Enasidenib Mesylate

【编者荐语】近日，nature reviews clinical oncology杂志发表一篇综述文章，综述了2026年骨髓增生异常性肿瘤，也称为骨髓增生异常综合征（MDS）管理的最新进展。     现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 骨髓增生异常性肿瘤，也称为骨髓增生异常综合征（MDS），是一组异质性髓系恶性肿瘤，以造血功能无效、血细胞减少以及进展为急性髓系白血病的风险不同程度升高为特征。MDS 主要影响老年人，美国患者的诊断中位年龄为 76 岁。尽管过去 20 年里我们对 MDS 的遗传图谱和病理生理学的认知取得了重大进展，但获批的疾病修饰疗法却寥寥无几。异基因造血干细胞移植仍是唯一具有潜在治愈性的治疗选择。治疗进展缓慢，很可能反映了 MDS 复杂且高度异质的病理生理学特征，包括体细胞突变与生殖系突变的多层面相互作用、免疫系统功能异常以及骨髓微环境的炎症状态。尽管诊断工具、分类系统和预后模型不断完善，但这些变革也为临床试验设计和流行病学报告带来了挑战。本综述将更新 MDS 的流行病学、诊断、风险分层、分类以及不断拓展的治疗管理手段，同时概述当前研究进展面临的挑战，并探讨未来的研究方向，以期推动新型有效疗法的研发与获批。 要点 骨髓增生异常性肿瘤（MDS）以一个或多个髓系谱系发育异常、造血功能无效、血细胞减少，以及进展为急性髓系白血病的风险不等为特征；发病率随年龄增长而升高，在经济发达国家的诊断中位年龄约为76 岁。 对 MDS分子发病机制和遗传图谱认知的进步，推动了分类系统的优化以及分子指导下风险分层系统的建立，这些系统对评估预后、指导个体化临床决策至关重要。 异基因造血干细胞移植仍是 MDS 患者唯一具有潜在治愈性的治疗手段，但多数患者因年龄、合并症和 / 或个人意愿无法接受该治疗。 低危 MDS 患者的治疗以改善血细胞减少及相关症状为核心，基于疾病具体特征选用的药物不断增多，包括促红细胞生成刺激剂、罗特西普、伊美司他和来那度胺。 除移植外，去甲基化药物（HMA）单药治疗（包括阿扎胞苷、地西他滨、口服地西他滨-西达尿苷[Cedazuridine]）仍是高危 MDS 患者的核心治疗方案，多项评估去甲基化药物联合或不联合新型药物的随机 III 期试验均未取得成功。高危 MDS 患者在去甲基化药物治疗失败后预后极差，预计生存期仅6–8 个月，该领域的有效疗法研发工作大多未获成功。 部分高危 MDS 患者可接受强化化疗、去甲基化药物联合维奈克拉治疗；5%–10%携带 IDH1 或 IDH2 突变的患者可使用 IDH1/IDH2 抑制剂治疗，但参与临床试验仍是首选方案。 引言     骨髓增生异常性肿瘤，也称为骨髓增生异常综合征（MDS），是一组异质性造血干细胞疾病，以一个或多个髓系谱系发育异常、造血无效、血细胞减少以及进展为急性髓系白血病（AML）的风险不同为特征。分子生物学的进展表明，MDS主要由造血干祖细胞的体细胞突变（部分患者为生殖系突变）驱动，导致突变细胞的克隆选择与扩增。MDS的表型表现、疾病严重程度以及向AML进展的风险均存在高度异质性，且取决于特定的分子驱动因素，因此需要精细化的个体化管理。骨髓微环境内的表观遗传与免疫失调在发病机制中也发挥核心作用。     美国MDS患者的诊断中位年龄为76岁，该病主要累及老年人，且与特定职业和生活方式暴露相关。MDS也可发生于再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭综合征或前驱状态（如意义未明的克隆性造血CHIP和意义未明的克隆性血细胞减少CCUS）背景下，这些状态通过对造血干祖细胞施加选择压力，均会增加进展为MDS的风险。     MDS的临床表现从无症状的低危疾病到严重血细胞减少伴显著AML进展风险不等，因此治疗需根据患者个体与疾病特征个体化制定。异基因造血干细胞移植仍是MDS唯一具有潜在治愈性的治疗手段，但其应用受患者年龄、合并症及供者可及性的限制。除异基因造血干细胞移植外，现有全身治疗可改善血细胞减少（尤其是贫血）、延缓疾病进展并延长生存期。本综述总结了MDS的流行病学、发病机制、诊断策略、风险分层、分类系统以及当前和新兴的治疗方法。 全球发病率     受各国数据质量差异影响，MDS全球发病率的可靠估算有限。2021年全球疾病负担研究仅提供了MDS与骨髓增殖性肿瘤的汇总发病率数据，因此无法获取MDS特异性数据。此外，全球疾病负担研究采用复杂的建模方法整合不同来源的可用数据，包括公共生命登记系统、大规模调查及合作机构数据，这本身就限制了数据质量。尽管存在这一局限，MDS全球发病数从1990年的171132例升至2021年的341017例，而年龄标准化发病率保持稳定，约为每10万人3.9例。发病绝对数的增加，很可能反映了人口增长而非发病率上升。     更细化的国家特异性MDS发病率估算受各国报告标准不一致以及诊断分类标准变更的干扰。例如，美国和澳大利亚的早期研究显示，与病理学或住院记录相比，癌症登记系统对MDS的漏报率高达三分之一。同样，分类和编码的变更也导致美国SEER登记系统报告的MDS发病率看似下降，这与其他地区的趋势形成对比。但SEER数据存在局限性，其依赖诊断编码、来源登记系统收集的数据存在不准确与不完整问题，且缺乏患者个体合并症、精细化病理学及分子特征数据。尽管存在这些局限，MDS全球发病率仍呈上升趋势，驱动因素包括人口老龄化、既往接受DNA损伤性治疗的癌症幸存者数量增加、疾病识别能力提升以及诊断检测的可及性扩大。 发病机制 人口统计学因素     MDS发病率随年龄增长而升高，这很可能是因为个体衰老过程中造血干细胞逐步获得体细胞突变所致。SEER 2022年数据显示，15-39岁人群MDS发病率为每10万人0.2例，75岁以上人群升至每10万人43.6例，诊断中位年龄为76岁。此外，男性MDS发病率约为女性的1.8倍，且这一差异随年龄增长而扩大。英国、丹麦、澳大利亚和新西兰也观察到类似趋势。最后，根据SEER数据，非西班牙裔白人的MDS发病率更高，西班牙裔、非西班牙裔黑人和亚太裔人群发病率较低。日本、韩国、阿尔及利亚以及智利、巴西等多个南美国家的MDS发病率均低于美国或西欧。 职业与环境危险因素     农业、医疗、石油等行业从业者暴露于DNA损伤性物质，与MDS发病风险升高相关。但由于暴露与发病之间潜伏期长、不同DNA损伤性物质暴露重叠及其他混杂因素，明确特定暴露与MDS发病的因果关系颇具挑战。在职业暴露因素中，苯与MDS的关联最为明确且研究最为充分。苯是一种芳香烃，也是普遍存在的空气污染物，由石油产品燃烧产生，也存在于烟草烟雾和工业排放物中。石油工人的累积苯暴露与MDS发病风险升高相关，中国、巴基斯坦和法国也有类似关联报道。染发剂、砷、杀虫剂和汽油等暴露的关联证据尚不统一，但提示可能增加发病风险。     吸烟是另一个潜在危险因素。瑞典开展的一项病例对照研究证实了吸烟强度、持续时间与MDS风险的关联，且戒烟后风险降低，支持吸烟与MDS的潜在关联。分子层面研究显示，吸烟者的7号染色体异常发生率高于非吸烟者。此外，确诊时仍吸烟的患者MDS相关死亡风险显著高于非吸烟者，这一差异很可能是由低危患者中非吸烟者比例更高所致，高危患者的预后则与吸烟状态无关。     体力活动、饮酒和饮食等其他生活方式因素与MDS风险的关联尚无定论。一项日本研究显示，饮酒量增加与MDS发病率降低相关，但这一结果未得到其他研究的证实。 既往化疗与电离辐射暴露     既往接受电离辐射或特定细胞毒性化疗，与癌症患者后续发生治疗相关MDS相关。DNA损伤修复基因（如TP53、PPM1D、CHEK2）突变在既往接受化疗或放疗的患者中更为富集，且与发生治疗相关髓系肿瘤的风险升高相关。从克隆性造血进展为显性髓系肿瘤的过程由突变克隆扩增驱动，提示携带DNA损伤修复基因突变的细胞克隆，在细胞毒性化疗和放疗的选择压力下获得生长优势，且这种优势因化疗类型而异。接受PARP抑制剂及其他细胞毒性DNA损伤性药物治疗后发生治疗相关髓系肿瘤的患者中，也观察到携带TP53、PPM1D等基因突变的预存克隆扩增的类似现象。最后，含177Lu的偶联物放射性核素治疗已分别获批用于转移性神经内分泌肿瘤和前列腺癌患者。尽管放射性核素治疗后治疗相关髓系肿瘤的发病率数据仍在积累，但临床试验数据显示，约2%-3%的患者发生治疗相关髓系恶性肿瘤，部分回顾性研究报道的发病率更高。     随着晚期实体瘤患者长期预后逐步改善，研发降低治疗相关髓系肿瘤发病风险的新方法至关重要。潜在的预防策略包括使用CDK4/6抑制剂，该类药物可诱导短暂的细胞周期停滞，在临床前模型及接受CDK4/6抑制剂Trilaciclib联合细胞毒性化疗的多种实体瘤患者样本中，均可减少TP53突变克隆的扩增。但CDK4/6抑制剂用于预防时，必须权衡治疗相关髓系肿瘤的低风险与额外治疗相关毒性，以及对原发肿瘤的潜在影响。     长崎原子弹爆炸幸存者的研究也证实了电离辐射暴露与MDS风险的关联，发病率随暴露程度升高而上升，随暴露距离增加而下降，进一步支持因果关系。有趣的是，近距离暴露于原子弹爆炸的MDS幸存者，其DNA甲基化相关基因（如TET2）突变更少，但11q缺失和ATM突变发生率更高；而远距离暴露的MDS幸存者TP53突变率与之相似，提示ATM突变及后续DNA损伤修复基因改变，可能与辐射诱导MDS的发生存在因果关联，且区别于治疗相关和原发MDS。 遗传性易感综合征     MDS发病率随年龄增长而升高，由患者一生中体细胞突变的逐步累积驱动。这一认知得到了生殖系易感变异研究快速进展的支持，目前已发现超100个基因的变异参与MDS发病。     生殖系易感综合征在髓系肿瘤中作用的详细讨论超出本综述范围，已有相关文献全面阐述。MDS在儿童和青少年中罕见，且具有与成人起病MDS不同的特征，包括7号染色体单体发生率更高、骨髓低细胞性及突变谱差异（表观遗传调控因子或RNA剪接相关基因突变更少，RAS信号通路基因改变更多，包括儿童MDS中的生殖系变异）。     生殖系易感在40岁以下患者中更为常见，但在所有MDS患者中占7%，40岁以下患者中占19%，这凸显了无论年龄大小均需考虑生殖系检测的重要性。因为这类易感的存在，会对患者的治疗决策及家属产生影响。     例如，识别生殖系易感可降低接受亲缘供者异基因造血干细胞移植患者发生供者源性白血病的风险，并避免范可尼贫血患者使用清髓性预处理方案，从而改善预后。     这一高发生率促使NCCN指南建议，对所有50岁以下的MDS或AML患者进行生殖系检测。NCCN指南中遗传性髓系肿瘤易感综合征的其他检测指征包括：基于先天异常和/或临床表现临床怀疑遗传易感综合征、初诊再生障碍性贫血、低增生性MDS、MDS或AML病史合并≥1种其他肿瘤，以及匹配亲缘异基因造血干细胞移植供者候选者评估。但真实世界中符合条件的MDS患者接受生殖系检测的比例尚不明确。旨在鼓励生殖系检测转诊的试点项目已启动，相关最佳实践声明也已发布，但仍需更大规模的推广与实施研究，以提升符合条件患者的检测可及性。     携带生殖系易感的MDS可因受累基因不同呈现不同的疾病表型。例如，DDX41生殖系突变见于5%-10%的髓系肿瘤患者，占遗传性生殖系易感患者的80%。DDX41生殖系突变携带者一生中发生髓系肿瘤的风险为50%，发病中位年龄与无已知生殖系易感的患者相似。此外，多项研究表明，传统的MDS和AML预后评分系统对DDX41突变髓系肿瘤患者的适用性有限，因此研发了特异性预后工具和治疗建议，尤其是这类患者对去甲基化药物为基础的治疗方案应答率较高。但仍需进一步研究评估DDX41突变特定构型的临床意义，同时持续开展不同人群中其他少见生殖系易感的研究。     区分变异为体细胞性还是生殖系性颇具挑战，尤其是对于无综合征特征的基因，但这有助于在MDS、再生障碍性贫血和骨髓衰竭综合征的谱系中明确正确诊断。因此，需要采用替代组织来源进行配对检测，以确定变异的生殖系属性。培养的皮肤成纤维细胞仍是生殖系检测的金标准样本来源，但样本获取繁琐耗时，尤其在可能影响患者治疗结局的情况下。指甲、毛囊等替代组织来源已用于该检测，周转时间更快，但该方法检测结果的准确性仍需进一步验证。 炎症与克隆性造血     克隆性造血指来源于单一造血干细胞的细胞群发生白血病前期扩增，这一现象主要由白血病相关驱动基因的体细胞突变驱动，包含两个正式定义的实体：CHIP和CCUS。CHIP指体细胞突变变异等位基因频率≥2%且无血细胞减少，CCUS指存在持续性、不明原因血细胞减少的克隆性造血。克隆性造血在年轻人群中少见，但随年龄增长患病率显著升高，70岁以上人群受累率超10%。对65岁以下无癌症供者样本的深度测序研究发现，多达20万个遗传不同的造血干细胞克隆；而70岁以上人群中，造血功能仅由不足20个优势克隆维持。衰老、克隆性造血和MDS具有共同特征：慢性炎症。高龄与持续性低度炎症状态相关，后者参与器官功能障碍和衰弱。但炎症在克隆性造血发生中是起因果作用，还是仅为衰老的伴随现象，尚未明确。     克隆性造血进展为显性髓系恶性肿瘤的年风险约为0.5%-1%，这一发病率表明大多数CHIP个体不会发生恶性进展。重要的是，在特定高危场景下，进展风险可大幅升高至接近90%，凸显了研发精准识别高危人群、同时避免过度诊断和不必要干预的临床工具的迫切需求。数十年来，克罗恩病、白塞病、类风湿关节炎等慢性炎症性疾病患者的MDS发病率升高。因此，从CHIP到CCUS最终进展为MDS的过程，涉及遗传、表观遗传和环境因素的复杂相互作用，其中炎症发挥关键作用。约80%的CHIP或CCUS患者存在DNMT3A、TET2和ASXL1突变。在炎症微环境中，这些突变可赋予造血干祖细胞相较于其他克隆的竞争优势。例如，TET2在造血中发挥关键作用，调控造血干细胞自我更新和分化。大量实验数据表明，TET2功能缺失参与髓系转化，证实TET2缺失可使造血干细胞在炎症应激下增强自我更新能力。在嵌合小鼠模型中，暴露于脂多糖的TET2缺陷造血干祖细胞呈现促炎表型，表现为重建造血能力增强，血清IL-6、CCL2和TNF水平升高。     同样，针对CHIP小鼠模型和人类祖细胞的研究表明，IL-1给药可导致TET2缺陷造血干祖细胞显著扩增、自我更新能力增强，同时转录因子及其结合位点的去甲基化受损，终末分化紊乱。在炎症性结肠炎模型中，肠道屏障破坏促进TET2缺陷造血干祖细胞的IL-6依赖性克隆扩增，进一步支持炎症信号与克隆增殖的直接关联。炎症也促进DNMT3A细胞的克隆优势。慢性鸟分枝杆菌感染使植入小鼠模型的功能缺失性DNMT3A突变祖细胞获得增殖优势，这一效应可通过敲除IFNγ受体消除。在无慢性病原体暴露的情况下，IFNγ单独即可驱动DNMT3A突变造血干细胞的竞争性扩增，凸显IFNγ信号在突变特异性克隆适应性中的核心作用。这些发现与临床观察一致：溃疡性结肠炎患者中DNMT3A突变克隆的扩增与血清IFNγ水平相关。     同样，功能缺失性ASXL1突变在炎症环境中赋予细胞适应性优势。在斑马鱼模型中，移码型ASXL1突变诱导多样化的转录特征，成熟髓系细胞中炎症基因表达升高，祖细胞群中出现抗炎基因表达特征。在该场景下，CRISPR介导的抗炎核受体NR4A1敲除可消除造血干细胞克隆扩增，提示ASXL1突变克隆通过增强对炎症应激的抵抗获得适应性。与这些实验发现一致，对CCUS患者造血干细胞的转录组分析显示，与无CCUS的老年供者相比，NF-κB调控基因显著上调，由TNF和IL-1β信号介导。慢性IL-1β信号促进造血干细胞向髓系分化，这可能解释CCUS中观察到的髓系偏向。综上，携带MDS相关突变的CCUS造血干细胞定向分化为髓系，可逃避衰老相关的细胞耗竭，并在炎症驱动下发生克隆扩增。这些数据表明，MDS相关突变（尤其是DNMT3A、TET2和ASXL1突变）通过突变特异性细胞因子信号通路，赋予炎症微环境中造血干祖细胞选择性增殖优势。但这些突变克隆是仅利用既存炎症，还是主动维持炎症信号，仍是重要的未解决问题。 VEXAS综合征     空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞（VEXAS）综合征以成人起病的全身性自身炎症症状，以及体细胞UBA1突变为特征。自身炎症症状多样，包括皮肤病变、无感染原因的发热、体重下降、内脏器官受累和关节痛；血液系统表现如静脉血栓栓塞、MDS和意义未明的单克隆丙种球蛋白病，据报道见于50%的VEXAS综合征患者。     与其他类型MDS相比，VEXAS综合征相关MDS的分子谱具有显著差异，通常富集克隆性造血相关突变（尤其是DNMT3A和TET2），但其他常见MDS突变发生率更低。数据显示，预后因UBA1突变类型而异，UBA1 p.Met41Leu突变患者预后可能更好。有趣的是，VEXAS综合征合并MDS患者的5年总生存率与无MDS的VEXAS综合征患者无差异，尽管VEXAS-MDS患者血小板减少更严重、骨髓原始细胞比例更高。     VEXAS综合征的治疗方法不断发展，从糖皮质激素到免疫抑制或免疫调节药物和去甲基化药物，但目前尚无直接头对头比较疗效的研究为最优方案提供依据。此外，VEXAS综合征的疗效评判标准尚未标准化，限制了跨研究比较的可行性。法国、英国的回顾性研究及法国的一项II期临床试验数据显示，阿扎胞苷可带来获益，包括血液学改善、自身炎症症状缓解，甚至分子学缓解；芦可替尼或抗IL-6抗体托珠单抗等免疫调节药物也有疗效。正在开展的前瞻性试验有望解答VEXAS综合征最优治疗方案及异基因造血干细胞移植作用的相关问题。 疑似MDS患者的诊断流程     疑似MDS患者的初始评估包括全血细胞计数、外周血涂片检查，以及骨髓穿刺和活检。骨髓样本需评估发育异常、细胞量、原始细胞比例、网硬蛋白纤维化，同时行铁染色。此外，需获取样本进行细胞遗传学和分子检测，评估体细胞突变，这对预后和治疗均有意义。特定患者需额外行生殖系遗传学检测，评估遗传性血液系统肿瘤易感。排除其他可能模拟MDS和/或导致血细胞减少的非恶性疾病，是MDS诊断的核心环节。最后，需通过评估外周血和骨髓中单核细胞的绝对计数和相对计数，区分MDS与慢性粒单核细胞白血病，慢性粒单核细胞白血病的诊断要求外周血持续性绝对单核细胞增多和相对单核细胞增多，同时伴一个或多个髓系谱系发育异常、获得性克隆性细胞遗传学或分子异常，或流式细胞术检测外周血单核细胞亚群分布异常。 MDS诊断标准与分类的演变     近五十年前，法美英（FAB）协作组明确区分了急性白血病与骨髓增生异常综合征。该协作组将急性白血病定义为起病急、需立即积极治疗的疾病，并将其与骨髓增生异常综合征区分开来，后者多见于老年人，临床表现高度异质，部分无需紧急干预。最初的FAB分类完全基于形态学，但已展现出卓越的前瞻性：其认识到MDS的高度异质性、向AML进展的可能性、临界病例的诊断挑战，以及原始细胞计数在这一区分中的核心作用。     即便在分子和技术飞速发展的今天，早期分类系统仍在塑造我们对MDS的认知。2001年，WHO工作组对FAB分类进行修订，根据发育异常累及的谱系、原始细胞比例，以及首个明确的细胞遗传学特征——独立5q缺失，对MDS进行亚组划分。后续的WHO分类进一步优化了最初的诊断标准，但除5q缺失MDS外，仍主要依赖形态学。下一代测序技术的出现和成本降低，使得复发性突变模式得以识别，揭示了更多生物学上独特的亚组。     2022年同步发布的第五版WHO分类（WHO-5）和国际共识分类（ICC），引入了整合组织学、形态学特征与分子遗传学信息的分类系统。两类分类均认可由SF3B1定义的MDS亚型和多重打击TP53突变，从而将遗传分类的应用拓展至5q缺失之外。ICC还定义了MDS/AML伴MDS相关突变的类别，WHO-5则引入了低增生性MDS和伴纤维化MDS。两类分类均将慢性粒单核细胞白血病的诊断阈值从绝对单核细胞计数1×10⁹/L降至0.5×10⁹/L，导致部分既往诊断为MDS的患者重新分类。     约占所有病例10%的治疗相关MDS，在两类分类中也重新定义。旧方案将所有此类病例归入“治疗相关髓系肿瘤”类别，而WHO-5和ICC现均将其与其他MDS亚型并列，同时认可其遗传和预后异质性。ICC保留“治疗相关”限定词，WHO-5则使用“细胞毒性治疗后”描述既往接受细胞毒性治疗、放疗或两者的MDS。     WHO-5纳入而ICC未纳入的另一项重要更新，是新增两个形态学定义的MDS亚型，即低增生性MDS和伴纤维化MDS。低增生性MDS的特征为低原始细胞比例、骨髓细胞量＜25%，且无其他MDS亚型定义的细胞遗传学或分子异常。尽管准确的形态学区分颇具挑战，但通过分子检测将低增生性MDS与再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭综合征区分开来，对明确诊断和选择最优治疗至关重要。低增生性MDS被认为是T细胞介导的造血干祖细胞免疫攻击的表现，对免疫抑制治疗的应答可能性更高。为反映低增生性MDS的独特生物学，现行NCCN指南建议，年龄＜60岁、骨髓低细胞性、携带PNH或STAT3突变的细胞毒性T细胞克隆存在，可作为免疫抑制治疗应答的预测因素。     10%-20%的MDS患者存在骨髓纤维化，这与异基因造血干细胞移植后植入延迟、AML进展发生率升高及总生存期缩短相关。ICC未纳入该亚型，WHO-5则将伴纤维化MDS纳入MDS亚型，定义为原始细胞比例升高和2-3级网硬蛋白纤维化。但这一诊断修饰的治疗意义尚不明确。     对于生殖系易感，ICC将命名从“髓系”扩展为“血液系统”肿瘤，认可DDX41、ETV6、RUNX1等突变可同时易感髓系和淋巴系恶性肿瘤。这类突变的识别已成为诊断、预后，以及越来越多这类突变的识别已成为诊断、预后，以及越来越多靶向治疗选择的核心。     基于遗传学的MDS分类可提升诊断精准性、可重复性和临床试验同质性，还能更精细地区分临界实体，如伴原始细胞过多的MDS与AML，以及CHIP、CCUS等早期或前驱MDS状态。     相互竞争的分类系统会给临床试验设计、数据报告、跨研究比较以及流行病学报告带来困扰。例如，1982年最初的FAB分类将外周血或骨髓原始细胞20%-29%定义为转化中的难治性贫血伴原始细胞过多MDS，而更新的分类将此类病例归为AML。这一重新定义可能在SEER等流行病学登记系统中人为降低MDS的表观发病率，同时抬高AML的发病率。疾病特异性死亡率和结局报告也会受此变更影响。     其他差异包括，ICC对原始细胞10%-19%的患者认可MDS/AML重叠组，而此类病例在WHO-5中归为MDS-IB2。两类系统在致病性TP53和SF3B1突变的变异等位基因频率阈值、ICC对伴特定遗传异常AML要求≥10%原始细胞阈值的应用上也存在差异，而WHO-5无此标准。值得庆幸的是，将WHO和ICC系统统一为单一通用分类的相关工作已发布。但目前尚缺乏临床实践中的前瞻性验证，这是实施该分类的关键步骤。 风险分层     MDS是一组异质性疾病，预后各异，因此治疗选择需根据患者特征（年龄、合并症、患者偏好）以及疾病固有因素（血细胞减少程度、AML进展风险、最终预期总生存期）个体化制定。自IPSS推出以来，已研发多款新型风险分层工具。这些系统结合病理学结果（骨髓形态学、原始细胞比例）、临床特征（如血细胞减少）、细胞遗传学和分子异常，将患者划分为不同风险类别，进而指导治疗决策。     临床常规诊疗和临床试验中应用最广泛的风险分层工具为修订版IPSS（IPSS-R）和分子版IPSS（IPSS-M）。尽管IPSS-M尚未完全取代IPSS-R，但已被证实可优化总生存期和白血病转化的预后分层，包括将46%的患者重新划分至与IPSS-R不同的风险层（多数为更高危）。针对治疗相关疾病的特异性风险分层工具研发工作已开展，但IPSS-M可同时应用于原发性、继发性或治疗相关MDS的预后判断和风险分层。     IPSS-R和IPSS-M均基于未经治疗的患者推导得出，因此异基因造血干细胞移植等可能改变疾病自然史的治疗，可能影响这些评分的预后区分能力。但多项验证研究证实，IPSS-M也可应用于接受异基因造血干细胞移植的患者，且IPSS-M所反映的基础疾病生物学是预后的主要决定因素。     尽管取得这些进展，MDS风险分层仍面临多项挑战。例如，双等位基因TP53突变是IPSS-M中最具影响力的变量之一。但关于TP53等位基因状态的最优定义仍存在争议，尤其是明确双等位基因突变状态需要评估TP53位点的拷贝中性杂合性缺失，而多数下一代测序panel并未常规检测该指标。真实世界数据显示，综合评估骨髓原始细胞比例、del(17p13.1)或复杂核型，可作为单TP53突变且变异等位基因频率＜50%患者双等位基因失活的替代指标，这一实用的风险分层方法无需额外的拷贝数分析。此外，IPSS-M在真实世界研究和临床试验中的前瞻性验证有限，IPSS-R仍频繁用于指导临床决策，尤其是在无分子检测结果时。 低危MDS的治疗     MDS采用IPSS-R和IPSS-M等工具进行风险分层，结合病理学结果（骨髓形态学、原始细胞比例）、临床特征（血细胞减少）、细胞遗传学和/或分子异常，将患者划分为特定风险类别并指导治疗。低危MDS定义为IPSS-R≤3.5分，或IPSS-M极低危、低危、中低危。约三分之二的新发病例属于该组，40%患者初诊时为输血依赖性贫血。目前已有多款药物获EMA和/或FDA批准用于低危MDS。     数十年来，低危MDS的管理以支持治疗为核心，主要针对最常见的临床表现贫血，包括输血支持、促红细胞生成刺激剂，必要时行祛铁治疗。促红细胞生成刺激剂仍是贫血管理的基石，尤其适用于血清促红细胞生成素水平≤500 U/L的患者。     多项试验数据显示，不同促红细胞生成刺激剂均有显著疗效，包括倍他依泊汀和达依泊汀α，但多数研究聚焦依泊汀α。该药物在美国广泛超说明书用于低危MDS，并于2017年3月获EMA批准，依据为III期EPOANE试验。EPOANE试验中，低危MDS、血清促红细胞生成素水平＜500 U/L、血红蛋白≤10 g/dl的患者，随机分配至依泊汀α组或安慰剂组。依泊汀α组红系应答率为31.8%，安慰剂组为4.4%。所有应答者基线促红细胞生成素水平均＜200 U/L，因此EMA将批准范围限定于该亚组。     尽管此类药物有效，但对促红细胞生成刺激剂的红系应答通常短暂，持续6-24个月，此后多数患者转为输血依赖。对于促红细胞生成刺激剂耐药或基线促红细胞生成素水平高的患者，遗传学可指导后续治疗选择。5号染色体长臂缺失（del(5q)）累及5q31-5q32带，是MDS中最常见的细胞遗传学异常之一，被认为包含抑癌基因CSNK1A1。     来那度胺于2005年获FDA批准，2013年获EMA批准，用于del(5q) MDS患者。FDA批准未限定骨髓原始细胞比例，EMA批准则排除原始细胞升高的患者。早期在低危MDS患者中开展的来那度胺试验显示，26%-67%的患者实现输血非依赖，del(5q) MDS患者应答率最高。MDS-003试验聚焦del(5q)患者，67%的患者实现输血非依赖，中位应答持续时间超2年，超35%的患者获得完全细胞遗传学应答。     这些结果推动了III期MDS-004试验，205例输血依赖、IPSS低危/中危-1、伴del(5q)的MDS患者，随机分配至来那度胺组或安慰剂组，治疗最长1年。10mg剂量组应答率最高，29.4%的患者获得完全细胞遗传学应答，56.1%实现输血非依赖。来那度胺的获批标志着MDS基于特定基因异常个体化治疗的里程碑。现行NCCN指南将来那度胺列为孤立5q MDS伴或不伴另一细胞遗传学异常（7号染色体异常除外）低危患者的首选药物，尤其适用于血清促红细胞生成素水平＞500 mU/ml的患者；血清促红细胞生成素水平≤500 mU/ml的患者，促红细胞生成刺激剂是可选择的替代方案。     另一治疗策略源于对TGFβ信号通路在MDS中作用的认知，GDF11介导的SMAD2/3激活促进TGFβ信号，导致造血无效和贫血。II期PACE-MDS试验显示，罗特西普在低危或中危MDS患者中带来显著血液学改善，尤其是环形铁粒幼红细胞≥15%的患者，该亚组12周时血液学改善率达69%。这一结果推动了III期MEDALIST试验，纳入229例低危MDS、环形铁粒幼红细胞≥15%的患者，结果显示罗特西普组8周、12周、16周输血非依赖率显著高于安慰剂组。     III期COMMANDS试验在促红细胞生成刺激剂初治的低危MDS患者中，比较罗特西普与促红细胞生成刺激剂的疗效。罗特西普组≥12周输血非依赖伴血红蛋白同步升高≥1.5 g/dl的比例为60%，促红细胞生成刺激剂组为35%；≥24周输血非依赖率分别为64%和42%。这些结果推动罗特西普获FDA和EMA批准，作为所有输血依赖低危MDS患者的一线治疗，无论是否存在环形铁粒幼红细胞或SF3B1状态。目前，罗特西普是环形铁粒幼红细胞阳性（≥15%）MDS和/或伴SF3B1突变、基线血清促红细胞生成素水平≤500 U/L低危MDS患者的首选一线治疗，但无环形铁粒幼红细胞患者中，促红细胞生成刺激剂与罗特西普的选择仍存在争议。MEDALIST试验中，高输血负荷或血清促红细胞生成素＞500 U/L预示红系应答不佳。COMMANDS试验排除了这些亚组，导致重度输血、促红细胞生成刺激剂不耐受患者的证据存在空白。     这一空白由III期IMerge试验填补，该试验评估端粒酶抑制剂伊美司他用于非del(5q)、促红细胞生成刺激剂耐药或不耐受、输血依赖的低危MDS患者。178例随机患者中，伊美司他组40%实现≥8周输血非依赖，安慰剂组为15%。伊美司他组应答更持久。IPSS-R和IPSS-M各亚组均观察到获益，推动伊美司他获FDA和EMA批准，用于促红细胞生成刺激剂不耐受或耐药的输血依赖低危MDS患者。尽管伊美司他在低危MDS中疗效显著，但91%的伊美司他组患者出现3-4级治疗相关不良事件，安慰剂组为47%。伊美司他组最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少和血小板减少。因此必须严密监测此类事件，尤其在治疗前8周。     伊美司他目前是低危MDS贫血患者经促红细胞生成刺激剂、来那度胺或罗特西普治疗失败后的首选二线治疗，无论基线血清促红细胞生成素水平、del(5q)状态或环形铁粒幼红细胞存在与否。尽管血细胞减少发生率高，但此类事件通常可控且可逆，未伴随显著的不良临床结局。     因此，在该人群存在大量未满足需求的背景下，伊美司他的获益大于相关风险。     去甲基化药物是高危MDS治疗的核心，但其在一线治疗失败的低危MDS患者中也显示出活性。回顾性研究数据显示，标准剂量阿扎胞苷和地西他滨均有显著应答，但降低剂量可能更适合该人群。II期试验中，每28天前3天使用地西他滨，治疗最长1年，红系应答率为23%，67%的患者实现输血非依赖。口服阿扎胞苷每周期前7天给药，既往治疗患者红系应答率为35%，初治患者为73%。一项随机试验比较阿扎胞苷与每28天1-3天地西他滨，结果显示地西他滨组应答率和输血非依赖率更高。这些结果支持去甲基化药物用于原始细胞水平升高、伴多重严重血细胞减少或多线治疗失败的选择性低危MDS患者。目前去甲基化药物获FDA批准用于所有MDS风险亚型，EMA则仅批准用于高危MDS。 低危MDS的未来研究方向     低危MDS患者常出现疲劳和功能独立丧失，主要由慢性贫血和生活质量下降所致。长期规律输血的需求加重了这些问题，导致铁过载、器官损伤、费用增加和生存期缩短。这些挑战推动了在输血依赖发生前治疗贫血的研究。SintraRev试验中，61例输血非依赖、IPSS低危/中危-1、del(5q)、贫血的MDS患者，随机分配至低剂量来那度胺组或安慰剂组。来那度胺使输血依赖风险显著降低69.8%。     同样，正在开展的III期ELEMENT-MDS试验，在促红细胞生成刺激剂初治、输血非依赖的低危MDS患者中，比较罗特西普与依泊汀α的疗效，主要终点为至输血依赖的时间。若该试验结果为阳性，可能改变当前一线治疗策略。联合治疗方案也在探索中。     I-II期COMBOLA试验在非del(5q)、环形铁粒幼红细胞阴性的低危MDS患者中，评估罗特西普联合促红细胞生成刺激剂的疗效，I期研究中三分之一的患者获得红系应答。目前正在开展的II期部分，将罗特西普联合促红细胞生成素的推荐II期剂量与罗特西普单药进行比较。     缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂是刺激内源性促红细胞生成素生成的另一策略。罗沙司他在I-II期试验中，使促红细胞生成刺激剂初治或耐药的输血依赖低危MDS患者中37%实现输血非依赖。但后续III期MATTERHORN试验因未达到主要终点（治疗前28周内≥8周输血非依赖）提前终止。值得注意的是，罗沙司他使高输血负荷患者中36.1%实现输血非依赖，安慰剂组为11.5%。该试验设计被认为是导致失败的主要原因，例如，试验纳入患者未区分既往促红细胞生成刺激剂暴露，未按基线血清促红细胞生成素水平或MDS特定亚型分层，且纳入患者输血负荷相对较低，这可能导致安慰剂组高应答率，稀释了观察到的治疗效应。这些结果提示，若试验严格限定纳入基线输血需求更高的患者，可能更易检测到有意义的治疗效应。其他研究策略靶向低危MDS中的炎症信号通路，包括IRAK1/4抑制剂、IL-1β抑制剂、NLRP3炎症小体抑制剂，初步数据显示均可通过减轻炎症改善贫血。最后，丙酮酸激酶激活剂替贝匹韦正在II期试验中进行评估。 高危MDS的治疗     高危MDS通常定义为IPSS-R＞3.5分，或IPSS-M中高危、高危、极高危，即便接受治疗，仍伴随显著的并发症和死亡风险。目前已有多款药物获EMA和FDA批准用于高危MDS患者。     去甲基化药物是当前高危MDS治疗的核心，已被证实可延长生存期、和/或桥接异基因造血干细胞移植，这是目前该类患者唯一的治愈性选择。随机试验显示，阿扎胞苷将中位至白血病进展或死亡时间延长至21个月，常规治疗组为13个月，推动其获FDA批准用于所有MDS亚型。III期AZA-001试验中，阿扎胞苷将中位总生存期延长至24.5个月，常规治疗组为15个月，推动其获EMA批准用于高危MDS。但真实世界数据显示总生存期更短。同样，地西他滨获FDA批准，依据为III期试验显示总应答率17%，安慰剂组0%，完全缓解率9%。口服地西他滨-西达尿苷(Cedazuridine)获FDA批准，依据为证实与静脉地西他滨的药代动力学等效性。但因缺乏总生存期获益证据，静脉和口服地西他滨均未获EMA批准。     尽管临床疗效明确，去甲基化药物并非治愈性，伴随显著毒性（主要为血液学毒性，最常见3-4级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血），且仅少数≥65岁患者接受异基因造血干细胞移植。因此，存在未满足的需求，需要更有效的靶向治疗，在去甲基化药物基础上进一步提升临床活性。其中一种策略是联合维奈克拉，这是一种口服BCL-2抑制剂，已获批准联合去甲基化药物用于不适合强化化疗的初治AML患者，依据为III期VIALE-A试验，该试验显示维奈克拉联合阿扎胞苷可改善此类患者的总生存期。     维奈克拉联合阿扎胞苷在107例初治高危MDS患者中进行评估，29.9%的患者获得红系完全缓解，中位总生存期26个月，39.3%的患者桥接至异基因造血干细胞移植。这些结果推动III期VERONA试验，比较该方案与阿扎胞苷单药的疗效。但VERONA试验最终分析显示总生存期无显著改善，该研究完整结果尚未发表。     另一靶向策略针对IDH突变，见于约5%的MDS患者。I期试验中，IDH1抑制剂艾伏尼布用于去甲基化药物失败后的复发/难治IDH1突变MDS患者，总应答率83.3%，中位总生存期36个月，推动其获FDA批准用于该适应症。这一最新批准是向更多选择性患者使用分子靶向治疗、减少单纯依赖去甲基化药物迈出的重要一步。 高危MDS的未来研究方向     多重打击TP53突变导致p53功能完全丧失，可在5%-10%初治高危MDS患者中检测到，与预后不良和对去甲基化药物显著耐药相关。多项策略试图改善该场景下的结局，包括eprenetapopt、NEDD8激活酶抑制剂pevonedistat、抗CD47抗体magrolimab、抗PD-L1抗体度伐利尤单抗、抗TIM3抗体sabatolimab。尽管早期试验结果令人鼓舞，但评估这些药物的III期试验均未证实生存期或其他临床参数的显著改善。     Olutasidenib是高选择性突变IDH1抑制剂，对野生型IDH1的脱靶抑制及相关毒性有限。汇总分析显示，Olutasidenib单药或联合阿扎胞苷用于初治和复发/难治IDH1突变高危MDS患者，总应答率59%，中位总生存期27.2个月。基线输血依赖患者中，62%和67%分别实现≥8周红细胞和血小板输血非依赖。恩西地平是口服小分子IDH2抑制剂，可能是IDH2突变MDS小部分患者的有效治疗选择。多中心I期试验中，17例复发/难治IDH2突变MDS患者接受剂量递增的恩西地平治疗，总应答率53%。     后续双臂试验评估恩西地平联合阿扎胞苷，初治IDH2突变MDS患者红系应答率74%，包括70%的复合完全缓解；恩西地平单药组应答率35%，22%获得完全缓解。针对去甲基化药物耐药高危MDS患者的II期试验显示，恩西地平单药总应答率43.1%，中位总生存期14.9个月，该结果优于去甲基化药物耐药MDS患者的历史结局。恩西地平目前被NCCN指南纳入，用于任何风险等级的复发/难治IDH2突变MDS患者，但尚未获FDA批准用于该适应症。 异基因造血细胞移植     尽管疾病修饰性全身治疗取得进展，异基因造血干细胞移植仍是MDS唯一具有治愈潜力的治疗手段。现有数据一致证实，各患者人群的无复发生存期和总生存期均得到改善，无TP53突变或复杂核型患者5年总生存期54%-59%，IPSS-R各风险层接受移植患者的中位总生存期长达185个月。预处理方案、感染控制和移植物抗宿主病管理的进步，实现了治疗相关死亡率的降低。但疾病复发仍是主要挑战，累及15%-60%的患者。优化结局需要通过深思熟虑的个体化方案，平衡治疗相关死亡率和复发风险，结合疾病、受者和供者相关因素。     IPSS-R和IPSS-M等预后模型在移植相关决策中发挥核心作用。基于这些工具的早期决策分析显示，IPSS中危-2和高危患者立即移植可最大化总生存期和质量调整生存期，而低危患者延迟移植可改善结局。     更动态的决策支持模型纳入IPSS-R进行风险分层。一项纳入1728例接受支持治疗、去甲基化药物或移植的MDS患者数据的分析，采用连续时间多状态框架模拟疾病进程。结果显示，从疾病早期延迟至IPSS-R中危移植，结局显著改善，延迟过晚则结局恶化。值得注意的是，基于IPSS-R的决策改变了29%患者的治疗策略，平均预期寿命延长2年。     基于IPSS-M的大型回顾性分析纳入临床和基因组变量，分析7118例患者结局，得出更精准的方案。中高危、高危、极高危患者立即移植获益，低危、中低危患者延迟移植更优。基于IPSS-M的决策改变了多达三分之一患者的移植建议，显著改善生存期预估。     移植前减瘤治疗的作用仍不明确。一项回顾性分析采用IPSS-R评估降期程度，结果显示化疗获益，去甲基化药物无获益。另一项纳入1193例高危MDS患者的回顾性研究，比较一线去甲基化药物单药、维奈克拉联合去甲基化药物，以及去甲基化药物失败后维奈克拉联合去甲基化药物挽救治疗。维奈克拉联合去甲基化药物组红系完全缓解率更高，但总人群无生存期获益。但在桥接至异基因造血干细胞移植的患者中，维奈克拉联合去甲基化药物组2年总生存期91%，去甲基化药物单药组51%。尽管如此，III期VERONA试验初步数据未显示联合维奈克拉带来明确的显著获益，即便在移植场景下。     临床实践中，IPSS-R中危及以上、或IPSS-M中高危及以上的MDS患者，若年龄和/或合并症无禁忌，推荐立即移植。原始细胞＞10%的高疾病负荷患者，通常采用去甲基化药物或维奈克拉联合去甲基化药物进行减瘤。许多学术中心的供者筛选和评估需长达8周，因此期间可启动诱导治疗。供者可及性也是异基因造血干细胞移植时机的主要决定因素。     对于需要立即移植的患者，支持治疗的进步和移植后环磷酰胺的应用，大幅拓展了合适供者的范围。这一拓展对老年患者（更难找到合适同胞供者）和少数族裔患者（通常无完全匹配的无关供者）尤为重要。     CIBMTR对1761例患者数据的分析显示，相较于年龄≥50岁的匹配同胞供者，使用年龄≤35岁的HLA匹配无关供者移植，无病生存期更优，复发率更低。但年龄较大的匹配同胞供者移植，复发相关死亡率和移植物抗宿主病更低。     另一项CIBMTR研究比较单倍体相合供者与匹配同胞供者，结果显示年龄≤35岁的单倍体相合供者移植，生存期优于年龄≥50岁的匹配同胞供者。这些结果提示，移植后环磷酰胺正在缩小HLA匹配、不匹配和单倍体相合供者之间的结局差异。尽管如此，匹配亲缘供者仍是首选。预处理强度也需仔细考量。     清髓性预处理历来是髓系恶性肿瘤尤其是高危MDS的标准方案。回顾性分析和前瞻性BMT CTN 0901试验数据显示，相较于减低剂量预处理，该方案无复发生存期和总生存期更优，但治疗相关发病率更高。尽管如此，EBMT RICMAC试验在全部MDS患者中比较减低剂量与清髓性预处理，结果显示2年无复发生存期和总生存期无显著差异。     特定疾病特征可指导移植决策。对于TP53突变MDS患者，尤其是伴复杂核型的患者，立即异基因造血干细胞移植仍是最有效的选择，尽管多数患者结局较差，中位总生存期仅6-8个月，3年总生存期低于20%。TP53突变也预示移植后疾病复发和死亡风险更高。但血液和骨髓移植研究中心数据显示，TP53突变患者强化预处理无生存期改善。骨髓纤维化的存在也需纳入移植决策。     尽管异基因造血干细胞移植遵循与无纤维化患者相同的原则，但该方法仍是唯一可逆转纤维化的手段。但临床医生需预计纤维化患者植入延迟和计数恢复更慢。供者选择也必须考虑生殖系突变的存在。EBMT指南建议避免携带血液系统肿瘤易感生殖系变异的亲缘供者，尤其是显性遗传的变异。     最后，移植后维持策略的应用日益广泛，尤其适用于高复发风险患者。III期试验显示，移植后阿扎胞苷单药维持未改善总生存期或无复发生存期。但I期试验评估异基因造血干细胞移植后阿扎胞苷-维奈克拉维持，证实安全性良好，高危MDS或AML患者2年总生存期67%。     同样，II期试验在TP53突变MDS或AML患者中，评估异基因造血干细胞移植后eprenetapopt联合阿扎胞苷，1年总生存期78.8%。另一项有前景的复发预防策略是可测量残留病监测。越来越多的证据支持可测量残留病作为移植后结局的可靠预测指标，这得益于高灵敏度检测方法的进步，如高灵敏度下一代测序、多参数流式细胞术和微滴数字聚合酶链反应，灵感源于该方法在AML管理中的成熟应用。移植前或移植后的可测量残留病评估，可指导预处理强度、维持策略甚至移植物选择，最终帮助降低移植后复发发生率。 结论     尽管对MDS分子生物学的认知取得实质性进展，推动了分类系统的精细化，但治疗选择仍有限，尤其是高危MDS患者。相反，多款新型药物已研发用于低危MDS，证实可改善贫血和生活质量，可能延长总生存期。     未来研究应聚焦更个体化、基于分子信息的高危MDS药物研发。为此，国际MDS协作组已提出标准化骨髓报告、统一分类和疗效评估、扩大不同人群临床试验可及性的相关工作。     MDS发病率随年龄增长而升高，因此在全球人口老龄化的背景下，此类工作将愈发重要。最后，大量证据证实MDS与特定职业和环境暴露相关，这为实施预防措施提供了机会。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Bewersdorf, J. P., Mina, A., Stahl, M., & Zeidan, A. M. (2026). A 2026 update on myelodysplastic neoplasms: current state, challenges and future directions. Nature reviews. Clinical oncology, 10.1038/s41571-026-01141-2. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41571-026-01141-2 文献原文：A 2026 update on myelodysplastic neoplasms current state, challenges and future directions.pdf