Enasidenib Mesylate

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，3月共12款创新药进入III期阶段，其中5款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、CLDN18.2、IL-5等热门靶点，也包括apo(a)和C1s这类新颖靶点。本文筛选其中6款重点产品加以介绍。注：1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。4.EpCAM：上皮细胞黏附分子；IDH：异柠檬酸脱氢酶。药物：Lepodisiran（礼来）靶点：apo(a)适应症：脂蛋白（a）增高脂蛋白（a）主要由低密度脂蛋白（LDL）样微粒与载脂蛋白（a）（即apo(a)）组成，被认为是心肌梗死、中风和外周动脉疾病等心血管疾病（CVD）的危险因素。虽然尚未有研究确定脂蛋白（a）的危险临界值，但约20%的成人脂蛋白（a）水平超过125nmol/L（或约50mg/dL）。Lepodisiran（LY3819469）原是Dicerna Pharmaceuticals（已于2021年被诺和诺德收购）利用其GalXCTMRNAi技术平台开发的一款RNA干扰（RNAi）疗法，旨在使参与产生脂蛋白（a）的mRNA失活来减少肝脏中脂蛋白（a）的产生。2018年10月，礼来与Dicerna达成合作，以5.5亿美元的总交易额引进包括Lepodisiran在内的7款在研药物。去年11月，礼来在美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上公布了Lepodisiran的首个I期研究数据。结果显示，在第337天时，单剂量（608mg）Lepodisiran可将患者的脂蛋白（a）水平降低94%，并持续近一年。基于I期研究的积极结果，礼来已在今年3月启动了该药物的III期临床试验，拟招募12500例脂蛋白（a）水平的有冠状动脉疾病或有首次心血管事件风险的患者。除了礼来以外，安进和诺华布局的针对脂蛋白（a）的小核酸药物也进入了III期阶段。安进开发的Olpasiran同为RNAi疗法，其在II期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低97.5%，疗效显著。诺华开发的Pelacarsen则是一款反义疗法，其在I期研究中可将患者的脂蛋白（a）水平降低85.3%。药物：M701（石药集团）靶点：CD3/EpCAM适应症：癌性腹水M701是石药集团子公司友芝友生物开发的一款CD3/EpCAM双抗，也是目前唯一一款进入临床阶段的国产CD3/EpCAM双抗。I期研究结果显示，在16例可评估疗效的患者中，癌性腹水情况得到缓解的患者比例为62.5%（10/16），疾病控制率（DCR）为100%，中位总生存期（OS）为152天。癌性腹水是一种常见于晚期肺癌和乳腺癌等癌症患者的并发症，其成因是肿瘤细胞侵袭组织和引起负性因子释放等导致内皮细胞异常和渗出液增多、以及肿瘤细胞堵塞淋巴管导致淋巴液积聚。癌性腹水会导致患者产生胸闷、呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐等严重影响生活质量的症状，同时也会影响医生对当前全身治疗药物疗效的评估。国内临床上仍然缺乏针对癌性腹水的药物，欧美国家推荐胸腔内给予滑石粉以使得胸膜黏连，从而抑制渗出液产生，但有较强的副作用。此前，曾有一款药物——卡妥索单抗获批欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗癌性腹水，但该药物实则无法解决实际需求，已退市。药物：Riliprubart（赛诺菲）靶点：C1s适应症：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病Riliprubart是一款补体C1s单抗。今年3月，赛诺菲在美国神经病学会年会（AAN）上公布了Riliprubart治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的II期研究数据。结果显示，88%从标准治疗（免疫球蛋白/皮质类固醇）转换到Riliprubart的患者的病情有所改善或保持稳定。此前，赛诺菲已推出了一款C1s单抗——Sutimlimab（商品名：Enjaymo），不过其适应症为用于冷凝集素病患者降低由于溶血导致的红细胞输注需求。药物：AZD0901（石药集团）靶点：CLDN18.2适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌AZD0901（CMG901）为康诺亚与乐普生物共同开发的CLDN18.2 ADC，由CLDN18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。该产品是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的CLDN18.2 ADC。2月23日，康诺亚宣布，其非全资附属公司KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）与阿斯利康签署全球独家许可协议，将AZD0901研究、开发、注册、生产及商业化的全球权益授权给后者。KYM将收取6300万美元预付款、最多11.25亿美元的额外潜在付款，以及分级特许权使用费。康诺亚于2023年ASCO大会上公布的I期研究结果显示，在89例可评估疗效的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，确认的客观缓解率（cORR）为32.6%。作为热门靶点，CLDN18.2赛道的竞争已日渐激烈。根据医药魔方数据库，仅国内企业就有约59款临床在研CLDN18.2靶向药物，药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在12款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2 ADC中，IBI343（信达生物）与AZD0901处于第一梯队。药物：SSGJ-610（三生国健）靶点：IL-5适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘SSGJ-610是一款IL-5拮抗剂，通过阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，从而降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症，达到治疗嗜酸性粒细胞性重度哮喘的作用。今年1月，SSGJ-610（100/300mg，每周1次）治疗嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘的II期研究达到主要终点。结果显示，治疗第16周，两个剂量组与安慰剂组1秒用力呼气量（FEV1评分）较基线变化的均值分别为255ml、324ml和134ml，经协方差分析，两个剂量组相较安慰剂的组间差值分别为121ml和190ml，其中300mg剂量组显著优于安慰剂组（p<0.05），且与同靶点数据比较，显示出好于美泊利珠单抗（第32周较基线改善183ml、组间差值98ml）和Reslizumab（各剂量组第16周改善分别为187ml和248ml、相较安慰剂组的组间差值分别为93ml和137ml）的趋势。截至目前，全球已有两款IL-5单抗获批上市，即Reslizumab（Teva/默沙东/UCB）和美泊利珠单抗（GSK）。据GSK财报，2023年美泊利珠单抗销售额约为21亿美元。SSGJ-610是首款进入III期阶段的国产IL-5单抗。除了三生国健以外，恒瑞医药和融捷康生物的产品也已进入临床阶段。此外，正大天晴和百奥泰布局了美泊利珠单抗生物类似药，其产品均处于I期阶段。哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状。我国成人的哮喘患病率为4.2%，推算我国有4570万成人哮喘患者。重症哮喘占哮喘人数的5.99%，是哮喘致残、致死的主要原因。嗜酸性粒细胞哮喘是最常见的临床表型，持续的气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。重度哮喘的长期治疗药物包括中高剂量的吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂，以及其他控制用药，但仍有5%~10%患者停药或药物减量后症状反复，且长期大量使用糖皮质激素会导致全身不良反应的发生。药物：HMPL-306（和黄医药）靶点：IDH1/IDH2适应症：急性髓系白血病IDH1/2的突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，如急性髓系白血病（AML）、胆管癌、软骨肉瘤和神经胶质瘤。突变型的IDH造成2-羟基戊二酸积累，导致细胞分化受阻，从而诱导肿瘤的恶性发展。一些罕见个案中，患者同时携带IDH1和IDH2突变。在AML及胆管癌中，IDH突变亚型转化是对IDH抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一，无论是由IDH1突变转为IDH2突变，或反之亦然。因此，同时抑制IDH1和IDH2突变可能是克服耐药性和提高临床疗效的具有潜力的策略。目前，全球已有2款IDH1抑制剂（Olutasidenib和艾伏尼布）和1款IDH2抑制剂（Enasidenib）获批上市。此外，施维雅开发的IDH1/2抑制剂Vorasidenib已于今年2月向FDA和EMA申报上市。HPML-306是目前开发进度仅次于Vorasidenib的同类产品。I期研究结果显示，100/150/200/250mg剂量组复发或难治性血液恶性肿瘤患者的ORR分别为33.3%（1/3）、40.0%（10/25）、14.3%（1/7）和42.9%（3/7）。推荐阅读2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

波士顿，被誉为“生物技术的硅谷”，赛诺菲，辉瑞，诺华等大药企在这里建立研发地点，我国药明康德和百济神州也在此设立分支，这里是生物医药的天堂，吸引着众多药企坐落于此，ENSEM就是其中之一。ENSEM是一家Tech&AI制药公司，基于蛋白质/rna动态构象变化集开发创新型小分子药物。去年4月，公司完成6700万美元A轮融资，正式走出隐匿模式，2023年10月，又完成近千万美元A+轮融资。成立仅2年，获得了纪源资本、阿里巴巴、联想之星等众多资本的支持，而背后的创始人则是一位60后女性。谈及AI医药领域从事者，女性的背影并不多见，金圣芳是其中之一。“她是一位天生的领导者、组织者和激励者，能成为将不同团队联系在一起的粘合剂”，这是晶泰科技生物副总裁王绍晖博士对金圣芳的评价。01寒门学子的逆袭上世纪60年代，金圣芳出身在中国一个贫苦的农村家庭。父亲在他12岁之前就已经去世，母亲身患乳腺癌，一边化疗，一边独自干农活将兄弟姐妹抚养长大。受母亲影响，金圣芳从小就乐观，坚毅，喜欢把不可能变可能。虽然母亲没读过什么书，但思想却很前卫，一直坚信男女平等，让她接受高等教育。金圣芳也确实没让母亲失望，1984年，高考顺利进入武汉大学生物系。1989年-1994年，在美国塔夫茨大学医学院研究微生物学和分子生物学并进行实验室研究，接受博士学位培训。1995-1997年，作为NIH研究员在哈佛医学院（波士顿校区）获得肿瘤学和肿瘤免疫学的博士后培训，她还是Dana Farber癌症研究所会员、美国癌症研究协会（AACR）成员。这期间，她获得了真核细胞生物学、分子生物学和肿瘤免疫学方面的培训，研究了人类和酵母中的DNA损伤信号传导和修复途径以及DNA依赖性蛋白激酶的功能。毕业后，金圣芳依然选择留在波士顿，前后在夏尔制药、Millennium Pharmaceuticals、Agios Pharmaceuticals、Editas Medicine等多家公司就职，当过科学家，也当过副总裁。工作时间最短的就一年多，最长的是在Agios，待了整整11年。她陪伴Agios到公司的上市及商业化，并带领团队开发了三款FIC创新药IDHIFA、TIBSOVO、PYRUKYND，并获FDA批准上市。02成立于Alphafold2时代在美20多年，金圣芳接触的基本都是传统制药，AI用于制药对她来说有点大胆，同时也遥不可及。直到2021年，谷歌公司旗下DeepMind团队在Nature发表论文，描述了AlphaFold2能以前所未有的准确度根据蛋白质的氨基酸序列预测其三维结构，树起了一座“ai for science”的全新里程碑。Alphafold2横空出世，沸腾了整个学术圈，也感染了金圣芳，她相信AI确实能够为医药带来变革，将不可能变成可能。后来，康桥资本董事总经理曹武雄邀请她一起参与Ensem的创办。此时的曹武雄，在生物医药界深耕已久。在加入康桥资本前，曾先后就职于强生、New Leaf风险投资公司、赛诺菲和江苏先声药业等公司，拥有丰富的药物研发、投资并购、项目引进等经历。曹武雄说：“正是看到了AI制药领域存在的机会，Ensem团队决定将AI等新工具应用于新药研发，通过围绕靶标动态结构寻找特异性结合口袋，开发FIC或者的创新型小分子药物。”2021年5月，在康桥资本的孵化下，ENSEM成立，总部地点就在波士顿。2022年9月，ENSEM在上海成立其国内首个研发中心，也是美国波士顿总部之外的第二家实验室。康桥资本首席执行官傅唯表示：“ENSEM的成功是康桥资本打造全球医疗健康生态系统之路的重要里程碑。我们在这里聚集了全球tech&ai制药领域最顶尖的科学家。”03老友汇聚ENSEM对初创Biotech而言，想要得到资本的认可，创始团队履历背书尤为重要。为了打造属于Ensem的AI模型，金圣芳请到了王梦迪教授，当公司的人工智能顾问。王梦迪本科毕业于清华大学自动化系，其后赴美国麻省理工学院（MIT）师从于美国工程院院士Dimitri Bertsekas，并在2013年取得MIT电子与计算机系博士学位和数学辅修学位，后成为普林斯顿大学目前最年轻的终身教授，是AI领域名副其实的天才。此外，金圣芳还从Agios拉来一些老同事，他们都拥有15-25年的制药经验，对AI用于制药同样憧憬。“她是一位天生的领导者、组织者和激励者，能成为将不同团队联系在一起的粘合剂。”晶泰科技生物副总裁王绍晖博士说道。目前，金圣芳已经打造了一支实力强劲研发团队，这些人大多是原Agios研发高管、Relay、Editas、Skyhawk、Novartis、BMS等明星生物科技/跨国制药公司的资深科学家。“我认为AI制药公司最大的价值最终需要依托药物体现出来。作为一家管线主导的AI制药公司，强大的药物研发实力将是管线开发的重要支撑。”金圣芳说。04在波士顿扎根两年时间，从公司成立、组建团队、平台搭建再到步入正轨，金圣芳基本都是亲力亲为。2022年4月，ENSEM宣布完成由ggv纪源资本和阿里巴巴领投的6700万美元A轮融资。此外，还包括Pavilion Capital、Cenova Capital、Mitsui&Co.Global Investment在内的等一众知名机构。2023年，ChatGPT重新引燃人工智能热潮，AI制药在资本市场的热度重燃，海外高投资额频频爆出，ENSEM也被资本挖掘。10月23日，Ensem宣布完成近千万美元A+轮融资，本轮投资方包括联想之星、博荃资本、镁伽科技等，所募资金将持续用于旗下独特AI平台Kinetic Ensemble发展优化及管线推进。其kinetic ensemble创新平台，将分子模拟、ai深度学习、基于先进大分子动态技术的实验验证结合在一起。最后，金圣芳领英的个人简介是这样写的：“在过去25年里，我一直在大波士顿地区从事生物技术研究，领导团队利用小分子、基因和细胞疗法发现治疗癌症和罕见遗传疾病的突破性药物。我的热情来自于将患者放在第一位。”事实确实如此，从求学、就职再到创业，20多年的时间，金圣芳一直没有离开过波士顿。对她而言，波士顿承载了她前半生的青春，后半生她也将在这里奉献对生物医药的热爱。来源 | 智药局（药智网获取授权转载）撰稿 | 七七责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦