Bicalutamide

功能性辅料在固体口服剂型中克服药物溶出和生物利用度差的作用 摘要：许多活性药物成分（API）在水性环境（如胃肠道管腔液）中表现出溶解性差和溶出速率低的特点。这些化合物的口服生物利用度通常因其较差的溶解性而非常低。为了提高这些难溶性药物的生物利用度，已采用制剂策略作为改善其水溶性和溶出速率的手段。就制剂方法而言，可将辅料加入处方中以帮助药物的溶出过程，或者可以设计专门的剂型，通过多种机制提高溶出速率。本文概述了可用于制剂中以增加溶出速率的选定辅料（例如，碱化剂、表面活性剂和糖类），以及专门的剂型如自乳化递送系统，和制剂技术如包含物和固体分散体。本文结合现有实例讨论了这些制剂方法，特别参考了在药物溶解度和生物利用度提升方面的积极成果。 关键词：溶解度；生物利用度；辅料；溶出 1引言 药理学活性化合物或药物（也称为活性药物成分；API）通常不会作为单一化合物直接给患者使用，而是被制成精心设计的剂型。药物剂型为重复性准确给药、质量、疗效、安全性、稳定性以及高患者接受度和依从性提供了一个平台[1]。最初，剂型的制备只是简单地向API中添加药理学惰性物质（也称为辅料）以达到可接受给药单元所需的体积。然而，制药技术的进步导致了对辅料的选择和生产，这些辅料除单纯增加体积外，还实现了特定功能，例如辅助剂型生产和优化新剂型的药物递送。事实上，辅料在剂型中的功能涉及最终产品的所有不同方面，包括其可生产性、API的稳定性、剂量均匀性、给药后API向体循环的有效递送，以及患者最大依从性所需的可接受的感官特性[2]。 药物制剂中辅料的用量通常大于API，可占药品总质量/体积的约90%[2,3]。国际药用辅料委员会（IPEC）根据安全性数据将药用辅料分为两类，即"新化学辅料"和"已确立辅料"。后一类又细分为以下子类："现有化学辅料"、"首次用于人体的现有化学辅料"和"现有辅料的新修饰或组合"。这些不同类别的药用辅料在安全性评价方面有不同的要求[1]。2008年，因牙痛粉中含有被二甘醇污染的甘油导致84名儿童死亡的事件，加剧了人们对辅料质量和安全性重要性的认识，特别是在儿科患者中[4]。因此，全球范围内不断引入关于药用辅料监管要求的更新，以确保患者安全[5]。 "新化学辅料"这一类别可细分为"改性辅料"（即，在纯度和/或物理性质如粒度方面经过修改的现有辅料）、"共处理辅料"（即，两种或多种现有辅料被制成一种新辅料，其物理性质无法通过简单物理混合物获得，且通过喷雾干燥等工艺生产）和"新型辅料"（即，首次在药品中使用的新的化学实体，可能包括经过化学修饰的已知辅料）[6]。 随着新型药物递送系统的发展，需要更复杂的辅料来赋予最终产品某些特性。"多功能辅料"一词指的是（例如可以通过共处理得到的）在剂型或药物递送系统中发挥多种作用的辅料，例如同时作为粘合剂和/或崩解剂的直接可压填充剂。"高功能性辅料"一词指的是为创新药物递送系统提供额外功能，以改善产品整体性能并带来显著经济效益的单一辅料。高功能性辅料的一个例子是，由于其高可压性，可以提供更好的流动性、作为崩解剂并同时允许剂型中更高的载药量[7]。 据估计，目前在药房分发给患者的大约40%的药物表现出相对较差的水溶性。此外，据报道，大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物也表现出较差的水溶性。对于这些药物，需要功能性辅料来帮助克服其不良的物理化学性质。特种辅料用于生产可通过改变药物释放速率来减少给药次数的剂型，或者通过在药物吸收最强的胃肠道特定区域靶向释放药物来改善药物递送。功能性辅料也用于重新配制现有药物，以生产更有效且更具成本效益的产品[6,8]。 水溶性和膜渗透性被确定为影响药物生物利用度的两个关键因素，如生物药剂学分类系统（BCS）所述。如前所述，许多有前景的新药表现出较差的溶解度，有些还表现出较差的膜渗透性[9]。通常，水溶性低于0.1mg/mL的药物生物利用度可能受限，其吸收速率将受溶出速率控制[10]。 较差的水溶性，进而导致较差的溶出速率，是口服给药的BCSII类和IV类药物在实现全身递送时面临的主要挑战。已用于改善这些药物溶解度的物理化学技术包括前体药物形成、盐形成、共沉淀、溶剂蒸发和粒径减小（或微粉化）。为同样目的研究的制剂策略包括熔融挤出/制粒、形成固体分散体和形成包含物。此外，已将表面活性剂、聚合物、超级崩解剂和多功能填充剂等辅料加入剂型中以增加药物的表观溶解度[11,12]。 Pharmaceutics2020,12,393第3页/共17页 图1是不同类别的功能性辅料以及使用功能性辅料改善难溶性API的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，从而改善其生物利用度的技术的示意图。 图1.不同类别的功能性辅料及使用功能性辅料影响难溶性活性药物成分（API）的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，进而影响其生物利用度的技术。 2添加到固体口服剂型中以改善药物溶解度和/或溶出度的辅料 2.1与药物分子形成包含物的辅料 "复合物形成"或"络合"指的是两个或多个独立分子结合形成一种复合化学产物，该产物作为一个化学单元起作用。药物科学中最常用的络合反应之一是药物分子与环糊精分子的络合。环糊精是通过与淀粉进行酶促反应开发的，形成一种结晶且不易吸湿的锥形分子，具有与某些API分子形成复合物的理想特性。环糊精分子通过将疏水性、非极性分子容纳在其锥体的疏水空腔中，与之形成包含物[13;14]。 环糊精（CDs）的特征在于具有亲脂中心和亲水外表面的环形结构。有三种天然环糊精，分别是α-环糊精（αCD）、β-环糊精（βCD）和γ-环糊精（γCD），它们分别具有六、七和八个葡萄糖单元。在环糊精和API之间形成包含物最常见的应用是增加API（特别是属于BSCII类和IV类的API）的表观水溶性。复合物形成的其他应用包括提高药物稳定性、最大限度减少药物不良反应或副作用，以及改善感官特性如味道和气味[14,15,16,17]。但需要注意的是，并非所有的包含物形成总能提供API溶解度和/或吸收的增加。 环糊精已广泛用作各种口服剂型中的溶解度和溶出度改性辅料。这些剂型包括常规速释片、口腔崩解片、泡腾片，以及包括缓释或控释药物递送系统在内的改良释放剂型[18,19,20]。由于其安全性且耐受性良好，环糊精作为增强溶解度和溶出的手段通常优于有机溶剂。此外，基因工程、技术和工艺创新的进步使得αCD、βCD以及γCD能够以经济和商业上可接受的规模作为药用辅料生产。然而，由于βCD相对较低的溶解度以及肾毒性，它不适合肠胃外给药。因此，已开发出溶解性更高、毒性更低的环糊精衍生物，包括羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）[16]。 Conceicao等人[14]强调了环糊精作为功能性辅料对API有益作用的例子，包括通过与HP-β-CD形成包含物来提高卡马西平的溶解度。Kou等人[17]进行的研究进一步说明了卡马西平与HP-β-CD形成包含物的效果。在0.1%羟丙甲纤维素（HPMC）存在下制备了HP-β-CD与卡马西平的包含物。与单独的药物相比，所形成的包含物使卡马西平的溶解度增加了高达95倍。此外，在比格犬中，与市售的卡马西平速释片相比，卡马西平与HP-β-CD的包含物使其生物利用度提高了1.5倍。含有HP-β-CD的制剂的最大血浆浓度（Cmax）为4951.04±1585.21ng/mL，曲线下面积（AUC0–∞）为8597.85±2786.18ng·h/mL，而市售制剂的Cmax为3577.99±1444.90ng/mL，AUC0–∞为6000.65±2227.61ng·h/mL。生物利用度的提高归因于含HP-β-环糊精包含物的制剂溶出速率的增加[17]。 在Desai等人[21]的研究中，制备了含有艾司利卡西平与β-CD包含物的口腔崩解片（ODTs），该包含物通过固体分散技术制备。与市售片剂72%的溶出度相比，ODT制剂在60分钟内显示出100%的溶出。在家兔体内研究中，与市售制剂相比，ODT制剂表现出更高的生物利用度，其特征是Tmax为2小时，Cmax为6661.34ng/mL，AUC0–∞为49,887.9ng/mL.h，而市售制剂的Tmax为4小时，Cmax为2534.39ng/mL，AUC0–∞为23,684.7ng/mL.h[21]。 2.2崩解剂 固体口服剂型，无论其药物释放机制如何，都必须经历崩解过程。与不含崩解剂的制剂相比，在固体口服剂型中加入崩解剂通常能促进更快和/或更彻底的溶出。因此，崩解剂是固体口服剂型中确保最大药物利用度，进而确保可接受药物生物利用度的重要组成部分[22,21]。 崩解剂将剂型分解成更小部分的机制包括膨胀、颗粒间相互作用增强产生的热生成、放热性芯吸作用、颗粒排斥和颗粒变形恢复。膨胀机制指的是崩解剂颗粒在暴露于水分时膨胀。这将导致相邻颗粒被推开，引起剂型膨胀从而导致其崩解。在使用膨胀性崩解剂进行制剂时，确保剂型中有足够的空隙以允许足够的水分进入剂型启动膨胀过程非常重要[23]。 在Suryadevara等人[24]进行的菠萝蜜淀粉与交联羧甲基纤维素钠的比较研究中，调查了这些辅料作为超级崩解剂在通过湿法制粒制备的含厄贝沙坦（BCSII类药物）的速崩片处方中的应用。厄贝沙坦和其他辅料浓度保持恒定，唯一的变量是菠萝蜜淀粉和交联羧甲基纤维素钠的浓度。在片剂中，以2.5%、5%和10%重量/重量（w/w）的浓度研究了这两种崩解剂。厄贝沙坦口服剂型由于其在小肠液中溶解度差，提供了延迟且持久的药理作用。该药物需要快速降压作用，而能迅速在胃肠道中提供高浓度药物的速崩片可以满足这一需求。含有5%w/w菠萝蜜淀粉作为超级崩解剂的片剂制剂实现了97.5%的溶出度，而纯厄贝沙坦制剂在60分钟后仅达到43.4%的溶出度。加入菠萝蜜淀粉使厄贝沙坦的溶出程度提高了2.25倍，比市售厄贝沙坦产品的溶出程度高1.17倍。含有交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂的制剂实现了97.9%的溶出度。该溶出速率比纯厄贝沙坦制剂高2.26倍，比目前市场上的产品高1.18倍。这项研究的结果清楚地表明，加入超级崩解剂提供了所需的快速崩解作用，使得在更早的时间点有更大的表面积与胃肠液接触，从而提供了更高浓度的厄贝沙坦可供吸收[24]。 在Husseiny等人[25]进行的另一项研究中，使用不同浓度的羧甲淀粉钠和交联聚维酮将缬沙坦制成速崩片。根据最近的研究，缬沙坦被证明是治疗小儿高血压的有前景的候选药物，特别是在患有糖尿病或肾功能不全的患者中[26]。从该研究获得的结果表明，所有含有最高百分比超级崩解剂（5%w/w）的片剂处方都能在2分钟内崩解。溶出结果表明，含有羧甲淀粉钠（5%w/w）和交联聚维酮（5%w/w）的两种制剂均显示出最高的溶出百分比和最快的初始溶出速率。片剂处方的体内抗高血压活性结果与崩解和溶出结果一致，表明含有5%w/w羧甲淀粉钠和5%w/w交联聚维酮的片剂处方表现出最佳的降压效果。口服给药后第一小时内，含5%w/w交联聚维酮和5%w/w羧甲淀粉钠的片剂处方分别使动脉血压降低了60和20mmHg。参比口服混悬剂在整个3小时的体内评价期间仅使动脉血压降低了10mmHg。速崩片制剂在给药后仅15分钟就表现出抗高血压作用，而口服混悬剂在口服给药60分钟后才表现出首次抗高血压作用的迹象。速崩片制剂中活性成分的早期崩解释放有助于起效提前，这很可能是由缬沙坦更快、更有效的吸收介导的[25]。 已知固体口服剂型的崩解以及崩解后活性成分的溶出至关重要，并且可能是药物吸收的限速步骤。在固体口服剂型中加入崩解剂已被证明可以提高固体口服剂型的崩解速率，从而提高某些活性成分的溶出百分比、生物利用度和药理效应。 2.3pH调节辅料 固体药物颗粒表面边界层（或停滞扩散层）的pH对于弱酸性和弱碱性药物的溶出特别重要[27]。可以通过在制剂中加入能够改变停滞扩散层或微环境pH值的pH调节辅料来提高弱酸性和弱碱性药物的溶出速率。pH调节辅料在与固体口服剂型的其他成分混合后，被压制成片或灌入胶囊壳中。当剂型崩解时，这些辅料在胃肠道液中溶解。这些辅料通过提供H⁺或OH⁻离子（取决于期望降低还是升高pH）来调节停滞扩散层的pH值，促使活性成分的分子更多地以离子状态存在，从而有利于其溶出[28,29,30]。 可用于提高弱碱性药物溶出速率的pH调节辅料的例子包括有机酸（例如，柠檬酸、酒石酸和碳酸）。固体剂型崩解后，有机酸溶解在周围的胃液中，降低每个药物颗粒周围停滞扩散层的pH值，为碱性药物的溶出和吸收创造了有利环境。另一方面，酸性药物在碱性微环境中会表现出更好的溶解度和溶出速率，因为它们将更多地以离子状态存在[28,29,30]。 在一项研究碳酸氢钠（NaHCO₃）和碳酸钙（CaCO₃）对乙酰氨基酚在人体口服后药代动力学影响的试验中，结果表明，在片剂中加入NaHCO₃（630mg）导致乙酰氨基酚的吸收更快，表现为更低的Tmax值和更高的Cmax值。此外，加入NaHCO₃也减少了吸收的变异性。片剂中加入NaHCO₃后乙酰氨基酚吸收的增加部分归因于体内溶出速率的提高。然而，有趣的是，加入CaCO₃并未看到这种效果，其原因尚不清楚[31]。在另一项研究中，将碳酸钠（Na₂CO₃，一种碱化剂）和泊洛沙姆407（一种用于配制纳米乳化固体分散体的聚合物）与醋氯芬酸（一种水溶性差的弱酸性药物）结合使用，导致该药物的体外溶出速率增加。溶出速率的增加归因于三种机制的共同作用，即微环境pH的调节、药物结晶度的改变以及提供更有利的纳米乳液形成环境[32]。在后续同样使用醋氯芬酸作为模型药物的研究中，结果表明，与参比制剂相比，在双层片剂处方中加入Na₂CO₃导致在比格犬中的溶解度提高和血浆浓度更高。此外，研究表明，加入Na₂CO₃作为碱化剂改善了体内药物安全性（减少了胃肠道出血）。这种安全性的改善归因于碱化剂对微环境pH的影响以及药物颗粒尺寸的减小[33]。 2.4无定形固体分散体 在剂型中应用固体分散体被认为是改善API水溶性进而提高其生物利用度最有效的方法之一。固体分散体描述了一种或多种活性成分在载体基质材料中的分散。基质在大多数情况下由聚合物组成，例如PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙甲纤维素）、HPMCP（羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯）、壳聚糖、CMC（羧甲基纤维素）、海藻酸钠和羧甲淀粉钠。固体分散体系统含有可用于协助最大化药物释放的势能。当到达人体胃肠道中由于某些有利的环境特性而对药物溶出和吸收有利的特定区域时，最大药物浓度将从分散体中释放出来。固体分散体可以使用喷雾干燥、冷冻干燥、共沉淀、熔融法、热熔挤出和超临界流体沉淀等方法制备[34,35]。 当配制无定形固体分散体时，药物以无定形状态分散在聚合物基质中。研究表明，与同一药物的结晶态相比，活性成分的无定形固体分散体提高了溶解度和生物利用度。Herbrink等人[36]进行的研究指出，无定形药物颗粒比结晶形式具有更高的吉布斯自由能，从而增加了药物的溶解度。市售产品Tasigna®尼洛替尼的生物利用度相对较低，估计约为30%，且具有显著的变异性。通过喷雾干燥法制备了尼洛替尼的固体分散体。尼洛替尼以1:7的比例分子分散在SolupIus®中，这是一种基于聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物。该固体分散体显著提高了药物的溶解度。这种药物溶解度的增加是否会带来相应的生物利用度提高，需要通过后续体内研究来验证[36]。 在最近一项关于泊沙康唑的临床研究中，使用热熔挤出技术将泊沙康唑分散在羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）基质中，配制了固体分散体。羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯是一种在人体胃肠道中表现出pH敏感反应的聚合物。Hens等人[37]获得的结果表明，将泊沙康唑分散在HPMC-AS中导致药物在整个胃肠道中过饱和，并且在健康人类受试者中，其吸收曲线较少依赖于胃pH值、进食或禁食状态。这项研究表明，与泊沙康唑口服溶液相比，配制延迟释放制剂提供了更充分的泊沙康唑释放。该研究显示，泊沙康唑在禁食状态下的吸收显著改善，并且由于泊沙康唑的延迟释放，还注意到沿胃肠道的进一步吸收[37]。 在一项针对度他雄胺（5-α还原酶抑制剂，商品名Avodart®）的研究中，将活性成分配制为固体分散体。该固体分散体采用真空干燥器实现的溶剂蒸发法制备。还加入了亲水性辅料以增强药物溶出。将度他雄胺粉末分散体与聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯、十二烷基硫酸钠和微晶纤维素结合，证明是增强其溶出度和生物利用度的成功组合。聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯是一种维生素E衍生物，被用作增溶剂以增强药物溶出。十二烷基硫酸钠作为表面活性剂加入以增强固体口服剂型的润湿性，微晶纤维素作为载体加入以抑制度他雄胺的再结晶。载体介质也为活性成分和其他辅料提供了稳定的环境。度他雄胺固体分散体被证明是成功的，并注意到溶出百分比显著增加了10-20%。与Avodart®软胶囊相比，生物利用度百分比也有所增加[38,39]。 姜黄素，一种从姜黄中提取的提取物，因其表现出的药理活性而近期受到关注。根据最近的研究，姜黄素具有抗血管生成、抗微生物、抗炎、抗氧化和抗癌特性[40]。由于其疏水性和低水溶性，姜黄素可归入BCSIV类[40]。为了改善姜黄素的溶解度和膜渗透性，Huang等人[41]使用壳聚糖®寡糖作为载体基质制备了无定形固体分散体。这种寡糖提供了低粘度、亲水的环境，并且通过打开胃肠上皮的紧密连接增加了改善膜渗透性的可能性。获得的结果证明，使用这种寡糖极大地促进了姜黄素的溶解度和渗透性。考察该研究结果可知，含有姜黄素和壳聚糖®寡糖的无定形固体分散体的溶解度显示出97.85-101.21µg/mL的增溶结果，而普通姜黄素为60.62µg/mL。跨生物膜的表观渗透性结果显示，与普通姜黄素相比增加了1.72至4.44倍。壳聚糖®寡糖被证明是制备无定形固体分散体以确保更有效递送姜黄素的成功载体基质[41]。 2.5表面活性剂 口服给药后API在胃肠液中的增溶被认为是实现最佳渗透性和生物利用度的基本步骤。此外，并非所有用于片剂处方的API和辅料都具有良好的水润湿性，因此需要功能性辅料来增强其润湿性[42]。 表面活性剂被加入固体口服剂型中以降低溶出介质与API之间的界面能垒，从而实现更有效的润湿。表面活性剂是两亲性物质，其分子结构中同时含有疏水性（非极性）和亲水性（极性）官能团[43,44]。 表面活性剂能够在水性液体（如胃肠道液）中超过临界胶束浓度（CMC）时形成胶束。这些胶束可以将难溶性活性成分的分子包埋在胶束的亲脂核中，从而提高其溶解度[43]。 阴离子表面活性剂也被称为两亲性表面活性剂，因为它们的结构中同时含有极性和非极性官能化学基团（例如，十二烷基硫酸钠（SLS））。其他表面活性剂包括常用作消毒剂的阳离子表面活性剂（例如，西曲溴铵）、非离子表面活性剂（例如，烷基甜菜碱）和两性/两性离子表面活性剂（例如，聚山梨酯）。固体口服剂型中最常用的表面活性剂是SLS、泊洛沙姆和聚乙二醇琥珀酸d-α-生育酚酯[39,43,44,45]。 一项研究表明，加入5%w/w浓度的SLS显著提高了塞来昔布的溶出速率，在溶出试验的前20分钟内，溶出速度快了三倍。十二烷基硫酸钠已显示出提高盐酸曲马多、美索巴莫、地西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、丁螺环酮和对乙酰氨基酚等药物溶解度的能力[43]。只有当达到CMC时，活性成分的溶解度才会增加[42,43,45]。 根据Varma和Panchagnula[46]进行的研究，向含有抗癌药物紫杉醇的处方中加入聚乙二醇琥珀酸d-α生育酚酯（TPGS）被证明能显著增强该药物的溶解度和生物利用度。一旦达到TPGS的CMC（0.2mg/mL），紫杉醇的水溶性急剧增加，当与5mg/mLTPGS结合时，增加了38倍。当紫杉醇-TPGS组合口服给予大鼠时，发现药物吸收显著增加。与TPGS共同给药后，紫杉醇的AUC增加了1.5倍。紫杉醇的增溶导致在吸收部位有更高浓度的药物可用，从而提高了紫杉醇的整体生物利用度[46]。 在Stoyanova等人[42]进行的研究中，研究了不同表面活性剂对消炎药布洛芬的增溶作用。在这项研究中，将非离子表面活性剂（吐温®20,40,60和80）和阴离子表面活性剂（十二烷基硫酸钠和十二烷基乙氧基（3）硫酸钠）分别加入布洛芬溶液中。向各自的布洛芬溶液中加入每种表面活性剂的恒定浓度，并使用热力学处理分析了表面活性剂与布洛芬相互作用的强度。很明显，本研究分析的所有表面活性剂都通过增溶作用提高了布洛芬的溶解度。对于非离子表面活性剂，从本研究结果可以清楚地看出，随着聚山梨酯（吐温®）疏水链中碳离子数量的增加，布洛芬的增溶作用也随之增加。表面活性剂十二烷基硫酸钠、十二烷基乙氧基（3）硫酸钠和吐温®80使水溶性提高了约200倍。显示布洛芬溶解度增加最高的表面活性剂是吐温®80，这种聚山梨酯也是本研究中唯一在疏水链中含有双键的[42]。 2.6自乳化药物递送系统（SEDDS） 自乳化药物递送系统（SEDDS）代表一种脂质基药物递送系统，其在胃肠道中乳化，根据在胃肠道中形成乳液后的乳滴大小可分为三组。SEDDS是乳滴尺寸>300nm的乳液递送系统，而SMEDDS（自微乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<250nm，SNEDDS（自纳米乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<100nm。本节关于SEDDS的一般讨论也将包括关于SMEDDS和SNEDDS的信息。SEDDS是专门为改善疏水性和亲水性大分子药物的缓慢溶出和不良口服吸收而开发的。SEDDS由脂质/油、表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂的各向同性混合物组成。在大多数配方中，表面活性剂是水溶性的，而助表面活性剂是脂溶性的。SEDDS通常以软明胶胶囊或压制片剂的形式口服给药。一旦在胃肠道中对剂型施加轻微的搅动，给药后胃肠道内就会启动自乳化效应。SEDDS的配方是一个相对较新的领域，在其制造方法和辅料的最佳组合方面仍存在未解决的问题。因此，目前正在进行关于S-SEDDS（固体自乳化药物递送系统）的研究，以建立更物理化学稳定和可行的口服给药剂型[47,48,49]。 在Chaudhary等人[50]最近进行的一项研究中，研究了将亲脂性BCSII类药物萘丁美酮潜在配制成SNEDDS的可能性。最初制备了不同的配方，包含不同浓度的药物、吐温®80（表面活性剂）、聚乙二醇400（助表面活性剂）、Capryol-90（油/脂质）和去离子水的水相。将萘丁美酮（40%w/w）溶解在Capryol-90中，然后将吐温®80和聚乙二醇400（PEG400）的混合物以少量受控的方式加入到油相中，同时在连续涡旋条件下逐滴加入去离子水，直到形成稳定的SNEDDS。根据获得的结果，确定了一种乳滴尺寸为55.06nm（±5.67nm）的配方。该配方含有40%w/w萘丁美酮、22%w/wCapryol-90（油）、16%w/w吐温®80和4%w/wPEG400。关于体外溶出研究结果，该SNEDDS显示出总共95.61%的药物释放，其中66%在溶出试验的前4小时内释放。制备了含有市售萘丁美酮片剂的混悬液。该混悬液显示出48.53%的药物释放，这意味着SNEDDS配方在4小时内提供了1.97倍的药物释放增加。在Wistar大鼠（体重200-250g）中进行了体内生物利用度评价。体内生物利用度结果与溶出结果一致，表明SNEDDS制剂可以达到45.38ng/mL的Cmax值，而市售片剂混悬液仅获得23.95ng/mL，SNEDDS的Cmax提高了1.89倍[50]。 Kang等人[51]阐述了以SMEDDS形式成功实施脂质基药物递送系统的另一个例子，其中配制了含辛伐他汀的SMEDDS并与市售产品Zocor®进行了比较评估。辛伐他汀具有疏水性，在人体胃肠道中溶出差，导致相对较低的生物利用度。通过将辛伐他汀溶解在助表面活性剂中制备了不同的SMEDDS配方。然后，将表面活性剂和油相混合在一起。将表面活性剂和油相的混合物逐滴加入到含有辛伐他汀和助表面活性剂的混合物中，并在混合过程中进行涡旋以确保充分混合。制备了五种SMEDDS配方，包含不同浓度的Capryol90（油）、Lauroglycol90（油）、Carbitol（助表面活性剂）、PEG400（助表面活性剂）、聚丙二醇（助表面活性剂）、CremophorEL（表面活性剂）和去离子水。使用pH6.8的缓冲介质和USP2法评估了体外药物释放。通过口服给予比格犬SMEDDS配方进行了体内评估。平均乳滴尺寸最小（33nm）的配方，其体内和体外结果均显示出比市售片剂高得多的药物释放，并且Cmax为35.35ng/mL，而市售产品的Cmax为18.19ng/mL。该配方的相对生物利用度百分比为159%[51]。 2.7糖类 糖和含糖辅料多年来一直被用作直接压片以及其他固体口服剂型中的多功能辅料。最常用的糖类辅料包括直接可压蔗糖（95%蔗糖和5%山梨醇）、蔗糖酯、蔗糖月桂酸酯（非离子表面活性剂）、结晶麦芽糖、甘露醇和葡萄糖。最初，蔗糖基辅料用于掩味目的，但现在它们也被用于其他目的，如片剂的可压性、亲水/疏水双重特性，以及作为蔗糖酯用于纳米混悬剂和纳米颗粒中[52,53]。 在一项关于含有蔗糖月桂酸酯和吉非贝齐的固体分散体配方的研究中，通过熔融技术形成了固体分散体。该研究包括毒性评价，以证明这种蔗糖基表面活性剂不具有许多其他表面活性剂的相同毒性效应。研究了不同浓度（1%、5%、10%和15%w/w）的蔗糖月桂酸酯对药物溶出的影响。溶出结果显示，使用浓度为5-10%的蔗糖月桂酸酯时，吉非贝齐释放达到最佳，在10分钟内获得100%的吉非贝齐释放，而吉非贝齐混悬剂在10分钟后仅释放30%。这些结果证明蔗糖月桂酸酯显著增加了吉非贝齐的溶出。对蔗糖月桂酸酯在Caco-2细胞上的细胞毒性评估表明，介导最佳吉非贝齐溶出的蔗糖月桂酸酯浓度（5%和10%w/w）是无毒的[54]。 甘露醇是通过天然糖类葡萄糖或果糖的催化氢化过程制造的。这种功能性辅料水溶性高、不吸湿、无毒且对热不敏感。甘露醇通常被认为是安全的，这种辅料常用于固体剂型的药物制造中。甘露醇由具有相对较大表面积的高孔隙颗粒组成。将API与甘露醇结合会形成高孔隙粉末混合物，具有改善的水润湿性和溶出速率。最近的研究表明，通过物理混合物、熔融技术或捏合法将甘露醇加入配方中可以显著提高API的溶出速率[55,56]。 在Yadav等人[57]进行的研究中，通过三种不同方法（即熔融法、物理混合物法和捏合法）将甘露醇与酮洛芬配制的混合物显示酮洛芬溶出速率增加，这与添加的甘露醇浓度直接相关。为每种方法配制了酮洛芬：甘露醇比例为1:1、1:3和1:5的配方，总共九种配方。从本研究结果可以清楚地看出，所有1:5（酮洛芬：甘露醇）的比例在pH1.2介质中30分钟后的药物释放方面表现最佳。在所有三种制备方法中，三种含甘露醇的配方的溶出度至少比纯酮洛芬混悬剂高51%。30分钟后溶出度最高的是通过捏合法配制的酮洛芬，为72.28%。熔融法和物理混合物法分别导致药物释放为66.34%和63.76%。根据Yadav等人[57]，溶出结果的提高归因于粉末混合物更高的润湿性，以及药物在甘露醇中分散后获得的更小粒径创造了更高的接触表面积。粒径减小对溶出的促进作用也得到了Nassab等人[56]关于美洛昔康药物的研究的证实，其中改变了美洛昔康的粒径并将其分散在甘露醇中。该研究结果显示，随着美洛昔康粒径减小和甘露醇浓度增加，药物释放增加。几项研究表明，甘露醇可以通过不止一种机制提高疏水性药物的溶出速率[56,57]，例如由于剂型润湿性改善将水分子吸引到剂型中，这也导致活性成分溶出速率的增加。 2.8可溶性和不溶性填充剂材料 填充剂是通常在固体口服剂型中使用的辅料，用于提供足够的质量和体积。多功能填充剂现在用于固体口服剂型中以实现多种功能。存在两大类药物填充剂材料，即可水溶性和不可水溶性填充剂。选择口服固体剂型的填充剂是为了帮助在人体胃肠道环境中实现剂型的最佳药物释放曲线[58,1]。 Pharmaceutics2020,12,393第11页/共17页 微晶纤维素（MCC）是制药工业中最常用的填充剂材料之一，用于生产直接可压片剂和微丸。MCC是部分解聚的纯化纤维素，从纤维植物材料（例如木材）中获得[58,59]。在最近的一项研究中，抗氧化剂槲皮素通过一种称为流化床结晶的结晶技术与MCC结合。将MCC置于流化床中，然后加入特定浓度的槲皮素-丙酮混合物。脱水后，槲皮素纳米棒分散在MCC颗粒的表面上。在0.1MHCl中进行2小时的体外溶出测试，以模拟pH1.2的胃环境。通过DPPH（2,2-二苯基-1-苦基肼基）清除测定法体外评估了槲皮素配方的抗氧化效果。DPPH吸光度值降低表明槲皮素的抗氧化作用增强。与槲皮素对照配方相比，溶出度显著增加。性能最佳的配方在仅5分钟后药物释放（34.8%）就超过槲皮素对照配方（15.6%）的两倍多。2小时后的总药物释放，性能最佳配方为76.2%，槲皮素对照配方为56.4%。体外抗氧化评估显示抑制作用持续增加，在20、60和120分钟时的值显著高于槲皮素对照配方。将槲皮素颗粒分散在MCC表面减小了整个混合物中药物的粒径，从而增加了可用于溶出介质接触的表面积，因此增加了药物的溶出和抗氧化效果[60]。 在制药工业中多年来广泛使用的水溶性填充剂的一个例子是乳糖。用于固体口服剂型配方中最常见的乳糖形式是结晶α-乳糖一水合物、β-乳糖（结晶无水乳糖）和无定形乳糖。剂型对溶出介质的吸收对于实现剂型内活性成分的最佳溶出和生物利用度很重要。使用能将水吸引到剂型中的水溶性稀释剂配制固体口服剂型可能有助于提高疏水性/难溶性API的溶出速率[61]。 Li等人[62]使用乳糖作为含有比卡鲁胺的纳米分散体的载体。比卡鲁胺是一种BCSII类药物，在胃肠液中溶解度差，导致溶出度和生物利用度低。据称，该药物的小粒径导致了粉末混合物的团聚，最好将该药物分散在载体介质中。采用液体沉淀法配制了纳米分散体，将比卡鲁胺颗粒分散在乳糖表面，为获得最佳溶解度创造了大的接触表面积。其他配方含有不同的功能性辅料，同样是为增强溶出目的而配制的。所有含有功能性辅料的配方都显示出纳米分散体中药物的溶出和释放增强。所有配方在前10分钟内显示出相等或超过50%的药物释放，但使用乳糖作为载体制备的分散体在10分钟内显示出94%的药物释放，在2小时内释放99%。还配制了MCC-比卡鲁胺配方，显示10分钟内药物释放低于50%，2小时后仅释放85%。对照比卡鲁胺配方在10分钟后仅释放30%，2小时后释放78%。将实验配方与市场上的参考药物产品（Casodex®）进行比较，后者在10分钟后显示60%的药物释放。乳糖-比卡鲁胺组合不仅显示出API的释放更快，而且在2小时的评估期间整体释放百分比也更高。本研究成功的关键在于将难溶性药物的较小颗粒分散在能将水吸引到配方中的水溶性载体颗粒上[62]。 表1总结了已被研究并用于剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的辅料。 表1.用于不同剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的功能性辅料总结。 3结论 可以遵循或采用各种方法来改善难溶性API在固体口服剂型中的溶出，包括加入功能性辅料，以及采用诸如制备固体分散体和API颗粒微粉化等技术。可以提高API溶解度和溶出速率的辅料实例包括环糊精、崩解剂、pH调节辅料、天然聚合物、表面活性剂、助表面活性剂、油/脂质和糖类。 多项研究表明，不同类别的功能性辅料对难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度具有明确且有益的影响。对于某些辅料类别，如超级崩解剂和pH调节辅料，体内和临床研究似乎有限。此外，大多数研究仅使用一种难溶性API作为代表性化合物。需要进一步的研究来展示（多）功能性辅料在增强多种难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度方面的适用性。特别值得关注的是确定制剂方法对药物生物利用度的临床意义或价值，以及它们是否能够导致达到有效血浆浓度所需剂量的减少。考虑到目前大约40%的药品含有水溶性差的API，以及大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物表现出较差的水溶性，未来关于识别增溶性辅料的研究至关重要。 确定正确的制剂方法并使用与API相匹配的合适辅料，可能通过给予较低剂量实现有效的药理学治疗，这可能具有显著的成本效益。

编者按：作为一类常见的恶性肿瘤，前列腺癌在多个国家位列男性癌症发病率首位，并且新增患病人数仍在持续增长。过去数十年间，去势治疗、靶向疗法、放射性配体药物等一系列创新疗法问世，极大改善了患者的生存状况；此外，一系列研发管线正在持续推进，试图为难治的去势抵抗性前列腺癌带来新疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进前列腺癌等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 1853年，伦敦的外科医生John Adams在对一名53岁男性进行尸检时发现，他的前列腺出现了硬化病灶。这是医学史上首例通过病理明确诊断的前列腺癌。但当时无人能预见到，这种在他看来很“罕见”的病灶，在一个多世纪后却成为全球男性的高发癌症。 如今，前列腺癌在上百个国家位列男性肿瘤发病率首位，每年约40万人死于这种恶性肿瘤。前列腺癌的发病率预计将持续激增，有研究预测到2040年，每年的前列腺癌新增病例可能从目前的140万例翻倍至290万例。 前列腺癌病例显著增加的背后有多重原因：既有诊断手段进步使得更多病例被发现，也有人口老龄化以及饮食、生活方式改变造成的实际患病人数增长。 令人欣慰的是，过去几十年间，前列腺癌的治疗取得了多项里程碑式的进展。这篇文章将回顾过去一个世纪中，那些改写对前列腺癌认知、推动疗法变革的里程碑式进展。 两项诺奖成果推动疗法进展 早期的突破首先来自外科手术。1904年，泌尿外科先驱Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除术。如今，这类手术仍是早期前列腺癌治疗的重要手段。同一时期，放疗也被引入前列腺癌的治疗。 不过，手术和放疗对晚期患者的帮助有限。当时，大量前列腺癌患者在确诊时已出现骨或软组织转移，这些患者的生存期往往只有1-2年。 直到20世纪中期，前列腺癌治疗的革命性转折在芝加哥大学医学院诞生。美国医师Charles Huggins博士在1940至1941年连续发表重要论文，提出通过睾丸切除术或施用雌激素来抑制雄激素活性，可以使转移性前列腺癌肿瘤缩小，并且缓解了疼痛。根据随访，在早期接受治疗的21人中，有4人存活超过12年。 Huggins博士的发现开启了“去势治疗”的新时代。鉴于超过八成前列腺癌依赖雄激素生长，去势治疗成为治疗前列腺癌的核心策略。1966年，Huggins博士也因这一贡献收获了诺贝尔生理学或医学奖。他提出的治疗模式至今仍是前列腺癌的重要疗法。 去势手术和口服雌激素带来了突破，但这些疗法也存在心血管毒性风险和疗效瓶颈，这促使研究者寻找更安全、更稳定的治疗手段。 图片来源：123RF 1971年，美国科学家Andrew Schally博士从大量猪下丘脑中分离出促黄体生成素释放激素（LHRH）。这种激素可以刺激垂体释放黄体生成素，后者进而驱动睾丸合成睾酮。但Schally博士发现，如果持续使用LHRH激动剂，却会产生相反的效果——在短期的睾酮上升后，垂体的LHRH受体“疲乏”，最终抑制睾酮分泌、达到药物去势的效果。 Schally博士的LHRH激动剂治疗策略不仅为他赢得了1977年的诺贝尔生理学或医学奖，也推动了LHRH激动剂药物的诞生。 1985年，Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）率先获批用于治疗晚期前列腺癌，随后Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）、Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）陆续上市。这些LHRH激动剂对70%-80%的前列腺癌患者有效，同时避免了口服雌激素带来的心血管风险。 不过，LHRH激动剂也存在缺陷：初始用药导致的睾酮短暂升高，可能引发癌症恶化。这促使研究人员寻求LHRH拮抗剂。2008年，皮下注射的LHRH拮抗剂Firmagon（degarelix，地加瑞克）获批，它能快速降低睾酮，规避了短期恶化的风险。2020年，口服LHRH拮抗剂Orgovyx（relugolix，瑞卢戈利）问世，进一步提升了患者用药的便利性。 抗雄激素药物的探索与突破 在LHRH研究推进的同时，科学家在20世纪60年代末发现了雄激素受体，为另一类去势治疗——抗雄激素药物奠定了基础。科学界最初寄望于甾体类抗雄激素环丙孕酮，但它会穿过血脑屏障并扰乱正常的激素反馈，反而提升睾酮水平。研究人员于是改造结构，合成了醋酸环丙孕酮，它通过双重机制发挥作用：既拮抗前列腺癌细胞上的雄激素受体，又作为孕激素激动剂间接抑制睾酮分泌。 这款药物于1973年在欧洲上市，但甾体类药物仍会引起性功能相关副作用，于是非甾体抗雄激素成为新的方向。Eulexin（flutamide，氟他胺）作为首个非甾体抗雄激素于1989年获FDA批准，随后Casodex（bicalutamide，比卡鲁胺）、Nilandron（nilutamide，尼鲁米特）也相继上市，构成“第一代抗雄激素”。这些药物副作用更轻，但长期使用仍可能导致睾酮升高。在临床上，它们多被用于与LHRH药物联合治疗，或用于去势治疗无效时的补充手段。 LHRH激动剂/拮抗剂和第一代抗雄激素改变了前列腺癌的治疗，不过大多数患者最终会产生耐药性，演变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这也成为患者致死的主要原因。长期以来，CRPC患者仅能依赖效果有限的化疗手段。 图片来源：123RF CRPC细胞出现雄激素受体扩增、点突变或剪接变体，导致第一代抗雄激素失效，甚至可能从拮抗剂转变为激动剂，适得其反。患者亟需能够有效抑制变异AR信号通路的新型药物。 最近十余年，第二代抗雄激素的上市改变了CRPC的治疗面貌。2011抗雄激素Zytiga（abiraterone，阿比特龙）获FDA批准上市，它通过抑制雄激素合成而非直接靶向受体，提高了转移性CRPC患者的总生存期。 紧随其后的是2012年获批的Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺），这是一种新型雄激素受体拮抗剂，避免了第一代药物转变为激动剂的缺点。在对化疗耐药的CRPC患者试验中，恩扎卢胺将中位总生存期提高到18.3个月，高于安慰剂组的13.6个月。 鉴于高剂量恩扎卢胺的癫痫风险，后续药物研发着重于降低血脑屏障穿透性。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）获批，有效缓解了癫痫风险。2019年，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）上市，它对所有已知雄激素受体突变仍能保持抑制作用，成为应对耐药问题的有力工具。 精准治疗等多种创新疗法涌现 精准治疗在过去二十年改变了多种癌症的治疗格局，但前列腺癌长期缺乏分子靶向的手段。直到有研究发现，部分转移性CRPC患者存在DNA损伤修复（DDR）基因突变（如ATM、BRCA1/2）。这一发现为基于“合成致死”机制的PARP抑制剂打开了大门。 临床试验证实了PARP抑制剂的有效性。在含BRCA1/2或ATM突变的转移性CRPC患者中，使用Lynparza（olaparib，奥拉帕利）治疗，患者的癌症进展或死亡风险降低了66%。2020年，奥拉帕利和Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获批用于治疗特定DDR异常的转移性CRPC。随后，他拉唑帕利和尼拉帕尼也加入了前列腺癌的精准治疗行列。 图片来源：123RF 上述疗法带来了多重治疗选择，但转移性CRPC仍无法治愈。那些历经多线治疗后疾病仍进展的患者，亟需新的疗法。研究人员将目光投向前列腺特异性膜抗原（PSMA），它在前列腺癌细胞（包括大多数转移灶）上高表达，是理想的靶点。 基于这一靶点，科学家设计出与PSMA高亲和力的配体，并连接放射性同位素镥177，形成了新型放射性配体药物。经过临床验证，2022年，Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔维匹肽）获FDA批准，用于治疗PSMA阳性的转移性CRPC。 相关临床研究显示，该药联合标准治疗组的总生存期为15.3个月，显著优于单纯标准治疗组（11.3个月），降低死亡风险达38%。这一突破性的“定点靶向”放疗为晚期患者带来了新的生机。 更多新药研发已在路上 得益于去势治疗、精准靶向等多种疗法的进步，以及放射性配体药物的出现，仅在过去25年间，全球监管机构已批准至少20款创新前列腺癌疗法，使九成以上的前列腺癌患者实现长期生存。 然而，CRPC仍是巨大的挑战，每年造成大量死亡。因此，对更优治疗方案的需求依然迫切。好消息是，众多创新机制的疗法正在研发中。例如，基于“合成致死”机制的靶向药物管线中有约40款候选新药，涵盖PARP、EZH2、ATR、PRMT5等靶点。放射性配体药物领域也有40余款新药在临床阶段探索潜力，主要靶向PSMA，也包括SSTR2、GRPR等。此外，靶向蛋白降解药物（TPD）有望克服传统雄激素受体拮抗剂的耐药性，通过直接降解雄激素受体蛋白来更深度地抑制信号通路。目前已有10多款TPD疗法进入治疗前列腺癌的临床试验。 在助力各类疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借“一体化，端到端”CRDMO平台助力各类分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。以放射性配体药物为例，药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。在TPD药物开发方面，药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。一体化平台能够让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。 期待随着各类创新疗法的持续进展，前列腺癌治疗将迎来更加更加百花齐放的治疗格局。在对抗各类疾病的旅程中，药明康德也期待与业界共同努力，在未来突破更多治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料： [1] Denmeade, S., Isaacs, J. 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