Anti-IL-33 mAb(Regeneron Pharmaceuticals)、Immunoglobulin igg4 (230-proline), anti-(human interleukin 33) (human monoclonal regn3500 .gamma.4-chain), disulfide with human monoclonal regn3500 .kappa.-chain, dimer、REGN-3500

+ [1]

靶点

IL-33

作用方式

抑制剂

作用机制

IL-33抑制剂(白细胞介素-33抑制剂)

治疗领域

呼吸系统疾病感染耳鼻咽喉疾病

在研适应症

鼻息肉无鼻息肉的慢性鼻窦炎慢性鼻窦炎伴鼻息肉+ [4]

非在研适应症

过敏性哮喘哮喘炎症+ [3]

原研机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

在研机构

Sanofi

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

赛诺菲（中国）投资有限公司

+ [2]

非在研机构-

权益机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Sanofi

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评-

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结构/序列

Sequence Code 17746027H

来源: *****

Sequence Code 17746031L

来源: *****

关联

项与依特吉单抗相关的临床试验

NCT07484230

/ Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Double-blind, Parallel-group, 52-week Trial to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Itepekimab in Adult Japanese Participants With Inadequately-controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps

This is a randomized, multicenter, double-blind, Phase 3 study with 2 parallel groups. The purpose of this study is to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of 2 different dosing regimens of itepekimab monotherapy in Japanese participants aged 18 years or older with chronic rhinosinusitis with nasal polyp(s) (CRSwNP) who are not adequately controlled despite previous surgery and/or treatment with systemic corticosteroid(s) (SCS).
The total study duration par participant is approximately 76 week, including:
* A screening period for up to 4 weeks.
* A randomized study intervention period for up to 52 weeks
* A post-intervention safety follow-up for up to 20 weeks
* The number of visits will be 9 site visits and 20 phone/home visits

开始日期2026-05-08

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT07424144

/ Enrolling by invitation临床3期

A Double-blinded Extension Study to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Itepekimab in Adult Participants With Inadequately Controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps (CRSwNP) Who Participated in Either EFC18418 or EFC18419 Clinical Studies

This is a double-blind, parallel-group, Phase 3, 2-arm study that is designed to provide additional safety information, assess the durability of treatment response, and provide additional PK and immunogenicity assessments.
The primary purpose of this study is to evaluate safety and tolerability of both new or continued treatment with itepekimab 300 mg SC high dose or itepekimab 300 mg SC low dose in participants with CRSwNP having completed the intervention period of the clinical studies EFC18418 or EFC18419. A secondary purpose of this study is to provide efficacy outcomes beyond the intervention period of the parent trials EFC18418 and EFC18419.
Study details include:
* The study duration will be up to 72 weeks.
* The intervention duration will be 52 weeks.
* A follow-up period of 20 weeks will be conducted.
* The number of visits will be 8 and the number of phone contacts will be 4.

开始日期2026-03-12

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

NCT06834347

/ Recruiting临床3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, 52-week Phase 3 Trial to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Itepekimab in Adult Participants With Inadequately-controlled Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps

EFC18418 is a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, Phase 3 study with 3 treatment groups. The purpose of the study is to evaluate the efficacy, safety and tolerability of 2 dosing regimens of itepekimab compared to placebo as add-on therapy to intranasal corticosteroids (INCS) in male and female participants with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) aged 18 years of age and older.
Study details include:
* The study duration per participant (4-week screening, 52-week treatment, 20-week safety follow-up) will be up to 76 weeks. For participants transitioning to the LTS18420 study, the study duration will be 56 weeks.
* The treatment duration will be up to 52 weeks.
* The number of visits will be 9 site visits and 20 phone/home visits.

开始日期2025-02-12

申办/合作机构

Sanofi

[+1]

100 项与依特吉单抗相关的临床结果

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100 项与依特吉单抗相关的转化医学

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100 项与依特吉单抗相关的专利（医药）

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项与依特吉单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Structures of clinical antibodies bound to IL-33 uncover two distinct epitopes underlying differential efficacy

Article

作者: Chen, Jing ; Wang, Yue ; Wang, Xinquan

Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of the IL-1 family, drives type 2 inflammation through signaling via the ST2 and IL-1RAcP receptors, making it a critical therapeutic target for inflammatory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Current therapeutic strategies have primarily focused on antibodies that target IL-33 or ST2 to disrupt their specific interaction. However, the structural mechanisms underlying antibody-mediated neutralization of IL-33 remain poorly understood. Here, we report the structures of three antibodies in clinical trial - etokimab, itepekimab, and tozorakimab - complexed with IL-33, determined by X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Structural analysis reveals two distinct neutralizing epitopes on IL-33, termed Epitope 1 at IL-33/ST2 binding Site 1 and Epitope 2 at IL-33/ST2 binding Site 2. Tozorakimab, which targets Epitope 1, completely blocks ST2 engagement by sterically occluding the ST2 D1-D2 domain-binding interface. In contrast, etokimab and itepekimab, which recognize Epitope 2, interfere with IL-33 recognition of the ST2 D3 domain and thereby only partially inhibit ST2 binding. These structural and biochemical findings provide a molecular explanation for the differential efficacy of the three antibodies in inhibiting IL-33 signaling in cellular assays. Collectively, our results provide valuable insights into the molecular determinants of efficacy for existing IL-33 therapeutics and offer a structural framework for the rational design of next-generation IL-33 targeted inhibitors.

2026-04-01·ANNALS OF PHARMACOTHERAPY

Novel Maintenance Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disorder

Review

作者: Burchette, Jessica E. ; Covert, Kelly ; Brooks, Shelby

Objective::

To summarize the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) updates and data for novel therapies/interventions.

Data sources::

Articles gathered from MEDLINE, Cochrane Reviews, and PubMed databases. Package inserts for novel agents were utilized. Search terms included chronic obstructive pulmonary disorder (COPD), inhaled corticosteroids (ICS), inhaled long-acting muscarinic antagonists (LAMA), inhaled long-acting beta-2 agonists (LABA), dupilumab, ensifentrine, icenticaftor, and itepekimab.

Study selection and data extraction::

English-language primary literature and review articles evaluated. GOLD guidelines from 2001 to 2025 were utilized.

Data synthesis::

Six meta-analyses and one randomized controlled trial (RCT) favor initial LAMA/LABA combination over monocomponent agents. Three RCTs note increased ICS efficacy with blood eosinophils >300 cells/µL. One meta-analysis and 8 RCTs address vaccinations, specifically RSV and pneumococcal. Novel medications ensifentrine, dupilumab, and icenticaftor each have 2 RCTs in patients with persistent symptoms despite optimized LAMA/LABA and ICS. Itepekimab is in phase 3 studies. The CAPTURE tool has 2 RCTs validating screening patients with unrecognized COPD.

Relevance to patient care and clinical practice::

Identification of notable changes to optimal COPD management, including LABA/LAMA therapy, judicious ICS use, updated vaccine recommendations, and potential roles for ensifentrine and dupilumab.

Conclusion and Relevance::

Evidence supports LABA/LAMA with nuanced use of ICS. Several novel therapies are approved or are being studied for patients suboptimally controlled. Pharmacists can assist in medication optimization and access; however, patient-specific factors like exacerbation history, blood eosinophils, and COPD endotype must be considered. Implementing early identification screening tools such as CAPTURE should factor into patient assessment.

2026-03-01·Pulmonary Therapy

Bronchiectasis Treatment Goals, Unmet Needs, and Emerging Therapies: A Podcast

作者: Maselli, Diego J ; Flume, Patrick A

Bronchiectasis is a chronic and progressive inflammatory lung disease characterized by dilated airways, impaired mucociliary clearance, recurrent infections, and inflammation. In this podcast, we discuss the heterogeneous causes and complex pathophysiology of bronchiectasis, reviewing the therapeutic tools we currently have available to target aspects of the vicious vortex that drives disease progression. Patient evaluation involves identifying underlying causes such as autoimmune diseases or immune deficiencies, conducting sputum cultures for bacteria, fungi, and mycobacteria, and performing pulmonary function tests. The primary objectives of treatment are to alleviate symptoms, reduce burdensome exacerbations, enhance quality of life, and slow disease progression, requiring shared decision-making to align clinical and patient priorities. Effective management necessitates a multimodal approach to address all aspects of pathophysiology including airway obstruction, infection, and inflammation. An unmet need remains to fully address the inflammation, which is predominantly neutrophilic, driving bronchiectasis. Emerging therapies that directly target dysregulated neutrophilic inflammation via inhibition of the enzyme dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) reduce neutrophil serine protease (NSP) activity. Brensocatib, an oral, once-daily DPP1 inhibitor, was recently approved by the FDA and is indicated in the USA for the treatment of noncystic fibrosis bronchiectasis in adult and pediatric patients 12 years of age and older. In the phase 3, 52-week ASPEN trial, brensocatib significantly reduced exacerbation burden, and the 25-mg dose reduced lung function decline and nominally significantly improved patient-reported symptoms compared with placebo. Additional therapies in development include other DPP1 inhibitors (verducatib and HSK31858) and drugs targeting phosphodiesterase 3/4 inhibition (ensifentrine) and anti-interleukin-33 (itepekimab). Overall, the future is promising for patients with the historically neglected and underdiagnosed disease bronchiectasis, with growing awareness and new therapeutic tools becoming available. Podcast (MP4 81554 KB).

232

项与依特吉单抗相关的新闻（医药）

2026-04-14

·网易号

靶点"团灭"一年后，AZ用50亿美元峰值杀回牌桌

2025年，IL-33/ST2这条曾被寄予厚望的炎症通路，经历了 pharmaceutical industry 版的"水逆年"。5月，再生元/赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab在两项COPD三期试验中"一胜一负"，AERIFY-2的失败让市场心头一紧。紧接着7月，罗氏靶向ST2的单抗Astegolimab复制了同样的剧本。两大巨头接连受挫，业界开始严肃质疑：这条通路在慢阻肺中的核心作用，是否从一开始就被高估了？质疑并非空穴来风。COPD是全球第三大致死疾病，现有标准疗法下仍有超50%患者会经历急性加重，临床需求远未满足。IL-33作为受损气道上皮释放的"警报素"，理论上正是阻断炎症上游的理想靶点。然而理想照进现实的道路，总是布满荆棘。就在市场信心降至冰点之际，2026年3月，阿斯利康公布了IL-33抗体Tozorakimab两项关键三期试验的阳性结果——在所有吸烟状态、所有血嗜酸性粒细胞水平、所有肺功能分级的患者中，均显示出统计学显著且临床意义显著的COPD加重减少效果。这不仅使其成为首个在两项复制性三期试验中均获成功的IL-33靶向生物制剂，更以一己之力，扫清了笼罩在该靶点上空近一年的阴霾。从屡战屡败到一战功成，IL-33靶点上演了惊天反转。这种反转是药物设计、临床策略与疾病机制的深度博弈，也揭开了慢性呼吸疾病创新药研发的残酷真相。阿斯利康做对了什么？核心在于其实现了对IL-33信号通路的"双重阻断"。首先是飞摩尔级的超高亲和力。IL-33与其天然受体ST2的结合亲和力极高（约90 fM），抗体必须拥有更强的结合力才能有效竞争。Tozorakimab通过定向进化技术，将亲和力提升至飞摩尔级别，能在IL-33释放的瞬间迅速中和。更关键的是对IL-33氧化形态的阻断。在COPD患者的氧化应激环境中，还原型IL-33会迅速转化为氧化型IL-33，后者不再结合ST2，而是转而结合肺部高表达的RAGE受体，激活EGFR通路，导致上皮修复延迟、黏液过度分泌，成为驱动疾病进展的关键通路。在COPD患者，尤其是当前吸烟者的肺部，这条"旁路"可能扮演着比经典ST2通路更关键的角色。而Tozorakimab通过超高亲和力牢牢锁住还原型IL-33，阻止其被氧化，从而从源头切断RAGE/EGFR通路的激活。这种消炎+修复的双重作用机制，是其区别于同类药物的关键。Itepekimab和Astegolimab主要针对IL-33/ST2通路，这或许能解释为何它们在包含当前吸烟者的临床试验中疗效不足。Tozorakimab的成功，本质是对IL-33靶点机制深度理解后的精准突破。杰富瑞分析师认为，其广泛的疗效可支撑年收入峰值30亿至50亿美元的预期。回顾赛诺菲/再生元与罗氏的接连失利，首次将"吸烟状态"这一患者异质性因素赤裸裸地摆在行业面前。它暗示IL-33单抗的疗效可能高度依赖于患者群体的炎症微环境，尤其是氧化应激水平。巨头们之所以愿意"豪赌"IL-33，源于COPD难以替代的临床价值与市场空间——全球患者约4亿人，中国近1亿。IL-33作为上游警报素，理论上能够覆盖更广泛的炎症类型，潜力人群相比已获批的IL-4/IL-13抑制剂可能扩大一倍以上。失败的经验促使MNC更深入地思考破局之道。如今，IL-33/ST2通路的研发策略已经开始升级——联合疗法与多靶点双抗成为新方向。TSLP和IL-33同属上皮细胞释放的警报素，且存在正反馈循环：IL-33能促进TSLP释放，而TSLP又能上调IL-33受体ST2的表达，形成相互放大的炎症风暴。同时阻断两者，理论上可产生协同效应，更全面地抑制上游炎症。罗氏在Astegolimab三期失败3个月后，便以潜在总额10.7亿美元引进荃信生物的TSLP/IL-33双抗QX031N。全球范围内，康方生物的ST2/IL-4Rα双抗AK-139已进入I期，辉瑞的三抗PF-07264660处于二期临床。赛诺菲则转向联合策略，推进Itepekimab与乌帕替尼的联用研究。下一个重磅炸弹或许就藏在其中——当然，这也并非坦途。就在4月7日，赛诺菲的TSLP/IL-13双抗lunsekimig在特应性皮炎适应症折戟，再次印证了创新研发的不确定性。从赛诺菲、罗氏的折戟，到阿斯利康的成功，再到罗氏等药企押注下一代双抗，IL-33靶点在COPD领域的剧情跌宕起伏。一位参与早期试验的临床医生在数据公布后感慨："我们差点就放弃了一个好靶点，幸好有人愿意再试一次。"

2026-04-13

·氨基观察

新一代COPD大药来了？

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月 2025年，对于IL-33/ST2这条曾被寄予厚望的炎症通路而言，无疑是阴云密布的一年。先是5月，再生元/赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab在两项关键COPD三期试验中交出“一胜一负”的答卷，AERIFY-2的失败让市场心头一紧。紧接着7月，罗氏旗下靶向IL-33受体ST2的单抗Astegolimab同样“一胜一负”。两大巨头的接连受挫，让业界开始严肃质疑：IL-33/ST2通路在慢性阻塞性肺病（COPD）中的核心作用，是否被高估了？这条路是否从一开始就走错了方向？一时间，质疑与失望的情绪弥漫。毕竟，COPD是全球第三大致死疾病，患者群体庞大，现有标准疗法下仍有超过50%的患者会经历急性加重，临床需求远未满足。IL-33作为由受损气道上皮释放的关键“警报素”，理论上正是阻断炎症上游、实现广谱治疗的理想靶点。然而，理想照进现实的道路，总是布满了荆棘。就在市场信心降至冰点之际，2026年3月，阿斯利康公布了其IL-33抗体Tozorakimab的两项关键三期试验（OBERON和TITANIA）的阳性结果。与安慰剂相比，Tozorakimab在所有吸烟状态（戒烟者与当前吸烟者）、所有血嗜酸性粒细胞水平、所有肺功能分级的患者中，显示出统计学显著且临床意义显著的COPD加重减少效果，这可能使其惠及数亿患者。这不仅使其成为首个在两项复制性三期试验中均获成功的IL-33靶向生物制剂，更以一己之力，扫清了笼罩在该靶点上空近一年的阴霾。从屡战屡败到一战功成，IL-33靶点上演了惊天反转。这种反转是药物设计、临床策略与疾病机制的深度博弈，也揭开了慢性呼吸疾病创新药研发的残酷真相与无限可能。毕竟，科学的魅力往往在于其不可预测性。 / 01 / 双重阻断的胜利在再生元/赛诺菲、罗氏接连交出喜忧参半的答卷背景下，阿斯利康Tozorakimab成功在高度异质性的COPD患者群体中，取得广泛而一致的疗效。这背后，核心或许在于其实现了对IL-33信号通路的“双重阻断”。根据2023年发布于Nature旗下Scientific Reports的论文，这源于MEDI3506（Tozorakimab）超高亲和力及从源头阻止IL-33氧化的独特能力。首先，是飞摩尔级的超高亲和力。IL-33与其天然受体ST2的结合亲和力极高（约90 fM），这意味着抗体必须拥有更强的结合力才能有效竞争。Tozorakimab通过定向进化技术，将亲和力提升至飞摩尔级别，结合速率极快，能在IL-33释放的瞬间迅速中和。更关键的是对IL-33氧化形态（IL-33ox）的阻断。此前的基础研究揭示，在COPD患者的氧化应激环境中，还原型IL-33（IL-33red）会迅速转化为氧化型IL-33（IL-33ox）。这种形态的IL-33发生了构象剧变，不再结合ST2，而是转而结合肺部高表达的RAGE受体，并激活EGFR通路，最终导致上皮修复延迟、黏液过度分泌，成为驱动COPD疾病进展的关键通路。换句话说，在COPD患者，尤其是当前吸烟者的肺部，IL-33ox-RAGE/EGFR这条“旁路”可能扮演着比经典ST2通路更关键的角色。而Tozorakimab通过超高亲和力牢牢锁住IL-33red，阻止其被氧化为IL-33ox，从而从源头切断RAGE/EGFR通路的激活。这让其实现了双重机制：阻断IL-33red/ST2，强效抑制炎症；同时阻止IL-33red→IL-33ox转化，间接阻断RAGE/EGFR，促进上皮修复。这种消炎+修复的双重作用机制，是其区别于同类药物的关键。Itepekimab和Astegolimab主要针对IL-33red/ST2通路，这或许能解释为何它们在包含当前吸烟者的临床试验中疗效不足或失败。因此，Tozorakimab的成功，本质是对IL-33靶点机制深度理解后的精准突破。其不仅证实了IL-33在COPD中的核心作用，更以更全面的视角揭示了该靶点的复杂性，并凭借分子设计，驾驭了这种复杂性。按照杰富瑞分析师的说法，Tozorakimab广泛的疗效，可以支持阿斯利康的说法，即年收入峰值可达30亿至50亿美元，并在未来肺部疾病的治疗中发挥重要作用。 / 02 / 千亿市场的诱惑与荆棘在Tozorakimab之前，赛诺菲/再生元与罗氏的接连失利，不仅让IL-33靶点陷入信任危机，更将COPD研发的残酷与复杂，赤裸裸展现在行业面前。同时也反衬出这个市场的诱惑之大，足以让全球MNC前赴后继。赛诺菲与再生元合作的Itepekimab，是IL-33赛道的潜力之星，被寄予打造为Dupixent继任者的厚望，市场一度预测其峰值销售额可达35亿美元。然而，事与愿违。 2025年5月公布的两项COPD三期研究中，一项成功一项失败：AERIFY-1研究（入组已戒烟≥6个月的患者）达到主要终点，将中度或重度急性加重年化率降低了27%；但AERIFY-2研究（入组当前吸烟者及戒烟者）却未能达到主要终点。这一“一胜一负”的结果，首次将“吸烟状态”这一患者异质性因素，赤裸裸地摆在了行业面前。它暗示，IL-33单抗的疗效可能高度依赖于患者群体的炎症微环境，尤其是氧化应激水平。紧随其后，罗氏的Astegolimab（靶向IL-33受体ST2）在同年7月遭遇二期成功、三期失败的“陷阱”。三期ARNASA研究未对患者吸烟状态设限，结果未能显著降低急性加重率。接连的挫折让市场悲观情绪达到顶点，IL-33/ST2通路的价值受到种种质疑。 Truist Securities 的分析师曾预测，Itepekimab可能比Dupixent更能惠及更广泛的COPD患者群体（非2型炎症患者，约占重度COPD患者的60-70%），但最新结果发布后，他们表示“与我们的预期相反——我们错了”，并表示，如果不进行进一步的测试，Itepekimab不太可能获得批准。而巨头们之所以愿意“豪赌”IL-33，核心源于COPD领域难以替代的临床价值与市场空间。COPD是全球第三大致死疾病，患者约4亿人，中国患者近1亿。尽管有吸入式三联疗法，但仍有大量患者面临急性加重风险，存在巨大的未满足临床需求。由于COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，研究较多的是由Th2通路介导的嗜酸性粒细胞增多。而IL-33作为上游警报素，理论上能够覆盖更广泛的炎症类型，包括非2型炎症患者，这使其潜力人群相比已获批的IL-4/IL-13抑制剂（如Dupixent）可能扩大一倍以上。正因如此，即便遭遇接连失败，MNC也未曾真正放弃IL-33靶点。相反，失败的经验促使他们更深入地思考破局之道。 / 03 / 下一代破局之道如今，Tozorakimab的成功，验证IL-33靶点之于COPD的价值，也让这场千亿争夺战进入白热化。迈威生物的9MW1911预计2026年底前后启动3期临床，其在COPD领域的临床进度，目前仅次于阿斯利康。而由于炎症网络的复杂性，药物的开发难点在于COPD炎症的异质性和冗余性，单一靶点往往难以有效抑制多通路炎症，阻断一条通路后，其他通路（如TSLP、IL-25、JAK/STAT等）可能会产生代偿性激活，导致疗效不佳。这也使得前述Itepekimab、Astegolimab在COPD领域的临床开发屡遭挫折。在此背景下，IL-33/ST2通路的研发策略已经开始升级——联合疗法与多靶点双抗，通过协同阻断多条炎症通路，突破单靶点疗效天花板，覆盖更广泛患者群体。其中，IL-33与另一个上游警报素TSLP的联合阻断，成为了最受关注的焦点之一。 TSLP和IL-33同属上皮细胞释放的警报素，在哮喘和COPD的炎症启动和放大中扮演核心角色，且两者之间存在正反馈循环：IL-33能促进TSLP释放，而TSLP又能上调IL-33受体ST2的表达，形成相互放大的炎症风暴。因此，同时阻断TSLP和IL-33，理论上可以产生协同效应，更全面地抑制上游炎症，避免代偿激活，并有望覆盖更广泛的患者亚型。敏锐的MNC已经迅速行动。就在抗Astegolimab三期失败的3个月后，罗氏便以首付款7500万美元、潜在总金额高达10.7亿美元的条件，引进了荃信生物临床前分子TSLP/IL-33双抗QX031N的全球独家权益。罗氏的选择也不难理解，在单抗受挫后，通过引进双抗管线，布局下一代疗法竞争，弥补其在这一领域的短板。根据荃信生物2026年4月的最新信息，QX031N已于2026年3月在新西兰启动I期临床试验首例患者入组。除此之外，全球范围内针对IL-33通路的下一代布局已初现雏形：双抗：除了TSLP/IL-33双抗，还有企业布局IL-33/IL-4Rα双抗，例如康方生物的AK-139（靶向ST2/IL-4Rα），旨在同时阻断IL-33通路和Th2炎症核心通路IL-4/IL-13，该药已进入I期临床。Zymeworks也有临床前的IL-33/IL-4Rα双抗ZW-1528在研；辉瑞则布局了IL4/IL-13/IL-33三抗PF-07264660，目前处于特应性皮炎适应症的二期临床。联合疗法：探索IL-33抑制剂与现有靶向药（如IL-4Rα抑制剂、TSLP单抗、JAK抑制剂等）或标准疗法的联合使用，也是重要的研发方向。比如赛诺菲，在Itepekimab三期失败后，也转向联合策略，推进Itepekimab与乌帕替尼的联用研究，临床前哮喘/COPD模型显示，该组合能显著降低2型+非2型混合炎症，且对激素抵抗型哮喘效果显著。针对激素抵抗、中性粒细胞型COPD，罗氏、吉利德均布局了IL-33+PI3Kδ/Akt抑制剂的联合方案。三生国健、康诺亚则在临床前探索IL-33+IL-17A双抗/联用方案，针对重症哮喘、COPD、ABPA等疾病，通过IL-33阻断2型炎症、IL-17A抑制中性粒细胞与气道重塑，解决重症患者的治疗困境在脓毒症、哮喘、COPD等领域，IL-33/ST2通路依然被业界认为是极具前景的靶点，但其未来的成功，很可能将依赖于与TSLP、IL-25、JAK/STAT等通路的联用。下一个重磅炸弹或许就藏在其中，当然，这也并非坦途。就在4月7日，赛诺菲公布了另一个双抗lunsekimig（TSLP/ IL-13双抗）的临床2期，哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉均获成功，但折戟特应性皮炎，再次印证了创新研发的不确定性。 / 04 / 总结从赛诺菲、罗氏的折戟，到阿斯利康的成功，再到罗氏等药企押注下一代双抗，IL-33靶点在COPD领域的剧情跌宕起伏，堪称一场精彩的反转大戏。这场反转告诉我们，创新药的研发绝非简单的靶点追随，而是基于对疾病深层机制不断演进的、精密的理解与设计。创新本就是一条充满挑战的道路，失败是常态。但反过来讲，每一次深刻的失败都为后来的成功指明了方向，而每一次真正的突破，其给患者带来的福音和给行业发展带来的推动力，往往也更大。 IL-33靶点的故事，远未结束。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

临床3期临床失败

2026-04-13

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COPD抗体药物竞争格局：IL-33/ST2通路大盘点

作者：琉璃韵 01 COPD抗体药物临床在研情况 COPD抗体药物，已有两个上市，分别是靶向IL-4Ra的dupilumab和靶向IL-5的mepolizumab。IL-33单抗最快进展到临床III期，近期AZ的IL-33抗体在两个COPD的III期临床达到主要临床终点。此外TH2通路的多个双抗或多抗处于COPD临床研究。本文对COPD疾病机制，及IL-33/ST2通路开发格局进行介绍及汇总。 02 关于COPD 持续且进行性气流受限为显著特征的慢性气道炎症性疾病，其主要的临床与病理分型涵盖慢性支气管炎与肺气肿。临床常表现为进行性加重的呼吸困难、慢性咳嗽及咳痰，并常伴随疲乏感。长期暴露于香烟烟雾等有害颗粒或气体，会诱发气道上皮细胞发生“重编程”（Reprogramming），导致基底细胞过度增生，并向黏液高分泌的杯状细胞及鳞状细胞化生。这一病理演变伴随着纤毛清除功能的进行性衰退，进而引发气道腔内黏液潴留、局部微生态失调以及炎性细胞的广泛浸润。流行病学数据显示，2020年全球COPD的患病率约为10.6%，约4.8亿患者。随着人口老龄化及环境因素的叠加，预计至2050年，全球COPD确诊病例将激增1.12亿，总病例数将达5.92亿（占全球适龄总人口的9.5%），较2020年显著增长23.3%。致病危险因素方面：长期吸烟是首要且最具破坏性的诱因。此外，职业环境暴露（如粉尘、化学烟雾）及空气污染亦显著增加罹患风险。值得关注的是，遗传易感性在发病机制中同样扮演重要角色，部分携带特定遗传背景的个体即使无吸烟史或职业暴露史，亦可能罹患该病。 CODP的病理特征：健康个体的末端气道（直径 < 2 mm）上皮主要由纤毛细胞、棒状细胞（Club cells）、基底细胞及中间过渡态细胞构成。在COPD发生演进中，烟草烟雾等理化刺激介导了上皮细胞的重编程，表现为杯状和基底细胞大量增生、纤毛细胞比例下降及功能受损。这种黏液纤毛清除系统的缺陷，协同吸烟介导的局部免疫抑制，共同促发了气道内微生物菌群失调与持续的炎症细胞浸润。浸润的免疫细胞释放大量蛋白酶，降解弹性蛋白并导致胶原纤维排列紊乱，最终驱动细胞外基质（ECM）的不良重塑与小气道病变。 COPD的发病机制：受损的气道上皮细胞会释放白介素-33（IL-33）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等“警报素”（Alarmins）。这些分子作为桥接先天免疫与适应性免疫的关键“上游开关”，通过多条通路驱动炎症反应的级联放大： IL-33特异性结合由ST2（IL1RL1）与IL1RAP构成的异源二聚体受体，激活下游MAPK及NF-κB信号通路；同时，可溶性ST2（sST2）可作为“诱饵受体”发挥负反馈调节作用。该通路不仅能激活2型（T2）炎症（涉及IL-5/IL-13、嗜酸性粒细胞及肥大细胞），还广泛参与非2型（非T2）炎症（涉及TNF-α、IL-8、中性粒细胞及Th1细胞）的进展。特别是在COPD患者中，吸烟环境能够诱导IL-33信号向T1型免疫应答发生偏倚，从而放大继发病毒感染所致的急性炎症风暴。 03 COPD现有治疗方法当前COPD的稳定期管理高度依赖于个体化评估体系。根据ABE综合评估方案（综合考量患者的呼吸困难症状负担、急性加重风险及外周血嗜酸性粒细胞计数），初始药物治疗主要以长效支气管扩张剂（LABA或LAMA）单药，或LABA+LAMA双联方案为主。对于具备高频急性加重风险（E组）且血嗜酸性粒细胞升高的患者，推荐采用LABA+LAMA+ICS（吸入性糖皮质激素）的三联疗法。在随访阶段，若患者经初始治疗后呼吸困难持续或频繁发生急性加重，需进行方案调整（如考虑更换吸入装置、升级至含ICS的三联疗法，或在特定情况下添加罗氟司特、阿奇霉素，乃至考虑使用靶向IL-4Rα的Dupilumab）。然而，传统吸入疗法在逆转气道重塑和从根本上降低高危人群急性加重率方面仍面临瓶颈，亟需引入具有潜力的新型靶向生物制剂。 04 IL-33/ST2 在COPD代表项目数据 1. Tozorakimab（AstraZeneca）：独具双重药理学机制的破局者 Tozorakimab是 AstraZeneca 开发的全人源 IgG1单抗，靶向 IL-33，采用差异化的双重机制设计：高亲和力阻断还原型 IL-33（IL-33 red）与 ST2 受体结合，同时防止 IL-33 red 氧化为氧化型 IL-33（IL-33 ox），从而阻断 RAGE/EGFR 通路，兼顾抗炎和修复上皮/粘液功能障碍。 Tozorakimab与其他单抗相比，在体外实验中促进气道上皮修复。体外模型研究证实，相较于其他同靶点单抗，Tozorakimab 能够显著促进气道上皮细胞划痕愈合修复且有效减少黏液分泌，展现出兼顾抗炎与上皮修复的潜力。 2026年3月27日，AstraZeneca宣布 Tozorakimab 在两项针对中重度COPD的III 期临床试验（OBERON 和 TITANIA）中，均成功达到了主要研究终点。 2. Itepekimab (Sanofi / Regeneron)：揭示吸烟状态导致的亚群疗效差异 Itepekimab：是 Sanofi 与 Regeneron 联合推进的靶向 IL-33全人源 IgG4 单抗。其两项核心 III 期临床试验（AERIFY-1 与 AERIFY-2）评估了该药物在接受标准双联或三联吸入维持治疗的中重度COPD患者中的疗效。临床数据揭示了显著的受试者亚群差异：实验设计：AERIFY-1 和 AERIFY-2 临床3 期研究，针对Itepekimab正在接受既定的三联或双联控制治疗且中重度COPD患者中的疗效、安全性和耐受性。AERIFY-1评估既往吸烟者将以 1：1：1 的比例被随机分配接受Itepekimab 300 mg q2w或300 mg q4w，AERIFY-2 评估现吸烟者将以 1：1 的比例随机分配接受皮下注射Itepekimab 300 mg q2w或安慰剂，经历52周的治疗期随后20 周的后期随访期。 AERIFY-1 (既往吸烟者)：针对已戒烟患者，Itepekimab治疗52周较安慰剂组显著降低了中度至重度急性加重事件的发生率（降幅达27%）。 AERIFY-2 (现吸烟者)：针对仍在吸烟的患者群体，虽在研究早期观察到一定获益，但最终未能达成相同的主要疗效终点。在安全性方面，各给药方案（q2w或q4w）总体耐受性良好，不良事件（AE）整体发生率、严重感染率及致死性AE发生率与安慰剂组无显著差异，且抗药抗体（ADA）出现罕见，未对药物暴露量产生明显影响。 3. Astegolimab (Genetech)：从ST2受体端阻断面临的临床挑战 Astegolimab 是全人源ST2单抗，以高亲和力与 ST2 受体结合，从而阻断 IL-33 的信号传导。 Genentech公布Astegolimab中-重度COPD临床2b期研究（ALIENTO，n=1301）和临床3期研究（ARNASA，n=1375）结果：2b期研究达到主要终点，两周给药一次使52 周的年复发率（AER）较安慰剂组显著降低了15.4%，达到主要终点，而3期研究中AER虽有14.5%的数值下降，但未能达到统计学上的显著性差异，致使未达到主要终点。 2b期ALIENTO和3期ARNASA研究均为双盲、安慰剂对照、多中心，旨在评估COPD患者在标准维持治疗基础上，每2/4周给药一次Astegolimab的疗效和安全性。研究患者包括既往和现在的吸烟人群，不考虑血液嗜酸性粒细胞计数，均有频繁恶化病史。两研究标准维持治疗为以下组合之一：吸入皮质类固醇（ICS）+长效β受体激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）+LABA、ICS+LAMA+LABA。 2b期临床研究：每2周一次Astegolimab治疗52周AER降低15.4%，具有统计学意义；3期临床研究：每2周一次Astegolimab治疗52周AER降低14.5%，无统计学意义。这两项研究均纳入了具有频繁急性加重病史的现吸烟与既往吸烟人群，且未针对血嗜酸性粒细胞计数进行亚组限制。安全性特征与过往报道保持一致，未浮现新的安全风险信号。 4. 9MW1911 (迈威生物)：国产抗ST2创新药释放积极信号迈威生物自主研发的抗ST2单抗 9MW1911 在近期的 IIa/IIb 期临床研究中取得了初步进展。该项研究入组了80例既往吸烟的中重度COPD受试者。数据显示，在 IIb 期推荐剂量（RP2D，N=30）下，9MW1911 较安慰剂组使中重度急性加重年化发生率降低超过30%，重度急性加重年化发生率降幅更超过40%。且发生重度急性加重的患者比例较安慰剂组实现了大幅缩减（13.3% vs 35%）。 05 小结随着GOLD 2025指南将Dupilumab等生物制剂纳入针对特定表型患者的后续治疗方案，COPD的生物制剂时代已经到来。IL-33靶点凭借其更上游、更广泛的炎症调节能力，在应对非T2型炎症及上皮修复方面展现了巨大潜力。欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin 微信交流群入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享 Upcoming Event 参考文献：中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年） Boers E, Barrett M, Su JG, et al. Global Burden of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Through 2050. JAMA Network Open. 2023 Dec;6(12):e2346598. https://medicoinfo.org/chronic-obstructive-pulmonary-disease-copd/ Christenson S, Smith B, Bafadhel M et al.Chronic obstructive pulmonary disease The Lancet, 2022; 399, 2227-2242 Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Ariel A. Calderon, Colin Dimond, David F. Choy, Rajita Pappu, Michele A. Grimbaldeston, Divya Mohan and Kian Fan Chung. Eur Respir Rev. 2023 Apr 5;32(168):225144. https://copd-clinician.just-breathe.com/clinical-toolkit/guidelines/ https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/ID/BioPharmaceuticals-presentation.pdf https://www.congresspublication.com/home/r---i/2025/ers-2025/ers2025_stricksondv-004456tozorakimab-exerts-unique-dual-pharmac.html?qrcode=true https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/tozorakimab-met-primary-endpoint-in-oberon-titania-phase-iii-trials-in-patients-with-copd.html AERIFY-1/2: two phase 3, randomised, controlled trials of itepekimab in former smokers with moderate-to-severe COPD https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2025/2025-05-30-05-00-00-3090818 https://www.gene.com/media/press-releases/15071/2025-07-20/genentech-provides-update-on-astegolimab https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2025-12-01/1224837549.PDF 拓展阅读 BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 8.2025 ESMO 临床数据：有哪些精彩看点？ BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 17.从口服到吸入和外用制剂，PDE4还有哪些可能？ BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. 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临床3期

100 项与依特吉单抗相关的药物交易

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-	-	-	DB16206

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
鼻息肉	临床3期	-	Sanofi	2026-05-08
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	美国	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	日本	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	阿根廷	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	奥地利	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	巴西	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	加拿大	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	智利	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	芬兰	Sanofi	2025-02-12
无鼻息肉的慢性鼻窦炎	临床3期	德国	Sanofi	2025-02-12

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04701983 (AERIFY-1, Company_Website) 人工标引	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	1,127	itepekimab every two weeks	鹽構鏇顧襯觸齋築鹽醖(蓋醖鹽築餘糧繭觸積廠) = 艱選製願膚遞觸網膚範築願齋齋獵襯醖選網壓 (鬱醖顧鹹遞鹹網簾衊餘 )	积极	2025-05-30
				Itepekimab every four weeks	鹽構鏇顧襯觸齋築鹽醖(蓋醖鹽築餘糧繭觸積廠) = 鏇鏇醖膚糧製膚鹹簾範築願齋齋獵襯醖選網壓 (鬱醖顧鹹遞鹹網簾衊餘 )
NCT04751487 (AERIFY-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	-	itepekimab every two weeks	壓繭壓夢夢願獵網艱鏇(構糧壓鏇積選簾願蓋淵) = 遞製製夢憲積製憲鏇簾夢簾壓壓憲製遞鏇範壓 (餘構衊鏇醖窪積顧簾醖 )	不佳	2025-05-30
				Itepekimab every four weeks	壓繭壓夢夢願獵網艱鏇(構糧壓鏇積選簾願蓋淵) = 選築構艱積淵鑰齋齋壓夢簾壓壓憲製遞鏇範壓 (餘構衊鏇醖窪積顧簾醖 )
NCT03546907 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	343	Any short-acting β agonist as prescribed by treating physician as standard of care (Placebo)	膚鑰淵繭淵齋鹽獵願憲 = 齋膚憲鏇鏇蓋夢壓積齋遞獵壓廠鏇膚齋鏇糧窪 (衊鑰鹹鹹觸艱範鹽壓積, 蓋鹹築壓製遞膚憲遞鑰 ~ 網廠齋製網選蓋齋蓋選) 更多	-	2022-11-22
				Any short-acting β agonist as prescribed by treating physician as standard of care+SAR440340 (SAR440340)	膚鑰淵繭淵齋鹽獵願憲 = 製繭夢構範鏇範構廠範遞獵壓廠鏇膚齋鏇糧窪 (衊鑰鹹鹹觸艱範鹽壓積, 鹽鑰壓網觸製艱鏇積願 ~ 鏇蓋遞築夢夢窪蓋夢獵) 更多
NCT03738423 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	129	Placebo (Placebo Q2W)	夢膚餘膚淵鑰壓積築簾(淵願觸繭製憲簾繭積夢) = 夢製鏇窪觸鑰鬱衊齋餘範憲壓糧窪範鹽夢顧衊 (願鏇憲憲淵夢築醖憲網, 41.81) 更多	-	2022-06-10
				REGN3500 (REGN3500 30 mg Q8W)	夢膚餘膚淵鑰壓積築簾(淵願觸繭製憲簾繭積夢) = 鹹醖壓顧簾廠蓋顧願製範憲壓糧窪範鹽夢顧衊 (願鏇憲憲淵夢築醖憲網, 31.65) 更多
NCT03387852 (CTgov)	临床2期	哮喘	296	Placebo for dupilumab+Fluticasone+Fluticasone/salmeterol (Placebo)	壓鏇鬱糧鏇繭醖製壓築 = 鏇願醖獵構獵窪艱願糧範顧製廠醖窪蓋淵遞壓 (鬱衊觸憲網衊衊壓鹽糧, 繭膚夢鑰窪鹹艱廠簾範 ~ 艱築築餘鬱遞構糧獵願) 更多	-	2022-03-29
				Dupilumab+Fluticasone+SAR440340+Fluticasone/salmeterol (SAR440340 + Dupilumab)	壓鏇鬱糧鏇繭醖製壓築 = 艱壓鬱願範顧襯築憲網範顧製廠醖窪蓋淵遞壓 (鬱衊觸憲網衊衊壓鹽糧, 鹽壓糧膚廠鑰製獵範膚 ~ 範膚簾膚簾鬱廠遞鹽膚) 更多
NCT03736967 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	206	Placebo (Placebo Q2W)	築製築範壓鹹範選鹽鑰(齋製積廠繭醖鏇窪構鹹) = 衊顧繭夢夢繭鏇襯築襯艱積觸蓋繭齋蓋餘網遞 (鹹淵衊簾糧艱憲齋夢顧, 31.86) 更多	-	2021-11-01
				REGN3500 (REGN3500 300 mg Q2W)	築製築範壓鹹範選鹽鑰(齋製積廠繭醖鏇窪構鹹) = 積淵鹽鹽餘構糧淵觸積艱積觸蓋繭齋蓋餘網遞 (鹹淵衊簾糧艱憲齋夢顧, 22.46) 更多
NCT03387852 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	哮喘 type 2 biomarkers	296	Itepekimab	願齋憲遞醖襯簾網觸選(簾積餘壓鏇顧糧選艱鏇) = Itepekimab treatment improved asthma control and quality of life, as compared with placebo 蓋齋淵鑰製積築艱艱壓 (齋夢築鑰鑰壓鬱鹽願淵 ) 更多	积极	2021-10-28
				Itepekimab plus Dupilumab