Bicalutamide

一、产品简介 化学名称：(±)-N-[4‑氰基‑3‑(三氟甲基) 苯基]-3‑[(4‑氟苯基) 磺酰基]-2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，简称比卡鲁胺，代号 ICI‑176334，CAS：90357‑06‑5，分子式\(\boldsymbol{\ce{C18H14F4N2O4S}}\)，分子量 430.37山东省药品...。分子结构：消旋体，含三氟甲基、氰基、氟苯砜、羟基丙酰胺骨架；属于非甾体雄激素受体拮抗剂，不含甾体母核，竞争性结合雄激素受体，阻断雄激素刺激前列腺肿瘤增殖。外观：白色或类白色结晶粉末；熔点 191~196 ℃；几乎不溶于水，可溶于 DMF、THF，在乙酸乙酯、甲醇中微溶；脂溶性强，蛋白结合率高；常温避光储存稳定。核心定位：抗肿瘤医药 API / 医药中间体，口服抗雄激素药物，用于前列腺癌治疗。药理机理：竞争性结合靶组织雄激素受体，抑制雄激素与受体结合，阻断雄激素介导的肿瘤细胞增殖信号；消旋体中 R‑构型为主要活性异构体，S‑构型活性弱、代谢快；临床分两种剂量方案：50mg 联合 LHRH 类似物 / 睾丸去势用于晚期转移性前列腺癌；150mg 单药用于局部晚期无远处转移前列腺癌。 安全提示：抗肿瘤处方药原料药；禁用于妇女、儿童；常见不良反应：男性乳房胀痛、潮热、乏力；可引起肝功能异常，用药期间监测转氨酶；存在抗雄激素撤药综合征风险；GMP 生产，严控基因毒性杂质、氟残留、重金属、溶剂残留。 二、产品优缺点 优点 口服给药，使用便捷每日单次口服，半衰期长，患者依从性好；无需注射，适合长期慢病抗肿瘤治疗。 非甾体结构，激素副作用相对温和区别于甾体类抗雄激素药物，无糖皮质激素样副作用；主要作用靶点为雄激素受体，对其他激素受体影响较小。 临床适应症成熟，联用方案稳定与 LHRH 激动剂联合是晚期前列腺癌经典内分泌治疗方案；可用于无法耐受手术去势的局部晚期患者。 理化性质适合固体制剂开发固体结晶稳定性好；可制备片剂；脂溶性高，体内吸收良好。 杂质谱研究完善，质控体系成熟工业化工艺杂质可控，可满足药典 API 质量标准；合成中间体产业链成熟。 拓展药理研究价值除前列腺癌外，临床前研究用于雄激素相关皮肤病、性发育异常等方向。 缺点 仅为内分泌姑息治疗，不能根治肿瘤属于雄激素阻断治疗，随疾病进展容易出现耐药，后期会发展为去势抵抗性前列腺癌。 肝脏毒性风险部分患者出现转氨酶升高，中重度肝损伤患者药物蓄积风险高，需要定期肝功能监测。 存在撤药反弹现象部分患者停药后出现 PSA 快速升高、肿瘤进展，即抗雄激素撤药综合征，不可自行停药。 水溶性极差几乎不溶于水，仅适合口服固体制剂，难以开发注射液剂型。 含氟、氰官能团，合成工艺控制难度高三氟甲基、氰基官能团，氧化步骤容易产生杂质；氟化物、氰类衍生物属于重点监控杂质。 特定联用禁忌不可与特非那定、阿司咪唑、西沙必利联用，存在 QT 间期延长风险。 三、合成工艺（工业主流：2‑甲基丙烯酸甲酯环氧化‑硫醚取代‑氧化‑酰化缩合路线） 反应原理 以 2‑甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经环氧化得到环氧酯中间体；与对氟苯硫酚发生亲核开环得到硫醚中间体；硫醚氧化为砜；酯水解为羧酸，氯化亚砜转化为酰氯；最后与 3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺酰胺缩合得到消旋比卡鲁胺。备选路线：直接以 2‑甲基丙烯酰氯和 3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺先酰化，再环氧化、硫醚加成、氧化，路线步骤更短，工业化应用较多。 工业间歇工艺路线 环氧化反应釜投入 2‑甲基丙烯酸甲酯，惰性保护，氧化剂环氧化，得到 2‑甲基环氧丙酸甲酯。 亲核开环加入对氟苯硫酚，碱催化，环氧开环，生成含硫醚侧链的羟基酯中间体。 硫醚氧化（关键工序）采用双氧水 / 钨酸盐催化氧化，将硫醚 (-S-) 氧化为砜基 (-SO₂-)；控制氧化剂当量，避免过度氧化副产物。 水解、酰氯化酯碱性水解得到羧酸；氯化亚砜回流转化为酰氯，减压脱除过量氯化亚砜。 酰胺缩合酰氯与 3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺低温缩合，生成比卡鲁胺粗品。 多次重结晶（API 精制）乙酸乙酯 / 石油醚或乙醇体系多次重结晶，去除异构体、中间体、残留氟化物、重金属。 真空干燥、质检、GMP 包装HPLC 检测纯度、有关物质、重金属、残留溶剂；避光密封包装。 工艺关键点：氧化步骤选择性控制，防止过度氧化；严控氰基、氟类基因毒性杂质；重结晶控制晶型；全程控温，避免酰胺水解。 四、实验室实验过程（小试合成比卡鲁胺） 实验原料与仪器 原料：2‑甲基丙烯酸甲酯、间氯过氧苯甲酸、对氟苯硫酚、氢氧化钠、双氧水、钨酸钠、氯化亚砜、3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺、二氯甲烷、乙酸乙酯仪器：250 mL 四口烧瓶、低温水浴、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪、抽滤装置、HPLC、熔点仪、LC‑MS。 实验操作步骤 四口瓶加入 0.1 mol 2‑甲基丙烯酸甲酯，二氯甲烷溶剂，低温滴加间氯过氧苯甲酸，进行环氧化；水洗、干燥浓缩得到环氧酯中间体。 加入对氟苯硫酚，NaH 作碱，室温环氧开环，得到硫醚中间体。 体系加入双氧水、钨酸钠催化剂，控温氧化硫醚为砜；淬灭过量氧化剂，分液浓缩。 碱水解酯基得到羧酸；加入氯化亚砜回流制备酰氯，蒸除过量氯化亚砜。 低温下酰氯的二氯甲烷溶液滴加到 3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺溶液中，三乙胺缚酸剂，缩合得到粗品。 水洗、干燥，浓缩；粗品乙酸乙酯‑石油醚重结晶 2~3 次。 真空干燥，得到白色结晶比卡鲁胺；检测熔点、HPLC 纯度；避光密封保存。 实验安全注意事项 氯化亚砜、间氯过氧苯甲酸腐蚀性强；含氟、氰中间体具有毒性，全程通风橱，护目镜、耐溶剂手套。 氧化反应放热，氧化剂滴加速率严格控制，防止冲料。 废液含卤化物、含氟有机物，属于危废，单独收集处置。 成品避光保存，防止长期存放降解。 五、各行业应用（抗肿瘤医药 API 为主） 1. 医药原料药（核心用途） 制备口服片剂，用于前列腺癌内分泌治疗： 50mg 规格：联合 LHRH 类似物或外科睾丸切除，治疗晚期转移性前列腺癌； 150mg 规格：单药治疗局部晚期、无远处转移前列腺癌，不适宜 / 拒绝去势手术患者。 2. 医药研发中间体 用于雄激素受体拮抗剂新药研发；可拆分制备 R‑比卡鲁胺单一对映体，用于活性研究。 3. 药理实验试剂 肿瘤药理学、内分泌研究实验室工具化合物，用于雄激素受体相关机制研究。 不适用场景：女性、儿童；对本品或制剂辅料过敏；严重肝损伤；与特非那定、阿司咪唑、西沙比利联用；食品接触材料。 六、结论 比卡鲁胺是非甾体抗雄激素抗肿瘤 API / 医药中间体，消旋体口服小分子，竞争性阻断雄激素受体，用于前列腺癌内分泌治疗；R 构型为主要活性异构体。 工业化主流路线：丙烯酸甲酯环氧化、硫醚加成、氧化成砜、酰氯化‑酰胺缩合；工艺难点在于硫醚氧化选择性，氟、氰类基因毒性杂质控制，GMP 质控要求高。 产品优势：口服方便、非甾体、临床应用成熟；短板为仅内分泌姑息治疗、存在耐药与肝损伤风险，水溶性极差，停药存在肿瘤反弹风险。 应用重心：前列腺癌口服片剂原料药；其次作为 AR 靶点新药研发先导化合物。 选型对比：比卡鲁胺为第一代非甾体抗雄激素；恩扎卢胺、阿帕他胺为新一代 AR 抑制剂，抑制作用更强，可用于去势抵抗前列腺癌，但价格更高；氟他胺同为第一代，肝毒性相对更高。