Effectiveness and Safety of Direct-Acting Antiviral Agents for the Treatment of Chronic Hepatitis C: Multi-center, Prospective, Observational Real-world Study in EASTERN China

Clinical trials evaluating DAA have shown excellent rates of SVR and good safety profiles in patients with CHC infection. Real world data from TARGET, TRIO, IFI, DHCR, DALTON-C, as well as those cohorts from Japan, Taiwan and Korea further confirmed clinical trial findings of DAA in routine practice where populations are more complex. However, these populations are different from Chinese for different host and virus characteristics which limit the applicability of results to local practice.
As DAA launched in China since 2017, the availability of INF free DAA treatment will likely lead to better treatment outcome in routine practice, but there are currently no data available to test the hypothesis.
In clinical practice, the uptake of DAA regimen will depend on a combination of physician preference, patient's characteristics and drug access. This study will also identify how these three variables affect DAA regimen uptake.
This study to 1) characterize pts receiving IFN free DAA regimens, 2) represent common practice in China, 3) describe outcome of various INF free DAA therapy, and 4) confirm registration study results.

开始日期2019-03-06

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

[+2]

NCT03037151

/ Unknown status临床4期

Safety and Fibrosis Improvement of Grazoprevir and Elbasvir for HCV GT1 and GT6 With or Without HIV

This study will evaluate the safety and efficacy of combination treatment with grazoprevir + elbasvir for compensated cirrhotic participants with chronic genotype 1 (GT1) and genotype 6 (GT6) hepatitis C virus (HCV) infection with or without human immunodeficiency virus (HIV) infection.

开始日期2018-08-01

申办/合作机构

The HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaboration

[+2]

100 项与艾尔巴韦相关的临床结果

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100 项与艾尔巴韦相关的转化医学

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100 项与艾尔巴韦相关的专利（医药）

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505

项与艾尔巴韦相关的文献（医药）

2025-11-01·JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Evaluation of Characteristics and Ethnic Sensitivity for FDA‐Approved Drugs with Racial and Ethnic Differences in Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy

Article

作者: Muto, Chieko ; Kawai, Norisuke ; Fukuhara, Kei ; Tanetsugu, Yusuke ; Wada, Shinsuke

Abstract:

Racial and ethnic differences in drug disposition and response may have a significant impact on its risk‐benefit balance. Therefore, it is important to examine whether an investigational drug has characteristics that make the pharmacokinetics (PK), safety, and efficacy likely to be affected by intrinsic and extrinsic ethnic factors based on ethnic sensitivity assessment. This assessment is recommended by the latest Japanese guideline (issued in December 2023) for Japanese phase 1 studies before participation in multi‐regional clinical trials (MRCTs). To comprehensively understand characteristics and ethnic sensitivity of drugs that seem to have racial/ethnic differences in its disposition and response, we investigated 620 new molecular entities (NMEs) approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) between 2008 and 2023. Of those, only 6.5% (40 NMEs) reported racial/ethnic differences in the PK (5.0%), safety (1.6%), and/or efficacy (0.6%) in the FDA drug labeling, with only one NME (0.16%) having a clinically significant PK difference which requires a reduced starting dose in East Asian patients. Additionally, 4.4% of 620 NMEs reported differences in the pharmacogenetics for drug‐metabolizing enzymes. The comprehensive evaluation of characteristics and ethnic sensitivity of 40 NMEs with racial/ethnic differences in the PK, safety, and/or efficacy indicated two key findings. First, participation in MRCTs from various regions as early as possible is much more important than conduct of an additional phase 1 study in a specific region/country. Second, more attention and deeper evaluation of Asian PK would be needed for drugs with low bioavailability in the overall drug development.

2025-10-09·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Targeting Telomere Shelterin Protein TPP1 with Elbasvir: Induction of Autophagy and Suppression of Esophageal Cancer Tumorigenesis

Article

作者: Tang, Maoju ; Ma, Qiang ; Wen, Jiling ; Liu, Xiao ; Xu, Lei ; Yang, Miyuan ; Guo, Xiaolan ; Zhong, Xiaowu

Introduction::

Esophageal cancer often develops insidiously, with most cases diagnosed at an advanced stage. Currently, the pathogenesis of esophageal cancer remains unclear, treatment outcomes are poor, and the five-year survival rate is low. To tackle the significant clinical challenges of difficult diagnosis and unfavorable prognosis, it is crucial to actively investigate the disease's pathogenesis. This study explored the involvement of telomere shelterin protein TPP1 in the pathogenesis of esophageal cancer and identified potential therapeutic agents for its treatment.

Methods::

The expression level of TPP1 protein in 54 pairs of esophageal cancer tissues and paired adjacent tissues was detected via immunohistochemistry. The impact of TPP1 silencing and Elbasvir administration on the growth of KYSE150 and TE1 esophageal cancer cell lines was assessed utilizing Cell Counting Kit-8 and colony formation assays. Cell migration was assessed through Transwell and scratch assays. Fluorescence microscopy was employed to observe autophagosome formation, while flow cytometry measured the fluorescence intensity of autophagy markers LC3 and P62 in TPP1-silenced KYSE150 and TE1 cells. Western blotting was utilized to examine the alterations in TPP1, the AKT-mTOR signaling pathway, autophagy-related proteins, and other associated proteins.

Results::

TPP1 levels were notably elevated in esophageal squamous cell carcinoma tissues relative to adjacent normal tissues. Suppression of TPP1 substantially reduced the growth and movement of esophageal cancer cells in vitro, while triggering autophagy via the AKT-mTOR signaling pathway, highlighting TPP1’s cancerpromoting function in esophageal cancer.

Discussion::

Elbasvir effectively suppressed the growth and spread of KYSE150 and TE1 cell lines in vitro, downregulating TPP1 protein expression in relation to time and dosage. Additional investigations revealed that Elbasvir also inhibited the AKT-mTOR signaling axis and induced autophagy by targeting TPP1. Notably, rescue experiments demonstrated that 3-MA could reverse the inhibitory effects on proliferation, migration, and autophagy induced by TPP1 silencing or Elbasvir treatment in KYSE150 and TE1 cells.

Conclusion::

TPP1 emerges as a compelling diagnostic indicator and a potential treatment focus in esophageal cancer, with Elbasvir offering promise as a novel therapeutic agent.

2025-09-01·Klinicka mikrobiologie a infekcni lekarstvi

[Antiviral treatment for chronic viral hepatitis B and C in children in Ostrava].

Article

作者: Mrázek, Jakub ; Kabieszová, Libuše ; Orságová, Irena ; Kloudová, Alena ; Rožnovský, Luděk ; Konečná, Martina ; Petroušová, Lenka

BACKGROUND:

Retrospective evaluation of the frequency, efficacy, and tolerance of antiviral treatment for chronic viral hepatitis B and C (VHB, VHC) in children in Ostrava.

MATERIAL AND METHODS:

The sample included 17 children with chronic VHB, aged 3-15 years, treated with conventional interferon alpha in 1993-2008, and 11 children with chronic VHC, aged 5-17 years, of whom six were treated with interferon regimens in 1995-2016 and five used direct-acting antivirals since 2020.

RESULTS:

In the 1990s, children with chronic VHB prevailed; 12 of them were infected vertically. In the last decade, children with chronic VHC dominated, with vertical transmission found in seven children. All 17 children with chronic VHB, 15 of whom were HBeAg (hepatitis B virus e-antigen-positive), were treated with interferon alpha (IFN). HBeAg positivity disappeared in seven children during treatment or within a year after treatment and in another six patients within 15 years after treatment. Treatment tolerance was good, except for psychological problems in two children. Thirteen patients continued to be observed into adulthood, six of whom were treated with interferons or oral antivirals. HBsAg (hepatitis B virus s-antigen) disappeared in four patients aged 7-38 years. Six children with chronic VHC were treated with IFN or pegylated IFN; four received ribavirin. The virus was permanently cleared in five children, the last of whom after treatment with elbasvir and grazoprevir at the age of 18. The tolerance of IFN treatment was good, except for a 5-year-old boy who developed hypothyroidism. Direct-acting antivirals were administered to five children; the first received glecaprevir with pibrentasvir, and the other four received sofosbuvir with velpatasvir. All treatments were successful. Long-term follow-up after treatment was recommended for only three patients.

CONCLUSIONS:

Antiviral treatment for chronic VHB in children has become a thing of the past thanks to VHB vaccination. However, chronic VHB persists into adulthood after infection in childhood. Currently, chronic VHC dominates in children. After successful treatment with direct-acting antivirals, further follow-up in adulthood is usually unnecessary.

项与艾尔巴韦相关的新闻（医药）

2026-03-23

·乙酰水杨酸投研

默沙东主要药品全球销售收入分析（2003年至2025年）

默沙东（MSD）介绍及公司主要历史变迁默沙东（Merck Sharp & Dohme，MSD）是全球著名的医药公司，总部位于美国新泽西州肯尼沃斯市，在美国和加拿大称为默克（Merck & Co），在其他地区称为默沙东（MSD）。默沙东由德国默克集团建立于1891年，现已成为全球制药领域的巨头。默沙东凭借处方药、疫苗、生物制品和动物保健品，为140多个国家提供创新的医疗解决方案。 1668年，弗雷德里奇·杰考伯·默克收购了位于德国达姆施塔特的天使药房。 1816年，海因里希·伊曼纽尔·默克接管了天使药房，开始着手将天使药房发展成一个全球化的公司。1891年，默克在美国纽约成立了分公司Merck& Co.。美国的默克就是默沙东的前身。 1917年，默克位于美国的子公司Merck& Co.因为第一次世界大战被没收，从此默克与Merck& Co.被迫分家。美国默克（Merck& Co.）被美国接管成为独立的公司，自此与德国默克切断了关系。 1936年， Merck& Co.首次成功合成维生素；1940年，发现并推广抗生素链霉素；1948年，凭借磺胺喹噁啉打入动物保健市场；1950年，合成首个商品化皮质醇。 1953年， Merck& Co.与沙东公司（Sharp & Dohme）合并为默沙东（总部位于美国新泽西州罗威市，公司在美国与加拿大称为默克，在其他地区称为默沙东）。默克拥有广泛的化学研究和生产设施，沙东拥有制药研发、营销能力和国际市场，沙东位于宾夕法尼亚威斯特波因特（West Point）的设施也在此合并范围内，二者强强联合。 1958年，公司的氯噻嗪上市（DIURIL），公司成为领先的心血管药物公司。19世纪70年代，旋毛虫病（由食用生肉或未煮熟的肉引起）可引起高烧、肌肉疼痛和肿胀以及其他严重症状。1961年，威廉·坎贝尔（William Campbell）博士领导的一个研究小组发现了噻苯达唑（thiabendazole），这是第一种能杀死羊、山羊、牛和猪体内旋毛虫寄生虫的药物。当北极圈的驯鹿群受到寄生虫感染的严重影响时，默沙东的科学家们前往北方，用噻苯达唑为它们治疗。 1971年，默沙东开始分发麻疹-腮腺炎-风疹（M-M-R）联合疫苗，由Maurice Hilleman和Eugene B. Buynak开发。M-M-R由三种疫苗组成：ATTENUVAX，默沙东麻疹疫苗的更新版本；风疹疫苗MERUVAX；以及腮腺炎疫苗MUMPSVAX。 1977年，默沙东的肺炎疫苗PNEUMOVAX（肺炎球菌疫苗多价）获批。1978年，美国FDA批准了MEFOXIN（头孢西丁），适用于治疗由某些细菌引起的许多感染，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。1985年，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂VASOTEC（依那普利）被FDA批准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。VASOTEC在1988年成为默沙东第一个十亿美元的产品。1986年，默沙东的重组乙肝疫苗RECOMBIVAX HB（重组乙肝疫苗）已获得FDA批准，是首个用于人类的重组乙肝疫苗。1989年，默沙东将RECOMBIVAX HB疫苗技术转移到中国。1987年，默沙东推出了第一个商业化的他汀类药物洛伐他汀，这是FDA批准的首个他汀类药物。 1982年，默沙东与Astra AB签署协议，开发和商业化Astra的产品。1994年11月，默沙东与Astra共同成立联营企业Astra Merck Inc.(AMI)，各自持股50%股份，继续进行合作。1998年，默沙东收购了Astra在AMI的股份，将AMI更名为KBI Inc.，以KBI的资产有限合伙企业Astra Pharmaceuticals L.P.出资，换取1%的有限合伙权益。Astra以其在美国子公司的资产换取Astra Pharmaceuticals L.P.的99%的普通合伙权益。此有限合伙企业在1999年Astra与Zeneca Group Plc.合并后，更名为AstraZeneca LP（AZLP）。2014年6月30日，阿斯利康收购默沙东在其联营企业里的权益。 1993年，默沙东收购了Medco Containment Services, Inc.（收购后被称为Medco Health）。主要从事药品流通领域，处方药销售。2003年8月19日，默沙东完成了Medco Health的分立。分立后，默沙东恢复为专注于药品研发、生产、销售的公司。 1996年，CRIXIVAN （INDINAVIR SULFATE）获FDA批准用于治疗HIV。1998年，孟鲁司特钠（SINGULAIR）已被FDA批准用于预防和治疗哮喘。2006年，FDA批准了西格列汀（JANUVIA），一种用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。同年，美国FDA批准了GARDASIL[人乳头瘤病毒四价（6、11、16、18型）重组疫苗]，用于预防某些HPV类型引起的宫颈癌。 2003年，默沙东将其在Banyu的股权从51%增至99.4%。 2006年5月，默沙东收购了Abmaxis，专注于单克隆抗体产品的开发。6月，默沙东收购了GlycoFi，专注于糖蛋白工程。12月，默沙东收购了Sirna，专注于RNAi技术。 2007年9月11日，默沙东收购了NovaCardia，专注于心血管代谢类疾病药物开发的公司。 2009年11月3日，默沙东公司与先灵葆雅公司（Schering-Plough）合并。 2009年由于合并带来了15%的收入增长，并入了先灵葆雅的Remicade (infliximab)用于感染类疾病，Temodor (temozolomide)用于脑肿瘤，Nasonex (mometasone furoate monohydrate)系列鼻喷雾剂用于过敏症状，PegIntron (peginteferon alpha-2b)用于慢性丙肝，Clarinex (desloratadine)抗组胺药，Zetia (ezetimibe)和Vytorin (ezetimibe/simvastatin)用于高胆固醇血症，同时也并入了先灵葆雅的动物健康以及消费健康产品。2010年由于合并，使得默沙东的销售收入较2008年收入几乎翻倍。 2014年8月，默沙东完成收购Idenix，专注于人类病毒疾病药物的开发和商业化。12月，默沙东收购了OncoEthix，专注于肿瘤药物的开发。 2014年10月1日，默沙东完成将其消费健康业务出售给拜耳公司，出售价格142亿美元，拜耳收购的业务主要包括OTC业务，包括国际品牌Claritin和Afrin，默沙东实现税前收益112亿美元。2014年5月，默沙东将眼科产品出售给 Santen Pharmaceutical Co., Ltd。2015年12月，默沙东将剩余的眼科业务出售给Mundipharma Ophthalmology Products Limited。 2015年1月，默沙东收购了Cubist，其主要专注于广谱抗生素业务，总收购价值83亿美元。 2016年1月，默沙东收购了Iomet Pharma Ltd，主要专注于癌症治疗创新药物开发。7月，收购了Afferent Pharmaceuticals，专注于靶向P2X3受体类的药物开发。2016年，与Moderna Therapeutics签署协议共同开发和商业化新型信使RNA癌症疫苗药物。 2021年6月2日，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。 2021年11月，默沙东收购了Acceleron Pharma Inc.，收购价格115亿美元，包括sotatercept，一种基于新机制的肺动脉高压3期管线，以及Reblozyl（luspatercept），红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，为与BMS的合作产品，有权获得20%~24%的销售分成。 2023年6月，默沙东收购了Prometheus，专注于免疫调节疾病疗法开发以及诊断产品开发。2023年2月，默沙东和科伦药业签署合作协议，获得科伦药业7个ADC产品的权利，科伦药业保留其7个ADC临床前产品在中国及港澳地区的权利。2023年10月，默沙东终止了其中2个产品的权利。2023年1月，默沙东收购了Imago，主要专注于骨髓增生肿瘤等疾病的疗法开发。 2024年3月，默沙东收购了Harpoon，专注于开发临床阶段免疫肿瘤学T细胞接合剂疗法；7月，收购了EyeBio，专注于眼科的公司；9月，自Curon Biopharmaceutical处收购了MK-1045，在研临床阶段用于治疗B细胞相关疾病的双抗；12月，自Hansoh（豪森药业）获得MK-4082，临床前口服小分子GLP-1受体激动剂的权利；12月，与LaNova签署合作授权协议，获得MK-2010，PD-1/VEGF双抗的权利。默沙东总体营业收入情况默沙东2003年至2025年期间的主要业务包括创新药业务、动物健康、消费健康等。但除了创新药以外的业务规模较小，创新药业务的销售收入占据了全部销售收入的85%以上。2010年及以前未对动物健康、消费健康等业务进行单独披露。2014年10月1日，消费健康业务出售给拜耳公司。其他业务包括AZLP的合作收入以及其他收入等。自2003年至2025年，默沙东的营业收入情况如下图所示。由于在2009年底与先灵葆雅公司（Schering-Plough）实现合并，2010年销售收入相比2008年未并入时几近翻倍。2022年由于新冠的爆发以及新冠药物的推出总营业收入增长了22%。2025年总营业收入达650.11亿美元。默沙东创新药部门分类销售收入情况根据默沙东每年披露制药部门各药品营业收入情况，按照药品性质分类的销售收入数据如下图，默沙东年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。根据2003年至2025年的数据，默沙东有披露数据的品种的销售收入之和占制药部门总销售收入的80%~96%。 2021年起披露销售收入的品种占部门销售收入保持在95%以上。从图中可见，2003年起，心血管代谢类药物占所有产品的主导，随后逐年下降。疫苗类销售收入自2005年开始逐年增长。肿瘤类产品销售收入自2016年起逐年显著增长。至2025年，肿瘤和疫苗类产品仍然占据默沙东销售收入的主导地位，占全部制药销售收入的77.41%。糖尿病品种自2007年开始销售收入逐年增长至2017年之后又逐年下降。抗病毒类品种2022年由于新冠药物的推出销售收入有激增。呼吸系统药物自2003年开始逐年增长，至2012年起又逐年下降。默沙东披露的各制药品种销售收入情况根据每年默沙东年报披露的主要药品销售收入情况整理的各年单品种销售收入变迁情况见下图。可见，默沙东在2010年前，Singular（顺尔宁，孟鲁司特）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠）以及Zocor（舒降之，辛伐他汀）占主导地位，2010年后，Januvia（捷诺维，西格列汀）、Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍）、Remicade（类克，英夫利昔单抗）以及Zetia（益适纯，依折麦布）占比增加，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）和ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）销售收入平稳增长。在近十年，Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）， Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）增长显著。Keytruda的销售收入在2025年达316.41亿美元，占制药收入的54.42%。2025年又推出了Keytruda的皮下制剂（Keytruda Qlex），未来仍有一定的增长空间。默沙东2025年主要动态及产品专利情况财务业绩方面：2025年默沙东实现总营业收入650.11亿美元，相比去年增长1.31%。总营业收入主要包括制药部门（包括疫苗）、动物健康部门及其他业务收入，具体组成如下图。制药部门实现营业收入581.42亿美元，占全部营业收入的89.43%。动物健康部门实现营业收入63.54亿美元，占全部营业收入的9.77%。默沙东2025年主要动态及产品专利情况默沙东2025年合作授权及收并购情况如下表，合作授权交易包括：与恒瑞医药关于HRS-5346用于降低动脉粥样硬化风险、Blackstone资助默沙东开发Sacituzumab tirumotecan用于非小细胞肺癌、以及自Dr. Falk Pharma GmbH处获得MK-8690用于炎症性肠病的相关交易。收并购交易包括：对Verona Pharma plc的收购，获得Ohtuvayre用于阻塞性肺病、收购Cidara Therapeutics, Inc.，获得预防甲流和乙流候选药物。默沙东2025年制药部门药品销售收入情况根据2025年披露的各药品销售收入数据，将各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。各分类的销售收入如下图所示。默沙东制药部门2025年实现销售收入581.42亿美元，包括肿瘤、疫苗、糖尿病、心血管代谢、抗病毒、神经、抗菌药、血液、呼吸系统以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占制药部门总销售收入的60%。疫苗为第二大品类，占部门总销售收入的17%. 默沙东2025年各品种销售收入如下表，Keytruda为第一大品种，销售收入316.41亿美元，占部门总销售收入的54.42%。Gardasil为第二大品种，占部门总销售收入的9%。披露的肿瘤/疫苗/糖尿病药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的肿瘤/疫苗/糖尿病药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东2003年至2025年的财报上披露有销售数据的肿瘤药物有7个品种，2025年销售收入为349亿美元，疫苗有10个品种，2025年销售收入为101.07亿美元，糖尿病类药物有2个品种，2025年销售收入为25.44亿美元。肿瘤品种包括：Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）、Keytruda Qlex（帕博利珠单抗皮下制剂）、Lynparza（利普卓，奥拉帕利）、Lenvima（乐卫玛，仑伐替尼）、Welireg（维利瑞，贝组替凡）、Temodar（替莫唑胺）以及Caelyx（楷莱，盐酸多柔比星脂质体注射剂）。可瑞达2014年获批，为PD-1抗体，上市后销售收入迅速增长，2025年全球销售收入增至316.41亿美元，超过了2025年默沙东制药部门销售收入的一半。利普卓和乐卫玛均为对外合作授权药物，报表上披露的销售数据为默沙东分得的净收益分成。利普卓为人多聚ADP核糖聚合酶抑制剂，2025年分成收益为14.50亿美元，乐卫玛为多种酪氨酸激酶抑制剂，2025年分成收益约10.53亿美元。维利瑞是2021年刚刚获批的缺氧诱导因子-2α抑制剂，还有很大增长空间。替莫唑胺是1999年获批的老药，为烷基化剂，为和先灵葆雅公司合并时并入的品种。楷莱为1996年获批的老药，多柔比星脂质体注射剂为细胞毒性药物，属于蒽环类抗癌药物，用于多种癌。综上，默沙东的肿瘤品种以可瑞达一枝独秀，销售收入超过300亿美元，且仍有增长的趋势。利普卓和乐卫玛为合作授权品种，但销售收入也超过了10亿美元，且合作销售收入也还在增长之中。疫苗品种包括：Gardasil（佳修达，人乳头瘤病毒疫苗）、ProQuad（麻疹腮腺炎风疹水痘疫苗）、 Vaxneuvance（肺炎链球菌疫苗） Capvaxive（21价肺炎链球菌疫苗）、RotaTeq（乐儿德，轮状病毒疫苗）、Pneumovax 23（肺炎链球菌疫苗）、Vaqta（甲肝疫苗）、Zostavax（带状疱疹疫苗）以及未进行详细披露的肝炎疫苗和其他类疫苗。佳修达2006年获批，上市后销售收入稳步增长，2023年峰值销售收入达89亿美元，2024年销售收入有所下降，2025年有明显下降。ProQuad于2005年获批，上市后销售收入较稳定，2015年后销售收入略有缓慢增长，2024年销售收入达24.85亿美元，2025年销售收入略有下滑。Vaxneuvance为较新研发的肺炎链球菌疫苗品种，为结合疫苗，抗原是将细菌荚膜多糖与蛋白载体结合，免疫时间长，2021年获批，2025年实现销售收入8.25亿美元。Capvaxive为21价肺炎链球菌疫苗，2025年获批，2025年实现销售收入7.59亿美元。乐儿德于2006年获批，销售收入稳定在6~8亿美元。Vaxneuvance，Capvaxive和Pneumovax23均为肺炎链球菌疫苗，Pneumovax23为多糖疫苗，免疫时间短，早在1977年就在美国获批，2020年峰值销售额约10.87亿美元。Vaqta为甲肝疫苗，1996年获批，近年来销售额为1~2亿美元。Zostavax为带状疱疹疫苗，2006年获批，2014年销售额达峰，约7.65亿美元。综上，默沙东的疫苗品种中，佳达修为主要的品种，但佳达修2025年的销售收入出现了大幅下降。ProQuad，Vaxneuvance及Capvaxive虽然销售收入仍处于上升区间，但增加的销售收入可能难以抵挡佳达修的销售收入下降。整体疫苗品类的销售收入处于下降趋势。糖尿病品种包括：Januvia（捷诺维，西格列汀）以及Janumet（捷诺达，西格列汀/二甲双胍），捷诺维2006年获批，为DDP-4抑制剂，2012年达峰值销售额约40.86亿美元。捷诺达为西格列汀和二甲双胍的复合制剂，2007年获批，2018年达峰值销售额22.28亿美元。捷诺达于2025年的销售收入均较上一年下降，但捷诺维2025年的销售收入较上一年有较大增长，糖尿病类品种整体销售收入在2025年销售收入有所增长。默沙东的糖尿病品类虽然2010年至2020年期间销售收入很多，但目前已处于销售收入的下降趋势，虽然2025年销售收入略有增长。肿瘤和疫苗品类的销售收入占制药部门的销售收入比重比较大，肿瘤品类销售收入近年来仍然保持增长，但疫苗品类销售收入已出于下降趋势。披露的抗病毒/神经/免疫药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的抗病毒/神经/免疫药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，默沙东抗病毒/神经及免疫药物有销售收入数据的品种有21个。其中，抗病毒品种有11个，2025年实现销售收入21.60亿美元。神经类药物有5个品种，2025年实现销售收入20.27亿美元。免疫类药物有5个品种。抗病毒品种包括Prevymis（普瑞明，来特莫韦）、 Lagevrio（利卓瑞，莫诺拉韦）、Isentress（艾生特，拉替拉韦）、Delstrigo（多拉米替，多拉韦林/拉米夫定/替诺福韦）、Pifeltro（沛卓，多拉韦林）、Zepatier（择必达，艾尔巴韦/格拉瑞韦）、PegIntron（佩乐能，聚乙二醇干扰素α-2b）、Victrelis（博赛泼维）、IntronA（甘乐能，重组人干扰素α-2b）、Crixivan（佳息患/施多宁，茚地那韦/依非韦伦）以及Rebetol（利巴韦林）。普瑞明为抗巨细胞病毒感染药物，2017年获批，2025年销售收入增至9.78亿美元。利卓瑞为2021年新获批的新冠药物，2022年达峰值销售额56.84亿美元。艾生特、多拉米替、沛卓、佳息患/施多宁为抗HIV-1病毒感染药物，最老的佳息患/施多宁1996年获批，较老的艾生特，为2007年获批，多拉米替和沛卓为2018年获批品种，2025年多拉米替销售收入为3.06亿美元，沛卓销售收入为1.71亿美元。佳息患/施多宁在研究期间披露的销售收入逐年下降，2005年销售收入近3.5亿美元。艾生特自上市后销售收入缓慢增长，2014年达峰值销售额约16.73亿美元。抗丙肝小分子药物包括择必达、博赛泼维、利巴韦林，干扰素药物包括佩乐能和甘乐能。利巴韦林是1998年获批的老药。博赛泼维2011年获批，2012年达最高销售额5.02亿美元。择必达2016年获批，2017年达最高销售额约16.60亿美元。干扰素类药物甘乐能为先上市的重组干扰素产品，最早1986年获批，佩乐能为聚乙二醇干扰素，延长了干扰素作用时间，2000年获批，佩乐能为合并先灵葆雅带来的品种，合并后首年2010年实现销售收入7.37亿美元。综上可见，抗病毒类品种中，新冠药物利卓瑞只是在新冠期间2022年销售收入大涨，之后迅速退潮。新品种普瑞明销售收入处于上涨阶段，多拉米替和沛卓销售收入尚未成气候，因此，整体来看，抗病毒类品种由于新冠药物利卓瑞的销售收入退坡，使得整个品类的销售收入2025年有所降低。神经类品种包括Bridion（布瑞亭，舒更葡糖）、Belsomra（suvorexant）、Remeron（瑞美隆，米氮平）、Maxalt（苯甲酸利扎曲普坦）以及Subutex（赛宝松，丁丙诺啡/纳洛酮）。布瑞亭为肌松逆转药，2008年获批，上市后销售收入逐年增加，2023年销售收入达峰为18.42亿美元，2024年销售收入有所下降，为17.64亿美元，2025年销售收入增至18.41亿美元。Belsomra为2014年获批的食欲素受体拮抗剂，用于失眠症，2020年达峰值销售额约3.27亿美元。瑞美隆为1996年获批的抗抑郁老药。苯甲酸利扎曲普坦为偏头痛老药，1998年获批，2011年销售收入最高，约6.39亿美元。赛宝松为2002年获批老药，用于阿片类成瘾。综上，神经类品种新药布瑞亭暂时较为稳定略有增长，贡献了神经品类的主要销售收入。因此，总体来看，默沙东神经品类2025年销售收入相比2024年略有增长。免疫类品种包括Simponi（欣普尼，戈利木单抗）、Remicade（类克，英夫利西单抗）、Clarinex（恩理思，地氯雷他定）、Claritin（氯雷他定）以及Asmanex（糠酸莫米松）。欣普尼和类克分别为2009年和1998年获批的肿瘤坏死因子α单抗，用于II类免疫疾病，2018年欣普尼峰值销售额约8.93亿美元。欣普尼为和强生合作的品种，默沙东获得北美以外的分销权。类克来自于合并先灵葆雅的品种，先灵葆雅拥有类克美国之外市场的收入，合并后2010年销售收入为27.14亿美元，之后逐年下降。氯雷他定和地氯雷他定均为组胺受体拮抗剂老药，地氯雷他定2001年获批，氯雷他定1993年获批。糠酸莫米松为糖皮质激素抗炎老药。总体来看，默沙东免疫品种处于收入下行阶段。披露的心血管代谢/抗菌/血液类药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的心血管代谢/抗菌/血液类药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，心血管代谢/抗菌/血液类药物有销售收入数据的品种有19个。包括心血管代谢类药物9个品种，2025年实现销售收入约22.25亿美元。抗菌类8个品种，2025年实现销售收入约5.59亿美元。血液类2个品种，2025年实现销售收入约5.25亿美元。心血管代谢类品种包括： Winrevair（sotatercept）、合作项目Adempas/Verquvo（安吉奥/维可同，利奥西呱/维立西呱）、Adempas（安吉奥，利奥西呱）、Zetia（益适纯，依折麦布）、Atozet（阿托伐他汀/依折麦布）、Cozaar（科素亚，氯沙坦/氢氯噻嗪）、Vytorin（葆至能，依折麦布/辛伐他汀）、Zocor（舒降之，辛伐他汀）以及Vasotec（悦宁定、依那普利）。其中Sotatercept为2024年新获批的阻断激活素品种，为自Acceleron Pharma Inc.收购的品种，用于肺动脉高压，2024年上市首年销售收入约4.19亿美元，2025年实现销售收入14.43亿美元。Adempas/Verquvo合作项目收入为与拜耳合作的，在拜耳地域内的销售分成，2025年销售收入约4.70亿美元。安吉奥为次级可溶性鸟苷酸环化酶，用于肺动脉高压，2013年获批，2025年销售收入约3.12亿美元。益适纯为2002年获批的老药依折麦布，2013年达峰值销售额，约26.58亿美元。Atozet为阿托伐他汀和依折麦布的复方制剂，用于高胆固醇血症，2014年获批。科素亚为氯沙坦类制剂，1995年获批，2009年达峰值销售额35.61亿美元。葆至能为依折麦布和辛伐他汀复方制剂，用于高胆固醇血症，2010年达峰值销售额20.14亿美元。舒降之为1991年获批老药，辛伐他汀，用于高胆固醇血症，在研究期间数据有限，2004年销售额最高，约51.97亿美元，随后销售收入逐年下降。悦宁定为1985年获批老药，依那普利，用于高血压，研究期间内销售收入已逐年下降，2003年销售收入约7.64亿美元。总体来看，心血管代谢类品种其实是默沙东的传统品种，很多经典老药均出自默沙东，包括辛伐他汀等。21世纪初心血管代谢类是默沙东的主要品类。但随着市场竞争的加剧，销售收入逐渐下滑。2024年新推出的Sotatercept销售收入在2025年有了大幅增长，安吉奥的销售收入也处于稳步增长阶段。但整体来看，心血管代谢品类的销售收入难以重复21世纪初的辉煌。抗菌药类品种包括：Zerbaxa（ceftolozane/他唑巴坦）、Dificid（非达霉素）、Noxafil（诺科飞，泊沙康唑）、Primaxin（泰能，西司他丁/亚胺培南）、Invanz（怡万之，厄他培南）、Cancidas（科赛斯，卡泊芬净）、Cubicin（克必信，达托霉素）以及Avelox（拜复乐，莫西沙星）。Zerbaxa为2014年获批的较新的品种，属于头孢类药物和他唑巴坦的复方制剂，2025年实现销售收入3.12亿美元。非达霉素2011年获批，为大环内酯抗生素，2025年销售收入为2.47亿美元。诺科飞为三唑类抗真菌药，2006年获批，2018年达峰值销售额约7.42亿美元。泰能为西司他丁和亚胺培南复方制剂，1985年获批，2007年峰值销售额约7.64亿美元。怡万之为厄他培南单药，2001年获批，2017年达峰值销售额6.02亿美元。科赛斯为老药卡泊芬净，2001年获批，2014年达峰值销售额约6.81亿美元。克必信为老药达托霉素，环脂肽类抗生素，2003年获批，2015年达峰值销售额11.27亿美元。拜复乐为老药莫西沙星，1999年获批。默沙东的抗菌药物也是传统品类，也有很多耳熟能详的老药。整体来看抗菌药物品类也处于下行阶段。血液类品种包括：合作品种Reblozyl（利布洛泽，罗特西普）以及Integrilin（依替巴肽）。利布洛泽为2019年获批新药，为红细胞成熟剂，用于β地中海贫血，默沙东记录的收入为销售分成收入，2025年实现收入5.25亿美元。依替巴肽为血小板抑制剂，防止凝血，为1998年获批的老药。血液类品种销售收入主要看利布洛泽的销售收入，近年来其销售分成收入处于上升趋势。但血液品类整体销售收入规模很小，在默沙东制药部门的占比较低，难以带动默沙东制药部门的销售收入增长。披露的其他类药品销售收入情况根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理的其他类药物各单品销售收入变迁情况见下图。根据每年默沙东披露的各品种销售收入情况整理，其他类药物有销售收入数据的品种有16个。包括激素调节类药物6个品种，呼吸系统类药物5个品种，解热镇痛药2个品种，消化系统、骨科和眼科各1个品种。这些品种的药物自2021年的销售数据默沙东年报里均未予以披露，可能归入了其他药品收入里。2021年，默沙东完成了其妇女健康、生物仿制药以及一些成熟品牌业务的剥离，这些业务作为Organon & Co.公司自默沙东分立出来，独立上市。分立出来的成熟品牌包括皮肤科、非阿片类疼痛管理、呼吸以及心血管代谢类品种等。因此，这些其他类的品种很多都随着Organon & Co.分立出去。但Ohtuvayre为2025年新收购的品种。激素调节类品种包括：Implanon/Nexplanon（依伴侬，依托孕烯）、NuvaRing（依托孕烯/炔雌醇）、Follistim AQ/Puregon（普丽康，重组促卵泡素β）、Propecia（保法止，非那雄胺）、Cerazetta（去氧孕烯）以及Proscar（保列治，非那雄胺）。其中，用于避孕药的有依伴侬、NuvaRing和Cerazetta，NuvaRing为2001年获批的避孕药，包括依托孕烯和炔雌醇两种激素，2018年峰值销售额9.02亿美元。依伴侬2006年获批，为仅包含孕激素的避孕药，安全性更好，Cerazetta也为仅含孕激素的避孕药。普丽康为促进排卵的药物，用于取卵，2004年获批。保法止和保列治为用于不同用途的非那雄胺。保法止用于男性秃发，保列治用于前列腺增生。保列治于1992年获批，2005年达峰值销售额约7.41亿美元，保法止于1997年获批，2010年达峰值销售额约4.47亿美元。呼吸系统药物包括：Ohtuvayre（恩塞芬汀）、Singulair（顺尔宁，孟鲁司特）、Nasonex（内舒拿，糠酸莫米松喷鼻剂）、Dulera（糠酸莫米松/富马酸福莫特罗）以及Proventil（沙丁胺醇）。恩塞芬汀于2024年获批，为默沙东2025年自Verona Pharma plc收购的品种，2025年实现销售收入1.78亿美元。顺尔宁为1998年获批老药，抑制LTC4，LTD4，LTE4于CysLT1受体结合，用于哮喘过敏性鼻炎，2011年达峰值销售额54.79亿美元。内舒拿为1997年获批老药，糠酸莫米松，糖皮质激素，用于鼻炎，2013年达峰值销售额13.35亿美元。糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的复方制剂2010年获批，2015年达最高销售额5.36亿美元。沙丁胺醇为1981年获批的老药。解热镇痛药包括：Arcoxia（安康信，依托考昔）以及Vioxx（万络，罗非昔布）。两者均为COX-2抑制剂，万络1999年获批，安康信2002年最早获批，2014年达峰值销售额5.19亿美元。万络在研究期间内只披露了2003年和2004年的销售收入，2003年销售收入约为25.49亿美元。消化系统药包括：Emend（意美，阿瑞匹坦），为人P物质神经肽1受体拮抗剂，止吐药，2003年获批老药，2017年峰值销售额约5.56亿美元。骨科药物包括：Fosamax（福善美，阿仑膦酸钠），为骨代谢调节剂，用于绝经后妇女骨质疏松症，1995年获批，在研究期间内，2005年达峰值销售额31.91亿美元。眼科药物包括：Cosopt/Trusopt（盐酸多佐胺/噻吗洛尔），为碳酸酐酶抑制剂/β受体阻滞剂，用于降低开角型青光眼的眼压，1994年获批，研究期间2007年达峰值销售额约7.87亿美元。以上这些品类大部分归入Organon & Co.于2021年自默沙东分立出去。默沙东2025年制药部门各单品销售收入增长情况默沙东2025年制药部门销售收入总体相比2024年增长了7.42亿美元。增长主要来自于Keytruda、Winrevair、Capvaxive等品种销售收入的增长。Winrevair及Capvaxive均为近年新获批品种。2025年，Winrevair实现销售收入增长10.24亿美元，Capvaxive实现销售收入增长6.62亿美元。2025年Keytruda单品销售收入超过300亿美元，贡献了默沙东制药部门超过了一半的销售收入。Keytruda2025年贡献了21.59亿美元的销售收入增长。Keytruda的专利也起到了很好的保护作用，预计销售收入还有一定的增长空间，但是2028年专利就要到期，近年来也会面临仿制药的威胁。 Gardasil/Gardasil 9的销售收入在2025年有大幅下降（33.50亿美元）。由于新冠的退潮，Lagevrio的销售收入也有大幅下降。总体来看，Keytruda和Winrevair及Capvaxive的收入增长对冲了Gardasil的收入下降冲击，使得2025年默沙东制药部门整体销售收入略有上涨，但Keytruda很快也要面临专利悬崖的威胁。总结根据每年默沙东制药部门披露的各品种销售情况整理，默沙东有披露销售收入数据的药品品种有75个。在2003年时，默沙东心血管代谢类药、呼吸系统药及骨科（妇女骨质增生）药为其重要的部分。包括当时的明星品种顺尔宁（Singulair）、科素亚（Cozaar/Hyzaar）、福善美（Fosamax）、舒降之（Zocor）等，都是目前看来的经典老药（孟鲁司特、氯沙坦/氢氯噻嗪、阿仑膦酸钠、辛伐他汀）。随着时间的推移，默沙东肿瘤、疫苗以及糖尿病品种不断研发，销售收入逐步增长，西格列汀（捷诺达Janumet，捷诺维Januvia）的上市销售为默沙东的销售收入带来了很长时间的增长，捷诺维峰值销售额超过40亿美元。同时，默沙东开拓了疫苗领域，Gardasil（人乳头瘤病毒疫苗）4价和9价疫苗在近年来增长较快，近年来成为默沙东除了可瑞达（Keytruda）以外的最重要的品种，近年来专利即将到期，竞争压力使其销售收入迅速下行。2009年与先灵葆雅公司合并使得默沙东的销售收入加倍，同时带来了类克（Remicade）等肿瘤大品种。2014年可瑞达（Keytruda）诞生，为默沙东的销售收入带来了近十年的迅速增长，2017年，可瑞达销售收入超过了捷诺维，成为默沙东的最大品种，2025年销售收入超过300亿美元，已超过默沙东制药部门总销售收入的一半。从历史情况来看，默沙东有持续的新品推出能力。但近年来大品种可瑞达占据其销售收入的较大。疫苗类产品也处于垄断地位，受政策影响很大。近年来，可瑞达和Gardasil疫苗专利即将到期，短期内可瑞达可能还可以继续增长，但Gardasil的销售收入已经进入迅速下滑阶段。Gardasil销售收入迅速下滑对于默沙东2025年的收入有很大的冲击。但2025年默沙东推出了Winrevair及Capvaxive等新品种，起到了一定的抵御作用。同时Keytruda还可以支持一段时间。目前看来，默沙东对于可瑞达依赖很重，未来如何应对可瑞达专利悬崖，是否能推出继承此单品的重磅产品，还需要继续关注。默沙东主要药品全球销售收入数据整理（2003年至2025年）可在B站（阿司匹林投研）及T宝（阿司匹林投研）店获得，加入知识星球（阿司匹林）还可获得本文可编辑图表excel文件

2026-03-11

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Nature cell biology | 营养匮乏下癌细胞如何续命？中山大学团队揭示DAMER-ALKBH5-ATF4轴，已上市药物艾尔巴韦切断求生通道

Abstract How cancer cells couple metabolic stress sensing to orchestrate specific survival programmes is a key question. Here we show a long non-coding RNA (lncRNA)-guided epitranscriptomic mechanism orchestrating metabolic adaptation by controlling the stability of master stress regulator ATF4. Glucose or glutamine deprivation induces endoplasmic reticulum stress via reactive oxygen species–NRF2-dependent transcription of the lncRNA DAMER. Following its demethylation and nuclear retention by the m6A-eraser ALKBH5, DAMER acts as a scaffold, guiding ALKBH5 to demethylate and stabilize ATF4 mRNA through specific base-pairing. This provides an alternative post-transcriptional pathway for ATF4 upregulation, rewiring asparagine metabolism to promote cancer cell survival under stress. Furthermore, we identified the US FDA-approved drug elbasvir as a potent inhibitor of the DAMER–ALKBH5 interaction. Elbasvir dismantles this adaptive programme, targeting tumour asparagine dependency and exhibiting potent antitumour effects in preclinical models. Our findings reveal a paradigm for lncRNA-guided RNA demethylation that solves a target specificity enigma and offers a strategy targeting metabolic adaptation in cancer.一、通讯作者及其研究领域介绍本文的通讯作者为黎孟枫教授和蔡俊超教授，两位学者均任职于中山大学（Sun Yat-sen University）。李孟峰教授作为资深研究者，长期致力于肿瘤发生发展的分子机制、肿瘤代谢重编程以及非编码RNA在癌症中的作用等前沿领域的研究，在揭示肿瘤微环境如何塑造癌细胞恶性表型方面有深厚积累。蔡俊超教授则聚焦于肿瘤生物学与表观转录组学的交叉研究，尤其关注RNA修饰（如m⁶A）如何调控基因表达并影响肿瘤的进展与耐药。两位通讯作者带领的团队在非编码RNA与肿瘤代谢适应领域取得了系统性创新成果。本文的第一作者包括陶天宇、冯先明、杨毅、刘邦东等，他们与通讯作者共同完成了这项复杂而深入的课题。二、研究背景及科学问题的发现（一）肿瘤微环境的营养匮乏与代谢适应肿瘤细胞在快速增殖过程中，面临着肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的严峻挑战，其中关键营养物（如葡萄糖和谷氨酰胺）的供应远低于正常组织。葡萄糖是ATP生产和生物合成碳源的主要提供者，谷氨酰胺则是氮源和碳源的重要供体，二者对癌细胞的能量稳态、大分子合成及氧化还原平衡至关重要。然而，研究显示，当培养的癌细胞被剥夺葡萄糖或谷氨酰胺时，大多数无法存活。这就形成了一个核心悖论：癌细胞如何在营养匮乏的体内微环境中生存并维持恶性进展？（二）天冬酰胺代谢的依赖性近年来的研究表明，癌细胞可通过利用天冬酰胺代谢来绕过谷氨酰胺剥夺带来的危机。天冬酰胺合成酶（ASNS）负责催化天冬氨酸转化为天冬酰胺，这一过程在营养应激下显得尤为关键。癌细胞对天冬酰胺的依赖性成为潜在的生存软肋，但其上游调控机制及如何获取合成前体（尤其是氮源）仍不完全清楚。（三）ATF4作为应激核心调控因子激活转录因子4（ATF4）是整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）的核心调控因子，在氨基酸饥饿、内质网应激等条件下被激活，调控一系列基因（如ASNS、氨基酸转运体SLC3A2、SLC7A5等）的表达，以维持代谢稳态。然而，传统观点认为ATF4的调控主要发生在翻译水平，通过上游激酶（如GCN2）磷酸化eIF2α，从而绕过上游开放阅读框（uORF）促进ATF4蛋白合成。但本研究团队敏锐地观察到，在长期营养剥夺下，ATF4的持续高表达并不能完全由经典GCN2-eIF2α通路解释，提示存在非经典、非翻译水平的调控机制。（四）m⁶A修饰与靶向特异性的未解之谜 N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物mRNA上最丰富的内部修饰，由“书写器”（如METTL3-METTL14）和“擦除器”（如ALKBH5、FTO）动态调控，影响RNA的剪接、稳定性、翻译和定位。尽管m⁶A在应激反应中的作用逐渐被揭示，但一个根本性问题始终悬而未决：m⁶A修饰酶（尤其是擦除器）如何实现靶标特异性？书写器依赖于RRACH序列基序，而擦除器（如ALKBH5）缺乏明确的靶向序列，却能对不同转录本产生截然不同的效应。这种精准指导机制的缺失，正是本研究所要解决的关键科学问题。三、关键蛋白/基因在疾病中的研究进展（一）ATF4与肿瘤 ATF4在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的存活、耐药、转移及不良预后密切相关。它不仅调控氨基酸代谢，还参与自噬、氧化还原稳态、血管生成等过程。在营养应激下，ATF4被视为细胞的“生存开关”。靶向ATF4或其下游通路已成为潜在的抗癌策略。（二）ALKBH5与肿瘤 ALKBH5作为主要的m⁶A去甲基化酶，在肿瘤中发挥着复杂的双重作用。在多种癌症（如乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤）中，ALKBH5通过稳定促癌基因（如NANOG、FOXM1、GLUT4）的mRNA促进肿瘤进展；但在另一些情境下，它也能抑制肿瘤。这种背景依赖性凸显了对其靶向特异性机制进行解析的紧迫性。（三）ASNS与肿瘤代谢 ASNS是天冬酰胺合成的限速酶，在急性淋巴细胞白血病中，ASNS低表达是L-天冬酰胺酶敏感性的标志。在实体瘤中，ASNS上调是癌细胞应对谷氨酰胺剥夺的重要适应性机制，与转移潜能和免疫逃逸相关。（四）长链非编码RNA（lncRNA）与肿瘤代谢适应 LncRNA在肿瘤代谢重编程中的作用日益凸显。它们可作为分子支架、诱饵或信号分子，调控代谢酶的活性或表达。然而，lncRNA如何与RNA修饰机器协同作用，在特定应激下精准调控代谢关键转录因子，仍是亟待探索的领域。四、文章主要研究内容本研究系统性地揭示了一条由lncRNA DAMER引导的、ALKBH5介导的m⁶A去甲基化通路，该通路在营养应激下特异性稳定ATF4 mRNA，从而重编程天冬酰胺代谢，促进癌细胞生存。主要研究内容包括：营养剥夺触发非经典ATF4反应：证实ATF4在营养应激下的持续上调不依赖于经典GCN2-eIF2α通路，而是通过mRNA稳定性增加实现。发现并鉴定关键lncRNA DAMER：通过RIP-seq发现ALKBH5相互作用lncRNA DAMER，证明其为ALKBH5靶向ATF4 mRNA所必需的特异性因子。揭示DAMER的“导航-支架”机制：DAMER通过两个功能域，一个结合ALKBH5，另一个与ATF4 mRNA的5‘UTR直接碱基配对，引导ALKBH5进行精准去甲基化。阐明上游信号通路：营养剥夺诱导的内质网应激和ROS通过NRF2转录激活DAMER表达。发现ALKBH5对DAMER的去甲基化反馈环路：DAMER本身的m⁶A修饰状态受ALKBH5调控，决定其核滞留与功能激活。鉴定药物靶点并开展老药新用研究：通过结构虚拟筛选发现FDA批准的抗HCV药物艾尔巴韦（elbasvir）能有效破坏DAMER-ALKBH5相互作用，逆转代谢适应，在体内外展现强效抗肿瘤活性且毒性低。验证临床相关性：在人肺癌组织、TCGA数据库及患者来源类器官中，DAMER-ATF4轴与营养匮乏状态、不良预后显著相关。五、研究思路与逻辑框架本研究遵循“临床现象 → 机制解析 → 靶点发现 → 转化验证”的经典研究路径：起点：临床样本中检测到葡萄糖/谷氨酰胺浓度低于癌旁组织（图1a），提示营养应激的现实性。表型确认：体外和体内实验证实外源天冬酰胺可拯救营养剥夺下的细胞生长，而ASNase（天冬酰胺酶）则加剧肿瘤抑制，表明天冬酰胺代谢的关键作用（图1b-d）。关键分子筛选：发现ATF4及其下游（ASNS、SLC3A2等）在营养应激下显著上调，且ATF4是生存所必需的（图1e-h）。机制初探：排除经典GCN2-eIF2α通路的主导作用（图1i-k），锁定mRNA稳定性增加（图1l）和m⁶A修饰改变（图1m-n）。核心因子的确定：通过RIP-seq发现ALKBH5相互作用lncRNA DAMER，并证实其作为ALKBH5靶向ATF4所必需的“特异性因子”（图2）。精细机制的解析：利用SHAPE-MaP、RNA pull-down、CLIP、AlphaFold3建模等手段，阐明DAMER与ALKBH5及ATF4 mRNA的相互作用细节，提出“导航-支架模型”（图3）。上游信号追溯：通过ROS检测、NRF2 ChIP、功能拯救实验等，构建起“营养剥夺→ER应激→ROS→NRF2→DAMER”的完整信号链（图4）。反馈调控的发现：意外发现ALKBH5也调控DAMER自身的m⁶A修饰，影响其核定位，形成正反馈调控环路（图5）。遗传学验证：通过一系列拯救实验和功能缺失/获得实验，在体外和体内（图6）确立DAMER-ALKBH5-ATF4轴的因果必然性。转化医学探索：开展计算机虚拟筛选，发现艾尔巴韦能靶向DAMER-ALKBH5相互作用，并在多种模型（细胞、类器官、小鼠）中验证其抗肿瘤效果（图7）。临床意义验证：结合临床样本、TCGA数据、PDOs和血清检测，证实DAMER-ATF4轴的临床相关性和预后价值（图8）。六、详细研究方法本研究采用了多学科交叉的技术手段，涵盖分子生物学、细胞生物学、生物化学、生物信息学、药物化学和临床样本分析。（一）细胞与动物模型细胞系：多种人肺癌细胞系（95D, H460, A549, PC9, H1975）、正常细胞（BEAS-2B, MEFs）及HEK293FT包装细胞。营养剥夺模型通过使用无葡萄糖或无谷氨酰胺的DMEM培养基建立。动物模型：BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型。使用特定饮食（正常、葡萄糖缺乏、谷氨酰胺缺乏）模拟体内营养应激。通过瘤内注射ASNase或腹腔注射艾尔巴韦进行治疗。患者来源类器官（PDOs）：从新鲜肺癌组织建立，用于体外模拟肿瘤微环境。（二）分子与生化实验基因操作：利用慢病毒/逆转录病毒系统进行基因过表达；CRISPR-Cas9技术构建DAMER敲除细胞；shRNA实现基因敲低；dCasRx-METTL3/ALKBH5系统实现靶向RNA甲基化/去甲基化编辑。 RNA分析：RT-qPCR检测基因表达；RNA稳定性实验（放线菌素D处理）计算mRNA半衰期；核质分离检测RNA亚细胞定位；RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）可视化定位。蛋白质分析：Western blot检测蛋白水平；免疫组织化学（IHC）分析临床样本；免疫荧光（IF）检测蛋白共定位；mRFP-GFP-LC3报告基因监测自噬流。 RNA-蛋白/RNA-RNA互作：RNA免疫沉淀（RIP）检测蛋白结合RNA；交联免疫沉淀（CLIP）提高互作检测精度；RNA pull-down（生物素标记RNA探针）捕获结合蛋白或结合RNA；RNA-RNA pull-down验证RNA直接互作。 RNA结构分析：选择性2‘-羟基酰化分析结合引物延伸和突变谱（SHAPE-MaP），结合高通量测序，解析RNA二级结构及互作诱导的构象变化。表观转录组学：m⁶A-RIP检测特定转录本的m⁶A水平；SELECT法检测单碱基分辨率的m⁶A修饰位点；m⁶A dot blot检测整体m⁶A水平。代谢分析：商业试剂盒检测葡萄糖、谷氨酰胺、天冬酰胺、ATP含量；¹³C-葡萄糖示踪结合质谱分析代谢流。染色质免疫沉淀（ChIP）：检测NRF2在DAMER启动子上的结合。双荧光素酶报告基因：检测启动子活性或uORF介导的翻译调控。（三）计算与生物信息学 AlphaFold3：预测ALKBH5、DAMER与ATF4 mRNA的复合体结构。分子对接（MOE软件）：对FDA药物库进行虚拟筛选，寻找靶向DAMER-ALKBH5相互作用的化合物。 RNA结合蛋白预测：利用RBPsuite、RBPDB、catRAPID数据库预测DAMER互作蛋白。 TCGA数据分析：挖掘肺癌中相关基因的表达与临床意义。（四）临床样本分析收集配对肺癌/癌旁组织，进行代谢物检测、IHC、RNA-FISH，并收集血清检测DAMER水平，结合生存数据进行预后分析。七、详细研究结果（一）营养剥夺触发ALKBH5介导的m⁶A去甲基化，以非经典方式上调ATF4 肺癌组织及异种移植瘤模型证实肿瘤内葡萄糖/谷氨酰胺水平低于正常组织，癌细胞在营养匮乏下通过增强内源性天冬酰胺合成来维持生存（图1a-d）。营养应激上调ATF4及下游ASNS、氨基酸转运体。ATF4敲低或过表达实验证实其中枢调控作用（图1e-h）。 ¹³C-葡萄糖示踪显示，谷氨酰胺剥夺下，癌细胞将更多葡萄糖来源的碳转向天冬氨酸和天冬酰胺池，伴随柠檬酸合酶下调，表明代谢流发生重定向（Extended Data Fig. 1h-k）。自噬被ATF4依赖性激活，为天冬酰胺合成提供氮源前体（Extended Data Fig. 1l-p）。经典GCN2-eIF2α通路在长期营养应激中并非ATF4持续高表达的主因。抑制该通路不影响ATF4的晚期积累，而内质网应激抑制剂TUDCA能有效阻断（图1i-k, Extended Data Fig. 2a-g）。营养应激延长了ATF4 mRNA半衰期，且伴随其m⁶A修饰水平显著下降，这种下降由ALKBH5（而非FTO）介导（图1l-o）。 ALKBH5敲低恢复ATF4 mRNA的m⁶A修饰，降低其稳定性，进而抑制ATF4、ASNS表达及细胞生存（图1p-r, Extended Data Fig. 2j）。（二）lncRNA DAMER是ALKBH5特异性靶向ATF4 mRNA的关键因子虽然营养应激下全局m⁶A水平上升，但ATF4 mRNA被选择性去甲基化，而ALKBH5本身表达不变，提示存在引导分子（Extended Data Fig. 3a-b）。通过ALKBH5-RIP-seq，鉴定出一个ALKBH5相互作用lncRNA，命名为DAMER（SLCO4A1-AS1），其在营养应激下表达上调，并在肺癌组织中高表达（图2a-e）。 DAMER敲除（KO）显著逆转ATF4-ASNS轴，抑制细胞体外存活和体内成瘤能力，表明其功能必要性（图2f-h, Extended Data Fig. 3d-f）。在异种移植瘤的空间分析中，肿瘤核心（营养更差）区域高表达DAMER、HIF-1α、ATF4通路，而DAMER-KO肿瘤则无此适应性特征（图2i, Extended Data Fig. 3g-j）。机制上，营养应激下，ALKBH5（而非FTO）在细胞核内与DAMER和ATF4 mRNA结合，DAMER缺失破坏此相互作用（图2j-l, Extended Data Fig. 3k-m）。 DAMER对于选择性降低ATF4 mRNA的m⁶A水平是必需的，但不影响全局m⁶A。只有野生型DAMER或能结合ALKBH5的突变体才能恢复ATF4的去甲基化和稳定化（图2m-o, Extended Data Fig. 3n-q）。（三）DAMER通过直接碱基配对引导ALKBH5至ATF4 mRNA AlphaFold3模型预测DAMER作为支架增加ALKBH5与ATF4 5’UTR的接触（图3a-b）。 SHAPE-MaP分析证实DAMER与ATF4 mRNA共孵育后发生相互依赖的构象变化，并精确定位出DAMER上两个与ATF4 5‘UTR互补的结合位点（Site 1: 522-531 nt; Site 2: 559-569 nt）（图3c-e, Extended Data Fig. 4a-c）。通过RNA-RNA pull-down和RNA-FISH共定位实验，验证了营养应激增强的DAMER-ATF4 mRNA直接互作和核内共定位（图3f, Extended Data Fig. 4f）。功能分析表明，DAMER的ALKBH5结合域和ATF4 mRNA结合域均不可或缺。破坏任一结合域的突变体（ΔA5B或ΔA4B/M1/M2）均无法介导ATF4的去甲基化、稳定化及下游效应（图3g-k, Extended Data Fig. 4d-e）。这种引导作用对ATF4高度特异，不显著影响其他潜在DAMER结合转录本（Extended Data Fig. 4g-i）。最终证实ALKBH5靶向ATF4 mRNA上的三个特定m⁶A位点（A1131, A1227, A1599），且该过程严格依赖DAMER（Extended Data Fig. 4j-n）。（四）DAMER-ATF4轴由上游内质网应激通过ROS-NRF2信号激活营养剥夺诱导内质网扩张和ROS显著增加（图4a-b, Extended Data Fig. 5a）。清除ROS（NAC）或缓解ER应激（TUDCA）均能逆转DAMER的诱导和细胞适应性生存，确立ROS为关键上游信号（图4b-d）。 DAMER启动子含有NRF2结合基序，营养应激下NRF2蛋白稳定并富集于该启动子，激活DAMER转录（图4e-h, Extended Data Fig. 5b）。 NRF2过表达足以在正常条件下诱导DAMER表达，并启动下游ATF4-ASNS轴，但此效应完全依赖于DAMER的存在（图4i-m, Extended Data Fig. 5c）。反之，NRF2敲低或KEAP1敲低（导致NRF2激活）对ATF4通路的影响也完全由DAMER介导（图4n-p, Extended Data Fig. 5d-k）。有趣的是，在其他应激如缺氧条件下，ROS也通过此通路激活DAMER，提示其广泛性（Extended Data Fig. 5l-p）。（五）ALKBH5介导的去甲基化控制DAMER的核定位与功能营养应激导致DAMER从细胞质主要分布转变为核内滞留，此过程依赖ALKBH5的去甲基化酶活性（图5a-b, Extended Data Fig. 6a）。 DAMER本身也是m⁶A修饰底物，在正常条件下，其A755和A774位点高度甲基化；营养应激下，ALKBH5使其去甲基化（图5c, Extended Data Fig. 6b-e）。时间进程分析显示，DAMER去甲基化与核定位呈正相关（图5d-f, Extended Data Fig. 6f）。构建模拟去甲基化的突变体（A755G/A774G），这些突变体即使在正常条件下也永久定位于核内，并能稳定ATF4 mRNA并激活下游通路，证明其功能性（图5g-h, Extended Data Fig. 6g-m）。机制上，甲基化的DAMER通过结合核输出复合物（YTHDC1-SRSF3-NXF1）被运至胞质，而去甲基化则破坏此互作，导致DAMER核滞留（图5k-m, Extended Data Fig. 6h）。利用dCasRx-METTL3/ALKBH5系统靶向编辑DAMER的m⁶A位点，可直接操控其定位和功能，证实了因果关系（图5i-j, Extended Data Fig. 6n）。（六）DAMER-ALKBH5-ATF4轴是代谢适应的核心枢纽遗传学上位实验表明，ALKBH5位于DAMER上游调控ATF4，且DAMER是ALKBH5发挥促生存功能的必需因子（图6a-b, Extended Data Fig. 7a-d）。 ALKBH5通过不同结构域分别结合DAMER和ATF4 mRNA（图6c, Extended Data Fig. 7e-f）。能结合DAMER但不能结合ATF4 mRNA的ALKBH5突变体（ΔA4B），虽可调控DAMER自身定位，但无法稳定ATF4 mRNA，证明ATF4是最终效应靶点（图6d-f, Extended Data Fig. 7g）。过表达模拟去甲基化的ATF4突变体（A1599G）足以在DAMER缺失的细胞中恢复其稳定性和促生存功能，而靶向ATF4 mRNA进行再甲基化（dCasRx-METTL3）则加重细胞死亡（图6g-h, Extended Data Fig. 7h-j）。体内实验进一步证实，ATF4-A1599G或DAMER与ATF4共表达可完全恢复DAMER-KO细胞的致瘤性，并提升瘤内营养物水平（图6i-j, Extended Data Fig. 7k-n）。（七）老药艾尔巴韦靶向DAMER-ALKBH5互作，逆转代谢适应通过结构虚拟筛选，从FDA药物库中发现抗HCV药物艾尔巴韦能高亲和力结合预测的ALKBH5上的DAMER结合口袋（图7a）。艾尔巴韦剂量依赖性地破坏ALKBH5与DAMER的互作，进而阻断ALKBH5与ATF4 mRNA的结合，逆转DAMER核定位，增加DAMER和ATF4 mRNA的m⁶A水平（图7b-e, Extended Data Fig. 8a-c）。药物处理导致ATF4 mRNA稳定性下降，抑制ASNS、SLC3A2表达，在营养应激下有效抑制细胞生长（图7f-g, Extended Data Fig. 8d-g）。该药物作用具有高度特异性，在ALKBH5、DAMER或ATF4缺失的细胞中无效，且其生长抑制作用可被外源天冬酰胺挽救（图7h-i, Extended Data Fig. 8g）。在体内，艾尔巴韦系统给药显著抑制肺癌移植瘤生长，降低瘤内DAMER和天冬酰胺水平，但对ALKBH5、DAMER或ASNS缺失的肿瘤无效，且表现出良好的安全性（图7j-l, Extended Data Fig. 8h-l）。（八）DAMER-ATF4轴的临床相关性及预后价值人肺癌组织中，DAMER和ATF4-ASNS轴显著上调，与瘤内葡萄糖、谷氨酰胺水平呈负相关，与天冬酰胺水平呈正相关（图8a, Extended Data Fig. 9a-d）。该通路的激活与ATP水平、缺氧标志（HIF-1α）或GCN2通路无强关联，提示营养匮乏是独立驱动因素（图8b, Extended Data Fig. 9e-j）。在营养匮乏的肿瘤区域，DAMER呈现核内定位，并与应激颗粒标记G3BP1、ATF4、ASNS、SLC3A2的强染色区域重叠（图8c-e, Extended Data Fig. 9k-m）。患者来源类器官（PDOs）在营养剥夺下同样表现出DAMER核转位和ATF4通路激活，而不激活GCN2通路（图8f）。肺癌患者血清中可检测到更高水平的DAMER，且具有诊断潜力（AUC值高）（图8g-h）。 DAMER及其下游靶点（ATF4、ASNS、SLC3A2）的高表达与肺癌患者更差的总生存期显著相关（图8i-j）。八、研究的创新性与亮点概念性突破：提出lncRNA引导的RNA去甲基化“导航-支架”模型本研究首次揭示lncRNA DAMER通过其两个独立功能域，分别结合m⁶A擦除器ALKBH5和底物ATF4 mRNA，从而赋予ALKBH5靶向特异性的全新机制。这一发现解决了表观转录组学领域长期悬而未决的“擦除器如何实现精准靶向”的核心问题，为理解其他RNA修饰酶的调控提供了新范式。信号通路的完整性与新发现研究从上游（营养剥夺→ER应激→ROS→NRF2）到下游（DAMER引导ALKBH5→ATF4 mRNA去甲基化→ASNS表达→天冬酰胺合成→细胞生存），构建了一条完整且逻辑严密的信号轴，并发现了DAMER自身的m⁶A修饰状态决定其核定位与功能的正反馈调控环路，极大地深化了对细胞代谢适应复杂性的理解。代谢流重编程的精细解析利用¹³C示踪，清晰地展示了在谷氨酰胺剥夺下，癌细胞如何将葡萄糖来源的碳骨架“分流”至天冬酰胺合成，并伴随柠檬酸合酶的下调，揭示了代谢网络在应激下的灵活性和重定向能力。非经典ATF4调控机制的揭示突破了ATF4仅在翻译水平受调控的传统认知，证明了在长期营养应激下，mRNA稳定性（通过m⁶A去甲基化）是其持续高表达的关键，为ATF4调控增添了全新的层面。转化医学的成功实践：“老药新用”靶向RNA-蛋白互作通过结构虚拟筛选发现FDA批准的药物艾尔巴韦能有效破坏DAMER-ALKBH5蛋白-RNA相互作用，并在多种临床前模型中展示出强效、特异且低毒的抗肿瘤效果。这为靶向“不可成药”的RNA-蛋白互作提供了成功范例，也凸显了靶向应激适应通路的治疗潜力。临床相关性的多维度验证研究不仅局限于基础机制，还通过临床样本、TCGA大数据、患者血清及PDOs等多种模型，强有力地验证了DAMER-ATF4轴的临床意义和预后价值，使其具有很高的转化前景。九、全文总结与未来展望（一）全文总结本研究描绘了癌细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中，如何通过一条由lncRNA DAMER引导的m⁶A表观转录组调控通路，精准且持续地激活ATF4-天冬酰胺代谢轴，从而实现生存与适应的完整图景。核心发现可概括为：应激感知：葡萄糖/谷氨酰胺剥夺引发ER应激和ROS累积。信号转导：ROS激活转录因子NRF2，直接诱导DAMER转录。精准引导：新合成的DAMER lncRNA在细胞核内作为分子支架，其自身m⁶A修饰状态由ALKBH5调控，去甲基化的DAMER滞留于核内。靶向去甲基化：DAMER通过特定序列与ATF4 mRNA 5’UTR碱基配对，将ALKBH5精确招募至ATF4转录本。 mRNA稳定化：ALKBH5去除ATF4 mRNA上的抑制性m⁶A修饰（A1131, A1227, A1599），显著延长其半衰期。代谢重编程：稳定的ATF4 mRNA持续翻译，上调ASNS及氨基酸转运体，将葡萄糖来源的碳骨架和自噬来源的氮源导向天冬酰胺合成。生存促进：增强的天冬酰胺供应支持癌细胞在营养匮乏下的生存、增殖和体内成瘤。治疗靶点：这一高度特异的RNA-蛋白互作界面成为药物干预的“阿喀琉斯之踵”，艾尔巴韦可有效破坏该复合体，逆转代谢适应，抑制肿瘤生长。（二）未来研究潜力与启示探索DAMER-ALKBH5类似机制的普适性关键问题：是否还存在其他lncRNA或非编码RNA，以类似方式引导不同的RNA修饰酶（如FTO、METTL3、YTHDF蛋白等）至特定靶点？研究方向：系统性地开展RNA-修饰酶互作组学，结合功能筛选，绘制“引导RNA图谱”，可能揭示一个全新的RNA调控世界。靶向RNA-蛋白互作（RPI）的药物开发关键问题：除了艾尔巴韦，能否开发出更高效、特异性更强的DAMER-ALKBH5小分子抑制剂？这种策略能否推广至其他致癌性RPI？研究方向：基于结构的药物设计、高通量筛选、PROTACs技术靶向降解RBP或lncRNA复合体，开辟新的抗癌药物研发赛道。深入解析m⁶A对lncRNA功能的调控关键问题：m⁶A修饰如何动态调控lncRNA的定位、稳定性、蛋白互作及功能？还有多少lncRNA的功能受自身m⁶A修饰控制？研究方向：结合单细胞分辨率的技术，研究不同应激或发育阶段lncRNA m⁶A修饰的动态变化及其功能后果，拓展“RNA修饰的RNA调控”新领域。 ATF4非经典调控的广度与深度关键问题：在哪些其他生理或病理条件下，ATF4会通过类似的mRNA稳定性机制被调控？是否存在其他lncRNA或RBP介导此过程？研究方向：探索不同组织类型、不同应激源（如病毒感染、缺氧、氧化应激）下ATF4的调控模式，为精准干预ATF4相关疾病（如代谢病、神经退行性疾病）提供新策略。天冬酰胺代谢与肿瘤免疫微环境的交互关键问题：癌细胞增强的天冬酰胺合成如何影响肿瘤浸润免疫细胞（如CD8+ T细胞）的功能？靶向DAMER-ALKBH5轴是否能重塑免疫微环境？研究方向：结合免疫活性小鼠模型，研究该通路对免疫检查点抑制剂疗效的影响，探索联合治疗策略。已有研究表明天冬酰胺可增强LCK激酶信号，促进T细胞活化，因此，调控该通路可能具有双重作用。临床转化路径的推进关键问题：艾尔巴韦能否在肺癌患者中重现其抗肿瘤效果？血清DAMER水平能否作为预测营养应激程度、治疗反应或预后的液体活检标志物？研究方向：设计前瞻性临床试验，探索艾尔巴韦联合标准疗法（如化疗、免疫治疗）的安全性和有效性。建立大型队列研究，验证DAMER及其他通路成分作为生物标志物的价值。总之，本研究不仅揭示了一条精细的肿瘤代谢适应通路，更重要的是，它为理解RNA修饰的靶向性、lncRNA的功能复杂性以及肿瘤微环境与癌细胞之间的动态博弈提供了全新的视角，并为开发靶向表观转录组的抗癌疗法奠定了坚实的理论基础和可行的转化策略。参考文献： Tao, T., Feng, X., Yang, Y. et al. The lncRNA DAMER selectively guides m6A-dependent regulation of ATF4 and asparagine metabolism under nutrient stress in cancer. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01905-z

信使RNA基因疗法

2026-03-09

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Nat Cell Biol | 黎孟枫/蔡俊超团队提出lncRNA精准“导航”去m6A修饰与肿瘤非经典代谢应激的新范式

肿瘤微环境中常见的营养缺乏会引起内质网（ER）应激，进而诱导癌细胞发生代谢重编程。然而，这些细胞应激信号究竟是如何传递的，以及如何将其作为抗肿瘤治疗的有效靶点，目前尚不清楚。与此同时，N6-甲基腺苷（m6A）作为编码与非编码 RNA 上最普遍的化学修饰，在生理和病理应激中发挥着关键调控作用。尽管 m6A 调节因子在癌症治疗中表现出潜力，但现有的 m6A 调节剂往往对多种 RNA 分子产生全局性、非特异性的修饰改变，这种“一刀切”的调控方式，在复杂的肿瘤细胞遗传背景下，极易诱发难以预期的脱靶效应。此外，相较于 m6A 甲基化修饰具有特定序列的明确指引，在特定的场景下，特定的 RNA 分子究竟是如何被精准、差异化地去 m6A 修饰的，目前尚完全未知。 2026年3月6日，南方医科大学黎孟枫教授和中山大学蔡俊超教授共同通讯在Nature Cell Biology在线发表了题为The lncRNA DAMER selectively guides m6A-dependent regulation of ATF4 and asparagine metabolism under nutrient stress in cancer的研究论文。该研究提出了一种由lncRNA主导的导航新范式，破解了m6A去甲基化酶底物特异性的长期谜题，并揭示了一条独立于经典的非经典综合应激（ISR）通路，解释了肿瘤在营养匮乏下的天冬酰胺代谢悖论，最终提出针对特定RNA-蛋白质相互作用界面的老药新用精准干预策略。一、营养应激下非经典ISR通路的机制解析研究人员发现，在肺癌细胞应对葡萄糖或谷氨酰胺匮乏时，虽然启动了内质网应激，但其ATF4的诱导表达并非依赖于经典的GCN2-eIF2α途径。通过时间序列分析，团队证实早期的eIF2α磷酸化与ATF4的长期积累存在动力学脱钩。研究揭示了一条独立于eIF2α的非经典ISR通路：在长期代谢压力下，通过去甲基化酶ALKBH5去除ATF4 mRNA的m6A修饰，从而特异性增强其转录本的稳定性。这一发现为理解肿瘤细胞如何在特定代谢应激下实现ATF4的长效表达提供了新的分子视角。二、lncRNA DAMER的空间导航机制与结构验证针对ALKBH5如何实现底物特异性识别的机制，研究团队鉴定出了一个关键的lncRNADAMER。该分子展现出显著的核质动态穿梭特征，其细胞核滞留能力直接受控于自身的m6A修饰水平。在核内，DAMER作为“分子脚手架”物理性地招募ALKBH5，并通过特定的序列基序与ATF4 mRNA进行碱基配对。通过大量的结构设计、SHAPE-MaP分析及定点突变验证，研究确证了DAMER作为“导航员”将ALKBH5精准导向靶标mRNA的“导航”模型，为阐释RNA修饰酶的底物特异性提供了结构基础。三、谷氨酰胺缺乏下天冬酰胺的合成代谢重塑天冬酰胺是肿瘤在营养匮乏环境下维持稳态的关键。针对谷氨酰胺作为前体物质在匮乏时如何供应的代谢悖论，研究证实了上述“DAMER-ALKBH5-ATF4”通路对ASNS表达的调控作用。研究发现，肿瘤细胞通过激活该通路，将自噬途径回收的非特异性氨基酸（提供氮源）与葡萄糖衍生的碳骨架进行汇聚，并分流至天冬酰胺合成程序中。这种特定的合成代谢代偿，突破了细胞在缺乏谷氨酰胺时的营养限制，维持了癌细胞在代谢荒漠中的生存需求。四、基于特异性结合界面的药物干预策略鉴于直接靶向m6A修饰酶可能引发的广谱生物学效应，研究团队提出了一种基于特定分子界面阻断的干预策略。通过结构对接与大规模药物筛选，研究人员识别出FDA批准的老药埃尔巴韦（Elbasvir）能够通过结合ALKBH5的特定区域，特异性阻断DAMER-ALKBH5的物理结合。在多种肺癌体内模型中，Elbasvir能够有效逆转DAMER介导的代谢适应程序并抑制肿瘤生长，且在实验范围内未观察到明显的全身毒性。这一策略证明了靶向RNA-蛋白互作界面的特异性干预在肿瘤治疗中的转化潜力。综上所述，本研究揭示了以 lncRNA DAMER 为核心的表观转录组调控新范式，阐明了其作为“导航员”引导 ALKBH5 精准识别 ATF4 mRNA 的空间调控机制，并证实了该通路在肿瘤应对营养应激、重塑天冬酰胺代谢中的核心作用。这一工作不仅在机制上解答了 m6A 去甲基化酶底物特异性这一基础难题，更揭示了一条独立于经典 eIF2α 途径的非经典应激响应回路；尤为重要的是，本研究通过发现经典抗病毒药物埃尔巴韦（Elbasvir）能够特异性阻断 DAMER-ALKBH5 的相互作用界面，为瓦解肿瘤的代谢适应屏障、实现老药新用的精准抗癌治疗开辟了极具临床转化价值的新路径。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01905-z 制版人：十一学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10625	艾尔巴韦	J05AP10	DB11574

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-09-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HIV感染	临床3期	比利时	Merck & Co., Inc.	2016-01-07
慢性丙型肝炎	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2014-03-17
慢性丙型肝炎基因型 3	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2016-01-05
慢性丙型肝炎基因2型	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02902120 (CTgov)	临床4期	慢性丙型肝炎 \| 慢性肾病	21	Post-transplant Grazoprevir and Elbasvir	蓋願簾鹽糧夢襯壓鏇築(範餘鹽鹹廠淵選廠艱顧) = 鏇築壓壓構夢願築構鏇廠製齋襯廠範夢憲糧齋 (製繭鏇積夢餘鹹鬱餘齋, 15.21) 更多	-	2022-11-18
NCT02251990 (C-CORAL, Pubmed)	临床3期	丙型肝炎	152	Elbasvir/Grazoprevir 50mg/100mg	顧網製鑰糧鹽衊網構醖(鏇膚鑰夢願齋夢膚觸鏇) = 鏇構選夢壓願艱憲醖鬱網齋糧製憲襯窪襯範鏇 (憲鏇醖鏇獵築築製艱築 )	积极	2020-12-01
NCT03379506 (5172-079 \| MK-5172-079, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎	57	GZR (Age Cohort 1: 12 to <18 Years: Mini and Expanded)	夢鏇鏇積鹽獵顧簾淵製(壓鏇齋範壓艱齋淵餘築) = 願鑰選鹽餘鬱觸選遞衊鹽襯齋醖糧鹹鹽簾糧觸 (艱築遞鏇築簾廠顧襯築, 襯膚窪鹹鑰鏇淵衊顧願 ~ 餘鏇衊繭淵簾鏇鬱襯顧) 更多	-	2020-08-17
				GZR (Age Cohort 2: 7 to <12 Years: Mini and Expanded)	夢鏇鏇積鹽獵顧簾淵製(壓鏇齋範壓艱齋淵餘築) = 衊蓋窪淵顧獵壓艱積繭鹽襯齋醖糧鹹鹽簾糧觸 (艱築遞鏇築簾廠顧襯築, 築範淵構蓋蓋衊齋範壓 ~ 醖積蓋窪艱餘觸製餘鏇) 更多
ZEPHYR (EASL2019)	N/A	慢性丙型肝炎	183	Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR)	夢鏇築鏇窪壓襯夢構餘(積膚選蓋製鹽壓遞夢憲) = 顧獵醖願構選壓廠觸醖選膚鏇夢積蓋簾鹽壓觸 (鏇構獵糧獵衊醖觸網餘 )	-	2019-04-11
NCT03111966 (Pubmed \| J Viral Hepat)	N/A	慢性丙型肝炎	804	Elbasvir/Grazoprevir	構範遞餘鬱觸艱範膚觸(鏇鬱醖鬱衊繭顧壓蓋餘) = Eighty patients experienced an AE, resulting in treatment discontinuation in three. 積廠艱鏇築顧鏇衊鹽鏇 (鑰構網範範選顧餘鹽淵 )	积极	2019-01-01
NCT02105701 \| NCT02105467 \| NCT01717326 \| NCT02105688 \| NCT02252016 \| NCT02092350 \| NCT02203149 \| NCT02115321 \| NCT02105662 \| NCT02251990 \| NCT02358044 (Pubmed)	临床2/3期	慢性丙型肝炎基因型 1b	1,070	Elbasvir 50 mg + Grazoprevir 100 mg	蓋糧鏇築膚積簾鹹憲餘(膚鑰鏇窪鏇齋網鏇廠簾) = 範獵蓋觸積壓獵鬱襯鬱繭簾願鹽觸襯鏇憲膚壓 (膚廠餘鑰鹽選積衊鏇簾 ) 更多	-	2018-05-01
NCT01532973 \| NCT00998985 (Pubmed \| Clin Ther)	临床1期	丙型肝炎	-	Elbasvir	鑰憲壓選襯鹹範鏇網醖(齋壓選糧鑰選積蓋壓積) = 壓積顧糧鏇鹹繭齋夢襯繭憲齋鑰壓壓願鹹鬱醖 (願鑰糧築膚艱醖夢遞鑰 )	-	2018-05-01
				Grazoprevir	鑰憲壓選襯鹹範鏇網醖(齋壓選糧鑰選積蓋壓積) = 網觸廠衊淵製餘廠齋齋繭憲齋鑰壓壓願鹹鬱醖 (願鑰糧築膚艱醖夢遞鑰 )
NCT01932762 (C-SCAPE, Pubmed \| J Viral Hepat)	临床2期	丙型肝炎	-	EBR/GZR + RBV	網鑰壓選襯製窪積襯網(選壓簾鑰鏇構範廠衊網) = 製醖選鑰蓋構鹹憲膚遞觸獵繭遞願蓋廠鹽願顧 (夢製夢襯獵鏇製構鑰積 )	-	2018-05-01
				GZR + RBV	網鑰壓選襯製窪積襯網(選壓簾鑰鏇構範廠衊網) = 製淵範餘襯壓積遞簾願觸獵繭遞願蓋廠鹽願顧 (夢製夢襯獵鏇製構鑰積 )
NCT02601573 (MK-5172-083 \| 5172-083 \| C-ISLE, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎基因型 3	101	Elbasvir+Grazoprevir+Sofosbuvir+Ribavirin (Arm 1: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF+RBV 8 Weeks)	遞築構願築範顧鬱網蓋 = 壓繭糧蓋襯廠夢鏇糧襯膚鹽廠繭積獵獵淵願壓 (壓醖網醖網醖艱蓋遞顧, 齋顧鹽繭獵觸製淵獵淵 ~ 範選積鹽壓廠憲餘襯艱) 更多	-	2017-11-13
				Elbasvir+Grazoprevir+Sofosbuvir (Arm 2: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF 12 Weeks)	遞築構願築範顧鬱網蓋 = 蓋艱鏇願膚遞壓糧壓膚膚鹽廠繭積獵獵淵願壓 (壓醖網醖網醖艱蓋遞顧, 構鬱夢製積獵顧鹹憲壓 ~ 壓壓醖選餘壓簾齋鬱觸) 更多
NCT01717326 (5172-035, Pubmed \| J Viral Hepat)	临床2期	丙型肝炎	573	EBR+GZR+RBV for 12 weeks	範艱膚鹹膚鑰遞壓獵壓(憲蓋鑰鬱選範繭鬱範選) = 鹽齋築鹹範鬱遞衊蓋積鏇觸網顧範廠鏇觸廠觸 (艱憲夢憲選醖膚遞夢製, 23.1 ~ 68.5)	-	2017-10-01
				EBR+GZR+RBV for 18 weeks	範艱膚鹹膚鑰遞壓獵壓(憲蓋鑰鬱選範繭鬱範選) = 選範鬱網衊顧選鏇餘網鏇觸網顧範廠鏇觸廠觸 (艱憲夢憲選醖膚遞夢製, 34.0 ~ 78.2)