Fluticasone propionate/Salmeterol xinafoate

7月27日，润生药业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂又一次被下发了通知件，这已经是润生药业在国内第二次折戟在这个品种上。 2024年9月，润生药业首次提交沙美特罗替卡松吸入粉雾剂的仿制上市申请，2025年4月，遗憾被下发通知件。 仅隔了一个月，润生药业调整后选择了再次提交上市申请，遗憾再次被下发通知件。 国内两次失败，但润生药业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂已于今年1月，正式获得美国FDA批准上市，用于成人和儿童哮喘等可逆的气道阻塞性疾病的规律治疗，包括成人和儿童哮喘。 据了解，吸入粉雾剂（DPI）是国际公认的复杂制剂（Complex Product）之一，需要对低至微克级的药物活性成分实现精准肺部递送。 润生药业指出，这是FDA首个批准的来自中国药企自主研发的吸入粉雾剂产品。 沙美特罗替卡松吸入粉雾剂的原研药是GSK公司研发的 Advair® Diskus®，2000年在美国上市后，成为哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道疾病治疗领域的标杆药物。即便2016年其吸入装置专利到期，但因技术壁垒极高，直到 2019 年全球首个等效仿制药才获 FDA 批准。 而国内首款仿制来自健康元，2001年，GSK公司的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂在国内获批上市，大名鼎鼎的舒利迭一经上市就销量猛增，近些年市场一直保持在15亿以上，GSK独家垄断二十三年，直到2024年，健康元打破垄断，自主研发的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂获批上市。 随着健康元突破壁垒，土耳其Neutec公司、四川普锐特、印度西普拉和上海欧米尼四家企业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂顺利获批，并视同过评。 沙美特罗替卡松吸入粉雾剂属于吸入复杂制剂，按照指导原则明确需要进行Ⅲ期临床试验，润生药业在第一次失败后仅过了一个月就再申报，并未重新进行临床试验。 润生药业这个品种从2019年开始布局，前后登记了5次生物等效性试验，完成了3次，再加上完成一次300人的Ⅲ期临床，顺利在美国获批，不知为何在国内接连破壁。 学习吸入粉雾剂的研发难点/交流注册经验 9月4-5日，CMC吸入制剂大会，扫码报名 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓

7月27日，一张来自国家药监局政务服务门户的药品通知件送达清单，在注册圈里迅速流传。 清单共有48个受理号，里面既有盐酸奥洛他定口服溶液、比拉斯汀口崩片等新剂型，也有黄体酮注射液、地诺孕素片、他克莫司软膏等进口产品。 里面几乎集齐了当前药品注册最难啃的几类骨头： 2.2类改良型新药、口溶膜、口崩片、吸入粉雾剂、脂肪乳、缓释制剂、复方制剂、局部作用软膏，以及进口原研产品。 当这张清单与近期参比制剂目录调整、原研地产化认定以及书面发补标准变化放在一起看，背后的趋势已经相当清楚： 药品审评正在从“看身份”，转向“查证据”。改良、原研和参比，都不再是天然的通行证。 01 改良、原研、参比， 三张“王牌”为何同时失效？ 名单中话题性最高的，是海南万玮的盐酸奥洛他定口服溶液。 奥洛他定本身并不是新分子，市场上已有片剂、滴眼液和鼻喷剂等产品。口服溶液的潜在价值，主要在儿童、老年人以及吞咽困难患者。 企业需要证明的至少包括：目标患者是否真的存在未满足需求，剂量能否精准量取，口感和依从性是否改善，防腐剂和辅料是否适合长期使用，以及口服溶液与既有制剂之间如何完成药代动力学和临床证据桥接。 因此，这个品种的核心矛盾很可能不是参比制剂，而是改良价值有没有被充分证明。 浙江普利的比拉斯汀口崩片和上海上药中西的昂丹司琼口溶膜，则属于另一条路线：境外已有相应剂型，国内按照化药3类仿制申报。 口崩片和口溶膜看起来简单，实际上非常挑工艺。 比拉斯汀口崩片需要同时控制崩解速度、口感、脆碎度、吸湿性和生物等效性。患者不用水就能服药，并不等于药物吸收规律发生改变，企业仍需围绕参比制剂完成完整的等效性证明。 昂丹司琼口溶膜对应的境外产品Zuplenz有4毫克和8毫克两个规格，正好与名单中的两个受理号相呼应。原产品是一张放在舌面迅速溶解的薄膜，适用于化疗、放疗及术后相关恶心呕吐。FDA公开资料显示，其研发不仅涉及药代动力学，还涉及薄膜的剂量均匀性、溶解性能、包装防潮和患者使用方式。换句话说，它不是把普通片剂“压薄”这么简单。 江西施美的盐酸美金刚口崩片同样属于口崩剂型。美金刚主要用于阿尔茨海默病患者，这类患者确实可能存在吞咽和服药依从性问题。但审评重点仍然是：口崩后是否立即吞咽、口腔停留时间是否影响吸收，以及体外崩解快能不能对应体内等效。 联环药业的呋塞米口服溶液和大玮药业的盐酸普萘洛尔口服溶液，也不能仅按普通口服液理解。 尤其是普萘洛尔口服溶液。境外代表性产品Hemangeol并不是普通心血管用药的液体版，而是用于需要全身治疗的增殖期婴幼儿血管瘤，具有特定浓度、给药器具、年龄范围和逐步加量方案。申请人若以这一产品作为境外上市依据，就必须把适应症、浓度、给药装置、低血糖和心率风险管理全部对齐，而不是只做一个“普萘洛尔糖浆”。 宿州亿帆的褪黑素颗粒则更加特殊。 褪黑素在国内消费者认知中更像保健食品成分，但药品注册审评看的是明确适应症、给药剂量和临床证据。颗粒剂究竟面向儿童睡眠障碍、神经发育障碍相关失眠，还是普通成人失眠，决定了完全不同的证据要求。这个品种最大的风险，不一定是工艺，而可能是适应症和境外证据能否顺利桥接。 02 真正的技术重灾区： 吸入剂、脂肪乳、缓释片和局部制剂 整张名单中，技术难度最高的品种之一，是润生药业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂。 吸入粉雾剂不是普通仿制药，而是“药物、粉体和装置”三者共同决定疗效。 同样剂量的药粉，换一个吸入器，患者吸进肺里的剂量就可能不同。审评需要关注装置阻力、粉末流动性、空气动力学粒径分布、不同吸气流速下的递送剂量，以及局部肺部沉积和全身暴露。 因此，这个品种即便原料、处方都做得接近，装置性能、体外对比或临床终点存在短板，也可能影响整体结论。 辰欣药业的长链脂肪乳注射液（OO）则是复杂注射剂。 该产品由约80%的橄榄油和20%的大豆油构成，原研参比产品为百特的ClinOleic。它不是传统意义上的“一个小分子溶在水里”，而是亚微米级乳滴体系。乳滴粒径、5微米以上大乳粒比例、游离脂肪酸、磷脂降解、油脂氧化和货架期聚集，都会直接关系静脉输注安全性。 国内已有多家长链脂肪乳产品获批，因此辰欣面对的不只是“能不能做出来”，而是能否证明其乳滴结构、氧化水平和长期稳定性与参比产品足够接近。 民生药业和昂利康同时出现的蔗糖羟基氧化铁咀嚼片，也是典型复杂药物。 其原研产品Velphoro用于控制慢性肾病透析患者的血磷。该产品并非结构清晰、能够简单测定血药浓度的小分子，而是由多核三价铁氧羟基化合物、蔗糖和淀粉组成的复杂混合体系，主要在胃肠道结合磷，而非依靠系统吸收发挥作用。 这意味着，传统生物等效性研究未必足够。企业还要解释铁化合物结构、磷结合能力、粒径、比表面积、胃肠环境下的稳定性，以及咀嚼后产品性能是否一致。 恩华药业的羟考酮纳洛酮缓释片，难点则来自“复方＋缓释＋特殊管理药品”。 该产品通过羟考酮镇痛，同时利用纳洛酮降低阿片类药物引起的便秘。境外Targin属于缓释制剂，两个成分需要按照预定速度同步释放。审评不仅看双成分生物等效，还会关注食物影响、缓释曲线、剂量倾倒以及制剂被压碎后的风险。EMA公开评估也专门讨论过该缓释复方的误用与滥用问题。 河北新石申报的三个规格盐酸二甲双胍缓释片虽然市场成熟，但缓释片一直不是“低难度品种”。不同规格是否处方等比例、空腹和餐后是否均等效、多介质溶出能否覆盖胃肠道变化，都会影响审评结论。 澳美制药的两个规格他克莫司软膏，对应0.03%和0.1%的可能性较高。原研Protopic用于中重度特应性皮炎。外用软膏无法只靠测血药浓度判断等效，审评通常更关注处方组成、流变性质、晶体状态、皮肤渗透、局部滞留和体外释放。 白云山天心的两个玻璃酸钠滴眼液也属于局部作用制剂。即使主成分相同，玻璃酸钠的分子量分布、黏度、渗透压、防腐体系、每滴体积和眼表停留时间，都可能改变实际使用效果。 03 其余品种也不是“空白”： 每一个都有明确审评矛盾 剩余品种可以进一步分为复方制剂、特殊注射剂和相对常规仿制药。 阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的核心是克拉维酸稳定性、复溶后有效期、不同成分比例和儿童给药准确性；氨溴特罗口服溶液需要关注双成分配比、儿童用量、防腐体系和复方合理性。 比索洛尔氨氯地平片与氯吡格雷阿司匹林片都是复方制剂。企业不仅要证明两个成分各自等效，还要说明固定剂量组合是否覆盖临床常用剂量，以及复方后是否改变其中任一成分的释放和吸收。 双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液则更敏感。利多卡因加入的目的是降低注射疼痛，但复方注射剂不能只靠“患者打针没那么疼”来论证。局部刺激、系统暴露、复方必要性和境外临床使用依据都可能成为重点。 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠/氯化钠注射液涉及抗生素与输液体系的组合，重点在配伍稳定性、临用操作、包装系统和全过程无菌保障。 盐酸二甲双胍缓释片、艾普拉唑肠溶片都属于释放行为主导疗效的产品。艾普拉唑对酸敏感，肠溶层必须保证胃内不释放、进入肠道后及时释放，对包衣工艺、晶型、有关物质和多介质溶出要求较高。 盐酸美金刚口崩片、比拉斯汀口崩片、昂丹司琼口溶膜的共同问题，是不能把“崩得快”直接等同于“临床更好”。 相对常规的盐酸奥洛他定片、盐酸伐地那非片、西咪替丁片、左氧氟沙星片、比拉斯汀片和地诺孕素片，主要矛盾集中在参比制剂来源、生物等效性、晶型、杂质和不同规格豁免。 氢溴酸依他佐辛注射液、布美他尼注射液、格隆溴铵注射液、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、左氧氟沙星氯化钠注射液、苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液、吗啉硝唑氯化钠注射液和注射用氟氧头孢钠，则要重点看无菌保障、降解杂质、原料晶型、包装相容性和终端灭菌或无菌生产工艺。 其中，苹果酸奈诺沙星、吗啉硝唑和艾普拉唑都属于以国内创新产品为基础开展仿制的品种。它们的问题不在于“没有参比”，而在于能否真正复制原研产品的杂质谱、晶型、制剂工艺和体内行为。 黄芪颗粒是名单中唯一的中药品种。它不能套用化学仿制药的参比逻辑，而要看药材基原、产地、饮片炮制、提取工艺、出膏率、指纹图谱和同名同方一致性。CDE对同名同方药的要求是安全性、有效性和质量可控性不低于已上市产品。 最后是IBSA申报的黄体酮注射液。 这个品种才是真正具有“原研”讨论价值的产品。IBSA公开资料显示，其研发的是采用羟丙基-β-环糊精增溶的水溶性黄体酮注射液，可进行皮下注射，用于辅助生殖治疗中的黄体支持，避免传统油针肌内注射的不便。 它收到通知件，不能被写成“参比制剂被拒”，因为它本身走的是进口新药路径。更值得追问的是：境外临床数据能否支持中国人群，环糊精暴露和注射部位安全性是否充分，适应症和给药方案是否与国内辅助生殖实践匹配，以及生产与质量资料是否满足要求。 这才是这个品种真正的新闻点。 因此，这批通知件的核心故事并不是“原研和参比制剂集体被拒”。 更准确的判断是： 奥洛他定口服溶液面临的是改良价值证明；吸入粉雾剂、脂肪乳、铁复合物和外用软膏面临的是复杂制剂等效；复方与缓释产品面临的是多成分、多机制和释放行为验证；IBSA黄体酮注射液面临的则是进口原研产品的中国注册证据问题。 同一张通知件名单，背后至少是四种完全不同的审评逻辑。 药审从来不是按药名判卷，而是按每个品种最薄弱的那条证据链判卷。 信息来源：药闻天下 往期推荐 ! 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。  喜欢的点个“看一看”和"喜欢"吧 不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~