Micafungin Sodium

## 专业摘要翻译人类真菌病原体耳念珠菌（Candida auris，即Candidozyma auris）因其显著的皮肤嗜性、高效的医疗保健相关传播能力以及对抗真菌治疗频繁产生耐药性，已成为一项重大的全球健康威胁。这些特征使其能够在全球范围内的医疗机构中引发疫情暴发，并使危及生命的侵袭性感染的治疗管理变得复杂化。因此，理解耳念珠菌抗真菌多重耐药（multidrug resistance，MDR）的分子基础，对于改善临床管理和开发新的治疗策略至关重要。本篇综述讨论了研究人员目前对耳念珠菌及相关新涌现真菌病原体的认知，总结了临床耐药性产生的潜在机制，并重点介绍了抗真菌药物发现和治疗策略方面的最新进展。## 论文解读文章### 一、研究背景与问题耳念珠菌（Candida auris/Candidozyma auris）自2009年被首次鉴定以来，已在六大洲超过60个国家传播，侵袭性疾病的死亡率约为60%。该病原体与Candida haemulonii物种复合群（HmC）成员具有密切的系统发育关系，包括Candida haemulonii sensu stricto、Candida duobushaemulonii、Candida haemulonii var. vulnera、Candida pseudohaemulonii、Candida vulturna和Candida khanbhai等物种。这些病原体具有广泛的固有性和获得性耐药特性，对临床上所有主要抗真菌药物类别均表现出耐药性。耳念珠菌可分为至少六个地理上 distinct 的进化枝（clade），不同进化枝间存在数万至数十万个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。世界卫生组织已将耳念珠菌列为迫切需要基础研究和抗真菌药物研发关注的重点真菌病原体。目前临床面临的严峻问题在于：约90%的临床耳念珠菌分离株对唑类药物呈现显著耐药，30%–60%对两性霉素B（amphotericin B，AMB）耐药，2%–8%对棘白菌素类耐药。超过90%的临床分离株至少对一种抗真菌药物耐药，约30%对至少两类药物耐药，部分菌株对临床使用的全部三大类抗真菌药物均耐药。尽管棘白菌素被推荐为耳念珠菌感染的一线经验性治疗药物，但其缺乏口服制剂、价格昂贵、在泌尿系统和中枢神经系统中生物利用度差等局限性显著制约了临床应用。更为重要的是，耐药性常在治疗过程中通过从头突变演化产生，导致治疗失败。抗真菌多重耐药（multidrug resistance，MDR）已成为管理耳念珠菌感染的主要挑战之一，迫切需要深入理解其分子机制并开发新的治疗策略。该论文发表在《TRENDS IN Microbiology》。### 二、研究采用的主要技术方法研究人员综合运用了多种关键技术开展此项研究。在基因组层面，使用全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）技术对临床分离株进行SNP分析和耐药基因突变鉴定，涵盖全球538株耳念珠菌分离株（主要来自进化枝I、III和IV）以及来自印度350株分离株的流行病学调查数据。在功能验证层面，采用分子遗传学手段包括基因敲除（如CDR1、MDR1、FUR1、ERG6等）、等位基因替换和野生型回补实验来确认耐药基因的因果作用。在药物敏感性评估方面，采用最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）测定方法。此外，研究还使用了实验进化方法揭示耐药突变的获得过程，以及结构生物学和计算方法（如AlphaFold 2、分子对接、分子动力学模拟）辅助药物设计。### 三、主要研究结果**唑类药物耐药机制。**唑类药物的主要作用机制是抑制羊毛甾醇14-α-脱甲基酶（CYP51，由ERG11基因编码），阻断麦角固醇生物合成。研究发现ERG11突变广泛存在于唑类耐药的耳念珠菌分离株中，最常见的变异为Erg11-K143R和Erg11-Y132F，分别位于进化枝I和IV，位于Erg11的底物结合口袋中，可使氟康唑MIC增加8至16倍。Y132F也是HmC成员中的优势变异。耐药分离株还常表现出表面外排转运蛋白如CDR1和MDR1的高表达，CDR1缺失可使氟康唑和伊曲康唑MIC分别降低64倍和128倍。CDR1表达受主转录因子Tac1b调控，Tac1b的功能获得性突变（如A640V可使氟康唑MIC增加约16倍）是临床唑类耐药的重要原因。ERG11过表达则源于非整倍体或片段重复导致的基因拷贝数增加。此外，蛋白酶体调控通路（Ubr2–Mub1–Rpn4轴）和鞘脂生物合成也参与调节唑类耐药。**棘白菌素耐药机制。**棘白菌素通过非竞争性抑制β-1,3-葡聚糖合酶（FKS）复合物发挥杀菌作用。2%–8%的临床耳念珠菌分离株对棘白菌素耐药，通常与FKS1基因三个热点区域的突变相关，最常见的变异为S639F、S639P和S639Y。FKS2表达量约为FKS1的1/30，FKS2功能缺失突变可增加卡泊芬净敏感性。研究还揭示了表观遗传机制对棘白菌素耐药的影响：GCN5介导的赖氨酸乙酰化通过调节FKS1、FKS2、CAS5和CRZ1的表达影响耐药性。钙调磷酸酶通路、cAMP信号通路和细胞壁完整性维持通路均参与棘白菌素敏感性调节。**5-氟胞嘧啶耐药机制。**5FC是一种前体药物，需经胞嘧啶脱氨酶转化为活性形式5-氟尿嘧啶。虽然5FC单药治疗在临床中不常用，但在联合治疗尤其是中枢神经系统真菌感染中具有重要地位。印度35 0株分离株的流行病学研究显示14%的进化枝I分离株表现出临床5FC耐药。WGS分析提示FUR1（尿嘧啶磷酸核糖转移酶基因）功能缺失突变是主要机制，FUR1[1Δ33]、Fcy2-M128fs和Fur1-F211I等变异均被证实介导5FC耐药。用野生型FUR1等位基因替换突变型可恢复5FC敏感性。在其他HmC物种中，FUR1突变同样是5FC耐药的主要机制。**两性霉素B耐药机制。**AMB作为最后防线药物，通过直接结合麦角固醇形成孔道、破坏膜完整性及诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生而发挥杀菌作用。然而30%–60%的临床耳念珠菌分离株表现出显著的AMB耐药，其机制至今尚未完全阐明。全基因组测序未能直接鉴定出导致AMBR的基因，临床菌株中ERG6等麦角固醇通路基因的突变频率仅为2%，只能解释部分AMBR案例。研究表明固有性机制在AMB耐受中起主导作用：cAMP-蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路基因（RAS1、TPK1、CYR1）缺失可增加AMBR；碳酸酐酶感知通路（CSP）通过影响线粒体功能和ROS生成调控AMBR，Rca1–Nce103–Efg1轴组分缺失可使AMB MIC降低约2至4倍；鞘脂代谢是AMBR的另一独立贡献因素，Pdr16过表达可使AMB MIC增加约4倍；线粒体功能障碍（如Rip1缺失）和MAPK信号通路（HOG1缺失）均增加AMB敏感性。HmC成员表现出较低的膜通透性和较高的基础超氧化物歧化酶活性，代谢从呼吸转向发酵，支持ROS响应和线粒体功能是HmC物种中AMBR的保守贡献因素。**抗真菌耐受机制。**抗真菌耐受是一种可逆的适应性现象，允许部分真菌细胞在高于MIC的药物浓度下缓慢生长，且不伴随稳定的遗传耐药。多种临床耳念珠菌分离株对唑类和棘白菌素类表现出升高的耐受性，部分菌株还表现出悖论效应（paradoxical effect）。钙调磷酸酶信号级联是驱动耐受的核心通路，CNA1或CNB1的遗传破坏可将唑类药物从抑菌活性转化为杀菌活性。钙调磷酸酶促进推定钙转运蛋白Cdt1向质膜重新定位，Cdt1作为ATP依赖性氟康唑外排转运蛋白发挥作用。PET309失活导致的线粒体功能障碍可通过上调CDT1表达增强唑类耐受。Hsp90作为钙调磷酸酶活性的关键调节因子也参与抗真菌耐受。线粒体复合体III的药理学抑制（如Inz-5）可增强唑类和棘白菌素类对耳念珠菌的活性。**克服多重耐药的治疗策略。**由于唑类耐药率高和MDR的快速获得，棘白菌素被推荐为一线经验性治疗药物。联合抗真菌治疗是预防MDR和泛耐药耳念珠菌治疗失败的有前景策略。5FC与AMB、唑类或棘白菌素联合表现出强杀菌活性；米卡芬净与AMB联用可将米卡芬净MIC降低高达64倍；阿尼芬净与5FC或实验性药物manogepix联用也表现出协同效能。除了临床常用抗真菌药物的联合外，药物再利用策略包括靶向耐药通路、线粒体功能、应激反应、Hsp90、钙调磷酸酶信号或外排泵。例如，细胞色素bc1抑制剂（抗霉素A、Inz-5、兰索拉唑）增强AMB疗效，外排泵抑制剂azoffluxin通过提高细胞内药物积累改善氟康唑疗效。此外，基于适应性权衡的胶体敏感性（collateral sensitivity，CS）药物轮换策略可选择性清除耐药亚群。### 四、讨论与结论总结研究讨论指出，耳念珠菌和HmC物种对唑类和AMB表现出显著耐药，较小亚群对棘白菌素和5FC敏感性降低。临床分离株对大多数抗真菌药物的耐药主要由药物靶点及其调节因子的突变驱动，而AMBR则主要源于降低AMB敏感性的固有代谢和细胞过程的重新布线。适应性耐药可在抗真菌治疗过程中通过耐药突变的选择而发展，联合用药或药物轮换策略可减轻这一过程。在新药研发管线方面，过去十年抗真菌药物发现取得进展，近期获批的药物包括三萜类化合物ibrexafungerp和长效棘白菌素rezafungin，后期管线还包括opelconazole和首创噁唑前药fosmanogepix。下一代多烯类（SF001、mandimycin、BSG005）、三萜类（SCY-247）和新棘白菌素（HRS9432）也展示出对耳念珠菌的强效活性。新兴靶点包括肌动蛋白细胞骨架、Sec14囊泡运输因子、IPC合酶、线粒体功能、核糖体组装通路、几丁质生物合成和蛋白质甘露糖基化通路。线粒体通路是新兴抗真菌靶点之一，T-2307通过抑制呼吸链复合体III和IV发挥作用。抗真菌疫苗方面的候选药物NDV-3A和NTX-2在临床前模型中显示保护效果，但进展受限于高危人群常伴免疫缺陷。研究结论强调：深突变扫描技术结合耳念珠菌作为单倍体生物的优势，可为ERG11和TAC1B等关键靶点生成基因型-表型关联的基准数据集，为改进诊断和指导临床决策提供关键资源。生物工程方法应与药物开发并行推进，以优化递送系统——包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米系统和DectiSomes靶向脂质体平台——这对于小分子和生物制剂有效递送至感染部位至关重要。合成生物学策略如基于CRISPR-Cas9的工程微生物载体递送系统，为开发可编程抗真菌工具和控制定殖与感染提供了新途径。

作者：李征途 单位：国家呼吸医学中心  广州医科大学附属第一院  广州呼吸健康研究院  呼吸与危重症医学科肺部感染专科 一、引言 侵袭性肺真菌病(invasive pulmonary fungal disease, IPFD) 临床发病率高，致病菌种复杂，疾病负担沉重。研究显示，院内侵袭性真菌病( invasive fungal disease, IFD)发病率约为4.3%，并且呈显著上升趋势。世界卫生组织发布的首份真菌重点病原体清单，将新生隐球菌、烟曲霉、白念珠菌、耳念珠菌列为严重优先级，多种真菌被列为重点治疗病原体。现有研究数据提示，全球每年超过650万人发生严重IFD，导致380万全因死亡，其中250万例死亡与真菌感染直接相关。 肺部是IFD最主要的受累器官。一项纳入607例于2018—2022年住院的先天性免疫缺陷患者的回顾性研究显示，原发性免疫缺陷病患者的IFD多为单部位感染，其中肺部感染占比最高（74%）。 值得临床关注的是，IPFD高危人群正在不断扩大，非免疫抑制宿主已然成为临床需要重点关注的患病群体。回顾欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)历年宿主危险因素标准, 从2002年仅包含中性粒细胞缺乏、长时间激素使用等经典免疫抑制因素, 后续版本陆续纳入实体器官移植、遗传性免疫缺陷、结缔组织病、HIV感染、重症病毒性肺炎、非中性粒细胞缺乏ICU患者、B细胞耗竭治疗人群; FUNDICU 2024将严重脓毒症、肝硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、严重病毒性肺炎列为重点关注对象。既往多考虑艾滋病、粒细胞缺乏或化疗后患者，但近年来COPD、ICU患者、重症病毒性肺炎等非传统免疫缺陷人群发生IPFD者日益增多，即使患者无明确基础疾病或易感因素，仍有可能发生真菌感染（例如隐球菌病），这在一定程度上颠覆了既往的传统认知。 国内外现已发布多部针对IPFD的专家共识。2007年我国发表了《肺真菌病诊断和治疗专家共识》，是国内首部IPFD相关共识。此后国内外相继发布了多部聚焦于肺部真菌感染的共识，包括《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》《侵袭性肺真菌病诊断路径专家共识》《慢性阻塞性肺疾病伴肺曲霉病诊治和管理专家共识》《成人肺部及重症监护患者侵袭性肺曲霉病的治疗以及侵袭性念珠菌病的预防及经验性治疗》。上述共识文件共同推动了IFD管理模式的升级，从过去被动、混乱的经验性应对，逐步转向主动、规范的精准防控。 分子生物学技术的迅速发展，以及新一代抗真菌药物持续上市，进一步推动IPFD诊疗方案的完善更新。真菌诊断手段已经从传统直接镜检、培养，拓展至新型PCR检测、T2Candida、微流控芯片、下一代测序（NGS）、新一代生物传感器、纳米技术工具以及人工智能模型等多种非培养检测技术。全球多款抗真菌新药正处于基础研究、动物实验及各阶段临床试验阶段。鉴于IPFD全球负担持续加重，亟需更新、修订乃至重新制定真菌感染的诊断与治疗指南。 在此背景下，为进一步规范我国IPFD，尤其是非免疫抑制宿主侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary fungal disease in non-immunosuppressed hosts, IPFDNIH）的诊治，提升广大医务工作者的诊疗水平, 中华医学会呼吸病学分会感染学组组织编写了《侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）》（以下简称2025版指南），发表于《中华结核和呼吸杂志》2025年12月第48卷第12期。该指南参考EORTC/MSGETC等国际指南共识，结合近年国内外循证证据与国内临床实际经验，对2007版专家共识进行全面更新。指南采用综述与问题相结合的形式，聚焦于诊断与治疗等方面的内容，对IPFD诊治中的重要问题提出了16条推荐意见，用于指导国内临床医师开展IPFD诊疗工作。 指南全文分为十个部分，覆盖流行病学、临床与影像学特征、诊断方法学、分级诊断标准、治疗药物等模块。相较于旧版文件，本次指南有多处重要更新与创新：扩充非免疫抑制相关宿主危险因素，新增环境暴露危险因素；新增IPFD相关感染后炎性反应综合征内容；搭建完整的疗效评估体系，将疗效评估结果分为治疗成功（完全缓解、部分缓解）与治疗失败（疾病稳定、疾病进展、死亡）；以临床实际问题为导向制定16条推荐意见；系统梳理少见类型IPFD的临床处置要点。 二、2025版指南重要更新亮点 1. 完善了IPFD的危险因素体系 既往临床识别IPFD高危人群，大多只关注机体自身宿主免疫状态，忽略外部环境暴露的致病作用。2025版指南更新危险因素框架，危险因素分为宿主因素和环境因素两大板块。 宿主因素包括疾病特征相关和治疗措施相关，除了传统中性粒细胞缺乏、长期糖皮质激素/免疫抑制剂使用、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、移植物抗宿主病、慢性基础疾病、ICU住院、机械通气、广谱抗生素长期使用等，进一步扩充了非免疫抑制宿主因素，包含重症流感、COVID-19、失代偿期肝硬化、糖尿病、CAR-T治疗等多种临床情况。 近年临床流行病学数据提示，侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）发病模式已发生变迁。20年前IPA主要见于血液病、器官移植、肿瘤、HIV等经典免疫抑制人群；而近年来IPA发病群体逐步向非中性粒细胞缺乏患者转变。一项纳入2018—2024年收治的112例成年侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）患者的回顾性观察性研究显示：新冠疫情流行期间，非中性粒细胞缺乏患者的病例数出现急剧增长，并成为主要患病人群。 环境因素为本版指南新增内容。环境真菌孢子暴露、空气污染均参与IPFD发病过程。针对COPD患者家庭环境开展的宏基因组研究证实，室内烟曲霉丰度与环境温度、PM2.5、PM10颗粒物水平呈正相关。多中心队列研究证实，入院前6个月日均PM2.5暴露升高会提升IPA发病风险，PM2.5每升高10 μg/m³，IPA发病风险上升21%。扫墓、清理老旧家居、接触霉变物质、园艺劳作、接触鸽子及其排泄物，均属于真菌高暴露场景。部分患者不存在明确宿主免疫缺陷，仅存在环境暴露，同样存在罹患IPFD可能性。临床接诊此类患者时，需要同步详细询问环境接触史。 2. 新增IPFD相关的感染后炎症反应综合征 HIV阳性真菌感染患者接受抗逆转录病毒治疗后出现的免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）已经得到广泛认知。IRIS分为矛盾型与暴露型：矛盾型指在抗逆转录病毒治疗前已经存在真菌感染，抗感染治疗后一度好转，但在免疫功能恢复时出现病情反复；暴露型指潜伏性感染者在免疫功能迅速恢复过程中发生的炎症综合征。 临床实践发现，COPD、糖尿病、重症病毒性肺炎等非免疫抑制宿主罹患IPFD时，即使整体基础状态尚可，在接受有效抗真菌治疗过程中，可因机体免疫应答过度激活，出现临床症状加重和/或影像学病灶进展，但多次真菌培养结果均为阴性，此类情况被定义为感染后炎症反应综合征（postinfectious inflammatory response syndrome，PIIRS）。已有隐球菌脑膜炎队列研究显示，88%非HIV相关隐球菌脑膜炎患者，在静脉联合鞘内给药治疗后可出现该类炎症反应。另有综述报道，20%～30%隐球菌脑膜炎死亡病例与IRIS相关。上述数据均来源于中枢神经系统真菌感染，目前IPFD相关PIIRS的流行病学数据仍较为有限。 PIIRS属于排他性诊断，需要首先排除真菌持续感染、新发其他病原体合并感染之后方可判断。处理原则为维持原有有效抗真菌药物方案，酌情加用抗炎药物进行干预。2025版指南新增PIIRS相关内容，便于临床医师根据患者免疫状态实施个体化治疗。 3. 新增IPFD疗效评估标准 既往临床缺少统一的疗效判定与停药参考标准。2025版指南明确划分治疗成功、治疗失败两大类结局，并细化分级判断标准。 （1）治疗成功包括完全缓解和部分缓解。①完全缓解：患者存活，所有相关症状和体征消退、影像学改变完全消失，或仅有陈旧性病变/术后改变、微生物学检测提示真菌清除。②部分缓解：患者存活，所有相关症状和体征、影像学改善（病灶直径改善≥25%）、微生物学检测提示真菌清除；或影像学稳定（病灶直径减少0~25%）、所有相关症状和体征消退；或影像学稳定（病灶直径减少0~25%）、病变部位活检无真菌菌丝、微生物学检查提示真菌清除。 （2）治疗失败分为疾病稳定、疾病进展、死亡。①疾病稳定：患者存活，相关症状和体征无明显改善、影像学稳定（病灶直径缩小0~25%）；或病变部位活检提示存在真菌菌丝或微生物学检查提示真菌持续存在。②疾病进展：相关症状和体征恶化、出现新发感染灶或影像学进展；或感染部位持续分离到真菌。③死亡：评估期间因任何原因发生死亡。 4. 汇总11项诊疗问题提出16条核心推荐 2025版指南梳理临床常遇到的11项IPFD诊疗问题，以此为基础形成16条推荐意见，覆盖IPA的预防和经验治疗指征、支气管镜介入技术和局部治疗在IPA中的应用、重症/难治性或治疗失败的IPA治疗方案、隐球菌荚膜多糖抗原（CrAg）检测的临床价值、肺隐球菌病患者腰椎穿刺的指征、对氟康唑耐药或治疗失败的肺隐球菌病的治疗方案、肺毛霉病的联合治疗方案及其他治疗、手术治疗在肺毛霉病治疗中的地位、肺毛霉病支气管镜介入治疗的时机及方法和注意事项、棘白菌素类药物在肺孢子菌肺炎（PCP）治疗中的地位、PCP患者使用糖皮质激素治疗的指征。 5. 对少见IPFD进行详细汇总，助力精准化诊疗 2013—2019年肺真菌病患者的数量逐年增多，肺曲霉病、马尔尼菲篮状菌病、耶氏肺孢子菌肺炎的占比均呈增长趋势，且马尔尼菲篮状菌病等既往认为少见肺真菌病占比逐年升高。普通人群中少见IPFD的发病率较低，但在特定高危人群中发病率逐渐上升，且不同地区、不同人群病原谱存在明显差异。因此，2025版指南对少见IPFD的宿主因素、流行病学特征、临床表现、病原学诊断及治疗进行了系统梳理。 临床需要重点关注：呼吸道标本培养检出念珠菌，多数情况下代表定植状态，不能直接作为肺念珠菌病的确诊依据。确诊肺念珠菌病，需要依靠组织标本镜检找到真菌侵袭宿主组织的证据，不能仅凭痰液、BALF念珠菌阳性就启动抗真菌药物治疗，避免造成药物滥用。 近20年来，临床对IPFD的认知不断提升，但在实际诊疗工作中依旧面临诸多挑战。IPFD具有发病率高、早期诊断率低、致死致残率高、治疗周期长、医疗负担重等特点，属于危害性突出的肺部感染性疾病。未来需要从多方面开展工作：研发新型诊断技术与生物标志物，提高疾病早期诊断率；依托循证医学证据，为不同免疫状态患者制定个体化治疗方案；挖掘人工智能在早期筛查、精准诊断以及治疗方案优化方面的应用潜力；加快新型抗真菌药物与免疫疗法研发，积极应对真菌耐药问题；同时对IPFD患者开展系统化、全流程综合管理，改善患者预后、提升临床治愈率。深入解析IPFD发病机制，规范临床诊疗路径，落实早预防、早诊断、早治疗，对整体提升该病诊疗水平、降低病死率具有重要的现实意义。 三、侵袭性肺曲霉病诊疗管理 1. IPA临床诊疗现存痛点 2024年对全球真菌病年度发病率的预测报告显示：IA位居全球IFD首位，每年有超过211.3万人在COPD、ICU、肺癌或血液系统恶性肿瘤的基础上发生IA。国外一项大样本尸检研究显示，肝硬化危重患者发生IFD最常见的病原体为曲霉，检出率达63.6%，可导致IPA。尽管近年来IPA的诊疗手段不断进步，但其病死率仍居高不下。 1.1  危险因素认知不足 既往临床多只关注血液病、移植等经典免疫抑制人群，对非粒细胞缺乏患者、环境暴露因素重视不足。COPD等基础疾病患者对真菌过敏原易感性升高，室内外环境是重要的真菌接触来源。高危群体识别不全，会造成部分高危病例漏判，延误早期诊断时机。 一项在新加坡、马来西亚和中国香港开展的前瞻性研究纳入病情稳定的COPD患者与健康对照人群，对室内灰尘螨、花粉、蟑螂、真菌等各类过敏原进行了筛查，结果显示：与对照组相比，COPD患者对多种过敏原高度敏感，室内外环境是COPD患者接触真菌过敏原的重要来源。 1.2  诊断难度高，漏诊现象突出 国外一项纳入141例肝硬化患者尸检数据的回顾性研究显示: 肝硬化危重患者IFD的漏诊率为36.4%, 其中IA漏诊率达28.6%。目前临床使用的各类检测技术均存在优劣性, 其诊断效能会受标本类型(BALF、血液)、患者免疫状态(中性粒细胞缺乏/非缺乏)、感染类型(局部、播散性感染)等宿主及病原体相关因素影响(图1)。 图1  影响诊断结果的因素 1.3  临床治疗管理不合理 为改善患者临床结局、降低治疗成本、减少抗真菌药物耐药的发生，应结合检测结果规范化开展IPA患者抗真菌预防与治疗；IPA预防、治疗指征把握不清，会造成过度预防或抗真菌药物启动过晚，影响患者预后。 一项回顾性队列研究纳入298例急性白血病患者，结果显示：在缺乏明确感染证据人群中，接受高强度一线化疗或终末期患者抗真菌药物使用率分别高达81.0%和77.9%；仅有21.7%的抗真菌药物使用是基于确诊或临床诊断侵袭性真菌感染。另一项回顾性分析收集2019年1月至2021年6月山东大学齐鲁医院儿童血液肿瘤病房急性白血病患儿临床资料，发现59.4%的患儿存在治疗延迟。即使在抗真菌管理经验丰富的医疗中心，仍有高达45%的处方存在疗程不足的问题。一项肺移植受者单中心回顾性队列研究提示，疗程不足会显著降低患者1年生存率。IPA患者需要长疗程全程管理，临床症状好转后序贯口服药物，直至临床、影像学病灶完全消失或趋于稳定。 2. IPA的诊断方法 2.1  依据分级诊断标准进行诊断 IPFD的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3个级别。 (1) 确诊：需由针吸或活检所获无菌组织病理学、细胞病理学或直接镜检可见真菌特有形态，且伴有相关组织损伤证据，和/或以下任何一项证据：①无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉（马尔尼菲篮状菌除外）培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能；②血隐球菌荚膜多糖抗原阳性，且临床与影像符合肺隐球菌病特点；③肺组织、BALF或痰液用常规或免疫荧光染色方法发现肺孢子菌包囊或滋养体；④无菌新鲜组织的PCR/mNGS/tNGS检出真菌，或经甲醛固定石蜡包埋的组织中可见霉菌或酵母菌并结合PCR/mNGS/tNGS辅助诊断。 (2) 临床诊断：需同时具备至少1项危险因素、1项临床特征，以及任意1项微生物学证据。 (3) 拟诊: 需具备至少1项危险因素、1项临床特征, 但无微生物学阳性证据。 部分呼吸科专家提出，拟诊状态下仅凭危险因素即启动治疗，容易导致过度治疗，临床应尽量达到“临床诊断”甚至“确诊”后再开展治疗，即“诊断驱动治疗”。呼吸科患者病程进展速度相对不及粒细胞缺乏或肺移植患者，有充足时间完善更多检查以明确诊断，这一策略有助于减少抗菌药物的不合理使用。 2.2  免疫状态与疾病进程影响IPA诊断模式 粒细胞缺乏与非粒细胞缺乏患者的IPA诊断思路存在明显差异。呼吸科、大内科、老年科、ICU、感染科接诊的曲霉感染患者，多数并无血液系统基础疾病，不存在中性粒细胞缺乏；此类非粒细胞缺乏曲霉感染患者的诊疗思路与粒细胞缺乏患者截然不同（图2）。 粒细胞缺乏患者的危险因素非常明确且严重，基础疾病主要为血液病，多数患者发病前身体健康、感染临床表现典型，血清学GM试验阳性，胸部CT可见晕征、新月征等特征性影像学表现。 非粒细胞缺乏患者则不同：危险因素相对隐匿，血清GM试验敏感性很低，胸部CT多表现为实变、结节、空洞等非特异性改变，往往需要完善支气管镜检查，观察气道病灶形态、获取BALF GM阳性等病原学依据才能明确诊断。因此，对非粒细胞缺乏患者，临床更应强调尽早开展支气管镜检查。 图2  粒缺与非粒缺患者诊断思路不同 2.3  不同免疫状态下IPA的临床表现及影像学差异 IPA是最常见的肺丝状真菌病，其临床表现、严重程度与机体免疫状态密切相关，非免疫抑制宿主与免疫抑制宿主的临床和影像学特征存在一定差异：非粒细胞缺乏患者以气道侵袭为主，呼吸道症状表现突出，胸部CT常可见沿支气管分布的气道病变；免疫抑制宿主以血管侵袭多见，发热等全身症状更为显著，典型影像学表现为肺结节伴“晕征”或“空气新月征”。 2.4  尽早行支气管镜检查有助于明确诊断 2025版指南建议，临床高度怀疑IPA，尤其是侵袭性气管支气管曲霉病（ITBA）患者，尽早完善支气管镜检查以明确诊断。支气管镜检查可以直接观察气道黏膜有无充血、水肿、溃疡、结节、假膜等曲霉侵袭特征，有助于早期识别ITBA，降低病死率。通过支气管镜还可以开展灌洗、刷检、活检等操作，获取BALF或病变组织，进行涂片镜检、培养、GM试验、PCR及病理检查等，以明确病原（理）学诊断。合并囊性纤维化的肺移植受者发生气管支气管曲霉病（TBA）的风险可达12.5%，需早期开展支气管镜检查监测。 2.5  GM试验：对不同免疫状态的患者均应重视BALF GM检测 对于免疫缺陷患者，血清、BALF GM检测均具备诊断价值；对于非免疫缺陷IPA患者，BALF GM检测的诊断价值更高。 BALF GM的ODI取0.5时，诊断敏感性最高（0.82～0.87），有助于减少漏诊；将折点提高至1.0，可获得理想的特异性（0.94～0.95），敏感性仅轻度下降（0.75～0.86）。一项纳入122例COPD患者的研究显示，BALF GM诊断IA的敏感性显著高于血清GM检测，且0.5阈值下的诊断敏感性最佳。在阈值选择方面，欧洲指南多采用1.0，重症相关指南常采用0.5。2025版指南采用的诊断折点：外周血曲霉抗原GM值>0.5，BALF曲霉抗原GM值≥1.0。 2.6  mNGS：在非中性粒细胞缺乏患者中敏感性显著高于常规微生物检测 一项研究纳入327例疑似曲霉感染的非中性粒细胞缺乏患者，评估新冠疫情后mNGS对比常规微生物检测（CMTs）对IPA的诊断效能。结果显示mNGS敏感性可达80.58%，是曲霉检测可靠、高敏感度的辅助手段，可作为CMTs的重要补充。开展mNGS检测优先推荐送检新鲜组织；若使用切片、石蜡包埋标本，需要警惕操作过程带入真菌或环境水污染，新鲜组织标本的mNGS参考价值更高。 2.7  基于CRISPR的真菌诊断技术 基于CRISPR/Cas13开发的真菌诊断技术经临床验证，其诊断效能不劣于传统PCR技术和培养：CRISPR方法的敏感性和特异性分别为100%和91.7%，而培养方法的敏感性和特异性分别为100%和58.3%。 3. IPA的治疗策略 2025版指南明确IPA患者的预防与治疗指征，建议结合诊断结果对IPA患者的抗真菌预防与治疗进行分层管理；重点做好危险因素管理，包括宿主因素与环境因素；应尽早启动恰当的抗真菌药物治疗，并进行全疗程管理。 3.1  预防性治疗 2025版指南推荐，对于异基因造血干细胞移植或肺移植、接受CAR-T治疗、严重中性粒细胞缺乏、接受大剂量免疫抑制剂治疗的IPA高风险人群，开展至少3周的预防性抗真菌治疗，持续至宿主免疫状态改善。 一项大样本SEIFEM研究纳入2588例接受强化化疗的急性髓细胞性白血病（AML）患者，回顾性分析发现接受抗真菌预防治疗可以显著降低IA发病率。另一项纳入1722例肝衰竭患者的回顾性研究发现，对中高风险的肝衰竭患者进行抗真菌预防治疗可以显著降低IPA的发生率。呼吸领域对预防性治疗相对慎重，除非患者没有等待确诊的机会，否则更提倡目标驱动或诊断驱动治疗。 3.2  经验性抗真菌治疗 对于中性粒细胞缺乏且广谱抗菌药物治疗后仍然反复发热的患者，应当启动经验性抗真菌治疗，直至患者临床情况稳定，微生物学和/或影像学指标恢复正常。 一项多中心观察性研究纳入172例因流感相关ARDS收入ICU的患者, 结果显示经验性抗真菌治疗可显著降低IPA发病率。另一项多中心前瞻性观察研究发现, 274例中性粒细胞缺乏伴发热的血液肿瘤患者经验性抗真菌治疗的总体应答率为43.4%, 可有效改善临床症状, 提高生存率。 3.3  诊断驱动治疗 诊断驱动治疗有助于实现更加精准的患者管理，改善疾病预后。已有研究报道，相较于对照组，诊断驱动治疗不会增加死亡风险，还可将恰当的抗真菌药物启动时间缩短约80%；在疗效相当的前提下，诊断驱动治疗更具优势。既往多项研究提示，诊断驱动治疗可缩短近50%抗真菌疗程，同时缩短住院时长。这就要求临床医师早期识别高危人群，例如COPD、流感后、新冠后、肝硬化、糖尿病患者；一旦怀疑IPFD，尽量达到临床诊断后再启动治疗，减少误诊与药物不合理使用。 3.4  IPA抗真菌药物选择 2025版指南推荐艾沙康唑、伏立康唑、泊沙康唑作为IPA初始首选治疗药物。选药遵循强效、安全性良好、依从性佳的原则。2023—2024年临床研究证实泊沙康唑与伏立康唑疗效相当，因此被纳入一线治疗；需要注意的是，泊沙康唑主要指注射液和肠溶片，口服混悬液目前仅用于预防治疗。 替代方案包含两性霉素B脂质体（L-AmB）、两性霉素B胶状分散体（ABCD）、两性霉素B脂质复合物（ABLC）、卡泊芬净、米卡芬净、伊曲康唑口服液。两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）仅在药物资源有限场景选用。 不同药物药代动力学、脏器安全性、治疗药物监测（TDM）要求存在明显区别。伏立康唑、泊沙康唑血药浓度个体差异大，20%～50%使用者血药浓度无法达标，需要常规开展TDM。伏立康唑谷浓度建议维持在1～5  mg/L；既往标准为0.5 mg/L，但0.5～1  mg/L区间疗效欠佳，国内专家建议上调至1～5  mg/L以保障疗效；建议治疗首月每周监测血药浓度，指标稳定后每月复查。针对艾沙康唑，国际指南暂不强制常规TDM，但特殊人群仍建议监测血药浓度指导用药。。 2025版指南建议，对于重症、难治性或治疗失败的IPA，可选用三唑类联合棘白菌素类，或棘白菌素类联合多烯类进行治疗。动物实验证实，三唑类联合棘白菌素具备协同效应，能够降低肺部真菌负荷，减轻肺组织损伤，改善生存结局。选择联合方案需要权衡宿主免疫水平、初治还是挽救治疗、药物耐受性、是否存在肺外播散等多方面因素。 全身抗真菌治疗存在禁忌或无法耐受的患者可选择雾化吸入多烯类药物, 用于高危人群的预防性治疗、ITBA联合治疗以及无法进行全身系统性抗真菌的替代治疗。 3.5  支气管镜介入治疗 对于ITBA气道被坏死组织阻塞，可经支气管镜开展局部清创；合并大咯血且药物控制不佳，可行镜下球囊封堵或支气管动脉栓塞。镜下可使用冷冻、电凝、钳夹、球囊扩张等手段清除气道坏死物，解除气道梗阻，纠正呼吸衰竭。 3.6  疗效评估与疗程管理 IPFD的疗效需要结合临床症状、体征、实验室检查及影像学结果进行综合评估。抗真菌治疗起效慢于抗细菌治疗，有效病例大多1～2周之后才会出现症状体征改善，可开展初步疗效评估；重症患者需要动态反复评估。疗效结局分为治疗成功（完全缓解、部分缓解）、治疗失败（疾病稳定、疾病进展、死亡）。 IPA高危人群预防性抗真菌疗程不少于3周；IPA治疗最短疗程为6～12周。实际疗程取决于免疫抑制持续时间、感染部位、临床与影像学改善程度。不可仅凭单一化验指标决定停药，必须综合临床症状、影像学、微生物学结果共同判断。影像学改善存在滞后现象，粒细胞恢复阶段甚至可出现病灶一过性增大，需要动态随访观察。 四、总结 IPA的诊疗痛点在于：曲霉是肺部真菌感染中占比最高的病原体（检出率达63%），尽管诊疗方法不断丰富，但IPA患者病死率仍高达60%。诊断方面，免疫状态与疾病进程影响IPA的诊断模式，免疫缺陷与非免疫缺陷患者在诊断思路上大不相同。治疗策略方面，对异基因造血干细胞移植或肺移植、接受CAR-T治疗、严重粒细胞缺乏等IPA高风险患者进行预防性治疗可以显著降低感染率；抗菌药物治疗后仍反复发热的患者应启动经验性抗真菌治疗；艾沙康唑、伏立康唑、泊沙康唑被指南推荐为治疗IPA的首选方案。疗程方面，对IPA高风险患者进行预防性抗真菌治疗时，疗程不少于3周，IPA治疗至少应持续6～12周，并综合评估停药指征。 向下滑动查看 参考文献 [1] Li Z, Li Y, Chen Y, et al. 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