Ofatumumab

点击蓝字 关注我们 编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为最常见的白血病类型，由干扰克隆B细胞增殖和凋亡调节的特定基因组改变引发，通常发生在老年患者中，临床病程变化较大。为更好促进对CLL的疾病认知和临床诊疗，近日Michael Hallek教授在American Journal of Hematology上发表了一篇综述，详细介绍CLL的最新流行病学、发病机制、诊断、预后分层、治疗选择以及未来挑战。本文特整理核心要点，以飨读者。 流行病学 根据最新的SEER数据库更新，CLL的年龄校正发病率约为每10万居民每年4.6例，中位诊断年龄为70岁。男性比女性更容易患病，比例约为1.9:1。CLL占所有新发癌症病例的1%，2024年美国估计有20,700例新病例，约有215,107人患有CLL。尽管发病率在过去二十年中保持稳定，但死亡率持续下降，2024年估计有4,440例死亡，占所有癌症死亡的0.7%。CLL 的5年相对生存率从1975年的65.1%稳步上升到2024年的88.5%。在欧洲，CLL的流行病学数据与美国相似，而在亚洲国家和种族中发病率较低。 发病机制 CLL的特征是成熟B细胞（通常为CD5阳性）在血液、骨髓、淋巴结和脾脏中的克隆增殖和积累。CLL通常由大的染色体物质丢失或增加开始，随后发生额外的突变，使白血病更具侵袭性。约80%的CLL患者至少有四种常见的染色体改变中的一种：del（13q）、del（11q）、del（17p）、12三体。其中del（13q）是最常见的染色体改变，发生在约55%的病例中，通常预示着疾病侵袭性较弱。del（17p）几乎总是包括TP53肿瘤抑制基因，携带del(17p)克隆的CLL患者对DNA损伤化疗表现出明显的耐药性。del(11q)通常包含ATM基因，携带del(11q)克隆的患者通常表现为淋巴结肿大、快速进展和生存期缩短。12三体与中等预后相关。 全外显子测序的应用使我们能够描述CLL的基因组景观。除了上述染色体异常外，还发现了44个复发性突变基因和11个复发性体细胞拷贝数变异。这些包括NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1、FBXW7、POT1、CHD2、RPS15、IKZF3、ZNF292、ZMYM3、ARID1A和PTPN11等基因。这些分析确定了RNA加工和输出、MYC活性和MAPK信号通路参与CLL发生的中心通路。此外，还涉及DNA损伤信号传导和DNA修复的蛋白质。 CLL的表观基因组已成为另一个疾病定义特征。CLL细胞群体的扩大通过DNA甲基化的随机变化（称为表观突变）实现多样化。通过比较健康供体和CLL患者的B细胞msRRBS（Multiplex Single-cell Reduced Representation Bisulfite Sequencing）技术，为DNA甲基化变化提供了新的见解。这些结果表明，整合单细胞水平的遗传、表观遗传和转录信息可以绘制个体CLL病例的谱系历史及其对治疗的演变。 诊断 CLL的诊断主要基于血细胞计数、血涂片和循环B淋巴细胞的免疫表型分析。世界卫生组织（WHO）第五版将CLL归类为成熟B细胞肿瘤中的“MBL和CLL”类别。CLL被描述为白血病淋巴细胞淋巴瘤，与SLL的区别在于其白血病外观。CLL的诊断需要外周血中B淋巴细胞≥5000个/μL，持续至少3个月。通过流式细胞术确认循环B淋巴细胞的克隆性。CLL细胞在血涂片中通常是小的、成熟的淋巴细胞，具有窄的细胞质边界和密集的核，缺乏可辨识的核仁，部分染色质聚集。这些细胞可能与较大或非典型细胞、裂细胞或幼淋巴细胞混合，占到血液淋巴细胞的55%。幼淋巴细胞超过这个百分比将倾向于诊断为B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）。Gumprecht核阴影或细胞碎片是CLL的其他特征性形态学特征。 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）是指在不存在淋巴结病或器官肿大（通过体格检查或CT扫描定义）、血细胞减少或疾病相关症状的情况下，外周血中B淋巴细胞数量少于5000个/μL，持续时间≥3个月。MBL似乎以每年1%～2%的速度进展为典型的CLL。 免疫表型分析在CLL诊断中至关重要。CLL细胞共表达CD5抗原以及B细胞抗原CD19、CD20和CD23。与正常B细胞相比，表面免疫球蛋白、CD20和CD79b的水平通常较低。每个白血病细胞克隆仅表达κ或λ免疫球蛋白轻链。虽然CD5也可以在其他淋巴恶性肿瘤中观察到，如套细胞淋巴瘤，但一系列CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ的检测通常足以建立诊断。在边缘情况下，可以使用CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标记来细化诊断。 预后分层、分期和治疗指征 目前存在两种广泛接受的临床分期系统：Rai分期和Binet分期。 Rai分期将低风险疾病定义为仅有淋巴细胞增多的患者（Rai 0期）。具有任何部位可触及淋巴结和/或脾肿大和/或肝肿大的患者被定义为中风险疾病（Rai I或II期）。高风险疾病包括疾病相关的贫血（血红蛋白<11 g/dL）或血小板减少症（血小板计数<100×10^9/L）的患者（Rai III或IV期）。 Binet分期基于受累区域的数量，包括头颈部（包括Waldeyer环）、腋窝、腹股沟（包括浅表股动脉）、可触及的脾脏和可触及的肝脏。Binet分期将A期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且最多有两个上述受累区域；B期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且有三个或更多区域的器官肿大；C期定义为Hb<10 g/dL和/或血小板计数 <100×10^9/L。 由于CLL治疗的进展，这两种临床分期系统已不足以区分预后亚组。CLL国际预后指数（CLL-IPI）结合了五个独立的预后因素：TP53缺失和/或突变（统称为TP53功能障碍）、IGHV突变状态、血清β2-微球蛋白、临床分期和年龄。CLL-IPI将患者分为四个预后不同的组，5年生存率不同。尽管CLL-IPI在靶向药物时代仍具有预测价值，但其在预测生存方面的影响有所减弱。 表1. 靶向药物时代不同CLL-IPI类别CLL患者的预后 早期CLL国际预后评分（IPS-E）使用三个协变量：未突变的IGHV基因、绝对淋巴细胞计数高于15×10^9/L和可触及的淋巴结，将患者分为低风险、中风险和高风险，5年累积治疗开始风险分别为8.4%、28.4%和61.2%。 iwCLL指南提出了开始治疗的标准，包括：因疾病进展出现的贫血和/或血小板减少症、巨大（≥6厘米）或进行性或症状性脾肿大、巨大淋巴结（最长直径≥10 厘米）或进行性或症状性淋巴结病、淋巴细胞计数在2个月内增加≥50%或淋巴细胞倍增时间（LDT）小于6个月、自身免疫性并发症以及与疾病相关的症状，如体重减轻、疲劳、发热和盗汗。 表2. 根据iwCLL指南，定义“症状性或活动性疾病”的标准 治疗药物 CLL的治疗选择包括多种药物和组合，主要针对有活动性或症状性疾病或处于高Rai或Binet分期的患者。当患者出现疾病进展或症状性疾病时，应开始治疗。对于有活动性疾病或处于高分期的患者，治疗选择包括BCL2抑制剂维奈克拉与奥妥珠单抗的组合，或维奈克拉与伊布替尼的组合，或BTK抑制剂的单药治疗。在复发时，如果治疗间隔超过3年，可以重复初始治疗。如果疾病在较短时间内复发，应改用替代方案。 01 化疗药物 烷化剂：苯丁酸氮芥曾是CLL的一线治疗，具有毒性低、成本低和口服方便等优点。然而，由于其低至不存在的完全缓解（CR）率和长期使用后的副作用（如持续性细胞减少、骨髓增生异常和继发性急性白血病），其使用受到限制。 嘌呤类似物：氟达拉滨、喷司他丁（pentostatin）和克拉屈滨（cladribine，2-CdA）是研究的三种嘌呤类似物。氟达拉滨在CLL中的研究最多，其疗效优于其他化疗药物，但并未改善总生存期（OS）。克拉屈滨单药治疗的CR率高于苯丁酸氮芥联合泼尼松，但未改善生存率。 苯达莫司汀：与苯丁酸氮芥相比，苯达莫司汀提高了反应率，但未显示出生存益处。 02 抗CD20抗体 利妥昔单抗：自1998年引入后改善了大多数CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的治疗，包括CLL。尽管利妥昔单抗单独治疗CLL的疗效不如在滤泡性淋巴瘤中显著，但其与化疗的组合被证明非常有效。 ofatumumab：ofatumumab是一种针对CD20分子独特表位的全人源化抗体。尽管其具有有趣的生物学和临床特性，但已不再用于治疗B细胞恶性肿瘤。 奥妥珠单抗（GA101）：奥妥珠单抗是一种人源化和糖基工程改造的单克隆抗体，与利妥昔单抗相比，体外诱导B细胞凋亡的能力更高。在复发/难治性CLL患者中，奥妥珠单抗单药治疗的ORR为62%，中位PFS为10.7个月。 03 靶向B细胞受体（BCR）信号通路的药物 BCR信号在CLL细胞的存活中起重要作用。BCR信号通过不同的酪氨酸激酶，如BTK、Syk、ZAP70、Src家族激酶（特别是Lyn）以及PI3K进行传递。BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗。 3.1 PI3K抑制剂 idelalisib：idelalisib是一种口服PI3Kδ亚型选择性抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出良好的疗效，但毒性限制了其应用。 duvelisib：duvelisib是一种口服抑制PI3Kδ和γ亚型的药物，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但毒性与idelalisib相似。 umbralisib：umbralisib是一种PI3Kδ和CK1ε双重抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但与其他PI3K抑制剂相比，其优势不明显。 3.2 BTK抑制剂 伊布替尼：伊布替尼是一种口服BTK抑制剂，在复发/难治性CLL患者中诱导了高反应率和持久的缓解。 阿可替尼：阿可替尼是一种高选择性的、不可逆的BTK抑制剂，与伊布替尼相比，具有更好的安全性和有效性。 泽布替尼：与阿可替尼一样，泽布替尼是一种第二代、共价结合的BTK抑制剂，具有更高的特异性和更少的脱靶抑制。 匹妥布替尼：匹妥布替尼是一种高选择性的、可逆的（非共价）BTK抑制剂，对BTK C481S突变患者有效。 04 BCL-2 抑制剂 BCL-2家族蛋白是凋亡过程的关键调节因子。维奈克拉是一种BH3模拟药物，旨在阻断BCL-2蛋白的功能。维奈克拉在复发/难治性CLL患者中显示出高反应率，包括TP53突变或del(17p)的患者。维奈克拉与利妥昔单抗或奥妥珠单抗的组合在CLL患者中显示出持久的缓解。 02 免疫检查点抑制剂 帕博利珠单抗：在一项针对复发和转化CLL患者的2期试验中，帕博利珠单抗在9名Richter转化患者中观察到44%的客观反应，但在16名复发性CLL患者中未观察到反应。 06 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法在CLL患者中显示出令人印象深刻的疗效，特别是在复发或难治性患者中。然而，CAR-T细胞疗法在CLL中的疗效低于其他淋巴瘤类型，可能与T细胞功能障碍和肿瘤微环境有关。 治疗选择 01 一线治疗 对于需要治疗的患者，无论其体能状态如何，推荐使用固定期限的维奈克拉联合奥妥珠单抗、第二代BTK抑制剂（如阿可替尼、泽布替尼）单药治疗，或维奈克拉与BTK抑制剂的组合。对于携带del(17p)或TP53突变的患者，建议单独使用BTK抑制剂或与维奈克拉联合治疗。对于体能良好且不可获得靶向药物的患者，仍可考虑使用FCR免疫化疗方案，以实现长期缓解或治愈。 图1. CLL一线治疗（2024年10月更新） 02 二线治疗 对于复发患者，如果首次缓解持续时间超过3-4年，可以重复一线治疗方案。对于早期复发（3-4年内）或携带del(17p)的患者，应选择不同的有效二线方案，如维奈克拉联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗，或更换为非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）。 图2. CLL二线治疗 03 三线治疗 对于双耐药（2R）CLL患者，治疗选择有限，包括PI3K抑制剂（如idelalisib和rituximab）、细胞疗法如CAR-T细胞疗法或异基因造血干细胞移植，以及免疫化疗或alemtuzumab。这些患者预后不良的风险很高，因此是纳入试验性方案和测试新药的良好候选者。 总 结 CLL的治疗在过去几十年中取得了显著进展，多种新的靶向药物和治疗方案显著改善了患者的预后。然而，尽管取得了这些进展，CLL的管理仍面临挑战，特别是对于耐药患者和双耐药患者。未来的研究需要进一步探索新的治疗策略和组合，以提高CLL患者的长期生存率和生活质量。 参考文献： [1]Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025 Mar;100(3):450-480. doi: 10.1002/ajh.27546. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39871707; PMCID: PMC11803567. （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 近年来，肿瘤诊疗技术快速发展，靶向治疗、免疫治疗、代谢治疗、基因治疗等肿瘤治疗产品不断获批上市。抗肿瘤新疗法为患者提供了更加个体化的治疗方案，具有更好的临床疗效，但嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）药物、抗体偶联药物（ADC）等多种抗肿瘤新药被报道具有神经系统不良反应，可导致中枢和周围神经系统损伤，神经毒性作为抗肿瘤药物主要的剂量限制性副作用，依然是抗肿瘤新药研究及临床转化的一大障碍。传统化疗药物主要诱发周围神经病变，其神经毒性不但与其原有细胞毒性有关，也涉及轴突损伤、神经炎症、氧化应激等多个过程[1]。细胞治疗药物、基因治疗药物、抗体类治疗药物等新型抗肿瘤药物除了可能导致周围神经病变外，还可能引起其他类型的神经系统问题。一些新型抗肿瘤疗法通过激活机体免疫发挥治疗作用，部分被激活的免疫细胞和细胞因子能够更好地穿过血脑屏障，增加中枢神经毒性风险；癌症治疗也可能通过多种机制引起继发性中枢神经系统损伤，如药物治疗引起的免疫抑制可导致脑膜炎、多瘤病毒重激活[2]。此外，传统化疗药物与新型抗肿瘤药物的治疗措施也有所不同。本文就抗肿瘤药物神经毒性评估及新型抗肿瘤药物神经毒性临床表现、毒性机制、治疗措施的研究进展进行总结分析，为临床新型抗肿瘤药物的安全使用提供参考。 1  抗肿瘤药物神经毒性评估的一般原则 1.1  临床评估 神经毒性是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，及早识别治疗相关的神经毒性，可及时改善神经系统症状，避免永久性神经损伤和非必要的治疗终止。抗肿瘤药物的神经毒性评估是一种排除性诊断[2]，确定神经毒性是否由癌症治疗引起，首先要了解药物治疗和毒性作用之间是否存在时间关系，排除与癌症转移以及其他神经系统疾病相关的神经症状，核磁共振成像和腰椎穿刺脑脊液检查有助于排除其他原因来评估可能与治疗相关的神经毒性。以传统化疗药物为例，确定患者是否患有化疗诱发的周围神经病变（CIPN），就必须对所使用的药物、累积剂量以及神经病变症状的临床特征和时间过程进行分析，患者通常在治疗2个月左右开始出现CIPN，大多数CIPN具剂量相关性，但也存在药物特异性，如紫杉醇和奥沙利铂具急性神经毒性，顺铂停药后会出现神经病变的恶化[3]。结合化疗药物的应用背景和临床症状，CIPN可以被明确诊断，但应注意与其他因素导致的周围神经病变相区别，目前CIPN的临床评估常用EORTC-QLQ-CIPN20评分量表和NCI-CTCAE分级量表，对于合并疼痛、抑郁情绪等症状的患者，建议进行多维度评估[4]。 1.2  临床前评估 临床前药物神经毒性评估主要通过体外模型和体内模型实现，对药物或候选化合物进行潜在的神经毒物的早期、高通量筛选，研究药物对神经系统的作用及作用机制。目前常见的体外模型包括神经细胞系（SH-SY5Y、PC12、CG4等）、原代神经细胞、神经干细胞、再聚集脑细胞、类脑器官和器官芯片，体内模型包括哺乳动物（以啮齿类动物为主）和非哺乳动物（线虫、斑马鱼、果蝇等）[5]。 目前关于神经毒性临床前评价的标准较少，经济合作与发展组织（Organization for Economic Cooperation and Development，OECD）和美国环境保护署（U.S.Environmental Protection Agency，EPA）对啮齿类动物的神经毒性评价作了详细的规定，概述了神经毒性研究中需要评估的主要终点，包括5个方面，即结构或神经病理学、神经生理学、神经化学、神经行为和神经发育[6-7]。 2  细胞治疗药物神经毒性 2.1  免疫细胞治疗药物 过继细胞疗法是近年来肿瘤治疗的研究热点，包括CAR-T疗法、T细胞受体-T细胞（TCR-T）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和脱靶效应是其常见的不良反应[8]。 ICANS通常在CRS之后发生，可表现出多种神经系统症状，初期症状为震颤、书写障碍、表达性失语、失用、注意力障碍等，其中表达性失语为特征性症状，随着病程发展，患者可能会出现癫痫发作，极少数患者出现弥漫性脑水肿[9]。据统计，接受CAR-T治疗的患者中有20%～60%会出现ICANS，其中12%～30%的患者表现出严重症状（≥3级）[10]。年龄较大、骨髓系统疾病、神经系统疾病、CRS、肿瘤负荷大、给药剂量过大等因素会增加ICANS的发生[11]。 ICANS的发生机制尚未完全阐明，可能与脑血管内皮活化、血脑屏障受损、CAR-T细胞和细胞因子进入中枢神经系统有关。Santomasso等[12]在发生严重ICANS的患者体内观察到血管生成素（Ang）Ⅱ/Ang Ⅰ值较高，提示ICANS与脑血管内皮活化密切相关。Ang Ⅱ/Ang Ⅰ值增大可导致内皮通透性增加，多种免疫细胞和细胞因子进入血脑屏障，加剧炎症反应，引起神经炎症，并进一步破坏血脑屏障完整性。Juliane等[13]研究发现，在CAR-T治疗诱导神经毒性的过程中，星形胶质细胞受损，脑脊液中白细胞、蛋白质、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL）-6、IL-10和颗粒酶B（GzB）水平增加，CAR-T治疗可能通过全身性炎症引起星形胶质细胞损伤，进而对大脑产生不利影响。1项包括21名接受CD19 CAR-T治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病患者的Ⅰ期临床研究报告称，与未出现神经毒性的患者相比，出现神经毒性的患者脑脊液CD19 CAR-T细胞浓度更高，可能是患者出现神经毒性的原因之一[14]。 2.2  神经干细胞（NSCs）治疗药物 NSCs是存在于中枢神经系统中的一类具分化潜能的细胞，具有肿瘤趋向性及良好的组织穿透能力，经基因工程改造后可作为药物递送系统将多种活性成分递送至病灶部位，既可以用于治疗原发性中枢神经系统恶性肿瘤，也可用于外周系统肿瘤发生的颅内转移的治疗[15]。现有临床前和临床研究数据表明，基于工程化NSCs的药物递送系统未见显著性神经毒性，临床试验中患者出现的神经系统不良反应主要与给药过程产生的损伤及所负载药物的神经毒性有关。 1项关于NSC-CRAd-S-pk7（一种由NSCs递送的工程化溶瘤腺病毒）治疗恶性胶质瘤的临床研究显示，NSCs作为一种药物递送系统用于肿瘤治疗是安全有效的，但接受药物治疗的患者依然出现了神经系统不良反应，包括硬膜下积液及注射失误引起的病毒性脑膜炎[16]。CD-NSCs是一种改造后的NSCs细胞系，可稳定表达胞嘧啶脱氨酶（CD），将原药5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶，在CD-NSCs重复给药的临床试验中，部分接受治疗的恶性胶质瘤患者出现药物相关的2/3级毒性反应，其中包括脑脓肿和疲劳[17]。值得注意的是，NSCs治疗产品的给药过程常涉及到开颅手术，应注意预防因手术感染引起的神经系统病变。 3  基因治疗药物神经毒性 随着RNA干扰、CRISPR技术及mRNA核苷酸碱基修饰等新理论和新技术的出现，基因治疗技术体系不断拓展，除早期的基因替代治疗外，目前还涵盖了基因编辑治疗、经基因修饰的细胞治疗、RNA治疗和溶瘤病毒治疗等[18]。基因治疗对肿瘤的针对性和杀伤性更强，不良反应较小，但仍无法避免神经毒性，对患者的药物耐受和预后有一定影响。 近年来，多个肿瘤基因治疗新药获批用于癌症治疗。ARO-HIF2是一种siRNA药物，可用于治疗转移性透明细胞肾细胞癌，在临床研究中，23.1%的受试者出现了与ARO-HIF2相关的神经毒性症状，包括周围神经病、慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病和格林-巴利综合征，严重程度较高（≥3级）[19]。Delytact是经改造后的第3代重组1型单纯疱疹病毒（HSV-1）产品，不良反应以发热、恶心、呕吐为主，尽管患者在接受治疗过程中会出现一些神经毒性症状，但严重程度和发生率较低，通常表现为癫痫发作、脑水肿、运动及感觉神经病变、头痛等[20]。 基因疗法引发神经毒性的机制尚未完全明确，可能涉及以下几个方面：（1）载体相关毒性。基因治疗通常依赖病毒载体（如溶瘤病毒、腺相关病毒、逆转录病毒）将治疗基因递送到目标细胞，某些病毒载体可能对神经系统具有直接毒性，或者触发免疫反应导致神经炎症，从而影响神经功能。例如，腺相关病毒可引起神经炎症和神经元缺失，并可能扩展到脊髓背侧柱，导致患者出现神经痛等症状[21]。HSV-1是常见的溶瘤病毒载体，野生型HSV-1具有显著的神经毒性副作用，可引起病毒性脑炎，降低患者生存率[22]。（2）脱靶效应相关毒性。某些基因疗法使用的载体可能会将治疗基因递送到非目标组织，导致治疗基因在神经系统中意外表达，可能会导致细胞功能障碍或死亡，引起神经毒性。ARO-HIF2的临床研究数据显示，基质细胞中ARO-HIF2水平较高，表明除肿瘤细胞外的其他细胞也会吸收ARO-HIF2，其神经毒性可能是脱靶效应导致[19]。（3）免疫相关毒性。基因治疗可能激活免疫系统，导致炎症反应，影响神经系统。Benjamin等[23]评估了LOAd703（一种基于溶瘤病毒的免疫刺激基因治疗）联合化疗治疗晚期胰腺导管恶性腺瘤的安全性和可行性，在16名接受治疗后T细胞检测的患者中，94%出现CD8+效应记忆细胞和腺病毒特异性T细胞的比例增加。 4  抗体类药物神经毒性 神经毒性是抗肿瘤抗体药物常见的不良反应之一，不同类抗体药物神经毒性的发生率、严重程度和临床症状不同，减量或停药后通常有所缓解，对于本身有神经系统疾病或神经系统损伤的患者来说，神经毒性的发生率和严重程度更高[24]。 4.1  单克隆抗体 单克隆抗体仅针对一种特定抗原表位，具有特异性高、亲和力强、血清半衰期长等优点，在肿瘤治疗领域应用广泛，目前已有多个药物获批上市。研究表明，单克隆抗体药物（尤其是靶向肿瘤坏死因子及其受体的单克隆抗体）可引起多发性硬化、视神经炎、外周脱髓鞘神经病等神经系统疾病[25]。1项针对帕博利珠单抗的II期临床研究显示，接受治疗的患者出现了一些神经毒性症状，关节痛、疲惫、无力等发生率大于10%，其中疲惫是最常见的3～4级治疗相关不良反应[26]。研究表明，CD20抗体（利妥昔单抗、替伊莫单抗、奥法木单抗等）引起的神经系统不良反应包括头痛、神经系统病变、脑病、痴呆、中枢神经系统出血、卒中等，与其他药物联用会增加神经毒性风险；CD30抗体（本妥昔单抗）引起的神经系统不良反应包括神经病变、头痛和肌痛/肌病，偶见脑病，3～4级神经病变的发生率为11%，其他严重的神经毒性较少见；CD52抗体（阿仑单抗）神经系统不良反应发生率较低，主要为外周神经病变、脊髓炎、视神经炎、格林-巴利综合征、运动障碍等[24]。 单克隆抗体类药物的神经毒性机制有待进一步研究，不同类抗体的神经毒性机制存在差异。某些单克隆抗体可能会与神经细胞的受体或蛋白质直接相互作用，导致神经细胞功能障碍或凋亡。例如，接受本妥昔单抗治疗后，约半数以上患者会出现神经病变，这可能与该抗体与微管蛋白酶结合有关[27]。此外，单克隆抗体的使用可能会引起免疫系统激活，诱导针对神经组织的自身免疫反应，例如CTL4单抗可诱导垂体自身抗体的产生，从而导致垂体功能减退，此外，它还能激活补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）[28]。 4.2  双特异性抗体（BsAb） BsAb可同时结合2种抗原或同一种抗原的2个不同表位，具备更加优势的生物学效应。目前有许多BsAb药物正在临床试验阶段，BsAb药物的开发由于剂量限制性神经毒性而面临重大挑战[29]。倍利妥是抗CD3和CD19的双特异性T细胞抗体（BiTE），Kantarjian等[30]使用倍利妥治疗晚期急性淋巴细胞白血病，研究数据显示，9.4%的患者出现神经系统不良反应，3级或3级以上神经系统不良事件的发生率与化疗相似，因神经系统不良反应中断治疗的患者比例为4%。1项关于AMG 420（一种抗B细胞成熟抗原的BiTE）的临床研究结果显示，与倍利妥相比，AMG 420的神经毒性发生率相对较低，而且没有中枢神经系统毒性，停药后可缓解，但在每天800 μg的剂量下，神经毒性仍为AMG 420的剂量限制性毒性之一，患者出现严重的3级多发性神经病[31]。特立妥单抗也是一种BiTE，其临床研究报告显示，14.5%的患者出现神经系统不良反应，包括头痛、癫痫发作、ICANs等，研究人员指出，神经毒性是特立妥单抗常见的不良反应，但临床症状通常严重程度较低且可逆[32]。BiTE的神经毒性作用机制尚未完全阐明，T细胞介导的B细胞激活和细胞因子释放破坏了血脑屏障可能是影响因素之一[33]。 4.3  免疫检查点抑制剂（ICIs） ICIs可通过增强内源性免疫反应破坏肿瘤细胞，发挥肿瘤治疗作用。据报道，在接受ICIs治疗的各年龄组患者中，神经系统免疫相关不良事件（n-irAE）的发生率为8%，大多数n-irAE症状轻微，但严重的n-irAE可致残或致死[34]。ICIs引起的n-irAEs可影响中枢和外周神经系统，主要表现为脑膜炎、脑炎、血管炎、脱髓鞘性神经病、多发性神经病、肌炎、神经肌接头紊乱[35]。 ICIs的神经毒性机制尚未完全阐明，目前已提出几种潜在机制。首先，ICIs可阻断调节性T细胞（Tregs），导致Tregs减少，效应细胞增殖并激活，打破机体免疫平衡[36]，其引起的神经毒性症状在自身患有免疫系统疾病的患者中尤为明显[37]。其次，基于对肿瘤细胞和正常细胞共有抗原的交叉反应也可能是诱导神经毒性的机制之一。ICIs可通过针对神经细胞和肿瘤细胞共有抗原的交叉反应性诱导免疫反应，促进免疫介导的副肿瘤神经系统综合征（PNS）[38]。此外，研究者们也提出了其他可能的机制，包括表位扩散、既往感染、微生物组改变以及对表达免疫检查点的细胞系的直接细胞毒性[39]。 4.4  ADC ADC是通过连接子将细胞毒类药物与单克隆抗体进行连接的新型靶向药物。ADC的神经毒性呈剂量相关性，与化疗药物（如顺铂、长春新碱、紫杉醇等）相似，常引起周围神经病变，严重程度多为1～2级，主要临床表现为感觉、运动和自主神经功能异常，包括四肢麻木、刺痛、触觉异常、自发性灼烧样/放射性/电击样疼痛、痛觉异常、肢体远端无力、精细运动受损等[40]。8种最常见的ADC相关神经系统不良反应为周围神经病变、脑出血、周围感觉神经病、多发性神经病、脑病、进行性多灶性白质脑病、味觉障碍和吉兰-巴雷综合症[41]。在靶向CDH6的ADC治疗晚期实体瘤的I期临床研究中，一名患者癫痫发作，另一名患者出现失语症和脑病[42]。在接受MLN2704（一种前列腺特异性膜抗体ADC）治疗的63名前列腺癌的患者中，71%的患者出现周围神经病变[43]。 ADC诱发神经毒性的作用机制与小分子药物的细胞毒性作用密切相关。研究表明，与ADC相关的神经毒性是由细胞毒性有效载荷引起的，与“非肿瘤细胞的靶抗原特异性摄入（靶向相关性）”“非肿瘤细胞的脱靶作用（脱靶相关性）”和“非肿瘤细胞的非靶抗原摄入”3个方面有关[41-44]。一方面，ADC靶向的抗原通常在正常组织细胞中也有表达，导致细胞毒性药物被正常细胞摄取并引起靶向相关性不良反应；另一方面，由于ADC连接子的不稳定性或其他因素，细胞毒药物提前释放，引起脱靶相关性不良反应；此外，某些非肿瘤细胞表面存在与ADC药物抗体Fc段结合的受体，介导药物进入非肿瘤细胞，引起不良反应[40]。 5  抗肿瘤药物神经毒性治疗措施 抗肿瘤药物所引起的神经病变通常呈现剂量依赖性，一旦出现神经系统症状，应当及时减少剂量或停药，同时给予相应药物缓解症状。多数神经症状可在停药后减弱或消失，如果药物浓度较高、治疗时间过长，也可能引起不可逆性病变[45]。 对于传统铂类化疗药，应用钠通道阻滞药物卡马西平、加巴喷丁等药物能够降低患者神经毒性症状的发生率，应用维生素B1、维生素C等可以改善患者中毒症状[46]。针对新型抗肿瘤药物引起的特殊类型神经系统毒性，需要采用更为个性化的管理方法，比如使用免疫抑制剂治疗由ICIs引发的自身免疫反应。Xiao等[47]提出，临床上可通过优化给药方式和剂量、优化CAR结构来降低CAR-T毒性，减少不良反应的发生。此外，出现ICANS症状的患者可根据严重程度采用不同药物治疗：1级ICANS患者可通过氟哌啶醇或劳拉西泮改善症状；2级ICANS患者，尤其是IL-6抗体治疗无效的患者，可使用地塞米松或甲基强的松龙；3级及以上ICANS患者应转入重症监护室；并发CRS的患者可使用托西珠单抗和IL-6抗体[48]。单克隆抗体药物出现神经毒性症状后应当及时减少药物剂量或停药，同时给予药物治疗，如果毒性为轻度至中度，可口服皮质类固醇；如果毒性较严重，可iv皮质类固醇[49]。对于特立妥单抗引起的不同神经毒性症状，可给予托西珠单抗、地塞米松、左乙拉西坦和加巴喷丁等药物治疗[32]。n-irAEs引起的神经毒性疾病的治疗方法为停用ICIs并使用皮质类固醇，在皮质类固醇耐药的情况下，可考虑iv免疫球蛋白、血浆置换以及使用利妥昔单抗、阿替利珠单抗等药物[35]。使用ADC治疗肿瘤的过程中出现神经毒性症状时，可通过神经毒性问卷评估患者严重程度，根据分级确定个性化护理方案，1～2级通常无需调整剂量，3级及以上需要降低剂量、延长用药间隔或终止治疗，必要时可使用B族维生素、叶酸、烟酰胺、度洛西汀等神经营养药物[40]。 6  结语与展望 随着肿瘤学和相关学科的深入研究，多种抗肿瘤新疗法不断出现，纳米制剂、鞘内注射药物等新疗法的潜在神经毒性风险成为研究热点。为了全面应对这一挑战，研究者们从多个角度进行深入研究，包括神经毒性机制、加强监管和评估、调整治疗措施等。不同种类药物引起的神经毒性症状和机制也不同，常见机制包括载体或有效荷载相关毒性、免疫激活介导的自身免疫性反应和炎症反应、脱靶效应及血脑屏障受损等。在临床前新药安全性评价阶段，可采用体内外实验研究各类新型抗肿瘤候选药物的潜在神经毒性及作用机制，进而帮助识别和量化潜在的神经毒性风险，评估候选药物的安全性，为制定初期临床试验的试验方案、给药剂量、患者监测计划以及风险缓解策略提供参考。对临床上接受抗肿瘤药物治疗的患者，在提高疗效的同时要避免药物治疗造成的不可逆性神经损伤[3]。对于出现神经毒性的患者，要及时停药或减少给药剂量，并给予相应药物治疗，以避免更为严重的神经系统损伤。 总之，近年来新型抗肿瘤药物研发快、创新品种多，已发现或潜在的神经毒性不良反应成为影响药物获批的重要因素之一，因此，需要研发企业、监管部门对其展开全面且深入的研究和监测。 文章信息源于药物评价研究，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读