Tolebrutinib

关注并星标CPHI制药在线 慢性自发性荨麻疹（CSU），一种看似寻常却严重影响生活质量的疾病，困扰着中国超过1000万患者，尤其以20-40岁女性为主。长期以来，抗组胺药作为一线治疗却效果有限，近半数患者应答不佳，而注射治疗又因种种门槛难以普及。2025年11月，诺华宣布其创新药物瑞米布替尼片在国内获批，标志着中国CSU治疗迎来重要转折。这款每日口服的BTK抑制剂，不仅是FDA批准的首个用于CSU的同类药物，更以优先审评的“中国速度”落地，背后是临床数据的坚实支撑与企业对自免领域的战略布局。 BTK抑制剂：从淋巴瘤到自免领域的跨界传奇 在生物医药发展历程中，BTK抑制剂在淋巴瘤治疗领域成绩显著。2013年第一代BTK抑制剂伊布替尼获批，开启B细胞恶性肿瘤治疗新纪元，使患者进入非化疗时代。它通过结合BTK催化结构域的C481阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖存活，延长了相关患者生存期，成为经典药物，让BTK靶点受到关注。 随着研究和技术进步，第二代BTK抑制剂出现，如阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等。它们优化化学结构，对BTK的C481特异性更强，减少脱靶效应，提升患者耐受性，巩固了BTK抑制剂在肿瘤治疗领域的地位。伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼三款2024年度全球销售额超120亿美元，凸显其在肿瘤市场的巨大影响力。 当BTK抑制剂在淋巴瘤治疗取得成就后，科学家开始探索其在自身免疫性疾病领域的应用潜力。自身免疫性疾病是免疫系统攻击自身组织器官引发的疾病，全球患者多且难治愈，对有效治疗手段需求迫切。BTK在自免疾病发病机制中很关键，比如在慢性自发性荨麻疹中介导相关信号引发过敏反应，为BTK抑制剂用于自免领域提供理论基础。 但BTK抑制剂在自免领域探索不顺。早期因对发病机制理解不深和药物本身毒性、疗效等问题，研发屡遭挫折。多家药企的BTK抑制剂临床试验因疗效不佳或安全问题失败，如礼来公司因疗效不足终止Poseltinib治疗类风湿关节炎试验，赛诺菲的Tolebrutinib因肝损伤副作用被FDA暂停相关试验，这让人们对其在自免领域前景产生质疑。 就在众多人对BTK抑制剂在自免领域的发展感到迷茫时，诺华的瑞米布替尼（Remibrutinib）带来了新的希望。瑞米布替尼是一种高选择性共价结合BTK抑制剂，它可精准阻断BTK信号通路，抑制肥大细胞中组胺及其他促炎介质的释放。与传统的抗组胺药相比，有着本质区别。传统抗组胺药主要是通过阻断组胺H1受体来缓解症状，只是对症治疗，无法从根本上解决问题。而瑞米布替尼则靶向免疫应答的核心环节，从根源上干预CSU的病理过程，有望实现更持久、更深层的疾病控制。 临床数据彰显实力，重塑治疗标准 在生物医药领域，一款新药能否真正造福患者，临床数据是最具说服力的“硬指标”。瑞米布替尼在慢性自发性荨麻疹（CSU）治疗上的卓越表现，正是基于其在两项关键III期临床试验——REMIX-1（NCT05030311）和REMIX-2（NCT05032157）中的亮眼数据。 REMIX-1和REMIX-2是全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期研究，设计严谨科学。两项研究分别纳入470例和455例入组前6个月或更久确诊为CSU，且二代H1抗组胺药治疗后症状仍持续的患者，具有广泛代表性。 试验数据显示瑞米布替尼疗效显著、起效快。治疗第1周，患者荨麻疹活动度评分（UAS7）就开始改善，第12周瑞米布替尼组UAS7评分降幅显著大于安慰剂组，如REMIX-1中，瑞米布替尼组降低20.0分，安慰剂组降低13.8分（P＜0.001）；REMIX-2中，瑞米布替尼组降低19.4分，安慰剂组降低11.7分（P＜0.001）。随着治疗时间的延长，瑞米布替尼的持久疗效愈发凸显。在第24周，接受安慰剂的患者转为接受瑞米布替尼治疗，令人惊喜的是，瑞米布替尼的疗效在转换第一周就已观察到，且这种疗效持续到研究结束（治疗28周）。这充分证明了瑞米布替尼的可靠性，即使是中途换药的患者，也能迅速从药物治疗中获益。到了第52周，接近半数患者完全没有瘙痒和荨麻疹症状（UAS7=0），这意味着近一半的患者在经过一年的治疗后，达到了无症状的理想状态，这在以往的CSU治疗中是难以实现的。 在安全性方面，瑞米布替尼同样表现出色。在长达52周的治疗过程中，瑞米布替尼组和安慰剂组任何级别不良事件发生率相似（64.9%vs.64.7%），多数为轻度或中度不良事件，主要为鼻咽炎、头痛等，研究者判断无严重不良事件与试验相关。这表明瑞米布替尼在长期使用过程中，具有良好的耐受性，患者无需过度担心药物带来的严重不良反应，能够更加安心地接受治疗。 瑞米布替尼在REMIX-1和REMIX-2研究中的优异表现，对临床指南更新及治疗路径改变具有深远的潜在影响。目前，抗组胺药是CSU的一线治疗药物，但仍有超过一半的患者对抗组胺药应答不佳，对于这部分患者，临床上缺乏有效的治疗手段。瑞米布替尼的出现，为这一困境提供了解决方案。其快速、强效、持久的治疗优势，以及良好的安全性，使得它有潜力成为CSU治疗的新标准。未来，临床指南可能会将BTK抑制剂纳入CSU的标准治疗路径，医生在面对抗组胺药治疗无效的CSU患者时，将有更多、更有效的治疗选择，从而为患者提供更精准、更个性化的治疗方案，改善患者的预后。 自免领域：药企竞相角逐的新战场 在生物医药行业的版图中，自身免疫性疾病领域正迅速崛起，成为各大药企竞相角逐的“新战场”。这一转变背后，有着多方面的驱动因素，而BTK抑制剂在其中扮演着关键角色，其发展趋势更是备受瞩目，诺华对瑞米布替尼的布局与拓展计划，无疑为我们展现了该领域激烈竞争的一角。 自身免疫性疾病领域之所以能吸引众多药企的目光，首先在于其巨大的市场潜力。全球范围内，自身免疫性疾病的患者基数极为庞大，涵盖类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、慢性自发性荨麻疹等多种疾病，且发病率呈上升趋势。据统计，仅类风湿性关节炎全球患者就超过1亿人，系统性红斑狼疮患者也达数百万之多。这些疾病大多无法根治，患者需要长期甚至终身治疗，这就形成了一个持续且庞大的药物需求市场。从市场规模来看，2022年全球自身免疫疾病药品市场规模达到1323亿美元，预计未来还将持续增长，如此诱人的市场蛋糕，自然引得药企纷纷入局。 再者，自免领域存在着大量未满足的临床需求。尽管目前已有一些治疗手段，但许多自免疾病的治疗效果仍不尽人意。以慢性自发性荨麻疹为例，抗组胺药是一线治疗药物，但超过一半的患者对抗组胺药应答不佳，对于这部分患者，临床上缺乏有效的治疗手段，患者生活质量受到严重影响。在系统性红斑狼疮中，现有的治疗药物虽然能控制部分症状，但难以阻止疾病的进展，且长期使用还可能带来严重的副作用。这些未被满足的需求，为药企提供了创新的空间和动力，谁能率先研发出更有效的治疗药物，谁就能在市场中占据先机。 BTK抑制剂在自免领域的发展趋势呈现出迅猛之势。随着诺华瑞米布替尼、赛诺菲Rilzabrutinib等BTK抑制剂在自免领域的相继获批，以及罗氏Fenebrutinib在多发性硬化领域的积极进展，BTK抑制剂已逐渐在自免领域崭露头角。2025年被行业称为“BTK抑制剂自免破局之年”，这一年，BTK抑制剂在自免领域取得的突破，打破了以往人们对其在该领域应用的质疑，为自免疾病的治疗带来了新的希望。越来越多的药企开始加大在BTK抑制剂自免领域的研发投入，布局相关产品线。据统计，全球在研的1330个自免靶点中，BTK以77个新药项目数量在自免领域排名第5，众多药企围绕BTK抑制剂展开的研发竞赛已然拉开帷幕。 诺华作为全球医药巨头，对瑞米布替尼的布局与拓展计划充分彰显了其在自免领域的野心和战略眼光。在瑞米布替尼获批用于慢性自发性荨麻疹后，诺华并未满足于此，而是积极探索其更多的适应症。目前，诺华已启动瑞米布替尼与度普利尤单抗的头对头研究。度普利尤单抗是赛诺菲的明星产品，在特应性皮炎、哮喘等多个自免领域表现出色，2024年销售额达142亿美元，成为新一代“自免药王”。诺华开展瑞米布替尼与度普利尤单抗的头对头研究，旨在直接对比两款药物的疗效和安全性，若瑞米布替尼能在研究中展现出优势，将极大地提升其市场竞争力，有望在自免市场中分得更大的蛋糕。 除了头对头研究，诺华还在积极布局瑞米布替尼的其他适应症。在多发性硬化领域，瑞米布替尼的研发进度已推进到了III期。多发性硬化是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，全球患者众多，目前的治疗药物存在一定局限性，瑞米布替尼若能在该领域取得突破，将为患者提供新的治疗选择，也将进一步拓宽诺华在自免领域的业务版图。针对化脓性汗腺炎，瑞米布替尼同样处于III期研究阶段。化脓性汗腺炎是一种慢性、复发性、致残性皮肤疾病，严重影响患者的生活质量，目前缺乏有效的治疗方法，瑞米布替尼的研发为这一疾病的治疗带来了曙光。 在其他潜在适应症方面，诺华也有所布局。虽然瑞米布替尼在干燥综合征的研究中遭遇失败，但这并未阻止诺华继续探索其在其他自免疾病中的应用，如重症肌无力等。诺华通过不断拓展瑞米布替尼的适应症，构建起一个全面的自免产品线，以满足不同患者的需求，巩固其在自免领域的地位。 结语 瑞米布替尼的中国上市，不仅是诺华的重要里程碑，更是中国自免治疗领域的一次飞跃。它让我们看到，科学创新如何从实验室走向病床，如何从肿瘤领域延伸至更广阔的自免战场。随着更多适应症的推进与头对头研究的开展，瑞米布替尼有望成为自免领域的基石药物。 参考来源：诺华官微 END 智药研习社近期活动 ▼更多制药资讯关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~