Enasidenib Mesylate

“ 点击蓝字 关注我们 黄敏 中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长，《药学进展》编委。入选国家杰青、国家优青、中组部青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人等。长期致力于靶向肿瘤代谢的抗肿瘤新药研发和精准治疗策略研究。作为项目负责人研发的 2 个新药在中美两国获批开展临床研究，获授权专利 14 项。作为通信（含共同）作者在 Cancer Cell, Mol Cell, Cell Res, Nat Commun, Cancer Res, J Cell Biol 等发表论文 50 余篇。主持科技部重大专项、科技合作专项，国家自然科学基金重大研究计划、重点项目等国家级项目多项。获中国青年女科学家奖、中国药理学会施维雅青年药理学家奖、药明康德生命化学研究奖、中国科学院卢嘉锡青年人才奖等。 靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇PPS  黄敏 * （中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 201203） [摘要]：近年来，肿瘤的代谢重塑作为肿瘤的重大特征备受关注，靶向肿瘤代谢被认为开辟了肿瘤治疗和新药研发的新方向。经过 10余年的发展，肿瘤代谢基础研究进展迅猛，对肿瘤代谢功能和机制的认识日新月异。然而，靶向肿瘤代谢新药研发的进展却相对缓慢，目前获批的新药屈指可数，提示基础研究和治疗转化之间仍然存在巨大的鸿沟。文章从新药研发和治疗转化的角度，总结分析了靶向肿瘤代谢新药研发遇到的挑战，并就未来的发展方向提出了展望，以期为靶向肿瘤代谢药物研发提供参考。 2011 年，著名肿瘤生物学家 Robert A. Weinberg和 Douglas Hanahan 总结了自 2000 年以来 10 年间肿瘤生物学研究的重大进展，首次将细胞能量异常（deregulating cellular energetics）列为肿瘤的十大特征之一 [1]。这一代谢特征也被称为 Warburg 效应，是指肿瘤细胞的能量代谢途径与正常细胞显著不同，即使在有氧条件下也主要通过糖酵解代谢葡萄糖获能。同年 8 月，Nature Review Drug Discovery 发文，提出靶向肿瘤细胞的代谢是极富潜质的药物研发方向 [2]。  过去 10 余年，肿瘤代谢基础研究突飞猛进，经历了前所未有的蓬勃发展，体现出两大趋势：1）肿瘤代谢异常几乎涉及所有的代谢通路，已经远远超出最早引起关注的 Warburg 效应，包括对葡萄糖、氨基酸、脂质利用增加，生成大量中间代谢物保障生物大分子合成，还原性代谢物生成增加以维持氧化还原平衡，致癌代谢物异常累积维持促癌表型等，上述改变被统称为代谢重塑（metabolic remodeling）。2）代谢改变不仅局限于肿瘤细胞自身，肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等都会发生代谢重塑。在营养相对匮乏、多细胞共存的肿瘤微环境中，细胞之间发生着活跃的代谢互动，表现为营养物质的竞争、代谢物的交换等，共同贡献于肿瘤恶性表型的维持。  基础研究的日益深入，带动了该领域新药研发的热情，一度成为抗肿瘤新药研发最活跃的领域之一，20 余个肿瘤代谢抑制剂相继进入临床研究。2017 年，特异靶向异柠檬酸脱氢酶 2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）突变体的抑制剂 enasidenib率先被美国 FDA 批准用于携带有 IDH2 突变的急性髓性白血病的治疗，代表了肿瘤代谢领域的首个治疗突破 [3]。迄今，共有 4 个小分子抑制剂获批上市，均是靶向 IDH1/2 的抑制剂。与基础研究的日新月异相比，新药转化的成果似乎远低于预期，提示基础研究与治疗转化之间仍然存在巨大的鸿沟。本文旨在从新药研发和治疗转化的角度，分析该领域面临的挑战，希望能为靶向肿瘤代谢的新药研发提供思路。 1 靶向肿瘤代谢面临的挑战 作为一个新兴领域，靶向肿瘤代谢展现出的治疗潜力吸引了新药研发的大量投入。据不完全统计，目前有超过 20 个靶向肿瘤代谢的候选药物的800 项临床研究正在进行 [4]。然而，除了上文提到的 IDH1/2 抑制剂，大多数靶向肿瘤代谢的药物在临床早期就因毒性问题或治疗获益不显著而未能进一步推进。己糖激酶（hexokinase，HK）、吲哚胺2，3-双加氧酶（indeleamine-2，3-dioxygenase，IDO）等备受关注的代谢靶标，历经多年的探索，尚无药物在临床研究中显示出希望，靶向代谢的抗肿瘤策略面临严峻挑战。剖析造成这一困境的原因，与肿瘤代谢自身的特点有极大的关系。  1.1 肿瘤代谢的适应性 代谢重塑之所以能够发生，是因为肿瘤细胞的代谢通路具有显著的代谢灵活性（metabolic flexibility）和代谢可塑性（metabolic plasticity）[5]， 这两方面的能力共同决定肿瘤的代谢适应性（metabolic adaptability）。其中灵活性指的是细胞可以切换利用不同的代谢底物，主要是不同的营养物质，这在营养匮乏的肿瘤微环境中显得尤为重要。例如，鼠 类 肉 瘤 病 毒 癌 基 因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突变的非小细胞肺癌细胞在体外培养时高度依赖谷氨酰胺，到了体内则主要利用葡萄糖 [6]。可塑性是指肿瘤细胞能够通过多种机制绕开自身代谢通路的缺陷，满足对代谢的需求。例如，笔者课题组近期研究发现，KRAS 通过下调精氨酸琥珀酸合成酶 1（argininosuccinate synthase 1，ASS1）以满足细胞快速增殖时核苷酸合成的需要；与此同时，细胞通过从外界摄取外源精氨酸以弥补ASS1 下调造成的自身精氨酸合成障碍 [7]。上述特性为肿瘤细胞带来了显著的代谢优势，得以应对肿瘤发生发展中的各类代谢危机。由于上市药物极少，目前关于肿瘤代谢药物耐药机制的研究相对较少。但是可以预见，肿瘤细胞也极易利用其代谢的适应性，逃避靶向肿瘤代谢药物导致的代谢危机，导致治疗获益不显著。 1.2 肿瘤的代谢异质性 异质性是恶性肿瘤的重大特征，指因基因、表观遗传、蛋白等分子水平的差异性改变，使肿瘤生长速度、侵袭能力、药物的敏感性及预后等各方面产生差异。肿瘤代谢特征作为肿瘤的表型之一，其异质性也广泛存在 [8]。研究显示，临床特征相似乃至同一肿瘤的不同部位之间都存在代谢特征的差异，例如三阴性乳腺癌基于代谢特点可被分为脂质合成、糖酵解及混合类 3 种亚型 [9]；另一方面，即使某些肿瘤具有相似的代谢特征，驱动肿瘤发生代谢重塑的因素却不尽相同。例如，肿瘤细胞磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglyceraldehyde dehydrogenase，PHGDH）基因扩增、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变和 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like epichlorohydrinassociated protein-1，KEAP1）基因缺失都能引发对丝氨酸合成通路的依赖性 [10-12]。当前，针对肿瘤异质性的治疗挑战，生物标志物指导下的精准治疗已经在临床成功实践，多类靶向药物都有其适合的敏感人群和明确的生物标志物。然而，在肿瘤代谢领域，大多数靶标尚缺乏敏感群体遴选的依据，导致临床前和临床研究的适应证选择有很大的盲目性，成为药物研发和临床治疗的瓶颈。在肿瘤代谢异质性的大背景下，揭示不同肿瘤的代谢重塑机制，发现代谢依赖性及其分子特征，对于指导靶向肿瘤代谢治疗，具有重要意义。 1.3 代谢靶标的非酶活功能 代谢酶是靶向肿瘤代谢新药研发的最主要靶标，目前新药研发的主流策略是针对肿瘤中特异激活或高表达的代谢酶，设计小分子抑制剂抑制其催化活性。然而，已经有大量研究表明，代谢酶在肿瘤中往往发挥着不依赖其催化功能的非酶活功能 [13-14]。例如，糖酵解通路中催化 3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PG）转变为 2-磷酸甘油酸（2-phosphoglycerate，2-PG）的磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase1，PGAM1）在肿瘤中普遍高表达，可通过调节 3-PG 与 2-PG 的平衡参与肿瘤细胞能量代谢、生物大分子合成以及氧化还原平衡 [15]，是极富潜力的代谢靶标，陆续有多类小分子抑制剂报道。后续的研究发现，PGAM1 可通过与 α 平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA，也称 ACTA2）相互作用促进肿瘤转移，而这一功能不依赖其催化活性，无法被酶活抑制剂有效干预 [16]。针对这一挑战研发的新一代 PGAM1 变构抑制剂，可同时阻断 PGAM1 的催化和非催化功能，显示出抑制肿瘤生长和转移的治疗潜力 [17]。在肿瘤代谢领域，PGAM1 绝不是个例，至少 10 余种代谢酶被报道具有不依赖催化活性的非经典功能 [13-14]。近年来兴起的蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）和分子胶蛋白降解剂有望克服这一挑战，实现对代谢酶功能的全面干预。 2 靶向肿瘤代谢新药研发的机遇 面对上述重大挑战，靶向代谢的抗肿瘤新药研发是否依旧曙光在前，该领域应如何针对性应对，成为众多新药研究者思考的问题。以下仅就笔者的思考，提出可能的对策，供同行共同探讨。 2.1 合成致死与联合用药 肿瘤代谢的适应性为干预代谢的治疗效果带来极大的不确定性。选择代谢靶标时，如何最大程度地规避这种不确定性、增加治疗获益的机会，是重要的突破口。合成致死（synthetic lethality）策略是可能的解决方案之一。该策略针对含有特定缺陷的肿瘤，这类肿瘤的生长依赖性明确。以聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂为代表的合成致死策略在临床治疗中已取得巨大成功。在肿瘤代谢领域，也存在类似的靶标，目前比较受关注的是甲硫氨酸腺苷转移酶 2A（methionine adenosyltransferase 2A，MAT2A），该靶标对甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）缺失肿瘤显示出合成致死的特征 [18]。MTAP 位于人 9 号染色体 21 区的短臂（9p21），该染色体区域缺失在肿瘤中广泛发生 [19]，提示 MAT2A 抑制剂可能具有广泛的应用空间，已经引起了新药研发领域的关注，但目前还有待临床验证。除了 MAT2A，肿瘤代谢领域是否还有其他合成致死靶标，是非常值得探索的方向。  另一个可能的解决方案是联合用药。代谢重塑支持肿瘤的恶性表型，但往往并非驱动肿瘤发生发展的核心力量，单一干预代谢难以获得显著的治疗效果。与目前已经在临床广泛使用的化疗、靶向治疗以及免疫治疗联合使用，可能是未来的临床应用方向。事实上，多类抗肿瘤药物的获得性耐药机制都与代谢通路的重塑有关 [20]。例如，肿瘤微环境成纤维细胞分泌的乳酸参与了非小细胞肺癌对细胞间充质-上皮转化因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）和 EGFR 抑制剂耐药的过程，联合抑制乳酸转运体 MCT4 有望克服耐药 [21]。虽然目前尚有待临床证实，未来基于机制的联合用药将是靶向肿瘤代谢药物主要的应用场景。  2.2 靶向肿瘤微环境的代谢重塑 肿瘤代谢重塑发生的根源是肿瘤细胞基因组的不稳定性，主要通过代谢酶功能或表达水平改变等实现代谢通路的重塑。与此同时，肿瘤细胞的基因组不稳定性为其逃避代谢干预的危机、寻求新的代偿机制带来了便利。与肿瘤细胞相比，肿瘤微环境中的各类细胞，包括免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等，其基因组相对稳定。越来越多的证据表明，代谢重塑对上述细胞的功能也带来了显著的影响，在肿瘤发生发展中发挥重要作用。例如，肿瘤微环境中的乳酸被调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg cell）摄取后能提升其抑制 T 细胞的功能，影响肿瘤免疫应答。抑制乳酸摄取，能够显著增加免疫检查点抑制剂的获益 [22]。可以预见，干预肿瘤微环境细胞的代谢，其进一步发生代谢重塑、产生代偿的概率可能要远远低于肿瘤细胞，有望克服靶细胞自身代谢适应性带来的疗效不佳的问题。  当前， 针对肿瘤微环境代谢治疗的策略已经引起了广泛的关注，成为靶向肿瘤代谢新药研发领域研究热点。靶向代谢药物干预微环境代谢的同时，是否会影响肿瘤，是值得关注的问题。例 如， 补 充 β-烟酰胺单核苷酸（β-nicotinamide mononucleotide，NMN）提升 β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（β-nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）水平以促进抗肿瘤免疫应答在临床前研究中广泛使用，但是 NAD 增加可能同时促进肿瘤细胞增殖；反之，针对肿瘤细胞代谢需求设计的精氨酸剥夺疗法，当前已经处于临床研究阶段，但该疗法有可能影响 CD8+ T 细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞等发挥抗肿瘤功能的细胞。此外，肿瘤微环境中有众多的免疫细胞组分，包括 T 细胞、树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞、NK 细胞、Treg 细胞等。这些免疫细胞亚群在肿瘤免疫应答中的功能往往相互影响甚至互为拮抗，但是它们却依赖类似的代谢通路以维持功能，也为代谢干预的疗效带来极大的不确定性。因此，针对肿瘤微环境的代谢干预策略，关键是寻求细胞特异的靶标和治疗策略。其中，靶向细胞表面特异表达的代谢物转运体是可能的突破口。例如，肿瘤细胞通过特异高表达转运体SLC6A6 与微环境中的 CD8+ T 细胞竞争代谢物牛磺酸 [23]，高表达 SLC43A2 与 CD8+ T 细胞竞争甲硫氨酸 [24]。干预上述转运体，在阻断肿瘤细胞代谢需求的同时，对肿瘤微环境中 CD8+ T 的功能也有一定的促进作用。 2.3 驱动基因指导的靶向代谢精准治疗 如上文所述，肿瘤的代谢异质性是当前靶向肿瘤代谢新药研发的挑战，如何发现敏感群体实现精准治疗，是解决这一问题的根本途径。放眼整个肿瘤精准治疗，最成功的是针对具有驱动基因功能的药物靶标开展的精准治疗。这些靶标包括断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（breakpoint cluster region-Abelson leukemia virus，BCR-ABL）、人 B-Raf 原癌基因丝氨酸 / 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶（B-Raf protooncogeneserine/threonine-protein kinase ，B-RAF）以及 EGFR 等。在肿瘤代谢领域，目前最成功的例子是 IDH 抑制剂的精准治疗。IDH 最早受到该领域的关注就是因为其在急性髓性白血病和神经胶质瘤中被发现存在高频突变，该突变属于功能获得性突变，能够特异产生癌代谢产物 2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），发挥肿瘤驱动基因的功能。针对突变型 IDH 设计的选择性抑制剂，可以实现针对 IDH 突变肿瘤精准用药；同时也最大限度规避了对正常细胞野生型 IDH 的影响，降低了药物毒性风险。上述两方面的因素，共同促成了 IDH 抑制剂在临床率先取得成功。与之类似，PHGDH 基因扩增也有望成为PHGDH 抑制剂的敏感标志物[10]。  大部分肿瘤代谢靶标，自身不具备驱动基因的特征，如何精准治疗成为更大的挑战。值得注意的是，肿瘤驱动基因（如典型的癌基因 KRAS 和 MYC 等）的异常激活，本身就是代谢重塑的核心驱动力。当前，多类癌基因作为临床上指导肿瘤靶向治疗的生物标志物，已经纳入了常规的肿瘤诊断。系统阐明不同癌基因肿瘤的代谢弱点，建立癌基因和代谢表型之间的关联，可能成为当下切实可行的路径之一 [10-12]。与此同时，还应注意到，代谢作为信号通路的下游事件，单纯的驱动基因在很多情况下无法主导单一的代谢特征。例如，KRAS 突变的肿瘤，在不同组织分型中，其代谢特征迥异 [25]。此外，癌基因的共突变也导致肿瘤代谢呈现出非常大的异质性。驱动基因指导的精准治疗可使用的范围可能会非常有限。 3 结语 代谢作为维持生命最基本化学反应，人们对它的研究和认识已经有相当长的历史。但是肿瘤代谢特别是相关的新药研发仍然是一个新兴领域。经过10 余年的探索，这一领域在曲折中前进，取得进展的同时，也积累了很多经验和教训。上文提到的研发策略，只是窥豹一斑。随着对肿瘤病理机制认识的不断深入，机体整体代谢状态及近期受到关注的肠道微生态与宿主的代谢互动，也是值得关注的方向。在精准治疗方面，基于多组学的肿瘤分子分型近年来取得了显著的进展，以组学数据为依据的敏感群体遴选目前虽然实现临床应用还有很大难度，但是随着临床实践的推进，有望突破当前依赖个别基因突变或表达水平遴选敏感群体的局限。发展不同的技术手段实现对肿瘤不同阶段、治疗后不同时间的动态可视化监测、单细胞代谢监测、空间代谢监测等肿瘤代谢的精准监控，是未来的发展方向。  此外，随着当前肿瘤代谢基础研究的蓬勃发展，可以预见，未来将有更多的代谢通路被发现在肿瘤发生发展中发挥重要作用，人们对代谢物和代谢酶功能机制的认识也会愈发深入。然而，从基础研究到新药上市是漫长的转化过程，基础研究的发现是否能带来治疗突破，并不仅仅取决于机制发现的创新性和颠覆性，还需要真正面向临床治疗需求。特别是，当前抗肿瘤药物治疗格局的不断革新，新兴药物种类层出不穷，针对未满足的临床需求，寻找靶向肿瘤代谢药物敏感的分子分型和联合治疗策略才是决定药物最终能否走向临床成功的关键所在。 参考文献： [1]  Hanahan D, Weinberg R A. 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▎药明康德内容团队编辑 白血病是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于是血液系统的恶性肿瘤，又被人们称为“血癌”。据国际癌症研究机构数据显示，2022年全球新发白血病为48.7万例，导致死亡人数为30.5万，是第10大致死癌症；中国新发白血病人数为8.2万，导致5万多人死亡，也是第10大癌症死亡原因。 白血病分为很多种类。根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，可分为急性和慢性两大类，前者病情发展迅速，自然病程仅几个月；后者病情发展缓慢，自然病程可长达数年。 而根据主要受累的细胞系列，白血病又可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及一些少见类型的白血病。 图片来源：123RF 在中国，急性比慢性白血病多见（约5.5：1），其中以AML最多，是影响成人的常见急性白血病。这一疾病以髓系来源的异常分化原始细胞克隆性扩增为特征，年龄＜60岁的患者长期生存率为35%~45%，年龄≥60岁的患者长期生存率仅为10%~15%。白血病复发是提高AML疗效的主要瓶颈。 过去几十年间，虽然有几种白血病亚型的治疗都取得了长足的进步（比如急性淋巴细胞白血病，在不到60年时间里，治愈率已经从0%提高到了90%以上），但AML在长达40年的时间里研究进展一直非常匮乏，患上这种疾病，一度等于“被提前宣判死刑”。 诱导治疗可以让白血病患者获得疾病缓解，但无法根除恶变的干细胞，想要长期根除就要做造血干细胞移植（HSCT，也称“骨髓移植”），它是多种良性和恶性血液病的重要根治手段。但和其他亚型相比，AML患者即使做了造血干细胞移植，也有更高的复发风险。历史数据显示，大约25%接受造血干细胞移植的AML患者预计接受移植后的100天内会出现复发，其中高达50%的患者会在一年内复发，并在复发后不久去世。如果能延长造血干细胞移植后的持续缓解时间，患者生存的可能性就越大。 而近期，一款新疗法的1期临床试验随访结果再次更新，刷新了AML患者造血干细胞移植后达到长期持久无复发缓解的“战绩”，结果令人鼓舞。 1期临床研究中，新疗法让100%的AML患者肿瘤细胞完全消失，并持续缓解1年以上 近期，在2024年美国血液学会年会上，IN8bio公司公布了代号为“INB-100”、针对单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）疗法的1期剂量递增临床试验的最新结果，结果显示，在中位随访时间为19.7个月时，接受haplo-HSCT和INB-100治疗的所有10名（100%）AML患者（中位年龄为68岁）仍处于完全缓解（CR，指在抗肿瘤治疗后，没发现任何残留的肿瘤细胞，也就是可以说“患者体内的肿瘤细胞几乎完全消失”）状态，所有患者持续完全缓解的时间都超过了1年，期间没有疾病进展（即恶化）或复发。其中有3名具有高风险细胞遗传学特征的AML患者，他们在未接受维持治疗的情况下，已保持完全缓解状态超过3年（最长的1例已超过4年）。 早在2022年，这项临床试验就曾报道过初步的积极结果，当时的结果显示，最初入组的3名患者在接受治疗后维持无进展生存状况已经超过了1年。 今年6月，在2024欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的结果是，100%（10名）可评估的白血病患者在接受治疗一年后仍维持完全缓解状态。如今，生存数据还在继续延长。 图片来源：123RF γδ T细胞是人体先天免疫系统的一部分，它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，而不是常规的α链和β链。由于它有可异体移植的天然优势和在实体肿瘤治疗中展现出的巨大潜力，近年获得越来越多的关注。 INB-100是一款来自健康供体的同种异体γδ T细胞，在体外经过扩增和激活后，被输注到白血病患者体内。在上述1期临床试验中，参与者在接受造血干细胞移植后，接受了一剂INB-100的治疗。这些患者包括高风险和已复发的AML患者，他们此前已接受过多种治疗，包括CAR-T细胞疗法。 需要提醒的是，这种疗法用于AML的治疗有效数据仍相对有限，并不是所有患者都能长期获益。本文提到的治疗方法还在临床试验阶段、而且存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类白血病患者。未来还需要进行更多、覆盖更大规模和更广泛人群的临床研究，以确认这种方案的有效性。 所以，请各位患者理性看待科学试验结果。由于这一疗法目前还未获批AML的适应症，本文的信息仅供大家了解参考，实际的治疗仍应参照新近的权威治疗指南，以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，请大家务必在专业医生的指导下、遵医嘱进行治疗。 《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）》建议，“所有AML患者，在能够参加临床研究的情况下，均建议首选参加临床研究。缺乏临床研究者，可以参照下述建议进行治疗。AML的治疗以化疗、造血干细胞移植及联合新近出现的靶向治疗为主要治疗方法，目前强化疗仍然是可以耐受化疗AML患者的推荐治疗方案。” 图片来源：123RF 同样地，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024》（下称“CSCO指南”）也建议，所有AML患者，可以在参加临床研究的情况下均建议首选参加临床研究，如果没有临床研究的情况下，先进行化疗的耐受性评估，再参照指南进行诱导缓解治疗、缓解后的巩固治疗，以及维持治疗。 诱导缓解治疗以化疗为主，对于部分患者，医生可能酌情考虑联合靶向治疗。其中，适合60岁以下强化疗患者的联合靶向治疗建议包括： 中高危组联合维奈克拉（1~2周）； 高危组接受标准强化诱导缓解率低于低中危组，也可以采用维奈克拉联合去甲基化药物诱导； FLT3突变患者可以联合FLT3抑制剂； IDH突变患者可以联合IDH抑制剂。 在完全缓解后的巩固治疗选择方面，医生可能根据患者的可检测残留病（MRD，曾称为微小残留病）动态调整危险度分组，或者按预后危险度分组，并建议不同疗程和剂量的化疗以及骨髓移植，包括异基因造血干细胞移植（也就是需要寻找捐献者）、自体造血干细胞移植。 对于≥60岁的老年患者，一些患者可能难以耐受诱导化疗，中间需要更多的监测和方案的动态调整，比如缩短疗程或调整到患者可以耐受。缓解后的治疗选择往往是标准剂量化疗。如果年龄＜70岁、身体条件符合要求，医生可能会建议先做1~2个疗程更大剂量的化疗，再改为标准化疗；如果年龄＜70岁，一般状况良好、重要脏器功能基本正常、伴有预后不良因素、有合适供者的患者，可以进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。此外还要使用去甲基化药物（如地西他滨或阿扎胞苷）直到疾病进展。 关于新药的使用，CSCO指南指出，近年来，在中国及其他国家开展了一系列AML治疗的新药临床试验，并且也有很多治疗AML的新药上市。在其他国家已经上市的新药有FLT3抑制剂midostaurin（商品名：Rydapt）、IDH2抑制剂enasidenib（商品名：Idhifa）、吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin[GO]，商品名：Mylotarg）等，这些新药的应用未来有望提高AML的疗效，降低治疗不良反应。 急性髓系白血病的医药研究发展历程 1827年，人们对白血病有了最初的认识。随后20年间，人们对这种疾病的关注逐渐增多。1845年，被誉为“现代病理学之父”的鲁道夫·魏尔肖（音译，Rudolf Virchow）教授在显微镜下，第一次直观地看见了患者血液的异常，成为第一个发现白血病的人。 根据病情恶化的速度，科学家们造出了“急性白血病”和“慢性白血病”两个词。而根据出现突变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”和“淋巴细胞白血病”。之后的几十年里，科学家们又对白血病进行了更为详细的分类和分型。但对于这类顽疾，尤其是急性白血病，人们始终没有找到一种理想的治疗方案。白血病也在很长一段时间内，被认为是无解的绝症。 在上世纪50年代，医生们发现给缺乏营养的病人补充叶酸，可以让他们的造血功能得到恢复。“现代化疗之父”西德尼·法伯（音译，Sidney Farber）医生从中得到启发，经过试验，在使用叶酸治疗白血病失败后，他改用了一种叫做氨基喋呤（aminopterin）的叶酸拮抗剂，成功缓解了白血病患者的病情。他的发现，成为白血病治疗领域的一大突破，开辟了白血病治疗的新纪元。 之后，化疗尤其是一种被称为“7+3”的疗法（由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷，使用7天；另一类常为柔红霉素，使用3天）在AML的治疗中得以应用。 在过去40年间，这种化疗方法被广泛应用。因为它能显著降低早期确诊患者的死亡率，在30岁以下患者中治愈率很高（六成以上年轻患者治疗后能存活超过10年），因此被誉为治疗AML的“黄金疗法”。但该疗法因为存在一定副作用也难称完美。 图片来源：123RF 化疗之外，另一些科学家则在其他领域寻找治疗白血病的希望。20世纪60年代，首例人体肾移植大获成功，给科学家带来了通过骨髓移植治疗白血病的灵感。美国科学家唐纳尔·托马斯（音译，Edward Donnall Thomas）教授是将这个想法付诸于实践的第一人。不幸的是，从1969年到1974年，进行骨髓移植的54位患者没有一名能够长期存活。 随着临床经验的积累，医生们发现术后感染和排斥反应是导致试验失败的主要原因，为此他们不断改善骨髓移植的操作程序，并提高手术的环境和条件。3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率从0%提高到了13%。此后骨髓移植对白血病的治疗效果逐步提升。到上世纪70年代末，超过一半接受骨髓移植的患者重获健康。对治疗方法有限的AML患者来说，骨髓移植成了能带来希望的选择。 在之后长达数十年的时间里，化疗和骨髓移植是AML患者为数不多的选择，但并不是所有该类患者都能从骨髓移植中获益，且即使接受了骨髓移植也存在患者耐受性差、复发率高的问题。 上世纪80年代之后，得益于分子生物学的快速进步，科学家们发现了一种特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病细胞上，并不出现在健康造血细胞上。经过不断钻研，科学家们研发出了可治疗AML的Mylotarg。经过Mylotarg治疗，30%患者体内的血细胞能够恢复正常。在5年生存率极低的60岁以上老年患者中，有超过四分之一的患者可从中获益。后来经过一些波折后，Mylotarg于2017年获得美国FDA批准，用于治疗新确诊的CD33阳性AML的成人患者，以及患有复发或难治性CD33阳性AML的成人和2岁及以上儿童。 2008年，科学家们对一位AML患者的基因进行了测序，发现了10个可能与AML形成和进展有关的基因突变。这也是人类首次对癌症基因组进行完全DNA测序。此后，随着全基因组测序技术的发展，针对影响AML进展或预后的关键突变的靶向药物研发也进入了快车道。 近10年来，人类在AML治疗方面取得了非常显著的进步，靶向治疗、免疫治疗等多种新疗法的诞生，改善了患者的生存情况。 2017年之后，停滞了40年的AML治疗终于迎来了曙光。科学家们在临床试验中发现，同时使用针对FLT3基因突变的靶向药物Rydapt与化疗，可以显著延长患者的生命，使死亡风险降低23%！2017年，美国FDA批准Rydapt上市用于带有FLT3基因突变的AML患者。 在几个月后，Idhifa也在美国获批上市，这是一种IDH2抑制剂，也是首个上市的致癌代谢物合成抑制剂，通过阻断发生突变的IDH2蛋白，间接起到抑制肿瘤作用。2018年，Idhifa还斩获了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖。 图片来源：123RF 此后，AML治疗领域迎来了药物大爆发。目前，在60岁以下患者中，30%-50%的AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者有望实现长期生存。而对于60岁以上、往往更难耐受诱导化疗的老年患者来说，也有了更多能明显提高生存率的治疗方案。 比如阿扎胞苷口服制剂（商品名：Onureg），于2020年在美国获批，用于经强力诱导化疗后获得首次完全缓解或完全缓解伴血细胞计数不完全缓解（CRi）的成人AML患者的治疗。据公开资料，Onureg是首个用于缓解期患者的AML持续治疗药物。在关键的3期临床试验中，与安慰剂相比，Onureg治疗使患者的中位总生存期（OS）延长到了24.7个月，而安慰剂组为14.8个月。此前，注射型阿扎胞苷（Azacitidine，英文商品名：VIDAZA，中文商品名：维达莎）已先后在美国和中国获批用于骨髓原始细胞为20%~30%伴多系发育异常的AML患者。截至目前，阿扎胞苷用于缓解期AML患者的适应症暂未在中国内地获批。 维奈克拉（venetoclax，商品名：唯可来）于2020年在中国获批，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人AML患者。这是中国首个获批的B细胞淋巴瘤因子（BCL-2）抑制剂，打破了相关领域几十年无创新疗法的僵局。 2020年，美国FDA已批准维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷，用于治疗新诊断的75岁及以上AML患者。该批准为老年AML患者提供了重要的新的有效治疗选择。 FLT3抑制剂quizartinib（商品名：Vanflyta）在2023年7月获批治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊AML成人患者，成为首个获得美国FDA批准用于AML患者三个治疗阶段（诱导、巩固和维持治疗）的FLT3抑制剂。 造血干细胞移植技术也有了进步。在过去只有65岁以下的AML患者才能进行该疗法，但如今，在65岁到70岁、甚至部分70岁以上的患者中，也有了成功进行造血干细胞移植的案例。 期待未来，随着对AML研究的深入，人类可以早日战胜这一疾病。 自2009年7月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的白血病相关药物如下： 注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年12月26日。如有遗漏，欢迎补充。 （BTK：布鲁顿氏酪氨酸激酶；IDH1：异柠檬酸脱氢酶-1；ADC：抗体偶联药物；BCR-ABL：断点聚集区-酪氨酸激酶；BiTE：T细胞接合器；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；PTK：蛋白酪氨酸激酶；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞；Ph+：费城染色体阳性；CMML：慢性粒单核细胞白血病） 另外，你可能还想知道： 患癌后有什么症状？ 癌细胞和正常细胞有什么区别？ 怎么吃可以预防癌症？ …… 点击下方名片关注【健康榨知机】 在消息对话框回复： 癌症 获取更多相关健康知识 ▼ 参考资料 [1] Bingfeng Han,et al.,(2024).Cancer incidence and mortality in China,2022.Journal of the National Cancer Center,DOI:10.1016/j.jncc.2024.01.006. 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