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在众多参与前列腺癌进展的分子机制中，雄激素受体（AR）信号通路仍然是目前最成熟、临床可操作性最高的治疗靶点。在肿瘤细胞中，雄激素与AR结合后会诱导受体构象改变、二聚化及核转位，随后通过结合DNA上的雄激素反应元件，激活一系列促进细胞增殖、存活和分化的基因表达程序。前列腺癌对这一通路的依赖，使雄激素剥夺治疗（ADT）成为晚期疾病的重要基础治疗手段。 然而，初始治疗有效并不意味着能够长期控制疾病。随着治疗压力持续存在，肿瘤细胞可以通过AR基因扩增、配体结合结构域突变、受体剪接变体表达以及肿瘤内雄激素合成增强等方式，重新建立AR信号。 AR-V7是其中具有代表性的剪接变体，由于缺少正常受体的配体结合结构域，即使雄激素水平下降，也能够在一定程度上维持转录活性，并与患者对部分新一代AR通路抑制剂反应不佳有关。此外，糖皮质激素受体旁路激活、肿瘤谱系可塑性以及其他促生存通路的代偿，也会削弱持续抑制AR所产生的治疗效果。 围绕这些耐药机制，临床已经形成了较为成熟的AR靶向药物体系。阿比特龙通过抑制CYP17A1，减少肾上腺及肿瘤内雄激素的生成；恩杂鲁胺、阿帕他胺和达罗他胺则通过拮抗AR，干扰受体激活及后续转录过程。 图1：雄激素受体信号通路，以及雄激素受体（AR）抑制剂的作用机制 与此同时，药物研发正在从传统受体拮抗进一步向受体降解和非配体结合结构域靶向拓展。以ARV-110（bavdegalutamide）为代表的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），试图通过促进AR蛋白降解，突破部分传统拮抗剂难以克服的耐药问题。针对AR氨基端结构域的药物，则希望覆盖部分不再依赖配体结合结构域的异常受体。 如果说AR是前列腺癌治疗中最成熟的靶点，那么前列腺特异性膜抗原（PSMA）则体现了精准诊断与靶向治疗相结合的发展方向。PSMA由FOLH1基因编码，是一种在前列腺癌细胞表面显著高表达的跨膜糖蛋白，其表达水平通常会随肿瘤分级、转移负荷和去势抵抗性进展而升高。更重要的是，PSMA能够在配体结合后发生内化，使其不仅可以用于识别肿瘤，还能够作为放射性核素、抗体偶联药物及其他治疗载荷进入肿瘤细胞的递送入口。 PSMA靶向放射性配体治疗是这一领域最具代表性的临床成果。镥-177标记的PSMA-617，即177Lu-PSMA-617（Pluvicto），能够将β射线相对选择性地递送至PSMA阳性肿瘤病灶。该药在相关临床研究中改善了患者的影像学无进展生存期和总生存期，并已用于特定适应症下的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。与此同时，68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL等PET显像示踪剂已经应用于肿瘤分期、复发检测及转移灶定位，为患者筛选和治疗反应评估提供了重要工具。除放射性配体外，PSMA靶向双特异性T细胞衔接器、抗体偶联药物及CAR-T等细胞治疗也在探索之中。 图2：前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌进展中的作用 不过，PSMA并也存在一些局限。不同病灶之间的PSMA表达可能存在差异，部分高度侵袭性或神经内分泌分化肿瘤甚至可能出现PSMA表达降低，从而影响治疗效果。此外，正常唾液腺、肾脏和小肠等组织也存在一定程度的PSMA表达，放射性治疗可能引起口干、肾脏毒性等不良反应。 DNA损伤应答（DDR）通路则为另一类患者提供了不同于雄激素抑制的治疗机会。前列腺癌细胞需要依靠DNA损伤修复系统维持基因组稳定，而部分晚期患者存在同源重组修复（HRR）相关基因异常，包括BRCA1、BRCA2、ATM和PALB2等。 图3：DNA 损伤修复（DDR）通路，及其在前列腺癌进展中的作用 PARP抑制剂是DDR靶向策略中的重要组成部分。奥拉帕利和芦卡帕利等药物通过抑制PARP介导的DNA修复，使修复能力本已受损的肿瘤细胞进一步积累DNA损伤，最终导致细胞死亡。这种合成致死机制在BRCA1/2异常肿瘤中尤为重要。 另一方面，错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）也可能使肿瘤产生较高的新抗原负荷，从而提高其对免疫检查点抑制剂的敏感性。帕博利珠单抗因此成为特定分子亚型患者值得考虑的治疗选择。不过，DDR靶向治疗的效果仍受到基因异常类型、肿瘤异质性和继发耐药的影响。 随着AR靶向治疗不断深入，前列腺癌还暴露出一个更加棘手的问题，即肿瘤细胞可以改变自身的分化状态，以逃避原有治疗机制。神经内分泌前列腺癌（NEPC）就是其中具有代表性的类型。这类肿瘤通常在长期AR通路抑制的选择压力下形成，表现为AR表达降低、PSA分泌减少、内脏转移倾向增加以及对传统前列腺癌治疗反应较差。 对于这类疾病，继续单纯抑制AR往往难以获得理想效果，治疗重点必须转向新的分子依赖性。 图4：神经内分泌分化靶点在前列腺癌发生与进展中的作用 围绕这些机制，DLL3、EZH2、LSD1和BCL2等靶点逐渐进入药物研发视野。DLL3在部分神经内分泌肿瘤中高表达，因此可用于探索双特异性T细胞衔接器和靶向放射性配体；EZH2抑制剂试图解除异常的转录抑制，恢复部分肿瘤细胞对治疗的敏感性；LSD1抑制剂则着眼于神经内分泌转录程序的维持；BCL2抑制剂维奈克拉则针对部分NEPC可能存在的抗凋亡依赖。 除信号通路和细胞分化状态外，代谢重编程也是前列腺癌适应治疗压力的重要机制。肿瘤细胞需要持续获得能量、合成原料并维持氧化还原平衡，因此会根据疾病阶段和微环境变化调整代谢方式。早期雄激素依赖性前列腺癌具有较突出的脂质代谢特征，而晚期及去势抵抗性肿瘤往往表现出更明显的代谢可塑性，包括糖酵解增强、谷氨酰胺利用增加、脂肪酸合成活跃以及线粒体底物利用方式改变。 图5：前列腺癌中的代谢重编程 即使在氧气供应相对充足的条件下，部分肿瘤细胞仍倾向于通过有氧糖酵解生成乳酸，这种效应的代谢模式能够支持快速生长，并通过改变肿瘤微环境促进侵袭、血管生成和免疫抑制。与此同时，谷氨酰胺能够转化为谷氨酸和α-酮戊二酸，为三羧酸循环、核苷酸合成和抗氧化系统提供支持。 在MYC信号活跃的肿瘤中，谷氨酰胺依赖性可能进一步增强。此外，SREBP1和脂肪酸合酶FASN参与胆固醇及脂肪酸合成，而CPT1A介导的脂肪酸氧化则有助于肿瘤在营养受限或代谢压力下维持能量供应。这些变化共同构成了肿瘤细胞应对环境变化的重要生存机制。 Wnt/β-catenin信号通路同样参与前列腺癌的增殖、侵袭、上皮—间质转化和治疗耐药。经典Wnt通路激活后，β-catenin降解受到抑制，继而在细胞核内与TCF/LEF转录因子协同，激活促进细胞增殖和迁移的相关基因。β-catenin还能够与AR发生功能联系，使部分肿瘤在雄激素水平下降时仍能维持一定的生长优势。 非经典Wnt通路则可通过Rho、Rac、JNK及钙信号等机制影响细胞运动和转移。针对Wnt配体分泌、受体结合或β-catenin稳定性的药物已经进入不同阶段的研究，但由于该通路在多种正常生理过程中也发挥重要作用，加之肿瘤异质性和预测性生物标志物不足，其临床转化仍面临较大挑战。 肿瘤的氧化应激可激活NRF2介导的抗氧化反应，内质网应激可通过未折叠蛋白反应调节蛋白稳态、自噬和细胞存活，而HIF-1α及HIF-2α则能够响应缺氧环境，促进血管生成、代谢重编程和侵袭性表型形成。这些应答机制使肿瘤细胞能够在雄激素剥夺、化疗和放疗等压力下维持生存。因此，靶向NRF2、缺氧信号、未折叠蛋白反应及分子伴侣蛋白，可能成为增强现有治疗敏感性的补充策略 对于雄激素合成酶AKR1C3和5α-还原酶的治疗价值。一般认为即使接受ADT，前列腺癌细胞仍可能通过肿瘤内雄激素合成维持AR活性。AKR1C3能够将较弱的肾上腺来源雄激素前体转化为睾酮，后者再经5α-还原酶转化为DHT，从而支持低雄激素环境下的肿瘤生长。 AKR1C3还与AR-V7稳定性及MAPK相关信号存在联系，可能进一步参与耐药形成。靶向AKR1C3的抑制剂或蛋白降解策略，以及非那雄胺、度他雄胺等5α-还原酶抑制剂，为降低肿瘤内雄激素供应提供了不同切入点。不过，如何在有效抑制肿瘤内雄激素生成的同时避免替代通路激活，仍有待进一步研究。

点击蓝字 关注我们 信息来源：监管及企业公告/网络信息披露 2026 每/cm2长那么多！ 米诺地尔Ⅲ期试验成功 脱发新药要来了？ 前言 脱发治疗领域传来一项新的临床研究结果。 10月19日，美国生物制药公司Veradermics宣布，其研发的口服缓释米诺地尔VDPHL01在治疗男性雄激素性脱发的确证性Ⅲ期临床试验（Study 304）中取得积极结果。研究达到全部主要及次要终点，两个给药方案均表现出显著优于安慰剂的毛发生长效果。 这项研究共有536名男性参与。治疗6个月后，每日两次给药组目标区域内平均增加36.4根/cm²非毳毛，安慰剂组仅增加6.6根/cm²，组间差异具有统计学意义。 更值得关注的是，VDPHL01所使用的活性成分并不是新发现的药物，而是已经应用多年的米诺地尔。 同一种药物，从传统速释片变为缓释制剂，能否改变其在脱发治疗中的临床价值？ 01 536名男性参与 Ⅲ期研究取得积极结果 VDPHL01是Veradermics正在开发的口服缓释米诺地尔制剂，目标适应症为男性及女性型脱发。 此次公布的Study 304是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，在美国45个研究中心开展，共纳入536名18至65岁、患有轻中度男性型脱发的受试者。 研究分别设置VDPHL01 8.5mg每日一次、8.5mg每日两次和安慰剂治疗组，比较不同治疗方案在6个月内的疗效与安全性。 研究主要考察两项指标：一是目标区域非毳毛数量的变化，二是患者对头发覆盖改善程度的主观评价。 非毳毛主要指相对较粗、具有一定色素的毛发，是衡量脱发治疗效果的重要指标之一。 根据企业公布的结果，治疗6个月后： 两个给药组在主要终点上均显著优于安慰剂，相关比较的P值均小于0.0001。 从患者实际感受来看，每日一次和每日两次给药组中，分别有78.8%和85.0%的患者报告头发覆盖程度出现不同程度改善，安慰剂组为35.3%。 此外，研究人员对头发生长情况的评价也显示了相似趋势。在治疗第2个月时，VDPHL01已经在毛发计数及部分主观、研究人员评价指标上与安慰剂组出现统计学显著差异。 这些数据说明，VDPHL01不仅在客观毛发数量指标上取得积极结果，也在一定程度上转化为患者能够感知的外观改善。 不过，研究报告的是6个月内特定头皮区域的平均毛发数量变化，并不代表所有患者都获得了相同程度的改善，更不能直接等同于脱发完全恢复。 02 米诺地尔并不新 为什么还要开发缓释口服药？ 米诺地尔最初是一种用于治疗高血压的血管扩张药物。 在临床使用过程中，研究人员发现其具有促进毛发生长的作用，此后外用米诺地尔逐渐成为雄激素性脱发的重要治疗选择。 但外用制剂也存在一定局限。部分患者需要长期坚持每日涂抹，可能受到头皮刺激、使用习惯和依从性等因素影响。 与此同时，低剂量口服米诺地尔也被用于脱发治疗，但在美国，现有普通口服米诺地尔片剂获批的适应症仍是特定严重高血压，而非脱发。 这背后主要存在安全性问题。 米诺地尔具有全身性血管扩张作用。美国现有口服制剂说明书对心包积液、心动过速、液体潴留等风险作出警示，其中部分不良反应可能较为严重。 对于需要长期治疗的脱发患者而言，药物能否在维持有效暴露的同时控制全身性风险，是口服米诺地尔研发必须面对的问题。 VDPHL01的开发思路正是从给药方式入手。 与传统速释片不同，VDPHL01采用凝胶基质缓释技术，使米诺地尔在胃肠道中逐步释放，以改变药物进入血液循环的速度和浓度变化过程。 企业希望通过这一设计降低服药后的血药浓度峰值，同时延长药物在一定浓度范围内的暴露时间。 这一思路的核心并不是简单增加米诺地尔剂量，而是重新调整药物释放和吸收的过程，在毛发生长效果与全身安全性之间寻找更合适的平衡。 不过，缓释制剂的药代动力学特点只是其研发依据之一。较低的血药浓度峰值能否最终转化为更好的长期安全性，仍需通过充分的临床证据验证。 疗效之外 安全性数据同样重要 口服米诺地尔用于脱发治疗时，安全性始终是无法回避的问题。 此次Study 304公布的6个月安全性结果显示，VDPHL01总体耐受性较好，未观察到被研究者认定为与治疗相关的严重不良事件，也未出现被列为特别关注的心脏源性不良事件。 但部分已知米诺地尔相关不良反应仍然存在。 数据显示，每日两次给药组的毛发生长效果更明显，但多毛症和外周水肿的发生比例也高于每日一次给药组。 这反映出一个值得关注的临床问题：提高药物暴露可能增加治疗获益，但也可能伴随不良反应风险变化。 同时，研究中未观察到某类严重事件，并不意味着该风险已经被彻底排除。 尤其是米诺地尔本身具有明确的心血管药理作用，脱发治疗又可能持续数年。因此，仅凭6个月的研究结果，还不足以对长期使用的安全性作出最终判断。 后续12个月及更长期的研究数据，将是评价VDPHL01获益与风险的重要依据。 03 两项研究结果接近 上市证据进一步积累 此次Study 304的结果并不是VDPHL01首次取得积极临床数据。 今年4月，Veradermics已经公布了另一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期研究Study 302的6个月结果。该研究共纳入519名轻中度男性型脱发患者。 在Study 302中，每日一次和每日两次给药组的非毳毛数量分别平均增加30.3根/cm²和33.0根/cm²，安慰剂组为7.3根/cm²。 与最新Study 304相比，两项研究的主要疗效数据较为接近。 对于创新药研发而言，单项研究取得阳性结果固然重要，但能否在不同研究中心、不同受试者群体中重复观察到相似的治疗效果，同样关系到疗效证据的可靠性。 Study 302和Study 304合计纳入超过1000名男性受试者，现已形成两组积极的6个月安慰剂对照研究数据。 这也使VDPHL01向潜在上市申报迈进一步。 不过，目前披露的仍是企业公布的主要结果，完整研究数据及长期安全性分析仍有待进一步公开。 距离真正上市 还有最后几道关口 Veradermics表示，两项研究的积极结果为VDPHL01男性型脱发适应症的后续注册申报提供了重要支持。 但这不意味着药物已经完成全部上市审批程序。 按照企业披露的研发安排，Study 302仍在继续进行长期随访，12个月数据预计于2026年内公布。这些数据将进一步补充长期用药的疗效和安全性证据。 此外，企业还在推进针对女性型脱发的Study 306研究，目前已经完成受试者入组，预计2027年上半年公布主要结果。 与男性型脱发不同，女性型脱发在治疗选择、患者特征及安全性评价方面存在自身特点，仍需要独立的临床研究支持。 未来，VDPHL01能否成功上市，取决于最终研究结果、药品注册申报资料的完整性，以及FDA对疗效和安全性的综合审评。 如果顺利获批，这款药物有望成为美国脱发治疗领域重要的新型口服非激素治疗选择。 但在监管部门作出正式决定前，VDPHL01仍是一款在研药物，不能将其视为已经获批或可以自行使用的脱发药品。 VDPHL01的研发进展，也提供了一个观察成熟药物二次开发的案例。 近年来，创新药竞争更多集中于全新靶点和新作用机制，但对已经上市的活性成分进行剂型、给药途径或药代动力学优化，同样可能形成新的临床价值。 米诺地尔的促毛发生长作用早已为人所知。VDPHL01真正需要证明的，并不是米诺地尔有没有生发作用，而是缓释口服制剂能否在疗效、安全性和使用便利性方面形成足够明确的综合优势。 这也是其未来商业化面临的关键问题。 目前，脱发治疗市场已有外用米诺地尔、非那雄胺等成熟选择，部分临床场景中也存在低剂量口服米诺地尔的超说明书使用。 新产品即便成功获批，仍需要面对现有治疗方案价格较低、患者治疗习惯已经形成等现实竞争。 尤其值得注意的是，Study 304主要采用安慰剂对照设计，并没有直接证明VDPHL01在疗效或安全性方面优于现有外用米诺地尔、非那雄胺或普通口服米诺地尔。 因此，从Ⅲ期研究取得积极结果，到形成真正的市场竞争力，中间仍有一段距离。 对于制药行业而言，这一项目的意义在于再次说明：成熟药物的创新空间，并不一定局限于发现新的药理作用。 在合适的临床需求下，针对释放速度、给药方式和长期治疗特点进行重新设计，也有可能带来新的产品机会。 VDPHL01已经迈过重要的临床试验节点，但真正决定它能否成为脱发治疗新选择的，仍是后续长期安全性数据、监管审评结果，以及上市后能够提供多少实际治疗价值。 —END— <藥事听> 关注我们   获得最新医药资讯！ 求点赞 求分享 求喜欢