Ziftomenib

前言：这几天美国加州宜居城市圣地亚哥正在热闹召开美国癌症研究协会（AACR）2026年度会议，各路大咖纷纷到场。AACR每年发布的前沿成果，尤其是关于新靶点发现、临床前研究数据和早期临床数据，预示了未来癌症治疗的发展方向。AACR年会不仅是全球肿瘤研究领域的权威学术盛会，更是新药审批和临床研发的风向标。圣地亚哥是全球三大生命科学中心之一，在生物技术集中度、资金投入和人才储备方面，与波士顿、旧金山湾区并列为全球生命科学高地。尽管近几年资本市场下滑导致行业普遍裁员，但圣地亚哥仍然是新药研发重镇。 2025年，美国 FDA 药品评价与研究中心（CDER）批准了 46 种此前从未在美国获批或上市的新药，即所谓的创新药物。 尽管较2024年的 50 种和2023年的 55 种新药获批数略有下降，但仍延续了高获批数量的趋势。2025年获批的药物包括 34 种新分子实体（NME）和 12 种生物制剂，其中肿瘤（占获批药物总数的35%）和罕见病领域尤为突出。小分子药物仍然占据主导地位（67%），许多小分子药物具有全新的作用机制。 主要审批趋势： 肿瘤领域领先地位：精准肿瘤治疗，尤其是在非小细胞肺癌 (NSCLC) 领域，是重点关注方向。 罕见病领域推进：FDA 批准了 23 种疗法（占总数的 50%）获得孤儿药资格认定，用于治疗罕见且特殊的疾病。 生物制剂和先进疗法：生物制剂占获批药物的 26%，其中包括 7 种单克隆抗体 (mAb)，2 种抗体药物偶联物 (ADC)，以及 1 种双特异性抗体。 TIDES药物创新：4 种创新TIDES药物（寡核苷酸和肽）获得批准，占获批药物总数的 9%。 审批速度：尽管内部人员流动以及政府停摆对各机构造成影响，FDA 仍保持了高效及时的审批速度，70% 的新药快于其他国家获批上市。 2025年美国新药审批监管分类： 21种（46%）新获批的疗法获得了优先审评资格，这是 FDA 授予那些预期疗效优于现有标准疗法的药物的监管认定。这一比例低于过去五年平均水平57%。获得优先审评资格的药物通常在提交申请后6个月内完成审评，而获得标准审评资格的药物则需要10个月。 23种（50%）新获批的药物获得了孤儿药资格认定，该资格适用于美国境内患病人数少于20万的罕见病。这些药物的申请、资助单位可获得各种激励措施，包括部分临床试验的税收抵免、免除用户费用以及潜在的市场独占权。 15种（33%）新获批的药物获得了突破性疗法资格认定，该资格适用于那些疗效优于现有疗法的药物。这些药物的申请、资助单位可获得与 FDA 更频繁的会面机会，以及在整个药物研发过程中更深入的监管指导。 11种（24%）新药获得了加速审批，其依据是替代终点指标的改善，FDA 认为这些指标“极有可能”预测临床获益。加速审批缩短了新药的整体研发周期。药企需要开展验证性试验，以提供实际临床获益的证据。 2025年美国新药列表: Drug (brand name) Sponsor Properties Indication Datopotamab deruxtecan (Datroway) Daiichi Sankyo TROP2-targeted ADC; topoisomerase inhibitor payload HR-positive, HER2-negative breast cancer Treosulfan (Grafapex) Medexus DNA alkylating drug Preparative regimen for haematopoietic stem cell transplantation for cancers Suzetrigine (Journavx) Vertex NaV1.8 inhibitor Acute pain Mirdametinib (Gomekli) SpringWorks/Merck   KGaA MEK1/2 kinase inhibitor Neurofibromatosis type 1 Vimseltinib (Romvimza) Deciphera/Ono CSF1R kinase inhibitor Tenosynovial giant cell tumours Gepotidacin (Blujepa) GSK Triazaacenaphthylene bacterial type II topoisomerase inhibitor Uncomplicated urinary tract infections Fitusiran (Qfitlia) Genzyme/Sanofi Antithrombin-targeted siRNA Bleeding episodes in haemophilia A or B Atrasentan (Vanrafia) Novartis Endothelin receptor antagonist Proteinuria in adults with primary IgAN Penpulimab (Penpulimab) Akeso Biopharma PD1-targeted mAb Nasopharyngeal carcinoma Nipocalimab (Imaavy) Janssen/J&J Neonatal Fc receptor-targeted mAb Generalized myasthenia gravis Avutometinib plus defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack) Verastem MEK1 inhibitor plus FAK kinase inhibitor KRAS-mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer Telisotuzumab vedotin (Emrelis) AbbVie c-Met-targeted ADC; microtubule inhibitor payload Non-squamous NSCLC with high c-Met protein overexpression Acoltremon (Tryptyr) Alcon Labs TRPM8 thermoreceptor agonist Dry eye disease Clesrovimab (Enflonsia) Merck & Co. RSV fusion protein-targeted mAb RSV lower respiratory tract disease prevention in neonates and infants Taletrectinib (Ibtrozi) Nuvation ROS1 kinase inhibitor ROS1-positive NSCLC Garadacimab (Andembry) CSL Behring Activated factor XII-targeted mAb Hereditary angioedema prevention Linvoseltamab (Lynozyfic) Regeneron BCMA × CD3 bispecific T cell engager Multiple myeloma Sunvozertinib (Zegfrovy) Dizal Jiangsu EGFR kinase inhibitor NSCLC with EGFR exon 20 mutations Sebetralstat (Ekterly) KalVista Plasma kallikrein inhibitor Hereditary angioedema attacks Delgocitinib (Anzupgo) Leo Pharma Janus kinase inhibitor Hand eczema Sepiapterin (Sephience) PTC Phenylalanine hydroxylase activator Hyperphenylalaninemia Aceclidine (Vizz) Lenz Cholinergic agonist Presbyopia Dordaviprone (Modeyso) Chimerix/Jazz ClpP protease activator Diffuse midline glioma with H3 K27M mutations Zongertinib (Hernexeos) Boehringer Ingelheim HER2 kinase inhibitor Non-squamous NSCLC with HER2 activating mutations Brensocatib (Brinsupri) Insmed DPP1 inhibitor Non-cystic fibrosis bronchiectasis Donidalorsen (Dawnzera) Ionis Prekallikrein-targeted ASO Hereditary angioedema prevention Rilzabrutinib (Wayrilz) Genzyme/Sanofi BTK kinase inhibitor Immune thrombocytopenia Pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa (Keytruda Qlex)a Merck & Co. PD1-targeted mAb and an endoglycosidase to enable subcutaneous delivery Solid tumours approved for the intravenous formulation of pembrolizumab Elamipretide (Forzinity) Stealth Mitochondrial cardiolipin binder Muscle strength in Barth syndrome Imlunestrant (Inluriyo) Eli Lilly Selective oestrogen receptor degrader ER-positive, EGFR2-negative, ER1-mutated breast cancer Paltusotine (Palsonify) Crinetics Somatostatin receptor agonist Acromegaly Remibrutinib (Rhapsido) Novartis BTK kinase inhibitor Spontaneous urticaria Nerandomilast (Jascayd) Boehringer Ingelheim PDE4 inhibitor Idiopathic pulmonary fibrosis Elinzanetant (Lynkuet) Bayer Healthcare NK1 and NK3 receptor antagonist Vasomotor symptoms due to menopause Doxecitine plus doxribtimine (Kygevvi) UCB Pyrimidine nucleosides Thymidine kinase 2 deficiency Ziftomenib (Komzifti) Kura Menin inhibitor AML with a susceptible NPM1 mutation Plozasiran (Redemplo) Arrowhead ApoC-III-targeted siRNA Triglycerides in familial chylomicronemia syndrome Sevabertinib (Hyrnuo) Bayer Healthcare HER2 kinase inhibitor Non-squamous NSCLC with HER2 activating mutations Sibeprenlimab (Voyxact) Otsuka APRIL-targeted mAb Proteinuria in primary IgAN Lerodalcibep (Lerochol) LIB Therapeutics PCSK9-targeted adnectin LDL-C-lowering in hypercholesterolaemia Etripamil (Cardamyst) Milestone Calcium channel blocker Paroxysmal supraventricular tachycardia Zoliflodacin (Nuzolvence) Entasis/Innoviva Spiropyrimidinetrione bacterial type II topoisomerase inhibitor Urogenital gonorrhea due to Neisseria gonorrhoeae Depemokimab (Exdensur) GSK IL-5-targeted mAb Severe asthma, eosinophilic phenotype Aficamten (Myqorzo) Cytokinetics Cardiac myosin inhibitor Obstructive hypertrophic cardiomyopathy Narsoplimab (Yartemlea) Omeros MASP2-directed mAb Haematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy Tradipitant (Nereus) Vanda NK1 receptor antagonist Vomiting induced by motion 主要参考资料： 1) Nature Reviews Drug Discovery 25, 163 (2026) 2) Nature Reviews Drug Discovery 25, 81-87 (2026) 3) fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/novel-drug-approvals-2025 4) AACR.org

急性髓系白血病与慢性髓系白血病动物实验研究指南 博恩生物——临床前实验研究综合解决方案专家 博恩 · 前言 导读 一、指南总览 二、急性髓系白血病（AML）动物模型 2.1 AML 建模总原则 2.2 AML 常用人源细胞系模型 2.3 AML 细胞系异种移植模型 2.4 AML 同种免疫完整模型 （1）C1498 同种模型 （2）WEHI-3 同种模型 2.5 AML 转导移植模型 2.6 AML 系统播散与髓外浸润模型 （1）系统播散模型 （2）中枢或髓外浸润模型 2.7 AML 复发、微小残留病灶（MRD）与耐药模型 2.8 AML 项目升级路径建议 三、慢性髓系白血病（CML）动物模型 3.1 CML 建模总原则 3.2 CML 常用人源细胞系模型 3.3 CML 细胞系异种移植模型 3.4 CML 同种免疫完整模型 （1）BCR::ABL1 骨髓转导移植模型 （2）耐药突变衍生模型 （3）诱导性转基因 CML 模型 3.5 CML 系统病程深化模型 （1）系统病程模型 （2）急变期或高侵袭场景模型 （3）髓外浸润模型 3.6 CML 残留病灶、停药复燃与复发模型 3.7 CML 同种与细胞治疗相关模型 3.8 CML 项目升级路径建议 四、检测指标与阳性药体系 4.1 AML 通用检测指标 4.2 CML 通用检测指标 4.3 阳性药推荐 五、优势与局限 一、指南总览 血液肿瘤动物模型的选择，应避免直接沿用实体瘤中“皮下、原位、转移”的技术分类思路，更适合围绕疾病谱系、骨髓归巢、系统性播散、髓外浸润、免疫场景以及耐药阶段进行分层设计。对于急性髓系白血病和慢性髓系白血病项目，早期药效与剂量探索可优先采用细胞系模型或工程化驱动模型；当研究目标进一步延伸至骨髓微环境、脾肝浸润、外周血负荷、残留病灶以及停药复燃时，则应升级至静脉播散模型、骨髓移植模型、同种免疫完整模型或长期病程模型；若需评价双特异性抗体、CAR-T/NK、T 细胞衔接器（TCE）或依赖人源免疫系统发挥作用的药物，则更适合采用同种免疫完整平台、人源化免疫平台或人效应细胞桥接平台。 AML 与 CML 的建模逻辑，核心在于“分子驱动因素、归巢场景、免疫场景与复发阶段”的组合选择。AML 更强调骨髓浸润、分子分层、微小残留病灶和复发耐药；CML 更强调 BCR::ABL1 驱动、慢性期与急变期区分、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应答以及停药后的残留病灶。因此，一份具备实际应用价值的 AML/CML 动物模型用户指南，应服务于项目判断，即当前最关键的科学问题和研发问题应由哪一类模型来回答。 本指南聚焦两个主题，即急性髓系白血病动物模型与慢性髓系白血病动物模型。整体上建议采用“早筛建模—归巢验证—系统播散深化—复发与微小残留病灶补强—免疫确认”的递进式路径，以提升模型结果对临床开发的支持价值。 二、急性髓系白血病（AML）动物模型 2.1 AML 建模总原则 AML 模型的关键，在于能否稳定再现骨髓、外周血、脾脏、肝脏及其他器官中的白血病负荷，同时保留特定分子亚型、微小残留病灶和复发特征。对于 AML 项目，细胞系异种移植模型适合用于早期药效和剂量探索；同种免疫完整模型更适用于免疫治疗、肿瘤微环境以及宿主应答研究；转导移植模型则更适合开展驱动基因机制、病程演化及白血病干细胞研究；长期残留与复发模型则更加适合评价维持治疗和复发抑制策略。 2.2 AML 常用人源细胞系模型 AML 早期药效研究中常用的人源细胞系包括 MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3、HL-60、THP-1、Kasumi-1 和 KG-1 等。这些细胞系在分子背景、归巢能力、药物敏感性及免疫表型方面存在明显差异。MV4-11 与 MOLM-13 常用于 FLT3 相关项目或 menin 方向研究；OCI-AML3 常用于 NPM1 相关背景；Kasumi-1 常用于 RUNX1-RUNX1T1 背景；THP-1 与 HL-60 则常用于分化、炎症以及巨噬细胞相关研究。因此，AML 项目的细胞系选择，应优先围绕分子背景与项目问题展开，而不宜仅依据常用程度进行选择。 2.3 AML 细胞系异种移植模型 AML 常用的细胞系异种移植模型，通常由 MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3、HL-60、THP-1、Kasumi-1 等细胞系联合 NSG、NOG 或其他免疫缺陷小鼠构建。该类模型主要适用于小分子、抗体偶联药物（ADC）、抗体药物、联合方案及作用机制验证的早期药效筛选。 在造模方式上，可通过静脉注射建立系统性白血病负荷，也可采用皮下接种形成局部实体负荷。结合 AML 的疾病特征，通常更推荐静脉播散模型，因为这类模型更接近真实的骨髓归巢和系统性疾病负荷。治疗周期多为 2 至 5 周；若研究重点涉及维持治疗、停药反跳或微小残留病灶，则可将周期延长至 6 至 10 周。 该类模型常用检测指标包括外周血、骨髓和脾脏中的 hCD45，生物发光成像（BLI）、脾肝重量、体重、生存情况以及细胞凋亡和分化指标。阳性对照药物可选择阿糖胞苷、阿扎胞苷联合维奈克拉；对于 FLT3 项目，可加入 gilteritinib；针对 menin 方向，可参考 revumenib 或 ziftomenib。总体而言，该模型适合开展剂量探索、药代/药效（PK/PD）研究以及候选药物排序。若项目核心集中于免疫治疗、微环境应答或微小残留病灶与复发抑制，则建议尽早升级至同种模型或长期病程模型。 2.4 AML 同种免疫完整模型 AML 的同种模型在免疫治疗、宿主应答、髓系抑制环境和复发研究中的优先级，通常高于常规异种移植模型。常用平台包括 C1498 与 WEHI-3。 （1）C1498 同种模型 C1498 联合 C57BL/6 小鼠构成 AML 研究中经典的同种免疫完整模型之一，适合用于免疫检查点、STING、细胞治疗、炎症通路、骨髓微环境以及微小残留病灶与复发研究。该模型通常采用静脉注射建立系统性 AML 样疾病，也可依据特定研究需求采用腹腔或局部接种方式。若使用荧光素酶标记株，可实现连续动态追踪。 治疗周期一般为 2 至 4 周；若研究重点涉及残留病灶、复发及长期免疫记忆，可延长至 6 至 8 周。常用检测指标包括外周血白细胞负荷、骨髓及脾肝浸润、生物发光成像、生存、流式免疫分型以及细胞因子变化。该模型适用于研究宿主免疫系统与 AML 细胞之间的相互作用。对于双特异性抗体、免疫激动剂、T 细胞治疗及复发抑制项目，C1498 的优先级通常高于常规免疫缺陷模型。 （2）WEHI-3 同种模型 WEHI-3 或 WEHI-3B 联合 BALB/c 小鼠，可用于构建 AML 样系统性浸润模型，适合开展宿主炎症反应、药效早期筛选及免疫联合用药研究。该模型可通过静脉或腹腔接种建立脾肝浸润和系统性白血病负荷，治疗周期通常为 2 至 4 周。 检测指标主要包括外周血变化、脾脏重量、肝脾浸润、生存情况以及免疫细胞谱。WEHI-3 模型成模较为稳定，适合在 BALB/c 背景下开展免疫研究并获取系统性读数。作为 C1498 之外的补充平台，它有助于提高不同宿主背景下研究结论的稳健性。 2.5 AML 转导移植模型 AML 转导移植模型适用于驱动基因机制、白血病干细胞、疾病演化及特定分子亚型研究。例如 MLL-AF9、AML1-ETO、NUP98 融合以及 FLT3-ITD 协同模型等，均可通过骨髓细胞或造血祖细胞转导后再移植至受体小鼠建立。 该类模型更适合机制研究、驱动通路验证、白血病干细胞清除以及长期病程观察。通常的建模流程为：先转导特定驱动基因，再将相应骨髓细胞移植至同系受体小鼠以建立 AML。治疗周期一般为 3 至 10 周，具体取决于驱动基因特征及宿主背景。检测指标主要包括外周血异常、骨髓负荷、脾肝浸润、干细胞比例、生存情况以及分子标志物变化。对于研究目标集中于白血病起始和维持机制干预的项目，转导移植模型的价值通常高于普通细胞系模型。 2.6 AML 系统播散与髓外浸润模型 AML 不存在实体瘤意义上的传统“转移”模型，但具有明确的系统播散与髓外浸润场景，包括脾肝浸润、中枢神经系统浸润以及其他髓外器官负荷。因此，在 AML 用户指南中，更适合使用“系统播散与髓外浸润模型”这一表述。 （1）系统播散模型 AML 系统播散模型常采用 MV4-11-luc、MOLM-13-luc、C1498-luc、WEHI-3-luc 等细胞。该类模型适用于抗播散研究、骨髓归巢抑制研究、系统负荷控制研究以及长期生存研究。造模方法多为静脉注射，随后观察骨髓、脾肝和外周血中的疾病负荷。 常用检测指标包括生物发光成像、外周血中白血病细胞比例、骨髓负荷、脾肝重量和生存情况。该类模型最接近 AML 的“全身疾病负荷”概念，通常优先于皮下模型。 （2）中枢或髓外浸润模型 中枢或髓外浸润模型适用于评价中枢神经系统暴露、髓外白血病、晚期播散以及特殊器官屏障相关药物。该类模型可通过筛选高侵袭株、长期传代或采用特定接种路径建立。检测指标主要包括生物发光成像、脑膜或器官病理、脑脊液或组织负荷以及生存情况。该类模型更适用于穿越屏障药物、晚期播散抑制和复发高危场景，一般不建议作为所有 AML 项目的常规起始模型。 2.7 AML 复发、微小残留病灶（MRD）与耐药模型 当 AML 项目涉及微小残留病灶、停药复发、耐药克隆清除或维持治疗时，单纯短周期模型往往难以满足研究需求。此时更适合采用荧光素酶标记的系统播散模型、同种模型或转导移植模型，在短程诱导治疗后持续随访残留负荷与复发时间。 该类模型适用于微小残留病灶清除、维持治疗、复发抑制和耐药机制研究。其基本思路是先建立系统性 AML 负荷，再给予化疗或靶向药物，使疾病进入类似缓解状态，之后通过停药或减药观察残留病灶、复发时间以及再次给药后的应答。核心终点包括微小残留病灶水平、复发时间、生存情况、耐药亚群比例及骨髓残留负荷。对于维奈克拉联合方案、menin 抑制剂、免疫清除策略以及白血病干细胞项目，这类模型应作为关键验证平台，而非附属补充模型。 2.8 AML 项目升级路径建议 AML 项目建议采用以下递进路径：先以细胞系静脉播散模型开展早期筛选，再以同种模型或转导移植模型验证免疫和微环境相关问题，随后通过微小残留病灶与复发模型评估长期抑制效果，必要时再增加髓外浸润模型。对于聚焦 FLT3、NPM1、KMT2A 重排或白血病干细胞的项目，应优先加强分子分层和长期病程设计，以提高研究结果的解释力与转化价值。 三、慢性髓系白血病（CML）动物模型 3.1 CML 建模总原则 CML 的核心特征在于 BCR::ABL1 驱动的慢性髓系增殖性疾病过程，以及由慢性期向急变期的发展、TKI 应答和停药后的残留病灶。对于 CML 项目，最具代表性的模型通常包括 BCR::ABL1 驱动的骨髓转导移植模型、诱导性转基因模型、耐药突变模型和长期残留模型。相比之下，单纯的细胞系皮下模型只能提供有限的疾病信息。 3.2 CML 常用人源细胞系模型 CML 研究中常用的人源细胞系包括 K562、KU812 及部分 BCR::ABL1 阳性衍生模型。这类模型更适合体外机制验证及早期体内药效筛选，但对慢性期骨髓微环境、长期残留病灶和停药复燃的外推能力有限。因此，这类模型更适合作为早期筛选和工具性平台，不宜承担核心转化研究任务。 3.3 CML 细胞系异种移植模型 K562 或 KU812 联合 NSG、NOG 或 nude 小鼠，可用于建立 CML 细胞系异种移植模型。该类模型适合用于 TKI、蛋白降解剂、抗体偶联药物、联合方案以及初步药代/药效评价。 在造模方式上，可采用皮下接种形成局部负荷，也可通过静脉播散建立系统性疾病负荷。相较于皮下模型，系统性模型更接近 CML 的生物学特征。治疗周期通常为 2 至 4 周。检测指标包括肿瘤体积或生物发光成像、脾肝浸润、外周血负荷、CrkL/STAT5 磷酸化水平、体重和生存情况。常用阳性对照药物包括 imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib 和 asciminib。总体而言，该模型适合候选药初筛和 TKI 对比，但不宜单独用于判断慢性期控制、残留病灶清除或停药复燃能力。 3.4 CML 同种免疫完整模型 CML 的同种模型与 AML 并不完全相同。其最核心的平台并非天然存在的标准鼠源 CML 细胞系，而是 BCR::ABL1 转导骨髓移植模型及其衍生模型。这类模型本质上属于同系、免疫完整且驱动明确的平台，是 CML 研究中最具代表性的动物模型体系。 （1）BCR::ABL1 骨髓转导移植模型 该模型通过将 BCR::ABL1 转导的造血干细胞或造血祖细胞移植至经预处理的同系受体小鼠而建立，适合用于 TKI、STAMP 抑制剂、耐药突变、白血病干细胞、宿主免疫和残留病灶研究。模型可模拟 CML 样髓系增殖性疾病，具有较高的转化意义。 治疗周期中，TKI 干预通常持续 1 至 4 周；如需观察残留病灶和停药复燃，可延长至 6 至 12 周。常用检测指标包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓与脾脏浸润、BCR::ABL1 转录水平、CrkL/STAT5 信号变化以及生存情况。该模型可用于模拟慢性期样疾病，并用于研究 TKI 的敏感性与耐药性。对于真正以 CML 为核心的体内药效研究，该模型的优先级通常高于 K562 皮下模型。 （2）耐药突变衍生模型 耐药突变衍生模型可通过引入 BCR::ABL1 突变型转导移植体系，或采用相应耐药细胞模型建立，适用于评估 T315I 等耐药突变以及变构抑制剂和联合治疗策略。其建模思路是在 BCR::ABL1 驱动基础上加入耐药突变，进而形成耐药型 CML 模型。 常用检测指标包括白细胞负荷、脾脏重量、突变负荷、TKI 敏感性和生存情况。阳性对照药物可选择 ponatinib 和 asciminib。若项目目标是开发新一代 BCR::ABL1 抑制剂或通过联合方案克服耐药，该类模型应作为核心研究平台。 （3）诱导性转基因 CML 模型 诱导性转基因 CML 模型适用于研究疾病起始、慢性期维持、宿主背景影响以及停药后残留。该模型能够更加平稳地模拟疾病发生与持续表达过程，因此适合基础机制和长期病程研究。对于常规候选药物筛选项目，转导移植模型通常具有更高效率；而对需要深入机制研究或长期病程观察的项目，该模型更具优势。 3.5 CML 系统病程深化模型 CML 同样不存在实体瘤意义上的传统“转移模型”，但存在系统播散、急变期、髓外浸润以及脾大等关键场景。因此，在 CML 中更适合使用“系统病程深化模型”这一表述。 （1）系统病程模型 系统病程模型主要用于评价慢性期疾病控制、脾大改善、骨髓负荷抑制和生存情况。其核心读数包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓及脾脏浸润、BCR::ABL1 水平以及生存情况。该模型是评价 TKI 和病程控制药物的基础平台。 （2）急变期或高侵袭场景模型 急变期或高侵袭场景模型适用于研究慢性期向急变期的演进、耐药以及高侵袭性表型。该类模型可通过增加协同突变、长期传代、耐药筛选或采用特定构建方式实现更高侵袭性。常用检测指标包括未成熟细胞比例、器官浸润程度、疾病进展速度和生存情况。若项目聚焦于急变期 CML、联合阻断策略或难治阶段，该类模型应纳入研究体系，不宜仅依赖慢性期样平台。 （3）髓外浸润模型 髓外浸润模型适用于评价特殊器官负荷、晚期播散和高风险病程。该类模型更适用于高危阶段或急变阶段研究，一般不作为所有 CML 项目的常规平台。 3.6 CML 残留病灶、停药复燃与复发模型 若 CML 项目涉及无治疗缓解（treatment-free remission）、停药复燃、残留白血病干细胞或深层分子缓解维持，短周期模型通常难以满足研究要求。更适合采用 BCR::ABL1 转导移植模型，在 TKI 诱导缓解后进行停药随访，以观察残留病灶与复燃过程。 该类模型适用于深分子缓解、残留病灶清除、停药后复燃及白血病干细胞研究。研究思路通常为先建立 CML 样疾病，再通过 TKI 治疗使其进入深缓解样状态，随后停药或降阶治疗，并持续观察 BCR::ABL1 信号回升、血象变化以及复燃时间。核心终点包括分子残留、复燃时间、白血病干细胞比例、生存情况和再次治疗应答。对于 asciminib、联合清除残留病灶、TKI 停药策略及白血病干细胞靶向项目，该类模型应具有较高优先级。 3.7 CML 同种与细胞治疗相关模型 若项目涉及双特异性抗体、CAR-T/NK、免疫激动剂或细胞因子，单纯 CML 细胞系模型通常不足以支撑结论。更适合优先使用免疫完整的 BCR::ABL1 驱动模型，或在人源系统中加入效应细胞桥接体系。 该类模型适用于免疫募集、宿主反应和抗白血病免疫评估。检测指标主要包括白血病负荷、T/NK 细胞浸润、细胞因子变化、移植物抗白血病样效应以及生存情况。对于 CML 免疫治疗项目，仅依赖 K562 模型难以全面判断项目成败，因此应纳入免疫完整背景或人效应系统。 3.8 CML 项目升级路径建议 CML 项目建议采用以下递进路径：先以细胞系模型进行早期筛选，再通过 BCR::ABL1 转导移植模型验证真实病程，随后以耐药或急变模型开展深化研究，再以残留病灶与停药复燃模型进行补强，最后在免疫项目中引入免疫完整或人效应细胞桥接平台。对于聚焦 T315I、STAMP 抑制、深分子缓解或白血病干细胞的项目，应优先强化长期病程和停药设计，以提升研究深度。 四、检测指标与阳性药体系 4.1 AML 通用检测指标 系统性 AML 模型的核心终点主要包括外周血或骨髓中的 hCD45 或 mCD45、脾肝浸润、生物发光成像以及生存情况。对于同种 AML 模型，机制层面的关键终点主要集中于 CD8、调节性 T 细胞（Treg）、髓系细胞谱、细胞因子以及骨髓免疫微环境。对于微小残留病灶与复发模型，应重点观察残留病灶负荷、复发时间、生存情况以及耐药亚群比例。对于髓外浸润模型，核心终点则包括器官病理、生物发光成像、特殊器官负荷和生存情况。 4.2 CML 通用检测指标 CML 慢性期模型的核心终点包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓及脾脏浸润、BCR::ABL1 水平以及生存情况。耐药模型则应重点观察突变负荷、CrkL/STAT5 抑制情况、脾脏重量和生存情况。停药复燃模型的关键终点包括分子残留、复燃时间、白血病干细胞比例和生存情况。急变模型则更关注未成熟细胞比例、器官浸润、疾病进展速度和生存情况。 4.3 阳性药推荐 AML 研究中，常用阳性对照药物包括阿糖胞苷、阿扎胞苷联合维奈克拉；对于 FLT3 项目，可参考 gilteritinib；对于 menin 方向，可参考 revumenib 与 ziftomenib。CML 研究中，常用阳性对照药物包括 imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib 和 asciminib。 阳性药物的选择应与项目阶段保持一致。早期药效平台更强调对照体系的稳健性和信号强度，通常宜优先选择临床路径清晰、作用机制明确的标准药物。对于 menin 抑制剂、STAMP 抑制剂、残留病灶清除药物以及免疫联合药物，则建议在标准治疗基础上加入机制性参考药物，以提高对照体系的解释力。 五、优势与局限 AML 细胞系异种移植模型的主要优势在于标准化程度高、重复性较好，且适合用于早期筛选以及药代/药效研究；其局限在于缺乏完整免疫背景，骨髓微环境再现有限，对复发问题的外推能力也相对不足。AML 同种免疫完整模型的优势在于保留完整免疫系统，因此更适合免疫治疗、宿主应答和复发抑制研究；其局限在于鼠源疾病与人 AML 之间仍存在一定生物学差异。AML 转导移植模型的优势在于驱动明确、适合机制研究和长期病程观察；其局限在于建模过程复杂、实验周期较长且通量较低。 CML 细胞系模型的优势在于操作简便，适用于 TKI 初筛；其局限在于难以真实反映慢性期骨髓病程、残留病灶和停药复燃。CML 的 BCR::ABL1 驱动模型则最接近真实 CML 生物学，适合开展 TKI、耐药、白血病干细胞和停药复燃研究；其局限在于技术门槛较高，实验周期相对更长。 总体而言，AML 与 CML 动物模型选择的关键，在于当前研发问题能否由合适模型有效回答。对于 AML 项目，应优先保证系统性负荷、骨髓归巢及微小残留病灶与复发读数具备良好可解释性；对于 CML 项目，应优先保证 BCR::ABL1 驱动真实性、慢性期与急变期区分，以及停药复燃读数的可信度。建议整体采用“早筛建模—系统归巢验证—长期病程深化—复发补强—免疫确认”的递进式路径，以提高模型结果对临床开发的支持价值。 BIORN 长按左侧二维码，快速添加售前技术SD，我们将为您提供全面的临床前研究解决方案 官网丨www.biornscience.com BIORN 长按左侧二维码，关注公众号 我们将持续为您分享临床前研究综合解决方案路径 Email丨biornservice@163.com BIORN 如果您希望通过短视频的方式学习相关内容，请使用小红书APP扫描左侧二维码 更多学习资料丨请您前往官网 BIORN 关于博恩生物——临床前研究综合解决方案专家 聚焦临床前药效研究，提供面向研发需求的综合解决方案 南京博恩生物技术有限公司聚焦临床前药效学研究及相关实验服务，面向 biotech 公司、创新药企业及医药研发团队，提供以动物疾病模型、药效学评价、细胞实验、机制研究及配套检测为核心的研发综合解决方案。 我们理解企业客户真正看重的，不是某一项实验是否完成，而是模型是否匹配、方案是否成熟、研究是否稳定、数据是否能够支持项目判断与研发推进。 我们服务的是研发关键节点的真实需求 在临床前研发阶段，企业客户更关注研究效率、模型质量和结果价值。 无论是候选药物筛选、适应症方向验证，还是体内外药效评价与机制研究，项目推进都离不开清晰的方案设计、稳定的模型应用和丰富的检测支持。 因此，我们始终围绕企业研发中的关键问题，提供更具针对性的研究支持，而不是停留在单项实验交付层面。 超400种动物疾病模型，选择更多，匹配更准 模型资源，是临床前研究的重要基础。 博恩生物目前已建立超400种动物疾病模型，覆盖多个研究方向，能够满足不同适应症、不同药物类型和不同研发阶段的研究需求。 丰富的模型储备，意味着客户在项目推进中拥有更多选择空间，也更有利于快速匹配更适合的研究路径。 模型稳定，是药效研究可靠推进的重要前提 对于企业客户而言，模型数量重要，模型稳定性更重要。 我们持续重视模型体系的成熟度、稳定性和可重复性，帮助客户在研究过程中获得更可靠的实验基础，减少因模型不稳定带来的结果偏差和研发风险。 只有建立在稳定模型基础上的药效研究，才能真正提升数据参考价值和项目判断效率。 检测平台丰富，支持多维度研究验证 临床前研究不只是“做模型、看结果”，更需要多层级、多维度的数据支撑。 围绕动物实验与细胞实验，我们建立了较为丰富的检测平台，可提供病理、分子、生化、蛋白、核酸及相关功能指标分析服务，帮助客户实现从药效观察到机制验证的协同研究。 更丰富的检测能力，意味着更完整的数据支持，也意味着项目判断更有依据。 方案设计经验丰富，帮助项目少走弯路 在医药研发中，方案设计往往决定研究效率。 博恩生物在临床前药效研究相关方向积累了较为丰富的项目经验，能够围绕药物特点、适应症方向、研究目标和项目阶段，协助客户进行更有针对性的路径判断与方案设计。 我们更关注模型选择是否合理、指标设置是否科学、研究节奏是否清晰，以及不同实验模块之间能否顺畅衔接。 IND经验丰富，更理解企业研发逻辑 对于很多企业项目来说，研究支持不仅要满足当前实验需求，也要尽可能贴近后续研发推进要求。 博恩生物积累了较为丰富的 IND 相关研究支持经验，更理解企业客户在研究严谨性、数据完整性、项目节奏和方案成熟度方面的实际要求。 这使我们能够以更贴近研发逻辑的方式，为客户提供更具实用价值的研究支持。 研究综合解决能力强，助力项目高效推进 企业客户需要的，不是单点实验配合，而是能够围绕项目目标进行协同支持的合作团队。 博恩生物能够围绕药效学研究需求，整合动物疾病模型、细胞实验、检测分析和机制研究等多项能力，形成更具协同性的研发综合解决方案。  我们希望帮助客户实现的是： 模型匹配更高效， 研究推进更顺畅， 数据支撑更完整， 项目判断更有依据。 成为企业客户可信赖的临床前研究合作伙伴 对于 biotech 公司和医药企业而言，时间窗口、研发成本和项目判断都非常关键。 博恩生物希望以丰富的模型资源、稳定的研究体系、成熟的方案经验和更强的综合解决能力，为客户提供更可靠、更高效、更具研发价值的支持，助力项目更快向前推进。