出40%的ORR，其I期研究正在进行中。腺样囊性癌通常保留野生型TP53，部分肿瘤会上调MDM2以灭活p53。在一项I/II期研究中，MDM2拮抗剂alrizomadlin(APG-115)在腺样囊性癌患者中实现了22%的部分缓解率，提示治疗性重启p53通路可能使部分腺样囊性癌患者(尤其是携带野生型TP53者)获益。表观遗传失调是腺样囊性癌的常见特征。PRMT5(一种组蛋白精氨酸甲基转移酶)抑制剂(如JNJ-64619178)在I期研究中显示12%的客观缓解率，而HDAC抑制剂(如伏立诺他)在部分患者中产生了轻微反应并伴有持久的疾病稳定。鉴于局部区域控制在腺样囊性癌中的重要性，粒子治疗(质子和碳离子)的进步可能会随着这些技术的普及而改变疾病管理模式。碳离子放疗具有更高的线性能量传递，对放射抗拒性组织学类型可能具有更强的细胞杀伤效应，据报道腺样囊性癌的5年局部控制率约为70%。鉴于复发/转移性腺样囊性癌单药治疗的疗效有限，未来的工作将评估联合治疗方案。潜在的方法包括多激酶抑制剂联合免疫检查点阻断(以正常化血管并增强免疫浸润)、NOTCH抑制剂联合AKT或CDK抑制剂(以对抗逃逸通路)、以及多激酶抑制剂联合表观遗传调节剂(以增强肿瘤抗原表达和治疗敏感性)。鉴于腺样囊性癌固有的免疫反应有限，未来的策略还可能包括过继性细胞疗法、新型免疫激动剂以及靶向腺样囊性癌特异性抗原的癌症疫苗，这些都可能与检查点抑制剂产生协同作用。同样，对于局部晚期疾病，放疗与增敏剂联合应用的角色也需要进一步研究。此外，还需更好的监测策略(如用于早期复发检测的循环肿瘤DNA检测)以及针对这一长期生存患者群体的生活质量研究。随着分子谱分析成为常规、新的预测和预后生物标志物不断涌现、以及更多靶向疗法被开发出来，腺样囊性癌应依据生物标志物进行管理，并尽可能为患者提供临床研究机会。尽管当前数据有限，但腺样囊性癌不同的分子亚型提示，不同亚型可能对特定治疗的反应各异。腺样囊性癌正在从治疗停滞的时代转向一个充满审慎乐观前景的时代，这得益于新兴的靶向疗法和更深入的分子认知。 分化型甲状腺癌与再分化治疗：大约三分之二的转移性分化型甲状腺癌(DTC)为放射性碘难治性(RAIR)。RAIR-DTC的管理面临多重挑战：定义RAIR的标准不一；缺乏根治性全身治疗，一旦启动治疗，患者便需长期接受抗肿瘤方案；疾病进展速度异质性大；全球范围内抗肿瘤药物和甲状腺癌专业知识的可及性存在差异。2025年美国甲状腺协会(ATA)DTC指南将RAIR-DTC的定义分为主要标准(包括治疗性全身扫描(WBS)未见碘-131摄取，或放射性碘治疗(RAI)后6个月内出现进展)和补充标准(如诊断性WBS未见RAI摄取，以及治疗性WBS显示摄取不均一，即部分病灶摄取碘-131而其他病灶不摄取)。尽管既往文献将累积活度超过600 mCi定义为RAIR-DTC的标志，但最近的共识认为，在显著低于此累积活度时即可出现RAIR-DTC行为。RAI难治性的可能预测因素包括低分化肿瘤、较大的转移灶和较高的18F-FDG活性。由于转移性疾病可能在较长时间内呈惰性进展，而全身治疗具有毒性，可能对患者生活质量产生负面影响，因此无症状且稳定/缓慢进展的RAIR-DTC可通过主动监测进行管理，包括每3至12个月进行系列影像学检查和促甲状腺激素抑制治疗。尽管有数种美国FDA批准且广泛接受的DTC全身疗法(如表2所示)，但照护甲状腺癌患者的多学科团队采用不同策略来管理DTC，同时推迟终身全身治疗的启动。在寡转移进展情况下，可使用放疗、消融技术和手术等局部治疗进行姑息和疾病控制。然而，这些方法通常对累及多个器官系统的转移性RAIR-DTC无效，这促使了再分化治疗作为一种潜在疗法的研究。 DTC的分子图谱已在癌症基因组图谱(TCGA)计划中得到阐述，该计划描述了包括BRAF V600E、N/HRAS、TERT、RET等在内的多种分子变异的重要性。除了可预测表2中概述的靶向疗法外，若干变异也被证明可预测RAI难治性疾病。BRAF V600E突变已被证明可下调钠碘同向转运体(NIS)的表达(这对RAI摄取至关重要)，并与较低的RAI治疗反应率相关。PI3K和TERT变异也被证明可预测RAI难治性。相比之下，多项研究表明，RAS、II类BRAF和TRK变异与对RAI的异常高反应率相关。这些数据共同鼓励在权衡RAI给药和再分化治疗的利弊时，纳入分子检测结果。 使用抗肿瘤药物治疗后恢复RAIR-DTC对碘-131的摄取，在临床上被定义为再分化治疗(如图1所示)。这种方法在希望推迟长期全身治疗启动及其相关毒性的甲状腺癌专家团队中获得了越来越多的关注。最初，包括异维A酸、罗米地辛、索拉非尼、锂剂和地高辛在内的药物被评估，但成功有限。然而，近期进行的数项研究已证明不同疗法具有再分化效果(如表3所示)，国际甲状腺肿瘤学组最近也发表了首个关于DTC再分化治疗的专业声明。一项具有里程碑意义的MEK抑制剂(MEKi)司美替尼临床研究显示，60%的患者恢复了碘-131摄取，确立了再分化作为一种可行的治疗策略。在该研究中，MEKi治疗第5周进行的碘-124 PET剂量测定扫描决定了患者是否符合RAI治疗条件；共有8名患者接受了治疗(1例BRAF V600E，5例NRAS，1例RET-PTC融合，1例野生型)，结果5例确认部分缓解，3例疾病稳定。所有患者的甲状腺球蛋白水平均下降，平均降幅达89%，且未观察到3级不良事件，但1名患者在RAI给药51周后被诊断为骨髓增生异常综合征。Rothenberg等人使用达拉非尼(150 mg，每日两次)治疗了10例BRAF V600E突变型RAIR甲状腺乳头状癌患者；在第25天诊断性WBS显示碘-131摄取的患者，继续治疗17天后再接受150 mCi的RAI治疗。60%(6例)的患者显示放射性碘摄取恢复，RAI给药后3个月随访影像学显示2例部分缓解和4例疾病稳定。Dunn等人报道，在10例可评估的接受维莫非尼(960 mg，每日两次)治疗的患者中，4例在治疗至少4周后经碘-124 PET评估显示摄取足够，随后根据剂量测定接受了至少130 mCi的碘-131治疗。7例患者对维莫非尼单药有肿瘤反应，包括所有4例再分化反应阳性的患者。接受RAI治疗的4例患者中，3例(75%)在先前维莫非尼反应的基础上出现了额外的肿瘤缩小，而对维莫非尼有反应但无RAI摄取的患者在停用BRAFi后出现肿瘤生长。不良事件与BRAFi预期一致，最常见的是疲劳、恶心和斑丘疹。3级事件包括瘙痒、低磷血症、掌跖红斑感觉异常综合征和斑丘疹。临床获益持续超过6个月的治疗期，其中一名患者在再分化后约21个月时靶病灶接近完全消退且甲状腺球蛋白降至不可测水平。在SEL-I-METRY研究中，一项单臂多中心II期研究，使用司美替尼(75 mg，每日两次)治疗4周，并通过碘-123 SPECT-CT重新评估碘摄取；分析了28例患者，40%显示恢复了足以进行RAI治疗的摄取。尽管该研究因提前关闭而未能达到主要终点，但对接受RAI治疗患者的探索性分析显示，12个月无进展生存期(PFS)为64.8%。所有参与者均发生不良事件，大多数为1-2级(58%)，但也发生了3级(46.4%)和4级(3.6%)事件，患者可能同时经历多种严重程度不同的毒性。Tchekmedyian等人基于ERBB-3(HER3)激活可减轻BRAFi诱导的MAPK通路抑制的转化数据，评估了维莫非尼联合抗HER3单克隆抗体CDX-3379在7名患者中的疗效。全身治疗后，5名患者的影像学检查显示碘-124摄取增加，其中4名患者接受了RAI治疗。其中，2例(50%)达到部分缓解，2例(50%)在RAI后6个月出现进展。ERRITI研究是一项前瞻性单中心双臂研究，纳入20例患者，分为BRAF突变型和BRAF野生型两个队列，分别评估BRAFi联合MEKi(达拉非尼和曲美替尼)以及MEKi单药(曲美替尼)的再分化效果。当碘-123闪烁显像显示碘摄取恢复并随后给予RAI时，再分化率为35%。大多数患者(71%)根据RECIST 1.1标准评估为疾病稳定，14%达到部分缓解。57%的患者出现甲状腺球蛋白下降；FDG-PET上SUV峰值<10是再分化的阳性预测因子。 大多数再分化研究的数据基于仅在MAPK通路抑制后记录到RAI摄取恢复时才给予碘-131治疗。MERAIODE多中心前瞻性研究纳入患有RAIR-DTC且可测量病灶<3 cm的成年患者，在患者接受全身治疗42天期间，无论诊断性WBS结果如何，均给予经验性150 mCi碘-131剂量；BRAF V600E突变队列接受达拉非尼和曲美替尼(D-T)联合治疗，RAS突变队列接受曲美替尼单药治疗。在BRAF驱动队列中，接受D-T治疗期间的诊断性WBS对RAI治疗后扫描的摄取异常(分别为65%对95%的碘-131摄取异常)无预测价值。6个月时，38%达到部分缓解，52%疾病稳定，无完全缓解(CR)；持久的疾病控制反映在12个月PFS率为82%，24个月PFS率为68%。在RAS驱动队列中，6个月结果显示20%部分缓解，70%疾病稳定，无完全缓解；12个月和24个月PFS分别为60%和40%，未见间变性转化。数名患者接受了第二轮再分化治疗。大多数不良事件级别较低，生活质量评分显示治疗结束后可逆。BRAF阳性肿瘤在再分化前对D-T有抗肿瘤反应，而RAS驱动肿瘤在接受MEKi后、RAI前未见明显肿瘤缩小，这凸显了晚期甲状腺癌的生物学异质性。同一患者不同病灶之间的反应也观察到差异。除BRAF驱动和RAS驱动的肿瘤外，病例报告显示，RET抑制剂和NTRK抑制剂分别在RET融合驱动和NTRK融合驱动的RAIR-DTC中也有再分化作用的证据。 再分化治疗有望在不需连续使用抗肿瘤药物的情况下，实现平均1至2年的有临床意义且持久的疾病控制。鉴于其相对较短的治疗周期和良好的毒性特征，这是在特定临床情况下推迟长期酪氨酸激酶抑制剂暴露的一种有吸引力的策略。然而，多种局限性制约了其广泛应用：研究人群规模小、研究设计差异大(包括使用MAPK抑制剂治疗期间的诊断性WBS来选择RAI候选者)、剂量策略不同(剂量测定指导 vs. 经验性给药)，以及缺乏标准化的患者选择标准。此外，长期结果数据仍然有限。进一步理解反应的分子特征和临床预测因素对于个体化应用该方法至关重要。目前，可能从再分化治疗中获益的患者应被转诊至拥有多学科团队的医疗中心，在那里可以讨论这种治疗方法的风险和潜在获益，并在可行时考虑让患者参加临床研究。 鼻腔鼻窦及副鼻窦恶性肿瘤：副鼻窦腔是人体内组织学类型最多样化的肿瘤发生区域之一。这种异质性部分源于其中存在的多种细胞类型，包括呼吸上皮、独特的嗅觉神经上皮和支持性间质细胞。鼻腔鼻窦肿瘤非常罕见，总发病率约为每10万人0.5至1例，包括鼻腔鼻窦鳞状细胞癌(SNsCC)、鼻腔鼻窦腺癌、嗅神经母细胞瘤(ONB)、鼻腔鼻窦未分化癌(SNUC)、腺样囊性癌、鼻腔鼻窦黑色素瘤、睾丸核蛋白(NUT)癌等。正确诊断这些肿瘤可能具有挑战性，但至关重要，因为错误的组织病理学诊断可能导致更差的预后。其解剖位置决定了易局部侵犯邻近关键神经血管结构的倾向，包括眼眶、颅底和大脑。疾病严重程度范围广泛——从侵袭性极强、生存率极低的肿瘤(如SNUC和NUT癌)到更易处理的惰性低级别肿瘤。治疗方式因组织学类型、局部侵犯程度和疾病范围而异，可能包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。这些治疗手段可能导致显著的长期并发症，包括视力损伤或丧失、嗅觉和味觉丧失、慢性鼻痂形成、鼻塞、颅底骨放射性坏死和脑放射性坏死。 内镜手术的进步使得许多既往需要开放切除的肿瘤现在可以通过内镜切除，可能降低开放颅底入路相关的手术并发症。部分鼻腔鼻窦肿瘤(如SNUC)对化疗高度敏感。在这些病例中，已提倡采用适应性诱导化疗策略来识别化疗敏感肿瘤。对诱导化疗有显著反应的肿瘤可继续接受根治性放化疗，而无反应者在解剖可行的情况下可进行手术切除。诱导化疗也被提倡用于其他鼻腔鼻窦肿瘤以促进器官保留，部分研究表明可提高眼眶保留率。 过去十年间，对鼻腔鼻窦恶性肿瘤分子图谱的理解取得了显著进展。SNUC在历史上曾是一个排除性诊断，涵盖了一系列不符合其他明确分类的未分化侵袭性肿瘤。最初在相当比例的SNUC中发现了异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)激活突变，目前这定义了IDH2突变型鼻腔鼻窦癌。通过基于DNA甲基化模式的机器学习算法，已经识别出具有SNUC形态的肿瘤的四种不同分子类别：IDH2突变型鼻腔鼻窦癌、SMARCA4/ARID1A突变型肿瘤、SMARCB1缺陷型癌和误分类的腺样囊性癌。此类分子分型正在迅速改变SNUC的诊断分类。 对鼻腔鼻窦鳞状细胞癌(SNsCC)分子图谱的理解也取得了显著进展。大约25%至50%的SNsCC与高危型人乳头瘤病毒(HPV)相关(目前称为HPV相关SNsCC)，且HPV相关SNsCC的发病率正在缓慢上升。尽管此前尚不清楚HPV是否真正驱动HPV相关SNsCC的肿瘤生物学行为，还是仅作为中性旁观者存在，最近一项纳入37例HPV相关SNsCC患者的研究发现，缺乏TP53突变，存在PI3K和FGFR3已知热点突变，以及APOBEC突变特征富集和HPV整合于已知热点位点，这些共同支持HPV作为肿瘤驱动因素。HPV状态在SNsCC中的预测和预后意义不如在口咽鳞状细胞癌(OPsCC)中明确。 另一种病毒诱导的鼻窦区域肿瘤是鼻咽癌(NPC)。世界卫生组织(WHO)将NPC分为三种组织学亚型(I-III型)。非角化亚型(WHO II-III型)与EB病毒(EBV)感染密切相关，EBV感染是已知的NPC风险因素。其他遗传和环境因素共同导致了NPC显著的地域分布：在东亚和东南亚常见的一些特定HLA I类单倍型与高危EBV亚型相互作用，导致这些地区NPC发病率较高。此外，部分NPC可能由持续性HPV感染诱发。 随着免疫治疗的出现，人们对其在鼻腔鼻窦肿瘤中的潜在应用产生了浓厚兴趣。在复发或转移性SNsCC队列中的初步研究报告ORR为27%。在NPC中，免疫治疗(无论是否联合化疗)都得到了更深入的研究，在局部晚期和转移性疾病中，多种联合方案均显示可改善疾病控制。鉴于许多鼻腔鼻窦肿瘤靠近眼眶、大脑和颅底，对肿瘤进展导致并发症增加以及单药免疫治疗反应率较低的担忧，导致了新辅助化疗联合免疫治疗的趋势，目前有多项相关研究正在进行中。这些研究的结果将提供证据，证明这些方法是否能改善患者预后、识别预测性生物标志物、阐明肿瘤反应机制，并为未来研究的合理设计提供指导。 虽然靶向治疗目前并非标准一线治疗的一部分，但日益深入的分子认知已引发对靶向方法的浓厚兴趣。一项正在进行的临床研究正在评估enasidenib(一种FDA批准的小分子IDH2抑制剂)在复发或转移性IDH2突变型鼻腔鼻窦肿瘤中的疗效，同时也有针对其他鼻腔鼻窦肿瘤的靶向策略被提出。另一个感兴趣的靶点是使用镥(Lu 177)氧奥曲肽等药物对ONB进行肽受体放射性核素治疗(PRRT)。数项研究已在相当比例的ONB患者中鉴定出高表达的生长抑素受体2型(SSTR2)。因此，PRRT已在小型患者队列和临床研究中进行了研究，并仍是活跃的研究领域，近期INSICA小组已就此发表了一份立场文件。 溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂代表了另一个治疗兴趣领域，特别是对于由BRD4-NUT(或变体)融合癌基因定义的NUT癌。早期使用birabresib(OTXO15/MK-8628)和molibresib(GSK525762)等药物的临床经验已在部分NUT癌患者中显示出客观肿瘤反应，针对NUT癌和其他鼻腔鼻窦肿瘤的BET抑制剂额外研究正在进行中。在HPV相关SNsCC的研究中，全基因组测序和拷贝数变异数据提示，PI3K和YAP/TAZ的抑制可能是治疗靶点。在HPV相关SNsCC细胞系中，PI3K和YAP/TAZ的小分子联合抑制可协同抑制细胞生长，但这种方法尚未在人体中进行过评估。 结论：腺样囊性癌、分化型甲状腺癌和鼻腔鼻窦癌是三类不同的罕见头颈部癌症，在这些肿瘤类型的分子基础理解以及新型疗法的开发和评估方面已取得了实质性进展。尽管为了改善这些肿瘤类型患者的预后和生活质量，仍需持续开展研究工作，但分子分型、个体化治疗策略以及不断发展的临床研究格局已显著增加了治疗选择。持续的工作对于评估有前景的疗法、识别预测和预后生物标志物以改善患者选择和风险分层，以及继续阐明这些肿瘤的分子驱动因素和识别新的潜在治疗方法是必不可少的。患者和医疗服务提供者通过倡导来鼓励对这些疾病领域持续投资，是研究工作的重要辅助，特别是当新兴数据表明近期的监管变化可能导致对罕见肿瘤类型的投资减少时。本文所述的进展也增加了管理罕见头颈部癌症的复杂性，因此，在能够处理大量这类肿瘤的转诊中心(汇聚疾病特异性专家)与可在患者住所附近进行治疗的社区肿瘤学家之间建立协作性照护模式，对于确保患者在整个病程中获得最佳治疗，同时限制经济和时间毒性至关重要。应尽可能为这些肿瘤类型的患者提供参与临床研究的机会，患者倡导组织和合作团体的努力对于扩大对可能仅在少数中心可用的临床研究的认知和可及性非常重要。此外，整合外科、肿瘤内科、放疗科、内分泌科、病理科、放射科及其他专家的多学科诊疗，仍然是罕见头颈部癌症管理的核心，无论是对局部可根治性疾病还是复发/转移性疾病均是如此。 参考文献：Roberts TJ, Keam B, London NR Jr, Lechner M, Agosto Salgado S. Advances in Systemic Therapies for Rare Head and Neck Malignancies: Spotlight on Adenoid Cystic Carcinoma, Differentiated Thyroid Cancer, and Sinonasal/Paranasal Tumors. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2026 Jun;46(3):e525006. doi: 10.1200/EDBK-26-525006. Epub 2026 Jul 16. PMID: 42462190. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。