The goal of this all-oral combination is to deliver safe and effective therapy for the largest portion of AML subtypes (NPM1mt, KMT2Ar, NUP98r
40-45%).

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06655246

/ Not yet recruiting临床1期

A Phase 1a/1b Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Antitumor Activity of the Oral Menin Inhibitor Ziftomenib in Combination with Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) After Imatinib Failure

In this clinical trial, the safety, tolerability, and preliminary antitumor activity of ziftomenib in combination with imatinib will be evaluated in adults with gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have been treated previously with imatinib.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

Kura Oncology, Inc.

NCT06397027

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase I Study Investigating the Combination of the Ziftomenib, Venetoclax and Azacitidine in Pediatric Relapsed and Refractory Acute Leukemias

To find the highest safe dose of ziftomenib that can be combined with venetoclax and azacitidine in pediatric participants with acute leukemia that has certain types of genetic mutations (changes).

开始日期2024-12-27

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与 Ziftomenib 相关的临床结果

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项与 Ziftomenib 相关的文献（医药）

2024-10-01·LANCET ONCOLOGY

Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial

Article

作者: Nie, Kun ; Patnaik, Mrinal M ; Pettit, Kristen ; Peterlin, Pierre ; Issa, Ghayas C ; Savona, Michael R ; Erba, Harry P ; Salamero, Olga ; Baer, Maria R ; Soifer, Harris S ; Shah, Mithun Vinod ; Walter, Roland B ; Kremyanskaya, Marina ; Rodríguez-Arbolí, Eduardo ; Berthon, Celine ; Adès, Lionel ; Grembecka, Jolanta ; Tabachri, Marilyn ; DeBotton, Stephane ; Leoni, Mollie ; Cierpicki, Tomasz ; Linhares, Brian M ; Altman, Jessica K ; Ray, Joshua ; Wang, Eunice S ; Mitra, Amitava ; Montesinos, Pau ; Foran, James M ; Heiblig, Mael ; Corum, Daniel ; Clegg, Bradley ; Fathi, Amir T ; Schiller, Gary ; Ahsan, Julie Mackey ; Dale, Stephen ; Papayannidis, Cristina

BACKGROUND:

Ziftomenib (KO-539) is an oral selective menin inhibitor with known preclinical activity in menin-dependent acute myeloid leukaemia models. The primary objective of this study was to determine the recommended phase 2 dose in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia based on safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary activity.

METHODS:

KOMET-001 is a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1/2 clinical trial of ziftomenib in adults with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia. Results of the phase 1 study, conducted at 22 hospitals in France, Italy, Spain, and the USA, are presented here and comprise the dose-escalation (phase 1a) and dose-validation and expansion (phase 1b) phases. Eligible patients were aged 18 years or older, had relapsed or refractory acute myeloid leukaemia, and had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or less. For phase 1a, patients (all molecular subtypes) received ziftomenib (50-1000 mg) orally once daily in 28-day cycles. For phase 1b, patients with NPM1 mutations or with KMT2A rearrangements were randomly assigned (1:1) using third-party interactive response technology to two parallel dose cohorts (200 mg and 600 mg ziftomenib). Primary endpoints were maximum tolerated dose or recommended phase 2 dose in phase 1a, and safety, remission rates, and pharmacokinetics supporting recommended phase 2 dose determination in phase 1b. Analyses were performed in all patients who received at least one dose of ziftomenib (modified intention-to-treat population). Phase 1a/1b is complete. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04067336, and the EU Clinical Trials register, EudraCT 2019-001545-41.

FINDINGS:

From Sept 12, 2019, to Aug 19, 2022, 83 patients received 50-1000 mg ziftomenib (39 [47%] were male and 44 [53%] were female). Median follow-up was 22·3 months (IQR 15·4-30·2). Of 83 patients, the most common grade 3 or worse treatment-emergent adverse events were anaemia (20 [24%]), febrile neutropenia (18 [22%]), pneumonia (16 [19%]), differentiation syndrome (12 [15%]), thrombocytopenia (11 [13%]), and sepsis (ten [12%]). Overall, 68 of 83 patients had serious adverse events, with two reported treatment-related deaths (one differentiation syndrome and one cardiac arrest). Differentiation syndrome rate and severity influenced the decision to halt enrolment of patients with KMT2A rearrangements. In Phase 1b, no responses were reported in patients treated at the 200 mg dose level. At the recommended phase 2 dose of 600 mg, nine (25%) of 36 patients with KMT2A rearrangement or NPM1 mutation had complete remission or complete remission with partial haematologic recovery. Seven (35%) of 20 patients with NPM1 mutation treated at the recommended phase 2 dose had a complete remission.

INTERPRETATION:

Ziftomenib showed promising clinical activity with manageable toxicity in heavily pretreated patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia. Phase 2 assessment of ziftomenib combination therapy in the upfront and relapsed or refractory setting is ongoing.

FUNDING:

Kura Oncology.

2024-08-01·BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY

Synergistic effects of the KDM4C inhibitor SD70 and the menin inhibitor MI‐503 against MLL::AF9‐driven acute myeloid leukaemia

Article

作者: Wang, Nan ; Huang, Wanling ; Zhu, Wenqi ; Ding, Yiyi ; Guo, Nini ; Ma, Xiaotong ; Ren, Qian

Summary:

MLL‐rearranged (MLL‐r) leukaemia is observed in approximately 10% of acute myeloid leukaemia (AML) and is associated with a relatively poor prognosis, highlighting the need for new treatment regimens. MLL fusion proteins produced by MLL rearrangements recruit KDM4C to mediate epigenetic reprogramming, which is required for the maintenance of MLL‐r leukaemia. In this study, we used a combinatorial drug screen to selectively identify synergistic treatment partners for the KDM4C inhibitor SD70. The results showed that the drug combination of SD70 and MI‐503, a potent menin‐MLL inhibitor, induced synergistically enhanced apoptosis in MLL::AF9 leukaemia cells without affecting normal CD34+ cells. In vivo treatment with SD70 and MI‐503 significantly prolonged survival in AML xenograft models. Differential gene expression analysis by RNA‐seq following combined pharmacological inhibition of SD70 and MI‐503 revealed changes in numerous genes, with MYC target genes being the most significantly downregulated. Taken together, these data provide preclinical evidence that the combination of SD70 and MI‐503 is a potential dual‐targeted therapy for MLL::AF9 AML.

2024-05-10·ACS Pharmacology & Translational Science

Pharmacological Analysis of NLRP3 Inflammasome Inhibitor Sodium [(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl][(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)({[(2S)-oxolan-2-yl]methyl})sulfamoyl]azanide in Cellular and Mouse Models of Inflammation Provides a Translational Framework

Article

作者: Smolak, Pamela ; Diamond, Christine ; Koller, Beverly H. ; Billinton, Andy ; Doedens, John R. ; Harrison, David ; Wescott, Heather ; Nguyen, MyTrang ; Watt, Alan P. ; Schooley, Ken ; Gabel, Christopher A.

Interleukin (IL)-1β is an apex proinflammatory cytokine produced in response to tissue injury and infection. The output of IL-1β from monocytes and macrophages is regulated not only by transcription and translation but also post-translationally. Release of the active cytokine requires activation of inflammasomes, which couple IL-1β post-translational proteolysis with pyroptosis. Among inflammasome platforms, NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) is implicated in the pathogenesis of numerous human disorders in which disease-specific danger-associated molecular patterns (DAMPS) are positioned to drive its activation. As a promising therapeutic target, numerous candidate NLRP3-targeting therapeutics have been described and demonstrated to provide benefits in the context of animal disease models. While showing benefits, published preclinical studies have not explored dose-response relationships within the context of the models. Here, the preclinical pharmacology of a new chemical entity, [(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl][(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)({[(2S)-oxolan-2-yl]methyl})sulfamoyl]azanide (NT-0249), is detailed, establishing its potency and selectivity as an NLRP3 inhibitor. NT-0249 also is evaluated in two acute in vivo mouse challenge models where pharmacodynamic/pharmacokinetic relationships align well with in vitro blood potency assessments. The therapeutic utility of NT-0249 is established in a mouse model of cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). In this model, mice express a human gain-of-function NLRP3 allele and develop chronic and progressive IL-1β-dependent autoinflammatory disease. NT-0249 dose-dependently reduced multiple inflammatory biomarkers in this model. Significantly, NT-0249 decreased mature IL-1β levels in tissue homogenates, confirming in vivo target engagement. Our findings highlight not only the pharmacological attributes of NT-0249 but also provide insight into the extent of target suppression that will be required to achieve clinical benefit.

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项与 Ziftomenib 相关的新闻（医药）

2025-01-16

·ioncology

2025 CASH丨邱少伟教授：2024年急性白血病进展综述

点击蓝字关注我们编者按急性白血病是一类严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，其治疗一直是医学领域的研究热点。2024年美国血液学会（ASH）年会上，急性白血病的诊疗研究取得了诸多重要进展，为临床实践带来了新的思路与希望。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱少伟教授在第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）上对急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的研究进展分别进行了详细阐述。《血液时讯》特整理成文，以飨读者。 01 AML研究进展（一）新型联合化疗方案崭露头角传统的“3+7”方案长期以来作为AML一线诱导治疗的标准，但仍有改进空间。在本次ASH会议中，众多新型联合方案成为研究焦点。山东大学齐鲁医院开展的研究（ASH P1521）探索了维奈克拉（VEN）联合伊达比星和阿糖胞苷用于初治AML患者的疗效。该研究纳入32例 18-60岁、ECOG 0-2分且先前未接受治疗的原发性AML患者。治疗方案为伊达比星（d1-3，12 mg/m²）、阿糖胞苷（d1-7，100 mg/m²）和口服维奈克拉（d4 100 mg、d5 200 mg、d6-11 400 mg）诱导治疗。结果显示，IAV方案在新诊断AML患者中具有显著的有效性和安全性，为AML一线治疗提供了新的有力选择。另一项针对老年适合强化疗的AML患者（Fit AML）的研究采用了VEN+克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替VEN+阿扎胞苷（AZA）的治疗策略（ASH Oral56）。研究纳入141例初治老年AML患者，关键纳入标准包括年龄≥50岁或＜50岁不适合标准诱导化疗、ECOG 0-2分且肝肾功能充分。结果显示，复合完全缓解（CRc）率达到86%，44%的患者接受了CR1移植。该方案为老年AML患者的治疗提供了新的有效途径，并凸显了分子遗传学特征在治疗决策和预后判断中的重要性。一项关于艾伏尼布（IVO）+VEN±AZA治疗IDH1突变血液恶性肿瘤的Ib/II期研究2024年更新了研究数据（ASH Oral219）。这项研究的主要纳入标准是年龄大于等于18岁，患有IDH1 R132突变的复发/难治性（R/R）AML，新诊断的高风险骨髓增生异常综合征和/或骨髓增殖性肿瘤，ECOG PS评分≤2，以及具备足够的心脏、肝脏和肾脏功能。主要排除标准则是先前暴露于VEN或IVO的患者。在这项研究中，主要终点为安全性，以及5周期内的客观缓解率（ORR）。结果显示，MDS/MPN、新诊断的AML（ND-AML）及R/R AML的CRc率分别为100%、94%和83%，整体人群的中位OS尚未达到，中位无事件生存期（EFS）为50.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为43.4个月。不同类型IDH1突变髓系肿瘤，接受IVO+VEN±AZA方案的疗效有所差异。（二）靶向药物治疗成果显著近年来，随着对AML发病机制的深入理解，靶向药物的研发与联合应用成为研究热点。 FLT3-ITD和FLT3-TKD突变在AML中较为常见，影响患者预后。研究表明，三联疗法去甲基化药物（HMA）+VEN+FLT3i在新诊断不适合强化疗FLT3突变AML患者中可获得持久缓解和令人鼓舞的OS（ASH Oral220）。其中，可评估应答者中，81%获得流式MRD阴性（灵敏度 10-4）。FLT3-ITD突变患者中位OS为28.1个月，2年OS率为57%；FLT3-TKD突变患者中位OS为39.3个月，2年OS率为76%。年龄、NPM1突变状态、ELN风险分层或是否接受造血干细胞移植（SCT）对 OS均无显著影响，但RAS通路突变与较差的OS相关。这提示在AML治疗中，针对FLT3突变的靶向治疗联合其他药物具有重要临床意义，同时RAS通路可能成为未来研究的重要靶点以改善不良预后患者的生存状况。 2024 ASH上，Menin抑制剂在复发/难治性（R/R）AML治疗中取得重要进展。多种Menin抑制剂如Revumenib、Bleximenib、Enzomenib、Ziftomenib、BN104等在不同阶段的临床试验中展现出一定疗效。在AUGMENT-101 II期研究中（ASH Oral221），Revumenib针对所有R/R KMT2A急性白血病患者，ORR达63.9%，CR+CRh率为22.7%，且在不同KMT2A易位类型患者中均有一定响应。在另一项研究中（ASH Oral216），Revumenib(SNDX-5613）与地西他滨/Cedazuridine（ASTX727）和维奈克拉的全口服组合（SAVE）用于R/R AML，ORR高达82%，CR/CRh率为48%，且在 KMT2A、NPM1突变及NUP98重排等不同亚组患者中均有一定的缓解率，同时MRD阴性率在可评估患者中也达到65%。 Ziftomenib联合强化诱导（7+3）治疗新诊断的NPM1-m或KMT2A-r AML患者的KOMET-007研究1a期中期结果显示，该方案在所有剂量水平上耐受性良好，临床活性强大，NPM1突变和KMT2A重排患者的CRc率分别高达100%和83%，MRD阴性率在不同剂量组也表现较好，均≥75%，且较高剂量的Ziftomenib未影响中性粒细胞和血小板的恢复时间（ASH Oral214）。这些结果表明Menin抑制剂在R/R AML及特定基因突变AML治疗中具有巨大潜力，有望为改善患者预后带来新希望。（三）移植策略研究新突破在AML治疗中，造血干细胞移植是重要策略之一。ASAP研究对R/R AML患者移植前是否需要挽救性化疗进行了探讨（ASH Oral776）。该研究将281例患者按1:1随机分为两组：诱导缓解组（RIST）接受3 g/m²阿糖胞苷（＞60岁患者为 1g/m²），d1-3每天两次，d3-5接受10 mg/m²米托蒽醌（HAM），序贯allo-HSCT；疾病控制组（DISC）在预处理和allo-HSCT之前进行疾病控制，推荐等待观察（w&w），但允许低剂量阿糖胞苷（LDAC）和单剂量米托蒽醌用于疾病控制。主要终点为移植后56天CR率。结果显示，两组的治疗成功率、无病生存期（DFS）和OS均无统计学差异，但诱导缓解组住院天数更多，不良事件数也更多。这一研究结果对R/R AML患者的移植策略选择具有重要指导意义，提示缓解深度并不改善R/R AML移植患者OS，AML疾病特征是唯一影响因素。 02 ALL研究进展（一）Ph +ALL诱导治疗新方案费城染色体阳性（Ph+）ALL是ALL中的特殊亚型，预后较差。本次 ASH会议上报道了两种新的诱导治疗方案。一项单中心、II期研究评估了达沙替尼+奥加伊妥珠单抗在新诊断 Ph+ALL患者中的疗效与安全性（ASH P1432）。研究纳入19例年龄≥18岁、新诊断的Ph+ALL患者，治疗方案包括达沙替尼（140 mg/d 或根据情况调整）和奥加伊妥珠单抗联合化疗，并设定了详细的疗程和剂量方案。结果显示，所有患者中疗程2结束时完全分子学反应（CMR）率为63%，疗程3结束时CMR率高达89.4%；第二个周期结束后MRD阴性率为68%，疗程3结束后提升至89.5%，其中方案1的7位患者在第2疗程结束后100%实现MRD阴性。中位随访1.1年期间未观察到患者复发。安全性方面，常见3-4级不良事件（发生率≥10%）包括COVID-19、呼吸困难、贫血和疲乏等。此外，在IKZF1异常及IKZF1 plus人群中该方案获益显著，IKZF1异常患者疗程3结束时CMR率达100%。这表明达沙替尼+奥加伊妥珠单抗方案在Ph+ALL诱导治疗中疗效显著，尤其对特定基因异常患者效果更佳，且安全性总体可控。另一项单臂、II期研究评估了贝林妥欧单抗+达沙替尼一线治疗新诊断 Ph+ALL患者的疗效与安全性。研究纳入63例患者，采用贝林妥欧单抗（28 μg/d）和达沙替尼（140 mg/d）联合治疗。主要研究终点为诱导治疗2个周期后分子学反应（CMR+PNQ），次要研究终点包括MRD水平降低、DFS和OS等。结果显示，该方案在IKZF1突变Ph+ALL患者中分子学反应率较低，IKZF1 plus患者中仅有1例达到分子学反应（9%，1/11），低于IKZF1缺失组和无IKZF1缺失组（27%，9/33）；中位随访18个月时，IKZF1 plus患者的总体生存率低于无IKZF1缺失患者和IKZF1缺失患者，分别为2%、100%和93%。该研究提示贝林妥欧单抗+达沙替尼联合方案在IKZF1异常患者中的疗效有待进一步优化，为后续研究提供了参考方向。（二）Ph阴性B-ALL治疗进展老年费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph-B-ALL）患者由于年龄和疾病特点，治疗面临诸多挑战。美国MD安德森癌症中心的一项开放标签、单中心I期研究对Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗（InO）±贝林妥欧单抗在≥60岁Ph-B-ALL患者中的疗效与安全性进行了长达10年的随访（ASH P1441）。更新数据显示，入组时未达到CR的77例患者中有76例（99%）达到最佳缓解CR/CRi；81例可评估患者中有93%患者达到MRD阴性。经过121个月的中位随访，mPFS为46.6个月，mOS为61.6个月，5年PFS率、OS率及持续缓解期（CRD）率分别为48.1%、50.1%和79.4%。分次加入InO的方案，中位PFS为61.6个月，3年PFS率高达65%，较未调整之前有显著提升。在数据截止日期时，33例患者（39.8%）存活。该研究表明，Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案对老年Ph-B-ALL患者有效且耐受性良好，能带来长期生存获益，为老年患者的治疗提供了重要参考方案。此外，还有研究探索了更低剂量化疗联合奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗在老年Ph-ALL患者中的应用（ASH P1442），结果显示CR/CRi率为92%，MRD阴性率为100%，1年PFS率为55.4%，1年OS率为73.8%，且安全性良好，3级不良事件发生率较低。这些研究为老年Ph-ALL患者的治疗提供了更多选择，有助于根据患者的具体情况制定个性化治疗方案。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）则开展了一项单臂、Ⅱ期研究（ASH P4199），旨在评估奥加伊妥珠单抗用于首次CR缓解但MRD阳性Ph-B-ALL患者的有效性，并评估MRD水平从基线到奥加伊妥珠单抗给药后的变化。关键入组标准包括年龄≥18岁，首次缓解（CR1）的Ph-B-ALL患者，未达MRD阴性或MRD阳性复发，ECOG评分为0-2分，主要器官功能正常，且无活动性或其他恶性肿瘤且预期生存期≤12个月。所有患者疗程1均接受InO（0.5 mg/m² D1，D8，D15）治疗。若经流式细胞术检测到MRD阳性，则继续接受疗程2的治疗。研究终点为第一个周期内MRD阴性率。根据研究设计完成奥加伊妥珠单抗治疗的患者，其MRD阴性率为100%。此外，8位患者在完成奥加伊妥珠单抗治疗后进行了异基因造血干细胞移植，没有肝静脉闭塞病（VOD）。截至2024年7月，共有15例患者处于缓解期，2例出现复发。因此，在B-ALL患者达到缓解的早期阶段使用奥加伊妥珠单抗作为巩固治疗，即使接受1个疗程的治疗，也可实现较高的MRD阴性率，且安全性良好，并未增加移植后发生VOD的风险。（三）R/R B-ALL治疗新成果在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）治疗方面，一项美国多中心II期研究评估了Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗的疗效（ASH P2811）。研究纳入133例CD22阳性、R/R B-ALL患者，根据奥加伊妥珠单抗的不同给药方式分为三种不同队列。结果显示，总体人群的ORR为86%，CR率60%，其中D-D队列ORR高达 100%；第1周期后和总体治疗后的MRD阴性率分别为53%、85%，D-D队列分别为74%和95%。中位随访40个月，总人群中位OS为21个月，3年OS率为45%；中位无复发生存期（RFS）为19个月，3年RFS率为44%。安全性方面，共在10例患者中观察到SOS。该研究表明，Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案可为R/R B-ALL 患者带来更高深度缓解及MRD转阴率，且显著改善患者的生存预后，同时通过调整药物剂量和给药方式可降低VOD等严重不良反应的发生风险。 03 总结与展望 2024年ASH会议在急性白血病治疗领域呈现出诸多重要进展。在AML方面，新型联合化疗方案如IAV方案和针对老年患者的VEN+克拉屈滨+LDAC交替VEN+AZA方案显著提高了缓解率和患者生存预后；靶向药物联合治疗尤其是Menin抑制剂的研究成果为R/R AML及特定基因突变AML患者带来新希望；造血干细胞移植策略的研究也为临床决策提供了更精准的依据。在ALL领域，针对Ph+ALL的达沙替尼+奥加伊妥珠单抗等方案在诱导治疗中取得良好疗效，老年Ph-B-ALL和R/R B-ALL的治疗也有新的突破，为不同类型和年龄段的患者提供了更多有效的治疗选择。然而，目前仍存在一些挑战。例如，部分靶向药物可能存在耐药性问题，联合治疗方案的最佳组合和剂量仍需进一步优化，不同治疗方案在不同种族和个体差异较大的患者中的普适性也有待进一步研究。未来，随着对白血病发病机制的深入探索、新型药物的研发以及临床研究的不断开展，有望进一步提高急性白血病的治愈率。邱少伟中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任华中科技大学同济医学院本科北京协和医学院医学博士美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者北京协和医学院硕士生导师天津市青年科技优秀人才以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床2期

2024-12-30

·智药邦

J Pharm Anal｜化学自然语言引导基于扩散的生成式类药分子编辑

扩散模型已成为分子设计与优化中的一种前沿范式。然而，大多数基于扩散的分子生成模型主要聚焦于2D图形或3D几何结构的建模，对分子序列扩散模型的研究相对较少。国际纯粹与应用化学联合会 (IUPAC) 命名系统与化学自然语言更为相似，而非有机化合物的SMILES编码。 2024年11月2日发表在Journal of Pharmaceutical Analysis上的研究论文Diffusion-based generative drug-like molecular editing with chemical natural language提出了一种基于IUPAC名称引导的条件扩散模型DiffIUPAC，用于从化学自然语言到化学语言 (SMILES) 的分子编辑。该研究探索了扩散模型的预训练生成性能能否迁移至化学自然语言领域。研究人员开发的DiffIUPAC是一种可控的分子编辑扩散模型，能够将IUPAC名称转换为SMILES字符串。评估结果显示，DiffIUPAC模型在语义规则捕捉方面优于现有方法，成功掌握了两种化学语言的语义规则。为了展示该模型在药物设计中的潜在应用，还进行了官能团编辑、类似物设计和Linker设计的案例研究。背景药物发现与开发对于克服人类疾病至关重要。在先导小分子药物的设计与优化阶段，往往需要探索庞大的类药化学空间。因此，高效搜索类药化学空间并筛选具有理想特性的药物仍是重大的挑战。传统的计算机辅助药物设计（CADD）技术，如相似性搜索、药效团模型、骨架跳跃、分子对接、定量构效关系（QSAR）模型、虚拟筛选和分子动力学等，被广泛应用于加速药物设计与筛选。随着硬件、计算方法和人工智能技术的发展，传统工具的性能得到了提升，并催生出新的研究范式。生成式深度学习在药物发现和开发中正发挥着越来越重要的作用。深度生成模型在提取药物特征、化学空间搜索和分子优化方面展现了巨大潜力。这些模型旨在捕捉训练集中分子及其性质的概率分布，提取独特的分子表示，并最终生成具有理想特性的创新分子。现有分子表示方法包括分子指纹、分子描述符、简化分子线性输入系统（SMILES）、分子图、国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）命名、IUPAC国际化学标识符（InChI）、分子图像和基于神经网络的表示。基于这些分子表示，分子生成模型可分为SMILES字符串生成模型、IUPAC名称生成模型、分子图生成模型、分子图像生成模型和3D分子生成模型。目前，深度分子生成模型主要采用序列（SMILES）和分子图进行训练。尽管SMILES字符串便于训练，但缺乏3D信息；分子图可以弥补这一缺陷，但涉及高维信息处理。两种表示方式虽然适合机器处理，但对人类而言难以精确编辑。近年来，大型语言模型（LLMs）在化学、药物发现、药物设计与优化以及材料科学等领域表现出色。LLMs在理解和生成类人文本方面具有显著潜力，有助于更直观、有效的人机交流。它们能协助解读科学文献、自动化化合物设计，并基于自然语言描述预测分子特性。这一能力至关重要，因为它让研究人员能够使用自然语言与计算模型互动，从而提升药物发现过程的可及性和效率。目前，分子主要通过化学语法（SMILES字符串）和化学自然语法（IUPAC名称）来描述。SMILES字符串广泛应用于分子的序列表示，设计上便于计算机化学信息处理；而IUPAC命名在有机化学中发挥重要作用，许多化学期刊和规范性协议要求对发表的有机结构使用IUPAC名称。图1展示了同一分子的SMILES字符串和IUPAC名称之间的差异。SMILES字符串通过原子和键表示分子，不适合随意添加或人类修改，而IUPAC名称由字母数字和特殊字符组成，更接近自然语言，便于人类理解和操作。基于Transformer架构的IUPAC名称生成模型已经存在。IUPAC名称允许领域专家根据具体应用编辑分子，是一种对人类友好的化学自然语言，便于片段或亚结构的编辑与设计。图1. 图示展示了同一分子在国际纯粹与应用化学联合会 (IUPAC) 命名和简化分子线性输入系统 (SMILES) 表示之间的差异。深度分子生成模型可大致分为六类：自回归模型（包括循环神经网络（RNN）、长短期记忆（LSTM）网络和Transformer模型）、变分自编码器（VAEs）、生成对抗网络（GANs）、流模型、扩散模型和混合模型。近年来，扩散模型作为新兴生成建模范式在生物信息学、计算生物学、分子设计以及图像和视频生成中取得了显著成功。然而，大多数基于扩散的分子生成模型主要聚焦于2D图或3D几何结构，针对序列的扩散模型研究较少。尽管已有基于SMILES的扩散分子生成模型，但尚未出现基于IUPAC名称的扩散生成模型。结合条件扩散模型与化学自然语言和化学语言的序列到序列分子生成模型，将有助于弥合扩散模型与分子编辑之间的差距。研究人员利用条件扩散模型进行从化学自然语言到化学语言的分子编辑，探索扩散模型的卓越生成性能是否能迁移到化学自然语言领域。我们提出了DiffIUPAC，一种可控的分子编辑扩散模型，能够从IUPAC名称生成SMILES字符串。结果显示，我们提出的模型优于参考方法，成功捕捉了两种化学语言的规则及其映射关系。DiffIUPAC能够基于给定的IUPAC名称及其遮蔽部分生成分子结构。化学空间与骨架分析表明，该模型在特定约束条件下生成具有多样骨架的相似分子。在蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）调节剂的类似物设计和连接体编辑中，DiffIUPAC生成了候选化合物，具有更好的类药性和对接亲和力。案例研究展示了DiffIUPAC在类似物设计和Linker编辑中的优势和应用潜力。数据与方法数据准备和Tokenizer 所有分子的规范化SMILES字符串和IUPAC名称对均从PubChem数据库获取。数据清洗之后，使用RDKit计算了所有分子的以下理化性质：分子量 (MolWt)、正辛醇/水分配系数 (LogP)、可旋转键 (ROTB)、氢键供体 (HBD)、氢键受体 (HBA)、拓扑极性表面积 (TPSA)、合成可达性评分 (SAscore) 和药物相似性定量估计 (QED)。为获得高质量的类药数据集，研究人员按照以下标准进行筛选：100≤MolWt≤900、-5≤LogP<8、SAscore<4、ROTB<10、HBD<5、HBA<10、TPSA<150和QED≥0.3。研究人员首先对序列进行了分词处理。分词器将IUPAC名称和SMILES字符串分解为可作为离散元素处理的信息块，从而使化学信息的分析和建模更加高效和准确。研究人员构建了一个基于规则的IUPAC分词器，将IUPAC名称转换为表示片段、官能团、子结构、立体化学和分子的词元。IUPAC分词器排除了非常罕见或不重要的名称，排除标准基于其在化学信息学中的频率和相关性，确保研究重点集中在重要且常见的化学结构上。对于SMILES字符串，我们采用基于字符的分词方式。模型架构扩散模型是一种生成模型，包括一个迭代的前向扩散过程和一个学习得到的逆扩散过程。在前向扩散过程中，随机噪声逐渐加入真实样本中，逐步破坏训练数据，直到真实样本变得不可识别。在逆扩散过程中，随机噪声被逐步去噪以恢复真实样本。训练完成后，模型可以通过从正态分布（随机噪声）生成特征，并对这些特征进行去噪，来创建新的高质量样本。研究人员提出的受控分子编辑扩散模型DiffIUPAC。为了将扩散模型应用于IUPAC名称到SMILES字符串的设置中，使用编码器-解码器Transformer架构扩展了SeqDiffuSeq文本扩散模型。前向扩散过程逐步向真实的SMILES数据添加噪声，使其逐渐变为随机噪声，以便在训练中破坏数据结构。这一过程将SMILES字符串通过嵌入函数映射为向量表示，并在每一步加入高斯噪声，最终生成完全随机的噪声序列，为后续的逆向扩散提供基础。逆向扩散过程通过学习到的去噪过程逐步去除噪声，以恢复原始SMILES序列或生成新的SMILES样本。该过程条件化于输入的IUPAC名称，以确保生成的SMILES与输入相关联。通过在每个时间步从噪声状态逐步去噪，逆向扩散最终恢复或生成具有高保真度的SMILES序列。图2：DiffIUPAC架构概述基线方法研究人员将DiffIUPAC与以下基线方法进行了比较： C5T5：C5T5使用IUPAC名称作为分子表示，通过变体条件Transformer训练一个自监督的预训练T5模型，以实现有机分子的控制生成。C5T5首先生成新的IUPAC名称，然后将其转换为SMILES字符串。 TransAntivirus：TransAntivirus通过连接两个变体条件Transformer模型，根据IUPAC名称生成SMILES字符串。 iupacGPT：iupacGPT使用IUPAC名称作为分子表示，基于GPT-2化学自然模型开发轻量级的分子生成和性质预测模型。 DiffSeqMol：DiffSeqMol以SMILES字符串作为分子表示，提出了基于扩散模型的分子序列到序列生成模型。结果与讨论可控制的分子生成为了展示DiffIUPAC如何让用户和领域专家根据自身直觉和具体需求选择分子的编辑位置，用户可以通过在IUPAC名称中用“”替换可以修改的位置。模型在填充完整分子的同时，会自动替换局部子结构。这种功能在药物发现中的先导化合物优化等任务中非常有用。我们以DKY709为例，这是一种用于癌症免疫治疗的选择性IKZF2分子胶降解剂。DKY709的IUPAC名称为3-[6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione。将“piperidine-2,6-dione”屏蔽为“*”后，得到的输入IUPAC名称为“3-[6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]*”，用于生成新分子（图3）。这种方法允许DiffIUPAC在保留结构的前提下，通过用不同的官能团替换被屏蔽的区域，生成新颖的分子。模型生成的有效化合物显示，指定的子结构保持不变，而屏蔽区域被化学上可行的各种官能团替换。图3展示了一些代表性结构，展示了用于替换屏蔽区域的多样官能团。这种精确控制分子不同部分的能力使DiffIUPAC成为化学家优化先导化合物或探索新化学实体的有力工具，特别适用于进行目标性官能团修饰。图3 模型生成的分子插图类似物设计在类似物设计中，通过生成从少量活性分子衍生的类药类似物库，以便进一步的虚拟筛选。我们利用DiffIUPAC模拟了药物类似物的设计过程。以BCL-xL抑制剂A-1331852为例，该药物通过阻断蛋白-蛋白相互作用(PPI)诱导肿瘤细胞凋亡。通过屏蔽其IUPAC名称的特定部分，生成了新的类似物。模型生成了3,000个有效分子，并筛选出与A-1331852具有相似结构的674个分子。随后，我们通过分子对接筛选潜在的BCL-xL候选抑制剂，结果显示549个类似物的对接评分高于A-1331852。最终，368个分子表现出更好的PPI靶向类药特性(QEPPI)和对接得分，表明DiffIUPAC生成的结构改进了A-1331852与BCL-xL的相互作用特性。经过可视化分析，选取了一个对接表现优异的分子进行进一步研究。雷达图分析表明，生成的命中化合物具有更好的PPI靶向类药特性，具备进一步实验评估的潜力。图4 （A）输入屏蔽的国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）名称A-1331852，用于生成类药物类似物（突出显示IUPAC名称中屏蔽的子结构，替换为“*”）。（B）Bcl-xL与A-1331852抑制剂的对接姿势和A-1331852物理化学性质的雷达图。（C）Bcl-xL与生成的模拟物的对接姿态，以及物理化学性质的雷达图。氢键显示为蓝色虚线。π-阳离子相互作用显示为灰色虚线。 Linker设计片段药物发现（FBDD）常用于引领化合物的发现和优化，其中一种策略是通过连接片段优化分子的性质和亲和力。以破坏menin-MLL相互作用的抑制剂Ziftomenib为例，通过屏蔽其IUPAC名称中的连接子部分生成新分子。我们采样了1,000个有效分子，筛选出572个与Ziftomenib结构相似的分子。在对接筛选中，10个新分子的对接得分优于Ziftomenib。通过QEPPI评估类药性，7个化合物的QEPPI评分超过了Ziftomenib。进一步的对接分析显示，生成的命中化合物在menin结合位点表现出增强的相互作用，雷达图分析也显示出较好的类药性和PPI靶向性，表明新连接子在维持药物性质的同时增强了结合亲和力。这些结果表明，生成的新连接子在克服PPI药物发现中的挑战方面具有潜力。图5 （A）输入屏蔽的国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）名称Ziftomenib以生成接头（突出显示IUPAC名称中屏蔽的接头，替换为“*”）。（B）Menin与Ziftomenib的对接姿态，以及Ziftomeni物理化学性质的雷达图。（C）梅宁与生成化合物的对接姿态，以及物理化学性质的雷达图。氢键显示为蓝色虚线，卤素键显示为石灰虚线，π-阳离子相互作用显示为灰色虚线。结论本研究提出了一种从化学自然语言（IUPAC名称）到化学语言（SMILES）的受控分子编辑条件扩散模型。该模型可以根据屏蔽的IUPAC名称生成具有不同官能团约束的全新分子，为先导化合物设计的早期阶段提供候选结构。然而，先导化合物的设计和优化，尤其是生物相互作用的考虑，还需要超出DiffIUPAC能力范围的计算或实验步骤。综合评估显示，DiffIUPAC模型成功捕捉了两种化学语言的规则及其映射关系，实现了受控的约束分子编辑。在分子生成中，DiffIUPAC在有效性、新颖性和多样性等指标上超越了基线方法。与基于SMILES的分子生成模型相比，IUPAC名称可以用于局部分子编辑，帮助领域专家进行分子设计和优化。在基于IUPAC名称的生成模型中，DiffIUPAC优于基于Transformer的模型，并首次探索了基于IUPAC名称的序列扩散生成建模。通过DiffIUPAC，我们展示了可以通过编辑IUPAC名称设计新的类似物和连接片段。我们结合条件扩散模型与Transformer神经网络来识别IUPAC名称和SMILES字符串规则之间的映射模式。结果表明，DiffIUPAC可以根据屏蔽的IUPAC名称生成具有子结构约束的新分子，并可用于先导化合物设计和优化过程，如构建虚拟库、设计类似物和创建连接子。未来，将更多维的数据和方法（如强化学习）结合起来，有望满足多目标药物优化和设计需求。结合3D/4D分子结构数据将实现从IUPAC名称到3D结构的分子或材料设计。参考资料 Jianmin Wang, Peng Zhou, Zixu Wang, Wei Long, Yangyang Chen, Kyoung Tai No, Dongsheng Ouyang, Jiashun Mao, Xiangxiang Zeng, Diffusion-based generative drug-like molecular editing with chemical natural language, Journal of Pharmaceutical Analysis,2024,101137. https://doi.org/10.1016/j.jpha.2024.101137 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。

生物类似药

2024-12-21

·精准药物

FDA 批准首个 Menin 蛋白互作抑制剂上市，用于治疗急性白血病

FDA 已批准 Syndax 的 revumenib (Revuforj)，用于治疗赖氨酸甲基转移酶 2A (KMT2A) 易位的急性白血病。Revumenib 是第一个上市的 menin 抑制剂，但 Kura 的 ziftomenib 以及其他小分子竞争者可能会在未来几年加入进来。 KMT2A 重排发生在大约 5-10% 的急性白血病中。KMT2A基因(KMT2Ar)重排会导致一种恶性急性白血病，预后极差，复发率高。据估计，超过95%的KMT2Ar急性白血病患者有KMT2A易位，这是一种重排，发生在一条染色体的一部分断裂并与另一条染色体融合时。在KMT2A急性白血病中，KMT2A融合蛋白与称为menin的蛋白结合驱动白血病原转录途径的激活。抑制menin-KMT2A相互作用已被证明可改变包括分化标记在内的多种基因的转录。Dana-Farber 癌症研究所血液病研究员 Scott Armstrong表明，menin 抑制剂也可能对带有NPM1 突变的白血病具有活性，这种突变存在于大约 30% 的病例中。人们对 menin 抑制的兴趣可以追溯到 20 多年前，斯坦福大学癌症生物学家 Michael Cleary 及其同事证明，通过基因阻断组蛋白甲基转移酶 KMT2A 和支架蛋白 menin 之间的相互作用可以预防小鼠白血病。众所周知，这些蛋白质与蛋白质之间的相互作用很难用药物来控制，但现在密歇根大学的化学家 Jolanta Grembecka 和 Tomasz Cierpicki发现了能够抑制蛋白互作的 menin 抑制剂。Revuforj作为首款获批的口服小分子menin抑制剂，其治疗原理是通过靶向menin-KMT2A相互作用，抑制KMT2A的活性，阻止染色质上特异性融合复合物的形成，导致HOX和MEIS1转录下调，促进KMT2Ar或NPM1突变（mNPM1）的白血病细胞分化和凋亡，从而将白血病细胞恢复为正常血细胞。Menin 抑制剂消除了分化过程中的致癌作用，使恶性、停滞、自我更新的细胞成熟并死亡。 Syndax 在开放标签 I/II 期 AUGMENT-101 试验中证明了其首创药物的疗效，该试验包括 104 名患有KMT2A易位的复发或难治性急性白血病患者的单臂队列。FDA 表示，该队列中完全缓解（CR）加部分血液学恢复（CRh）的 CR 率为 21%，中位 CR+CRh 持续时间为 6.4 个月。该试验的早期结果于 2024 年发表在 Journal of Clinical Oncology 上。该药物的标签上有一个黑框，指出细胞分化综合症的风险，分化细胞在细胞周期的封锁被解除后可能会发生致命的积累。该标签还警告 QTc 间期延长和胚胎-胎儿毒性。分析师预测，假设 menin 抑制剂在NPM1突变疾病中发挥作用，其市场价值可达数十亿美元。11 月，Syndax 报告AUGMENT-101 试验的突变NPM1队列中 CR+CRh 率为 23%，中位缓解持续时间为 4.7 个月。这些结果披露后，该公司股价下跌了 25%。Syndax 预计于 2025 年在该领域申请批准，组合试验也在进行中。 Kura 正在推进 Grembecka 和 Cierpicki 的小分子方法。该公司预计将于 2025 年向 FDA 申请批准 ziftomenib 治疗NPM1突变的 AML。11 月，Kyowa 支付了 3.3 亿美元的预付款和高达 12 亿美元的里程碑费用，以获得该药物的权利。其他正在进行临床开发的 menin 抑制剂包括强生 (J&J) 的 JNJ-75276617 和住友 (Sumitomo) 的 enzomenib/DSP-5336。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床2期上市批准

100 项与 Ziftomenib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	美国	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	比利时	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	加拿大	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	法国	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	德国	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	意大利	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	西班牙	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
NPM1突变急性髓系白血病	临床2期	英国	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
混合表型急性白血病	临床2期	美国	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12
混合表型急性白血病	临床2期	比利时	Kura Oncology, Inc.	2019-09-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	-	-	Ziftomenib 200 mg	鹹膚繭襯鹹鬱鑰鹹繭構(壓鬱觸構鹹觸廠選窪醖) = 艱醖淵鏇鬱繭觸膚壓衊觸鑰膚願襯鹹遞製簾網 (壓範鹽網醖齋範鏇範製 ) 更多	-	2024-12-08
				Ziftomenib 400 mg	鹹膚繭襯鹹鬱鑰鹹繭構(壓鬱觸構鹹觸廠選窪醖) = 願襯蓋糧願構夢顧獵淵觸鑰膚願襯鹹遞製簾網 (壓範鹽網醖齋範鏇範製 ) 更多
ASH2024	N/A	-	-	Ziftomenib 200 mg	夢簾窪遞積餘襯艱範鹽(範顧顧遞窪衊鬱憲築獵) = 顧獵簾糧衊構選遞衊選鹹範鹽餘淵夢醖繭範醖 (製壓構範窪繭築鹹襯憲 )	-	2024-12-07
				Ziftomenib 400 mg	夢簾窪遞積餘襯艱範鹽(範顧顧遞窪衊鬱憲築獵) = 鹹繭膚鏇膚窪衊範網築鹹範鹽餘淵夢醖繭範醖 (製壓構範窪繭築鹹襯憲 )
NCT04067336 (KOMET-001, Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病 NPM1 Mutation \| KMT2A Rearrangement	83	Ziftomenib 50-1000 mg	齋選廠夢蓋糧鬱壓淵窪(築獵膚範蓋積鏇網獵憲) = the most common grade 3 or worse treatment-emergent adverse events were anaemia (20 [24%]), febrile neutropenia (18 [22%]), pneumonia (16 [19%]), differentiation syndrome (12 [15%]), thrombocytopenia (11 [13%]), and sepsis (ten [12%]). 襯壓構構願壓繭鹽簾壓 (衊鹹襯壓憲醖鬱廠窪範 ) 更多	积极	2024-10-01
NCT05735184 (KOMET-007, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	伴有 11q23 异常的急性髓系白血病 \| NPM1突变急性髓系白血病一线 KMT2A Rearrangement \| NPM1 Mutation	20	ziftomenib+SOC	夢鏇鬱鏇願鏇蓋醖遞積(遞願憲鹹選蓋餘範鹹餘) = No differentiation syndrome events of any grade were reported, and no dose-limiting toxicities, evidence of QTc prolongation, drug-drug interactions or additive myelosuppression were observed. 齋繭糧糧鑰選簾鑰鏇範 (願襯選積顧願顧窪壓壓 )	积极	2024-01-30
				ziftomenib+SOC (ziftomenib and 7+3)
NCT04067336 (KOMET-001, SOHO2023)	临床1/2期	NPM1突变急性髓系白血病 FLT3 \| IDH1/2 \| NPM1	29	Ziftomenib 600mg	醖觸遞醖構遞窪襯築鏇(顧蓋糧蓋鬱艱鏇鬱膚願) = developed in 1 of 29 patients, detected at C4D28; the patient maintained stable disease through cycle 7 襯鬱鹹獵餘積膚醖繭鏇 (範衊顧獵艱繭構鹹蓋齋 ) 更多	积极	2023-09-01
NCT04067336 (KOMET-001, EHA2023)	临床1/2期	谱系不明的急性白血病 \| 复发性急性髓细胞白血病 \| 混合表型急性白血病 ... 更多	-	Ziftomenib	糧廠糧壓壓窪廠壓壓糧(築構鑰構網遞艱艱膚醖) = 淵糧艱鹽膚壓蓋範網淵範膚獵醖觸蓋鏇網壓願 (蓋願積製範遞繭鹽衊艱 ) 更多	-	2023-06-08
NCT04067336 (KOMET-001, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病	-	Ziftomenib 200 mg	製遞鑰窪憲願簾壓艱鏇(遞淵築蓋願簾範構鬱糧) = 鏇繭憲積網鹽顧衊製觸衊糧鏇簾構膚網鹽簾製 (窪製鑰繭鑰夢廠衊艱艱, 0 ~ 26.5) 更多	积极	2022-11-15
				Ziftomenib 600 mg	製遞鑰窪憲願簾壓艱鏇(遞淵築蓋願簾範構鬱糧) = 窪鹽繭憲壓餘糧鬱繭餘衊糧鏇簾構膚網鹽簾製 (窪製鑰繭鑰夢廠衊艱艱, 5.5 ~ 57.2) 更多