Enasidenib Mesylate

在药物研发领域，一个长期存在的困境是：人类基因组中约85%的蛋白质靶点被视为“不可成药”靶点——这些靶点因缺乏明确的活性位点或结构特殊性，使得传统药物难以发挥作用。 然而，随着变构药物研究的深入，这一困境正在被逐步打破。变构药物通过与蛋白质或核酸的正构位点（即内源性配体结合位点）以外的位点结合，从而调节其功能。传统药物主要靶向蛋白质的活性中心（正构位点），而变构药物则通过结合蛋白质的变构位点，诱导蛋白质构象变化，间接调节其功能活性。 这种作用机制赋予变构药物高选择性、低脱靶毒性和克服耐药性的潜力，使其成为药物研发的热点领域。 全球已上市的变构药物 全球已有多款变构药物获批上市，主要应用于肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病及传染病等领域。代表性药物包括用于治疗黑色素瘤的MEK抑制剂（如曲美替尼、考比替尼）、用于治疗非小细胞肺癌的KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布）、用于治疗癫痫的GABA受体正变构调节剂（如加那沙酮）以及用于治疗HIV的非核苷逆转录酶抑制剂（如利匹韦林）等。 获批上市的变构药物涵盖肿瘤、神经系统疾病、传染病、心血管疾病和代谢性疾病等多个治疗领域。根据Allosteric Database (ASD)的数据，已有数十种变构药物获得批准，而针对G蛋白偶联受体（GPCRs）的已批准变构药物就有6种。下表详细列出了一些具有代表性的已上市变构药物： 药物名称 原研企业 靶点 作用机制 批准适应症 销售额 加那沙酮 (Ganaxolone) Ultragenyx GABAA受体 GABAA受体的正变构调节剂（PAM），增强GABA的作用，增加神经元对兴奋的抵抗力 CDKL5缺陷障碍（CDD）引起的癫痫发作（2022年获批） 曲美替尼 (Trametinib) Genentech (罗氏) MEK1/MEK2 III型变构抑制剂，结合MEK的变构位点，稳定其非活性构象，阻止MAPK信号通路激活 携带BRAF V600E/K突变的黑色素瘤 考比替尼 (Cobimetinib) Genentech (罗氏) MEK1/MEK2 III型变构抑制剂，以更高效率结合磷酸化的MEK1，抑制MAPK信号通路 携带BRAF V600E/K突变的黑色素瘤 索托拉西布 (Sotorasib) Amgen KRAS G12C 首个针对KRAS G12C突变的共价变构抑制剂，不可逆结合半胱氨酸，将KRAS锁定在非活性形式 携带KRAS G12C的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 12亿美元（2023年） 依那西地尼 (Enasidenib) Agios (BMS) 突变型IDH2 结合突变IDH2的变构位点，阻止致癌代谢物2-羟基戊二酸的形成 复发或难治性急性髓系白血病（AML） 利匹韦林 (Rilpivirine) Gilead HIV-1逆转录酶 非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），结合逆转录酶的变构口袋，非竞争性抑制HIV-1复制 HIV感染的抗逆转录病毒治疗 西那卡塞 (Cinacalcet) Amgen 钙敏感受体 (CaSR) CaSR的正变构调节剂（PAM） 继发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌导致的高钙血症 马拉维罗 (Maraviroc) Pfizer CCR5 C-C基序趋化因子受体5 (CCR5) 的负变构调节剂（NAM），阻止HIV病毒进入细胞 HIV感染 替格瑞洛 (Ticagrelor) AZ P2Y12嘌呤受体 P2Y12受体的变构拮抗剂，用于预防血栓形成 急性冠脉综合征 2023年全球销售额19.4亿美元 马伐卡坦 (Mavacamten) AZ 心脏肌球蛋白 首个口服心脏肌球蛋白抑制剂，通过变构机制调节心肌收缩力 梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）（2022年获批） 6.02亿美元 (2024年) 阿伐可泮 (Avacopan) Amgen 补体C5a受体 补体C5a受体的变构拮抗剂 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎 1.34亿美元 (2023年) 他伐米迪斯 (Tafamidis) Pfizer 甲状腺素运载蛋白 (TTR) 稳定TTR四聚体结构，抑制单体解离和淀粉样原纤维形成 转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR），包括野生型和遗传性  2023年全球销售额约10亿美元 利司扑仑 (Risdiplam) Genentech (罗氏) SMN2 mRNA 结合SMN2基因的信使RNA（mRNA），修饰其剪接过程，促进全长功能性SMN蛋白的产生 脊髓性肌萎缩症（SMA）（2020年获批） 行业技术创新与前沿进展 变构药物领域的前沿进展主要由计算科学和生物技术的融合而驱动。AI和机器学习（ML）的应用，特别是AlphaFold等结构预测工具，极大加速了变构位点的识别和药物设计过程。同时，靶向蛋白降解（TPD）技术，如变构PROTACs和分子胶，以及高通量筛选技术（如变构响应色谱法）的出现，很大程度上推动了变构药物的发现进程。 计算方法是变构药物发现的核心驱动力。以AlphaFold和RosettaFold为代表的AI工具，实现了蛋白质结构预测的革命性突破。这些工具能够高精度地预测蛋白质三维结构，帮助识别潜在、甚至“隐秘”的变构结合位点。 在此基础上，出现了多种用于变构口袋自动化识别和成药性评估的计算工具。例如PocketMiner，成功预测了KRAS G12C蛋白变构口袋；而SiteMap、PockDrug和CavityPlus2022等工具则可用于评估口袋特性。FAST Dock等新型计算流程结合探针映射、指纹筛选与对接技术，在缺乏先验配体信息的情况下，高效地从大型化合物库中识别可结合位点及其靶向分子，并通过分层筛选，显著提高活性分子的富集率。 在变构信号通路分析与药物设计方面，基于结构统计力学变构模型开发的变构指纹计算框架，可全面评估配体结合的影响，识别多个具有功能调节潜力的变构位点，为理性药物设计提供了重要工具。相关数据已整合于AlloSigMA和AlloMAPS等在线资源中。 同时，分子动力学模拟技术，包括增强采样MD（如GaMD、Metadynamics）、引导MD（SMD）和无偏MD等，被广泛用于研究蛋白质构象变化、配体结合机制与信号通路，从而在原子层面揭示变构药物的动态作用机制。 在分子生成与优化方面，生成模型如DeepMGM及其靶点特异性版本已展现出从头设计新分子的能力，并成功促成新型化合物的发现。此外，支持向量机（SVM）、随机森林（RF）等机器学习分类模型，也被用于变构配体的分类与亲和力预测，从海量数据中筛选有潜力的候选分子。 除了计算方法的进步，多种新型药物设计策略也推动了变构药物的研究。共价变构抑制剂，如索托拉西布，通过不可逆共价键实现对难治突变靶点的持久抑制，展现出巨大潜力。 靶向蛋白降解（TPD）技术则进一步拓展了变构药物的应用边界。变构PROTACs通过将变构配体与E3连接酶配体相连，诱导靶蛋白降解，为“不可成药”靶点提供了新途径；分子胶水类非竞争性调节剂同样具备诱导蛋白降解的能力，丰富了变构调控的策略。 此外，偏向性变构调节剂（BAMs），能够选择性地激活有益信号通路并阻断副作用相关通路，实现功能选择性调控，有望开发出更安全、高效的药物。 主要参与企业与市场趋势分析 全球变构调节剂市场正处于快速增长阶段，2024年市场规模已超过20亿美元，预计未来将保持强劲的增长势头。辉瑞（Pfizer）、罗氏（Roche）、诺华（Novartis）和强生（Johnson & Johnson）等大型制药公司凭借其强大的研发管线和战略布局，在该领域占据领先地位。 变构药物市场正经历快速增长阶段。数据显示，2024年全球变构调节剂市场规模已达21.4亿美元，而变构调节剂发现市场规模也达到13.2亿美元，预计将以11.7%的复合年增长率持续扩大。其中，正变构调节剂市场在2023年估值约为198.5亿美元，预计到2031年将增长至390亿美元，年复合增长率为9.59%。这些数据充分体现了市场对变构药物的强烈需求与可观增长潜力。 推动市场发展的关键因素主要来自两方面：一方面，临床需求持续驱动，由于变构药物具有高特异性、低副作用以及克服耐药性的潜力，被视为精准医疗和攻克“不可成药”靶点的重要方向，能够满足大量尚未被满足的临床需求；另一方面，技术进步不断赋能，人工智能与计算方法的快速发展显著降低了研发成本与时间，提高了药物发现成功率，吸引了更多企业与资本的投入。 在竞争格局方面，大型制药企业是市场的主要推动力量。辉瑞、罗氏、诺华和强生等跨国药企凭借强大的研发管线与战略布局，在变构调节剂开发中处于领先地位。安进则通过成功推出首个KRAS G12C共价变构抑制剂索托拉西布，展现出卓越的创新能力。 这些领先企业普遍采取三类策略推动技术创新：一是加强内部研发并拓展外部合作，既建立自有研发平台，也积极与学术机构及生物科技公司合作，获取前沿技术与早期候选药物；二是大力投入计算科学，将人工智能、机器学习和分子动力学模拟等工具整合应用于靶点发现、变构位点识别与化合物优化等关键环节；三是积极布局新兴技术，探索PROTACs、分子胶、共价抑制剂等新型药物设计策略，以维持竞争优势。 展望未来，变构药物领域发展前景广阔，有望引领新一轮药物创新浪潮。在发展机遇方面，变构药物凭借其精准调控能力，有望成为实现精准医疗与个性化治疗的重要工具；它们还为传统“不可成药”靶点提供了新的干预策略，在肿瘤、神经退行性疾病等领域取得突破，市场规模将持续扩大。 然而，这个领域仍存在若干关键挑战。变构位点的识别与验证仍是重大难题，尽管计算方法不断进步，但许多功能相关的变构位点具有“隐秘性”，仅在特定构象下显现，实验验证难度较高。变构调节涉及复杂的蛋白质动态构象变化，其作用机制尚未被完全阐明。此外，变构药物的结构-活性关系可能非常“陡峭”，微小结构改动可能导致活性显著变化，为药物优化带来困难。 尽管存在挑战，变构药物凭借其独特的药理学优势和精准治疗潜力，持续吸引全球科研机构与制药企业的投入。随着技术不断突破和对变构机制理解的深化，变构药物有望在未来的药物开发中扮演越来越重要的角色。

编者按：4月21日是世界急性髓系白血病日（AML World Awareness Day）。AML是成人最常见的急性白血病，病情进展迅速，如果不及时治疗，患者的生存期往往只有几个月。90%的AML患者携带与癌症进展和预后密切相关的基因突变，对这些突变的研究催生了众多精准疗法的开发。其中，Agios Pharmaceutcials公司开发的Idhifa（enasidenib）是历史上首款靶向癌症代谢通路的抗癌药物，代表着AML治疗领域的重要里程碑。2018年，enasidenib还荣获了素有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰其对改善人类健康的杰出贡献。药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。本文将分享这款斩获多项“第一”的独特疗法如何为AML患者的生活带来变革。数十年来治疗选择有限的白血病急性髓系白血病是一种起源于骨髓的侵袭性血液肿瘤。在正常骨髓中，髓系的造血干细胞分化出不同类型的血液成分，比如白细胞、血红细胞和血小板。而在AML患者体内，基因突变导致大量未成熟的白细胞像野草般疯长，不但无法发挥正常功能，还严重挤占了健康血细胞的生存空间。对于60岁以上的老年AML患者而言，若未及时治疗，中位生存期甚至只有短短两个月。图片来源：123RF上世纪70年代，现代化疗的出现为AML患者带来了首个标准治疗——“7+3”疗法。这种疗法由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷（连续使用7天），另一类常为柔红霉素（连续使用3天），因此得名“7+3”。随后，骨髓移植成为化疗后完全缓解患者防止疾病复发的重要手段。然而在标准疗法确立后的数十年间，AML的治疗手段却陷入了停滞。标准疗法副作用严重、复发率居高不下。综合来看，患者的5年生存率仅为27%，而60岁以上的患者5年生存率更是不足10%。治疗AML的道路似乎进入了瓶颈。幸运的是，近年来基础科学的快速进步改变了这一局面。科学家们对AML患者进行基因测序，发现了大量与疾病进展以及预后相关的基因突变。这些发现让AML治疗迎来了精准疗法时代，也为enasidenib的诞生奠定了坚实基础。斩获多项“第一”的独特疗法约12%的AML患者携带IDH2基因突变。这种基因突变导致异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）失去正常功能，进而产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG水平升高会阻碍细胞正常分化，导致未成熟白细胞不断堆积，引发白血病。如果能阻断突变IDH2蛋白的作用，是否可以降低2-HG的水平，恢复细胞正常分化的能力呢？这正是Agios公司科学家们的研究思路。经过不懈努力，他们成功开发出一种与突变IDH2蛋白特异性结合的小分子药物enasidenib。▲Enasidenib的作用机制（图片来源：参考资料[6]）在2013至2016年进行的临床试验中，研究人员招募了239名携带IDH2突变的AML患者，其中176名患者为复发/难治性疾病，且多数已经接受过两种以上的前期治疗。试验结果显示，40%的患者获得缓解，中位总生存期延长至9.3个月；其中19.3%的患者更获得了完全缓解，这些患者的中位总生存期进一步提高到19.7个月。相比历史上复发/难治性AML患者仅约3个月的中位总生存期，这一成果堪称突破。凭借卓越的临床疗效，enasidenib获FDA授予突破性疗法认定，并于2017年8月成功获批上市。这一创新疗法的诞生离不开多方合作。宾夕法尼亚大学Craig Thompson教授的团队揭示了IDH2基因突变在阻碍白细胞成熟中的作用，Thompson教授也是Agios公司的联合创始人之一。此外，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）在enasidenib的临床安全性和疗效评估中发挥了关键作用。作为Agios的长期合作伙伴，药明康德也非常高兴能够协助加速enasidenib的上市，让它造福更多患者。Enasidenib的批准创造了多个历史第一：它是全球首个靶向肿瘤代谢通路的抗癌疗法，也是首个不依赖于杀伤癌细胞，而是通过“驯化”癌细胞使其恢复正常功能的疗法。这种独特作用机制不仅显著降低了毒副作用，更能快速改善患者症状，使患者在接受治疗后，正常白细胞水平几乎立即迅速回升。在2018年，enasidenib还获得了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖，以表彰它为改善人类健康做出的杰出贡献。改变AML患者的生命轨迹对于治疗选择有限的复发/难治性AML患者而言，enasidenib无疑是他们生命中的曙光。2015年，75岁的Dan Hussar先生在接受化疗获得缓解后不过7个月，就发现他的AML卷土重来。他面临的选择是住院接受强力化疗，但是他的医生担心这也可能无济于事。万幸的是，基因检测显示他携带IDH2突变，医生随即推荐他参与enasidenib的临床试验。2016年1月，Hussar先生开始在纽约MSK接受enasidenib的治疗。起初，他和妻子每周都要从费城驱车前往纽约接受检测，监控病情的发展。不过随着病情迅速好转，一个月后检测的频率就降为每两周一次。2017年9月，Hussar先生和他的妻子前往匈牙利的布达佩斯庆祝他们50周年结婚纪念日，还第一次见到了4岁大的孙女。他表示，enasidenib给予他更多的时间，与家人共享天伦之乐。Enasidenib获批之后，主持临床试验的医生邀请Hussar先生继续留在临床试验中，让研究人员有机会追踪他对药物的长期反应。Hussar先生同意了。“我非常感谢临床试验给我带来的良好体验，”他说，“我也明白继续参与试验不仅对我有益，对他人也具有价值。”图片来源：123RFMSK的白血病和早期药物开发专家，主持enasidenib临床试验的Eytan M. Stein博士也深感欣慰：“患者从感染缠身恢复到拥有健康、正常的身体，这种转变令人震撼。”Enasidenib只是精准疗法治疗AML的典范之一。自2017年以来，FDA已经批准多款靶向FLT3、IDH1、Bcl-2等通路的精准疗法，为患者提供了更多个体化的治疗选择。在这个世界急性髓系白血病日，让我们共同致敬每一位为抗击AML而努力的科研人员和患者。期待未来更多突破性疗法的涌现，继续改善患者生命质量。参考资料：[1] FDA Approves Enasidenib (Idhifa), a First-of-Its-Kind Drug, for Advanced Blood Cancer. Retrieved April 10, 2025, from https://www.mskcc.org/news/fda-approves-enasidenib-idhifa-first-its-kind-drug-advanced-blood[2] FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Retrieved April 10, 2025, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-targeted-treatment-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia[3] After AML Relapse, a Clinical Trial Gives Dan a New Option. Retrieved April 9, 2025, from https://www.mskcc.org/experience/hear-from-patients/dan-experience-clinical-trial-relapsed-acute-myeloid-leukemia[4] Living Life Again. Retrieved April 9, 2025, from https://online-annual-report-2019.bms.com/patient-stories/stan-stanek/default.aspx[5] Kantarjian et al., (2024). Current status and research directions in acute myeloid leukemia. Blood Cancer Journal, https://doi.org/10.1038/s41408-024-01143-2[6] Idhifa MOA. Retrieved April 11, 2025, from https://www.idhifapro.com/moa版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。