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更新于：2026-09-04
Grazoprevir Hydrate
格佐普韦
更新于：2026-09-04
概要
基本信息
药物类型 小分子化药 |
别名 Grazoprevir、Grazoprevir anhydrous、格拉佐韦 + [2] |
靶点 |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 NS3/NS4A抑制剂(丙型肝炎病毒NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂) |
在研适应症 |
非在研适应症 |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 日本 (2016-09-28), |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C38H52N6O10S |
InChIKeyRXSARIJMSJWJLZ-CIAYNJNFSA-N |
CAS号1350462-55-3 |
关联
35
项与 格佐普韦 相关的临床试验ChiCTR1900027793
Direct antiviral drugs to reverse c liver fibrosis multicenter prospectie cohort study
开始日期2020-01-01 |
申办/合作机构 |
NCT04952207
Effectiveness and Safety of Direct-Acting Antiviral Agents for the Treatment of Chronic Hepatitis C: Multi-center, Prospective, Observational Real-world Study in EASTERN China
Clinical trials evaluating DAA have shown excellent rates of SVR and good safety profiles in patients with CHC infection. Real world data from TARGET, TRIO, IFI, DHCR, DALTON-C, as well as those cohorts from Japan, Taiwan and Korea further confirmed clinical trial findings of DAA in routine practice where populations are more complex. However, these populations are different from Chinese for different host and virus characteristics which limit the applicability of results to local practice.
As DAA launched in China since 2017, the availability of INF free DAA treatment will likely lead to better treatment outcome in routine practice, but there are currently no data available to test the hypothesis.
In clinical practice, the uptake of DAA regimen will depend on a combination of physician preference, patient's characteristics and drug access. This study will also identify how these three variables affect DAA regimen uptake.
This study to 1) characterize pts receiving IFN free DAA regimens, 2) represent common practice in China, 3) describe outcome of various INF free DAA therapy, and 4) confirm registration study results.
As DAA launched in China since 2017, the availability of INF free DAA treatment will likely lead to better treatment outcome in routine practice, but there are currently no data available to test the hypothesis.
In clinical practice, the uptake of DAA regimen will depend on a combination of physician preference, patient's characteristics and drug access. This study will also identify how these three variables affect DAA regimen uptake.
This study to 1) characterize pts receiving IFN free DAA regimens, 2) represent common practice in China, 3) describe outcome of various INF free DAA therapy, and 4) confirm registration study results.
开始日期2019-03-06 |
申办/合作机构  上海交通大学医学院附属瑞金医院 [+2] |
NCT03037151
Safety and Fibrosis Improvement of Grazoprevir and Elbasvir for HCV GT1 and GT6 With or Without HIV
This study will evaluate the safety and efficacy of combination treatment with grazoprevir + elbasvir for compensated cirrhotic participants with chronic genotype 1 (GT1) and genotype 6 (GT6) hepatitis C virus (HCV) infection with or without human immunodeficiency virus (HIV) infection.
开始日期2018-08-01 |
100 项与 格佐普韦 相关的临床结果
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100 项与 格佐普韦 相关的转化医学
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100 项与 格佐普韦 相关的专利（医药）
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665
项与 格佐普韦 相关的文献（医药）2026-05-01·IUCrJ
High-throughput automated molecular replacement for small-molecule MicroED data
Article
作者: Edwards, Lael C ; Rova Danelius, Emma ; Thibodeaux, Adam ; Bu, Guanhong
Interest in electron diffraction (ED) for structural characterization of both proteins and small molecules has grown significantly over the last decade. While
ab initio
phasing methods remain the gold standard for ED data from small-molecule samples, radiation beam damage during data collection and poor crystallinity of the nanocrystalline sample can make this method unfeasible – particularly for challenging molecules that exhibit conformational flexibility. Molecular replacement (MR) is the most commonly used phasing method for protein ED data and can circumnavigate issues related to diminished data quality. However, its application to small molecules has been limited due to the lack of methods for generating optimal trial conformations. Herein, a high-throughput automated molecular replacement workflow has been developed to solve a novel ED structure of corilagin, a macrocyclic gallotannin with pharmaceutical relevance, which could not be solved with
ab initio
phasing. The method was validated against three similar macrocycles with known structures (paritaprevir-α, paritaprevir-β and grazoprevir) at varying data resolution limits (1.0, 1.2, 1.4, 1.5, 1.6, 1.8 and 2.0 Å). At all these resolutions for all three structures, the developed workflow was successful and produced solutions with
R
factors and RMSD values within acceptable limits of the
ab initio
solved structure.
2026-04-30·Nature Biomedical Engineering
STRAIGHT-IN Dual: a platform for dual single-copy integrations of DNA payloads and gene circuits into human induced pluripotent stem cells.
Article
作者: Alemany, Anna ; Orlova, Valeria V ; Ploessl, Deon S ; Johnson, Benjamin B ; Galloway, Kate E ; Wang, Nathan B ; Davis, Richard P ; Berndsen, Myrthe R M ; Mummery, Christine L ; Cascione, Sara ; Blanch-Asensio, Albert
Targeting DNA payloads into human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) typically requires multiple inefficient steps, slowing the testing of gene circuits and cell-fate programmes. Here we show that STRAIGHT-IN Dual enables simultaneous, allele-specific, single-copy integration of two DNA constructs efficiently within 1 week. STRAIGHT-IN Dual leverages the STRAIGHT-IN platform for near-scarless payload integration, facilitating the recycling of components for further modifications. Using STRAIGHT-IN Dual, we investigate how promoter choice and gene syntax influence transgene silencing and how these design features affect reporter expression and forward programming of hiPSCs into neurons, motor neurons and endothelial cells. We also incorporate a grazoprevir-inducible synthetic gene switch that complements tetracycline-inducible control, providing tunable and temporally controlled expression of different transcription factors within the same cell. STRAIGHT-IN Dual generates homogeneous engineered hiPSC populations, accelerating synthetic biology design-build-test cycles in stem cells and enabling controlled comparisons of circuit performances.
2026-02-23·CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL
Conformational Trajectory of the Molecular Chameleon Grazoprevir From Formulation to Target‐Bound
Article
作者: Gonen, Tamir ; Danelius, Emma Rova ; Erdélyi, Máté ; Wieske, Lianne H. E. ; Kihlberg, Jan ; Bu, Guanhong
ABSTRACT:
Macrocycles represent a promising class of beyond‐rule‐of‐5 (bRo5) therapeutics, capable of targeting proteins traditionally considered undruggable by conventional small molecules. Macrocycles exhibit intrinsic flexibility and often display a “chameleon‐like” ability to adapt to their environment, thereby enhancing their oral bioavailability. Describing their structures and conformational changes is essential for advancing their development in the bRo5 space. In this study, we present the novel solid‐ and solution‐state structures of the macrocycle grazoprevir, determined using microcrystal electron diffraction (MicroED) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. A low‐energy core conformation was consistently identified throughout the conformational journey, from solid formulation to solvated states and upon complexation with the biological target, while the vinyl cyclopropyl sulfonamide side chain reoriented. The presence of a common core conformation (RMSD up to 0.273 Å) suggests that grazoprevir adopts a partial pre‐organized state, optimizing its suitability for target binding. In apolar environment, mimicking the cell membrane, intramolecular hydrogen bonding promoted the formation of compact conformations with reduced radii of gyration and solvent accessible 3D polar surface area, likely facilitating cell permeability. This work presents a comprehensive conformational trajectory of a macrocyclic chameleon and provides potential insights into understanding and characterizing cell permeability and chameleonicity of similar bRo5 therapeutics.
38
项与 格佐普韦 相关的新闻（医药）2026-08-13
📑 文章目录
Basic Information英文标题：Next-generation programmable cell therapies for precision medicine中文标题：用于精准医疗的新一代可编程细胞疗法发表日期：11 March 2026文章类型：Review Article所属期刊：Nature Reviews Genetics文章作者：Ana Palma Teixeira | Martin Fussenegger文章链接：https://www.nature.com/articles/s41576-026-00945-3AbstractPara_01工程化细胞疗法通过实现基于疾病特异性信号的实时、情境响应性干预，正在改变精准医学的格局。受CAR-T细胞在肿瘤学领域成功应用的启发，新一代治疗平台正利用多种免疫细胞和干细胞被开发出来，以应对更广泛的疾病类型。这些活体疗法利用合成基因回路来诱导靶向性细胞毒性，调节效应蛋白的分泌，或根据内源性信号及外源性分子与物理刺激协调这两种功能。目前自体细胞的体外工程化仍是主流，但在可扩展性、成本和可及性方面的挑战正推动人们致力于开发同种异体产品和体内重编程技术。靶向递送技术的进步——包括病毒载体、负载mRNA的纳米颗粒和类病毒颗粒——正在拓展对体内细胞进行直接编程的工具箱。本综述讨论了赋予人类细胞治疗功能的新兴工程策略，重点介绍了模块化控制系统、递送技术创新以及未来面临的转化难题。IntroductionPara_01活体疗法正在通过利用细胞作为可编程实体来重塑现代医学，这些细胞能够持续监控其周围环境，并在接收到特定信号时执行治疗程序以缓解疾病。与传统的化学小分子药物或生物制剂不同，后者通常以预先设定的剂量给药，而不考虑患者的生理状态或疾病状态的差异，而工程化细胞能够实时适应并作出响应，从而提供更精确且持久的治疗效果。Para_02利用嵌合抗原受体（CAR）对T细胞进行基因工程改造以靶向B细胞恶性肿瘤的临床批准是一个里程碑，确立了基因增强免疫细胞的治疗潜力。尽管CAR-T细胞疗法已取得成功，但其广泛应用仍受到自体细胞来源依赖、复杂的患者特异性制造流程以及治疗相关毒性的限制。Para_03为了扩大活体药物的治疗范围，其他工程化免疫细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞）正在临床前和临床研究中被探索。这些平台可能具有多种优势，例如更佳的安全性、降低移植物抗宿主病的风险，以及在实体组织环境中固有的活性。应用领域也正扩展到肿瘤学以外，工程化细胞疗法正在被开发用于治疗自身免疫性疾病、纤维化疾病、代谢性疾病以及与衰老相关的疾病。此外，其他细胞来源（包括多能干细胞和成体干细胞）也正在被探索作为治疗性重编程的平台，从而能够生成具有定制功能的多种细胞类型。Para_04与此同时，合成生物学的进步正在通过引入复杂的基因回路来进一步优化工程化细胞疗法，这些基因回路能够实现类似布尔逻辑的功能，从而提高特异性、有效性和安全性，同时最大限度地减少脱靶效应。将治疗性基因回路工程化导入细胞的策略主要依赖于体外方法，即利用病毒载体对患者来源的细胞进行转导。然而，自体细胞疗法所涉及的复杂性和高昂成本正推动人们致力于开发同种异体细胞疗法——即来源于健康供体的‘即用型’产品。与此同时，体内重编程作为一种规避体外操作挑战的策略正逐渐受到关注。临床前研究已证明，利用病毒载体、装载mRNA的聚合物或脂质纳米载体以及基因编码的病毒样颗粒等递送平台实现体内重编程是可行的，尽管在靶向特异性、递送效率和免疫原性方面仍存在挑战。Para_05在本综述中，我们探讨了将治疗功能编程到活细胞中的新兴策略，讨论了体外和体内方法的调控模式、功能输出以及递送技术。我们重点关注被设计用于调控治疗性蛋白质分泌、针对表达抗原的靶细胞引发细胞毒性反应或协调这两种输出的工程化细胞。我们不涉及已在其他地方综述过的经典基因治疗方法，这些方法涉及在体外或体内递送组成型、普遍性或组织特异性的转基因表达。最后，我们强调了与制造、递送和临床应用相关的转化挑战。总体而言，这些进展正在为实现更适应性强、更易获取且更有效的活体药物铺平道路。Engineering cells with therapeutic programsPara_01工程细胞疗法主要有两种类型。第一种类型涉及改造各种免疫细胞，使其表达合成识别模块（即CAR）。CAR结构将抗体来源的胞外域与胞内信号基序和共刺激域相结合，从而激活宿主细胞的内源性激活通路；CAR工程化细胞通过识别靶标致病或功能异常细胞表面抗原的表达，并引发强烈的细胞毒性、吞噬或免疫调节反应来清除这些细胞。第二种类型是将可编程的感应电路导入不同的效应细胞中，使其能够检测与疾病相关的信号，并以受控方式释放治疗性蛋白质，为纠正慢性疾病提供了新的策略。Engineering CAR cells to eliminate target cells
改造CAR细胞以消除靶细胞CAR-T cells for targeted killing
用于靶向杀伤的CAR-T细胞Para_01经过CAR修饰的T细胞是目前临床上最先进的工程化细胞治疗形式。当识别并结合抗原后，CAR-T细胞通过两种途径杀伤靶细胞：一是颗粒外排途径，涉及免疫突触形成、穿孔素介导的孔道形成以及颗粒酶诱导的caspase-3依赖性凋亡；二是死亡受体信号通路，即CAR-T细胞表面的FasL与靶细胞上的Fas结合，触发细胞凋亡。活化的CAR-T细胞还会释放干扰素γ和肿瘤坏死因子等细胞因子，有助于招募并激活其他免疫细胞，包括自然杀伤细胞（图1a）。已获批的靶向B细胞特异性抗原CD19和BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中表现出高效性，常可实现持久缓解。然而，这些疗效通常伴随显著的毒性反应，包括细胞因子释放综合征，其特征为免疫系统过度激活，导致全身性细胞因子水平显著升高，以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征，这是一种常与细胞因子释放综合征相关的神经毒性并发症。如何管理这些毒性反应仍是当前转化医学面临的关键挑战，并推动了可控或自调节型细胞治疗系统的研发（参见‘利用合成生物学增强细胞治疗’部分）。
Fig. 1: Engineering cells with therapeutic programs.
- 图片说明
◉ CAR-T细胞发挥作用。嵌合抗原受体（CAR）与邻近细胞上的靶抗原结合，激活T细胞，触发含穿孔素和颗粒酶的颗粒释放，并激活Fas/Fas配体（FasL）等死亡受体通路，导致靶细胞发生凋亡和坏死。◉ 活化的CAR-T细胞还分泌干扰素-γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNF），这些因子可增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性。◉ CAR-NK细胞发挥作用。NK细胞通过活化受体识别功能异常的细胞，并通过释放穿孔素和颗粒酶B诱导细胞裂解。◉ 它们通过分泌细胞因子TNF和IFNγ诱导凋亡，这些细胞因子激活FasL和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）通路，并通过CD16介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。◉ NK细胞还能够分泌趋化因子，招募T细胞、树突状细胞和其他免疫细胞共同参与对靶细胞的协同杀伤作用。◉ CAR-NK细胞经过基因工程改造，可识别靶细胞上的特异性抗原，从而增强这些细胞毒机制。◉ CAR-巨噬细胞发挥作用。CAR与肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）结合后，诱导吞噬作用、促炎性细胞因子的分泌、基质金属蛋白酶（MMPs）的释放，这些酶可重塑细胞外基质（ECM）和肿瘤微环境（TME），并激活T细胞以及招募其他免疫细胞。◉ 刺激响应型效应分子分泌。合成基因回路使细胞能够感应升高的内源性疾病生物标志物（无论是可溶性还是膜结合型），并启动治疗程序，实现对失调信号的动态调控。◉ MHC代表主要组织相容性复合体；TCR代表T细胞受体。Para_02CD19和BCMA靶向产品的临床成功推动了将CAR-T细胞疗法扩展到血液系统恶性肿瘤之外的努力。目前正在进行的试验正在评估靶向EGFR、HER2和间皮素等肿瘤相关抗原的CAR-T细胞在胶质瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌和卵巢癌中的应用。然而，CAR-T细胞在实体瘤中的疗效仍然有限，这主要归因于肿瘤抗原异质性、T细胞持续性差以及致密的细胞外基质屏障和免疫抑制性肿瘤微环境导致的T细胞浸润受限，后者通常富含调节性T细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞和抑制性细胞因子。为了增强CAR-T细胞的持续性和抗肿瘤活性，已对其进行进一步改造，使其在具有肿瘤限制性活性的启动子驱动下过表达转录因子（如FOX1、BAFT和IRF4）以及多种细胞因子（如白细胞介素IL-2、IL-12、IL-15和IL-18），以最大限度地减少全身毒性。这类“细胞因子武装”的CAR-T细胞目前在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床试验中均显示出令人鼓舞的治疗效果。Para_03CD19 CAR-T细胞也已用于自身免疫性疾病的临床试验，在系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症中显示出积极的临床反应，能够有效耗竭B细胞并恢复免疫耐受，且安全性良好，可诱导长期缓解。更特异性的方法采用了嵌合自身抗体受体（CAAR），该受体包含特定自身抗原的片段，从而实现对自身反应性B细胞的选择性靶向。例如，重症肌无力患者因存在针对肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）的自身抗体，导致神经肌肉接头信号传导障碍，从而出现危及生命的肌无力症状。在重症肌无力的临床前小鼠模型中，MuSK–CAART细胞在保留健康B细胞和整体抗体产生的同时，降低了致病性免疫球蛋白γ水平。Para_04CAR-T细胞也代表了一种有前景的方法，可用于应对传染病、病理性纤维化和细胞衰老。在HIV的背景下，通过源自靶向病毒包膜CD4结合位点的广谱中和抗体的CAR改造的T细胞，能够选择性地识别并清除被感染的细胞。在一项近期的临床研究中，共表达滤泡归巢受体CXCR5的异基因Env特异性CAR-T细胞耐受性良好，并且在接受治疗的大多数个体中，与血浆病毒血症以及细胞相关HIV-1 RNA的减少相关。在纤维化疾病中，靶向成纤维细胞激活蛋白的CAR-T细胞在小鼠的心脏和肝脏纤维化模型中减少了活化的成纤维细胞，并改善了器官功能。细胞衰老以持续的DNA损伤和促炎性分泌表型为特征，是慢性炎症和衰老相关疾病的重要因素。在小鼠和非人灵长类动物的衰老模型中，经改造以识别与衰老相关的标志物（如uPAR或NKG2D配体）的CAR-T细胞能够高效清除衰老细胞，并在无明显毒性的情况下恢复组织功能。CAR-NK cells as ready-to-use cytotoxic effectors
CAR-NK细胞作为即用型细胞毒性效应因子Para_01NK细胞通过激活和抑制性受体的平衡来识别异常或应激细胞。激活性受体（如NKG2D和NKp30）可识别在健康细胞中基本不存在的特定细胞表面标志物，并启动一系列事件，导致钙离子内流、脱颗粒以及穿孔素和颗粒酶的释放。相比之下，抑制性受体（如NKG2A）则与人类白细胞抗原（HLA）结合，通过抑制细胞内信号传导来减弱NK细胞的活化。与供体T细胞不同，当T细胞受体识别到患者健康组织上不匹配的HLA时会引发强烈的同种异体反应，而NK细胞主要感知HLA的缺失或改变，这是恶性转化或感染的标志。这一特性使得NK细胞在个体之间本质上具有更高的相容性，因而同种异体反应性低，移植物抗宿主病的风险也极小。因此，经过CAR改造的NK细胞适用于作为现成可用的疗法，可预先生产，并在无需进行患者特异性配型的情况下使用。这些细胞将直接的靶向杀伤能力与其天然的肿瘤监视功能相结合，并分泌趋化因子以招募T细胞和其他免疫细胞。这实现了对靶细胞的协同清除（图1b）。Para_02NK细胞可以从外周血中分离获得，它们在外周血淋巴细胞中约占5–15%，也可从脐带血中分离，脐带血中NK细胞含量可高达30%。包括来自脐带血的抗CD19 CAR-NK细胞在内的同种异体CAR-NK细胞的临床研究已证明其具有安全性和抗肿瘤活性。即使供体与受体的HLA谱不同，也极少出现高级别的细胞因子释放综合征，且未发生移植物抗宿主病。这表明NK细胞本身具有较低的同种反应性，并与CAR-T细胞治疗中常观察到的较高毒性形成对比。为了增强CAR-NK细胞的持续存在和扩增能力，已通过基因工程使其共表达促进NK细胞活性的细胞因子，例如IL-15。抗CD19 CAR-NK细胞目前也在临床试验中被探索用于治疗自身免疫性疾病。Para_03尽管自然杀伤细胞（NK细胞）的基因修饰效率低于T细胞，但转导方法和培养系统的进步正在逐步改善工程化效果。诱导多能干细胞（iPSCs）或CD34+造血干细胞提供了可扩展的NK细胞来源，更易于进行基因修饰。然而，CAR-NK细胞在实体瘤中仍面临与CAR-T细胞类似的挑战，包括抗原逃逸和肿瘤浸润能力差。CAR-macrophages for tumour remodelling and clearance
用于肿瘤重塑和清除的CAR-巨噬细胞Para_01巨噬细胞因其天然的浸润能力、吞噬功能以及免疫调节作用，成为实体瘤治疗的有前景候选者。当装备了CAR后，巨噬细胞被重新定向以识别并吞噬肿瘤细胞，同时增强抗原呈递和局部免疫激活（图1c）。根据CAR结构中所包含的胞内信号域，CAR-巨噬细胞可能分泌免疫调节性细胞因子和趋化因子，以及重塑细胞外基质的基质金属蛋白酶，从而促进免疫细胞浸润和肿瘤清除。临床前研究表明，单次输注CAR-巨噬细胞可通过多种机制重塑肿瘤微环境，包括分泌炎症性细胞因子以及增强向T细胞呈递抗原，从而减少实体瘤异种移植模型中的肿瘤负荷并延长生存期。类似地，在同源小鼠肿瘤模型中，经基因工程改造的抗HER2 CAR-巨噬细胞改善了生存率和免疫细胞浸润，并诱导了抗原扩散。此外，整合基于TLR4信号模块的CAR-巨噬细胞在与抗原结合后，能够以NF-κB依赖的方式诱导强烈的促炎表型并抑制抗炎程序，其抗肿瘤活性优于第一代基于T细胞来源CD3ζ的结构。使用编码抗HER2 CAR的嵌合腺病毒载体转导的自体巨噬细胞，在输注至HER2阳性乳腺癌和胃食管肿瘤患者时表现出良好的安全性和耐受性。Para_02尽管巨噬细胞具有治疗潜力，但与T细胞或自然杀伤细胞相比，它们在体外扩增和转导方面更为困难。通过基因修饰的多能干细胞进行分化提供了一种替代方案。在一项研究中，将靶向神经外胚层肿瘤相关抗原GD2的嵌合抗原受体插入诱导性多能干细胞的AAVS1安全位点，随后这些细胞被分化为巨噬细胞，在神经母细胞瘤小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤效果。同样，经过工程化改造的人类多能干细胞表达靶向在胰腺癌中高表达的肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体，并共表达膜结合型IL-15，其分化的巨噬细胞在胰腺癌小鼠模型中抑制了肿瘤生长并延长了生存期。Para_03然而，CAR-巨噬细胞的治疗效果可能因特定肿瘤微环境的不同而有所差异。巨噬细胞是具有高度可塑性的细胞，其行为受局部信号调控，而这些信号在不同肿瘤类型和疾病阶段中各不相同，这仍是将CAR-巨噬细胞疗法转化为临床应用时需要重点考虑的问题。Engineering alternative immune cell platforms
工程化替代免疫细胞平台Para_01具有先天抗肿瘤特性的替代性免疫效应细胞，例如γδ T细胞和不变的自然杀伤T（iNKT）细胞，也正在被探索作为CAR表达的治疗平台。γδ T细胞比常规T细胞更难在体外扩增，且在外周血中的频率低得多（占所有T细胞的不到10%），但它们识别靶标的机制在很大程度上不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的呈递，因此适用于MHC缺陷型肿瘤以及异基因应用。早期临床研究显示，在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者中使用异基因抗CD20 CAR γδ T细胞具有令人鼓舞的活性，尽管其体内存续时间仍然有限。在临床前研究中，共表达细胞因子可改善其存续能力，但仍不及CAR-T细胞的持久性。iNKT细胞在外周血中更为稀少（占淋巴细胞的0.1%），但目前已有不断改进的方法可用于其分离和体外扩增。它们表达一种不变的T细胞受体，能够识别由靶细胞表面MHC样分子CD1d呈递的糖脂抗原，部分iNKT细胞还表达自然杀伤细胞受体，可引发强烈的细胞毒性及快速分泌细胞因子。在临床前模型中，CAR-iNKT细胞的表现优于CAR-T细胞，能够清除具有免疫抑制作用的CD1d+巨噬细胞，并通过激活树突状细胞促进表位扩散，从而诱导内源性T细胞应答。在临床方面，自体表达GD2特异性CAR和IL15的iNKT细胞在输注后于复发或耐药神经母细胞瘤患儿的外周血中得以扩增，迁移至转移部位并诱导肿瘤消退。树突状细胞作为专业的抗原呈递细胞，也正在被用于免疫治疗的工程化改造，例如通过过表达细胞因子来增强内源性T细胞的启动和抗肿瘤免疫反应。由造血干细胞和祖细胞（HSPCs）分化而来的树突状细胞前体经基因工程改造后可分泌免疫刺激性细胞因子，在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长，这与自然杀伤细胞和T细胞的浸润及活化相关。这些携带细胞因子的工程化树突状细胞前体还可与CAR-T细胞协同作用，在胶质瘤小鼠模型中根除已建立的肿瘤，而单独使用任一单药疗法仅产生有限的疗效。Para_02总之，工程化T细胞由于其增殖能力和记忆细胞亚群，仍能作为对抗靶细胞的强效细胞毒性效应物，但其与细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险增加有关。自然杀伤细胞（NK细胞）能够提供快速的细胞毒性反应，且毒性风险较低，但其寿命较短，并存在可能限制疗效的抑制性受体。巨噬细胞兼具吞噬功能和免疫调节功能，使其成为重编程以对抗免疫抑制性肿瘤微环境的有前景候选者。利用诱导多能干细胞（iPSCs）作为工程化免疫细胞的可再生来源，并结合多种免疫细胞类型，可能提供协同策略，以提高疗效并克服不同适应症中的耐药性。此外，现成的多特异性抗体正在被开发，用于共同激活免疫受体和肿瘤相关抗原，将内源性T细胞或NK细胞的细胞毒性重定向至癌细胞，实现类似CAR的特异性，而无需体外细胞工程。Synthetic circuits for controlled effector secretion
用于控制效应物分泌的合成电路Para_01通过整合将疾病特异性输入与受控效应输出相耦合的合成基因回路，工程化细胞可以作为自主的治疗工厂发挥作用。这些回路能够响应内源性分子信号，实现效应蛋白的反馈调控分泌，使细胞能够以特定环境依赖的方式感知并抵消病理信号（图1d）。Circuit design and stimulus responsiveness
电路设计与刺激响应性Para_01尽管CAR-T细胞的大多数临床应用集中于细胞毒性CD8⁺ T细胞，但类似策略也可用于利用其他类型的免疫细胞以治疗其他疾病。例如，最近的研究通过合成Notch受体（synNotch）对人CD4+ T细胞进行工程化改造，使其在感知特定抗原后触发局部免疫调节。在一个例子中，synNotch受体被设计用于感应表达抗原的细胞毒性T细胞，并触发免疫抑制蛋白的产生。另一种设计则靶向脑部细胞外基质成分，植入的工程化T细胞可诱导抗炎细胞因子的表达，在自身免疫、移植和神经炎症的小鼠模型中保护靶组织，且不会引起全身性免疫抑制。其他研究利用CRISPR-Cas9介导的基因组编辑技术，将抗炎基因（如IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）和可溶性肿瘤坏死因子受体）插入趋化因子MCP-1基因（CCL2）及其启动子所在的基因组位点，该启动子可被炎症细胞因子激活。这使得间充质干细胞能够在IL-1和TNF细胞因子驱动的局部炎症反应中表达这些抗炎蛋白。由此构建的反馈控制回路在炎症性关节炎小鼠模型中提供了持续的治疗益处，同时分泌蛋白的全身暴露程度极低。类似的反馈控制回路也已开发用于苯丙酮尿症、痛风性关节炎、代谢综合征、肝损伤、高胆固醇血症、银屑病及其他炎症性疾病的治疗。在这些系统中，人类细胞系被工程化改造为转录调控的基因回路，利用合成或内源性的膜受体或转录因子作为与疾病相关生物标志物的生物传感器。一旦检测到相应信号，这些回路便会触发治疗性蛋白的生成。将这些细胞封装于海藻酸盐微珠中并植入小鼠模型后，工程化细胞能够自主恢复生理稳态并纠正疾病表型。将这一概念扩展至疾病相关信号之外，最近一项研究开发了昼夜节律激素响应开关，可感知振荡的褪黑素或促甲状腺激素水平，从而实现每日一次的转基因激活。当这类响应褪黑素的回路被封装并植入2型糖尿病小鼠体内时，可驱动转基因GLP-1（又称GCG）在夜间分泌，以调节葡萄糖稳态并刺激胰岛素分泌，突显了利用内源性昼夜节律信号实现时间编程治疗递送的潜力。Cell-type choice and considerations
细胞类型选择及考虑因素Para_01这些系统临床转化的一个关键因素是细胞平台（也称为细胞底盘）的选择。理想的宿主应支持稳定的基因组编辑，具有低免疫原性、无致瘤潜力，并能在所需的治疗时间范围内在体内存活并发挥功能。在自身免疫性疾病中，短暂的分泌可能足以重置免疫稳态或消除炎症。然而，对于1型糖尿病等慢性疾病，可能需要工程化细胞的长期存留或重复输注。间充质干细胞/基质细胞（MSCs，来源于脂肪组织、脐带血或骨髓）由于其固有的免疫调节和再生特性，已在临床试验中得到广泛研究。除了这些天然功能外，MSCs还被基因工程改造为在植入后产生治疗性蛋白质，在临床前研究中显示出良好前景。例如，在小鼠模型中，通过慢病毒载体改造的MSCs可响应肿瘤微环境特有的机械刺激而分泌抗肿瘤酶，能够选择性地靶向并杀伤转移性细胞，同时保护健康组织，这展示了MSCs作为刺激响应型治疗递送平台的潜力。然而，MSCs在体内的存活率低和组织滞留能力差仍限制了其治疗效果。目前正研究多种策略，包括包封和预处理，以提高MSC的存活率和持久性。Para_02记忆T细胞是另一种极具吸引力的底盘细胞，因其具有长期存活和全身循环的能力。最近一项研究展示了经过基因工程改造以分泌α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）的记忆T细胞的治疗潜力，这种酶在I型黏多糖贮积症患者中存在缺陷。通过CRISPR–Cas9技术将IDUA整合到AAVS1位点，并将这些细胞过继性转移至小鼠体内，实现了长达22周的IDUA长期分泌，从而在包括大脑在内的多个器官中纠正了糖胺聚糖的异常积累。B细胞及其终末分化的浆细胞是另一类有前景的底盘细胞。与记忆T细胞类似，它们可从外周血中分离，并在分化前进行基因改造。浆细胞寿命长，能够归巢至相关组织，并具备极强的分泌能力，因此可能只需较低的细胞剂量即可达到治疗所需的蛋白水平。概念验证的动物研究表明，B细胞或浆细胞可在蛋白质缺乏性疾病、病毒感染和癌症等背景下递送生物制剂。B细胞工程的进展已实现基于抗体和非抗体类蛋白的分泌，其基因整合可靶向免疫球蛋白位点或CCR5等安全港位点。然而，B细胞的基因工程效率仍低于T细胞，且目前这两种平台主要依赖于转基因的组成型表达。在这两类系统中，响应刺激的基因调控回路尚未得到充分验证。Enhancing cell therapies with synthetic biologyPara_01合成生物学通过实现对细胞行为的可编程控制，推动了细胞治疗的发展。提高工程化细胞治疗安全性、特异性和有效性的策略包括整合合成基因回路、逻辑门、杀伤开关以及可 externally 调控的控制系统。Synthetic control systems at multiple levels
多层次的合成控制系统Para_01在DNA、RNA和蛋白质水平上，一系列模块化且特性明确的分子元件构成了日益庞大的工具箱（图2），支持构建先进的控制系统。在转录水平上，可以基于三种主要策略构建由胞外信号控制的合成转录网络。第一种策略是利用异源转录因子，其与相应DNA序列的结合受到特定输入信号的调控。第二种策略是利用天然或合成受体，在检测到输入信号时启动内源性或正交的信号级联反应，最终实现转录激活（图2a）。第三种策略是使用分裂型转录因子，在检测到输入信号时恢复活性，从而驱动内源基因或转基因的表达。可诱导的CRISPR激活和干扰系统通常采用这种分裂设计，使失活的Cas蛋白与转录激活因子或转录抑制因子在依赖输入信号的情况下共同定位于靶位点。最近的大规模筛选工作进一步拓展了调控设计的空间，鉴定出多种高效的人源激活因子和抑制因子，这些因子可与CRISPR–Cas系统、锌指结构域及其他DNA结合结构域或蛋白兼容。
Fig. 2: Inducible control of target protein function at the DNA, RNA and protein levels.
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◉ 转录调控：输入信号最终激活一种转录调节因子，使其具备DNA结合活性，从而诱导下游目的基因（GOI）的表达。◉ 翻译调控：位于5′或3′非翻译区（UTRs）的调控性RNA元件在信号分子结合后调节目的蛋白（POI）的翻译。◉ 例如，输入信号可以抑制3′ UTR中的适体酶（aptazyme），防止其自我切割，并通过保持多聚腺苷酸化信号（An）与mRNA的连接来稳定mRNA，促进其翻译。◉ 翻译后调控：通过蛋白酶切割位点将不稳定结构域（降解子，degrons）融合到目的蛋白（POI）上，由信号响应型蛋白酶识别该位点，从而调控蛋白稳定性。◉ 在无信号（即无蛋白酶抑制剂）时，蛋白酶处于活性状态，将降解子切除，从而使目的蛋白稳定；◉ 当信号存在时，蛋白酶被抑制，降解子保持附着，导致目的蛋白被标记并靶向降解。◉ AD代表激活结构域；DBD代表DNA结合结构域；Pmin代表最小启动子；TF代表转录因子。Para_02可诱导的翻译开关可能依赖于RNA结合蛋白，这些蛋白与目的基因非翻译区中特定RNA结构的结合可通过输入信号进行调控，从而抑制翻译。或者依赖于信号响应型RNA结构，例如核酶和可变剪接装置（图2b）。在蛋白质水平上，翻译后开关可以通过可诱导的降解结构域或可抑制的蛋白酶实现快速控制，这些元件可调节蛋白质的稳定性或活性（图2c）。Precision regulation of CARs
CARs的精确调控Temporal CAR regulation
时间CAR调控Para_01基于这些合成控制系统，已开发出多个平台以精确且可调节的方式调控CAR活性。外部可调控的CAR系统可对效应功能实现时间上可控且可逆的调节。例如，通用型CAR平台使用连接通用CAR骨架与多种抗原的衔接分子，从而灵活地重定向T细胞特异性（图3a）。采用翻译后调控机制的条件性策略（图3b），包括基于可抑制病毒蛋白酶的切割系统、小分子诱导的受体降解以及由化学二聚剂控制的分体式CAR，可通过药物剂量调节CAR活性（图3b）。这些策略在临床前研究中表现出增强的CAR-T细胞疗效、特异性和持久性，推动了其在临床应用中转化潜力的探索。
Fig. 3: Enhancing cell therapies with synthetic biology.
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◉ A,B，对外源性嵌合抗原受体（CAR）工程化细胞的控制。◉ A，通用型CAR依赖衔接分子将表达CAR的细胞与其靶向抗原（TAA1和TAA2）连接，从而实现条件性激活。◉ 通过更换不同的衔接分子，同一群工程化细胞可被重定向至不同抗原。◉ B，条件型CAR被设计为仅在特定环境信号存在时才发挥功能。◉ Ba，在SNIP（通过可抑制蛋白酶实现信号中和）CAR中，小分子抑制剂（例如grazoprevir）可抑制锚定在膜上的丙型肝炎病毒蛋白酶，从而阻止携带蛋白酶识别位点的CAR分子被切割。◉ CAR分子保持完整且功能正常，因此抗原结合可触发细胞活化。◉ 在缺乏蛋白酶抑制剂的情况下，SNIP CAR会被蛋白酶切割而失活。◉ Bb，CAR活性也可通过可诱导降解结构域进行调控，例如二氢叶酸还原酶降解结构域（DHFRDD）。◉ 当该结构域与CAR胞内区融合时，小分子三甲氧苄啶可作为结构域稳定剂，稳定DHFRDD，从而允许T细胞活化。◉ 在缺乏小分子稳定剂的情况下，DHFRDD会促进CAR快速降解，从而阻止T细胞活化。◉ C，响应多种环境信号的逻辑门控CAR设计。◉ Ca，HypoxiCAR：靶向肿瘤相关抗原（TAA）的CAR由含有低氧反应元件（HREs）的低氧诱导型启动子驱动表达，并与HIF1α的氧依赖性降解结构域（ODD）融合。◉ 这一双重系统通过HIF1α的激活在低氧条件下促进CAR的表达与稳定性，而在常氧条件下则通过ODD介导的泛素化（Ub）促进其降解。◉ Cb，AND门控CAR需要同时识别多个抗原才能激活。◉ 在LINK–CAR系统中，两个独立的受体必须分别结合各自的抗原（TAA1和TAA2），才能触发LAT和SLP-76支架蛋白的组装，二者均是通过磷脂酶C-γ1（PLCγ1）传递信号并激活T细胞所必需的。◉ Cc，在synNotch–CAR系统中，synNotch受体识别抗原1（TAA1）后释放出人工合成的转录因子，从而诱导表达一种靶向抗原2（TAA2）的传统CAR，实现顺序性的AND逻辑（如果—则）控制。◉ TF代表转录因子。Spatial specificity and logic-gated CARs
空间特异性和逻辑门控的CARPara_01除了时间控制外，空间特异性也是一个关键挑战，因此已开发出可诱导的逻辑门控CAR系统，其中效应功能仅在肿瘤微环境中被激活。例如，HypoxiCAR T细胞采用一种‘如果—则’逻辑，即如果存在缺氧环境，则通过缺氧敏感启动子和氧依赖性降解结构域的组合实现CAR的表达与稳定。该设计将细胞毒性限制在肿瘤区域，同时在常氧环境中减少对非肿瘤组织的毒性（图3Ca）。通过将其他形式的布尔逻辑引入合成受体设计，可以获得更高的特异性。AND门控CAR使得工程化细胞仅在多种肿瘤相关抗原（TAAs）同时存在时才产生响应。在LINK–CAR系统中，T细胞表达两种不同的受体以识别两种TAAs。只有当这两个受体均被结合时，才能组装LAT和SLP-76信号支架，从而传递T细胞活化所必需的下游信号（图3Cb）。另一种广泛使用的策略是使用synNotch受体，它能感应一种启动抗原并诱导针对第二种杀伤抗原的CAR的转录。这种两步激活机制降低了攻击仅表达其中一种抗原的健康组织的风险。该概念已被进一步拓展，开发出一种可感应可溶性配体的synNotch平台，能够响应免疫抑制信号如转化生长因子-β（TGFβ）或血管内皮生长因子（VEGF）而激活CAR表达（图3Cc）。相较于持续活化的CAR-T细胞，这些具有‘如果—则’逻辑门控的CAR-T细胞在肺腺癌和黑色素瘤异种移植模型中表现出更强的肿瘤抑制效果和更少的脱靶效应。多抗原识别系统在临床前模型中已显示出更优的安全性和持久性。Synthetic circuits for diseases other than cancer
用于癌症以外疾病的合成电路Para_01除了肿瘤学领域之外，由外部施用的小分子或物理信号调控的治疗性基因回路正在糖尿病、慢性疼痛和肌肉萎缩等疾病的临床前模型中进行测试。光、超声波、电磁场和电信号等物理信号能够实现精确的时空调控，且无需产生全身性的药物暴露。然而，这些物理信号的使用可能需要复杂的外部硬件，并且可能受到组织穿透深度的限制。理想的分子诱导剂应具备安全性、口服生物利用度高、能够到达靶部位，并且与内源性哺乳动物通路保持正交性。最近的例子包括利用植物来源的转录调节因子NPR1和NPR4构建的阿司匹林调控合成回路，这两种蛋白的结合依赖于阿司匹林的代谢物水杨酸。其他基因回路已被开发用于响应饮食中的分子，如木糖、葡萄糖酸、阿魏酸、咖啡因和薄荷醇，从而扩大了临床上可行的输入信号范围。然而，这些系统中某些潜在的局限性在于其依赖非人类来源的组分，可能会引发免疫反应。初步研究发现，在体内递送至肝细胞后未引起明显的细胞因子释放，但仍需进一步评估长期安全性。此外，许多设计过于注重最大激活倍数，而忽视了在缺乏目标输入时可能出现的非预期基础活性（即泄漏），而这对于体内安全应用至关重要。诸如一致型前馈环路或相互抑制开关等网络模体可以显著降低基础活性，同时不损害最大输出，从而提升功能表现。Para_02综上所述，合成生物学框架正在推动能够精确干预多种疾病的各种智能、响应性强且可调节的细胞疗法的设计。这些工具的持续优化将释放活体药物的全部潜力。Ex vivo engineering of autologous cellsSources of autologous cells
自体细胞的来源Para_01目前所有获批的工程化细胞疗法都依赖于对患者外周血中分离出的T细胞进行体外修饰，这些T细胞通过逆转录病毒载体进行基因工程改造，扩增后重新回输给患者（图4A）。这种个体化方法可最大限度地降低植入细胞发生免疫排斥的风险，但受限于物流和生产方面的挑战，包括需要对每个个体进行单独处理和质量控制。其他自体来源包括从外周血或骨髓中分离的造血干细胞（HSPCs）、从骨髓或脂肪组织中获取的间充质干细胞（MSCs），以及通过Yamanaka因子（OCT4、SOX2、KKF4和MYC）重编程患者体细胞生成的诱导多能干细胞（iPSCs）（图4B）。干细胞可用合成构建物进行基因修饰，然后在移植前分化为所需的治疗性细胞类型。然而，仍存在若干挑战，包括确保基因组稳定性，以及开发可靠且可扩展的分化和功能成熟方案。目前处于临床前和临床开发阶段的自体策略依赖多种病毒性和非病毒性递送方法来导入合成构建物或编辑内源基因（图4C），每种方法都有其独特的优势与权衡。
Fig. 4: Autologous, ex vivo engineered cell therapies.
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◉ A，外周血来源的细胞疗法。从患者的外周血中分离出T细胞、自然杀伤（NK）细胞或其他免疫亚群，通过病毒或非病毒递送系统在体外进行基因修饰，扩增后重新回输给患者，以发挥细胞毒性或免疫调节作用。◉ B，干细胞来源的疗法。自体干细胞从外周血、骨髓或脂肪组织中分离获得，或由患者来源的成纤维细胞或外周血单个核细胞（PBMCs）重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），在体外通过治疗性构建体进行基因工程改造，并在移植前分化为谱系特异性的细胞类型。◉ C，用于编程自体细胞的体外基因递送平台和合成回路的概述，包括以附加体形式发挥作用、通过随机或位点特异性机制整合到基因组中，或使用短暂递送的基于CRISPR的系统引入永久性编辑的系统。◉ Ca，将CAR和SynNotch–CAR构建体通过逆转录病毒或慢病毒载体递送到T细胞及其他淋巴细胞，支持稳定的基因组整合和长期表达。◉ Cb，改造后的嵌合腺病毒载体可高效以附加体形式将CAR递送至巨噬细胞，实现短暂表达。◉ Cc，基于电穿孔技术将转座酶DNA或RNA与转座子载体共同递送，从而实现稳定且半随机的基因组整合。◉ Cd，通过电穿孔将核糖核蛋白复合物与供体DNA模板共同递送，介导CRISPR–Cas9靶向基因组编辑，可在短暂接触编辑器后实现精确且永久的基因修饰。◉ CAR，嵌合抗原受体；FAP，成纤维细胞活化蛋白；HSPC，造血干细胞和祖细胞；ITR，反向末端重复序列；LTR，长末端重复序列；MSC，间充质干细胞/基质细胞；sgRNA，单导向RNA；TM，跨膜区；TR，末端重复序列；uPAR，尿激酶型纤溶酶原激活物受体。Viral delivery
病毒递送Para_01病毒载体仍然是将基因转入原代人细胞中最有效的方法。使用水疱性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）包膜蛋白假型化的慢病毒载体被广泛用于实现稳定的基因整合和长期的转基因表达。这些载体能够高效转导T细胞，但在不同细胞类型中的表现存在差异，在自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞中观察到的转导效率要低得多。自然杀伤细胞对病毒感染尤其具有抗性。已有多种策略被探索以提高慢病毒的转导效率，例如抑制抗病毒受体信号传导、利用病毒对快速分裂细胞的趋向性，或使用其他类型的包膜蛋白。然而，逆转录病毒或慢病毒载体的一个持续存在的担忧是插入突变的可能性，因为其整合到宿主基因组中可能会破坏重要基因或调控元件。Para_02相比之下，腺病毒和腺相关病毒（AAV）载体以附加体形式递送转基因，从而避免基因组整合，降低插入突变的风险。尽管这种方式递送的转基因表达通常是短暂的，但在需要短期免疫调节或暂时递送效应分子即可重置病理过程的治疗情境下，这种表达可能已足够，例如在自身免疫性疾病和纤维化疾病中。腺病毒平台已被用于临床前和早期临床研究。大多数免疫细胞缺乏广泛使用的腺病毒血清型Ad5的受体，但例如巨噬细胞表达CD46，这是Ad35的主要受体。因此，通过将Ad5的纤毛基因替换为Ad35的纤毛基因而构建的嵌合腺病毒载体，在人巨噬细胞中显示出增强的抗HER2 CAR表达。Non-viral delivery
非病毒递送Para_01非病毒策略依赖物理或化学方法将DNA、mRNA或蛋白质货物导入细胞。非病毒递送主要应用于靶向基因组编辑，以实现位点特异性的基因敲入或敲除，或通过转座酶系统随机整合合成构建体。尽管存在细胞毒性，电穿孔仍是将DNA、mRNA和蛋白质共递送到靶细胞的主要方法。转座酶系统，特别是Sleeping Beauty和piggyBac系统，已逐渐成为病毒载体的替代方案。这些系统包括一个供体载体，其含有由反向末端重复序列包围的目的基因，以及一个编码转座酶的质粒，该酶介导货物在基因组中的半随机整合。转座子支持稳定的整合，并且能够容纳比大多数病毒载体更大的转基因盒。通过电穿孔递送编码Sleeping Beauty转座酶的mRNA以及编码转座子的微环DNA载体，已实现了高效的递送。由于这些载体缺乏细菌骨架序列，它们在原代人T细胞和造血干细胞中表现出更低的毒性和更高的整合效率。Para_02利用CRISPR-Cas9技术进行靶向转基因插入时，通常通过电穿孔将重组Cas9与单导RNA（sgRNA）形成的核糖核蛋白（RNP）复合物连同DNA供体模板一起递送至细胞，以实现同源定向修复。AAV载体也可用于提供供体模板。一项具有里程碑意义的临床应用涉及对患有镰状细胞病和β-地中海贫血患者的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行体外基因编辑，这两种疾病均由β-珠蛋白基因（HBB）突变引起。将Cas9 RNP通过电穿孔导入HSPCs，以破坏BCL11A增强子或纠正HBB基因突变。编辑后的细胞被重新回输，实现了有效的植入和临床获益，从而促成了首个基于CRISPR疗法的监管批准。Para_03总体而言，与体内策略相比，体外修饰能够对基因工程过程及最终细胞产品的质量实现更严格的控制，同时对递送载体的特异性或全身耐受性的要求也更低。优先追求高转导或转染效率，以缩短并简化扩增操作流程，同时最大程度地提高产品的一致性。Engineering allogeneic therapies for broad accessPara_01自体细胞的广泛应用仍存在重要障碍，包括起始材料的变异性、制造失败的风险、基因工程后产品缺乏一致性和纯度，以及对于患有侵袭性疾病的个体而言可能无法接受的生产延迟。异体细胞治疗有助于克服自体治疗的一些问题。这些“即用型”治疗方法可以提前准备就绪，并根据患者个体情况选择使用（图5）。然而，它们也伴随着重要风险，例如移植物抗宿主病和宿主对移植物的排斥反应。
Fig. 5: Designing off-the-shelf allogeneic engineered cell therapies.
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◉ a，天然低免疫原性细胞。从健康供体的外周血或脐带血中分离出的自然杀伤（NK）细胞、γδ T细胞以及不变的自然杀伤T细胞（iNKT细胞）具有天然较低的异体反应性，已被探索用于CAR工程化细胞治疗。◉ b，工程化低免疫原性细胞。从脐带血或骨髓中分离的造血干细胞和祖细胞（HSPCs），或由成人体细胞衍生的诱导多能干细胞（iPSCs），可通过基因改造以逃避免疫系统的识别：例如，利用CRISPR-Cas技术敲除人类白细胞抗原（HLA）I类/II类分子以避免T细胞介导的排斥反应，并过表达HLA-E、HLA-G或CD47以抑制NK细胞或巨噬细胞的反应。◉ c，制造工艺：在完成基因修饰并引入治疗功能后，细胞被扩增，随后将工程化的HSPCs和iPSCs分化为所需的细胞谱系，并进行冷冻保存，以实现即用型产品供应。Naturally or engineered hypoimmune primary cells
天然或工程化的低免疫原性原代细胞Para_01天然异体反应性较低的免疫细胞类型，例如上述讨论的自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞、γδ T细胞和iNKT细胞，已被探索作为同种异体治疗平台（图5a）。这些细胞能够逃避对宿主不匹配组织的识别，从而降低移植物抗宿主病的风险。然而，这些细胞类型在外周血中通常较为稀少，需要进行广泛的体外扩增，这可能会影响最终疗法的一致性和质量。作为替代方案，已开发出免疫工程策略，以使更丰富的原代细胞能够在同种异体环境下使用。其中一种策略涉及共表达一种可特异性识别4-1BB的细胞表面受体，该受体在活化的淋巴细胞上短暂上调。通过靶向这一活化标志物，表达该受体的同种异体T细胞可以选择性地清除异体反应性淋巴细胞，同时保留静息状态的淋巴细胞，从而在小鼠研究中实现更好的存留效果。来自健康供体的外周血和脐带血来源的T细胞也已用于临床同种异体CAR-T细胞治疗（图5b）。为了最大限度地降低移植物抗宿主病的风险，这些细胞通常经过基因编辑以破坏T细胞受体α恒定区（TRAC）位点。额外的遗传修饰可以降低免疫原性并增强细胞在宿主体内的持久性，包括敲除选定的HLA I类分子或通过删除β2-微球蛋白（B2M）完全消除HLA I类分子，以及敲除II类反式激活因子（CIITA）转录因子以防止HLA II类分子的表达。通过过表达免疫检查点抑制分子如CD47和PDL1，或敲除抑制性受体PD-1（该受体限制T细胞的活化和持久性），可进一步增强体内耐久性。该方法也已应用于来自恒河猴的原代胰岛细胞。这些胰岛细胞通过CRISPR–Cas9介导的HLA I类和II类分子耗竭，并通过慢病毒转导实现CD47的过表达，从而被改造为低免疫原性细胞。当移植到糖尿病猴体内时，这些经工程改造的胰岛细胞能够在无需任何免疫抑制的情况下，控制血糖水平并恢复胰岛素生成，持续超过六个月。这些结果证明了工程化低免疫原性原代细胞可在同种异体受体中长期存活并发挥功能，支持其在糖尿病患者中实现长期血糖控制的潜力。Allogeneic stem-cell-derived therapeutic cells
异体干细胞来源的治疗细胞Para_01干细胞来源的平台为同种异体治疗提供了可再生且标准化的效应细胞来源。诱导多能干细胞或成体组织驻留干细胞可在体外扩增，并分化为多种治疗性效应细胞。这些现成的产品能够按需供应，有助于扩大患者对治疗的可及性，并减少治疗延误。在肿瘤学领域，从骨髓或脐带血中分离出的造血干细胞可以被改造以表达嵌合抗原受体和其他效应蛋白，随后分化为自然杀伤细胞、巨噬细胞或其他免疫效应细胞。然而，由于造血干细胞丰度较低且所需分化流程耗时较长，这些过程往往较为费时。诱导多能干细胞则提供了一个更灵活且可扩展的平台。基因修饰可以在多能阶段引入，从而实现功能一致的细胞产品的规模化生产。临床前和临床研究已证实了诱导多能干细胞来源免疫疗法的安全性和可行性。一项使用诱导多能干细胞来源的同种异体CAR-NK产品的1期临床试验结果显示，该产品经过基因工程改造，可表达抗CD19嵌合抗原受体、用于减轻抗原逃逸的高亲和力不可切割CD16受体以及增强存续能力的IL-15受体融合蛋白，在部分患者中表现出良好的耐受性，仅出现轻微毒性。Para_02为了最大限度地减少排斥反应，已采用先进的基因编辑技术，通过敲除HLA分子及其他免疫识别因子来生成低免疫原性的iPSC系。目前的研究重点在于确保转基因的稳定表达，以及优化分化方案，以实现效应细胞的完全且功能成熟的分化。提高治疗性细胞产量和功能的一种策略是使用与预期效应细胞相同谱系来源的iPSC。这些谱系预设的iPSC保留了表观遗传记忆，从而能够更高效地分化为所需表型。为确保临床安全性，在给药前必须清除残留的未分化细胞，通常通过筛选谱系特异性标志物并排除多能性标志物来实现。为进一步增强安全性，可引入自杀开关，以便在给药后清除异常细胞。Para_03异体疗法与工业化规模生产具有独特兼容性（图5c）。它们可以大规模扩增，经过严格的质量控制，并冷冻保存为均一的治疗批次。这使得临床可以立即使用，避免了自体产品固有的延迟，同时扩大了患者的可及性。In vivo programming of therapeutic cellsPara_01体内重编程涉及将基因构建体直接递送至患者体内，以在体内生成治疗性细胞群体。与体外方法相比，该策略避免了细胞分离、扩增和再输注的需求，为治疗提供了更简化的途径。通过实现原位细胞工程，它有望靶向多种细胞类型、组织和器官，克服物理分离和体外工程的限制。此外，体内重编程开启了即用型治疗方案的大门，可降低生产复杂性、减少成本并缩短治疗等待时间。采用非整合型递送方法可进一步降低插入突变相关风险，相较于永久性基因修饰的体外产品具有更高的安全性优势。然而，体内递送的关键挑战在于如何协调能够靶向任何组织的潜力与实现细胞类型特异性的必要性之间的矛盾。有效的递送必须精确靶向目标细胞群体，因为脱靶递送可能稀释治疗效果并损害疗效。目前用于体内递送基因编辑和基因调控元件的策略包括病毒载体、聚合物或脂质纳米颗粒以及类病毒颗粒，每种方法都具有各自独特的优势和挑战。
Fig. 6: In vivo programming of therapeutic cells.
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◉ 病毒递送：慢病毒、腺病毒和腺相关病毒（AAV）载体是体内基因转移最常用的病毒系统，其中第三代腺病毒载体具有最大的载荷容量。◉ 这些载体的表达动力学各不相同。慢病毒载体通过基因组整合支持长期表达。◉ AAV载体能够实现持续数月到数年的表观遗传外表达。◉ 腺病毒载体则驱动短暂表达，持续时间为数天至数周。◉ 非病毒递送：脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和类病毒颗粒正在被开发作为非病毒平台，用于将瞬时表达的遗传物质递送到靶细胞群体。◉ dsDNA表示双链DNA；Gag-Pro-Pol表示特异性抗原-蛋白酶-聚合酶；PEG表示聚乙二醇；RNP表示核糖核蛋白；ssRNA表示单链RNA。Viral delivery for sustained reprogramming
用于持续重编程的病毒递送Para_01腺相关病毒（AAV）由于其相对较低的免疫原性、广泛的组织嗜性和游离型持久存在，成为体内递送治疗性构建体的理想选择。AAV已广泛应用于基因编辑技术中，包括临床试验，以及在动物研究中用于递送嵌合抗原受体（CAR）分子。为了应对AAV载荷容量有限（约4.7 kb）的问题，研究人员采用了较小的基因组编辑器，例如古菌来源的Un1Cas12f1，或使用双AAV载体策略。局部递送方式，例如胸腺内注射，已被探索用于实现向T细胞的优先基因转移，以治疗自身免疫性疾病和感染性疾病。此外，通过衣壳工程改造，AAV载体已实现一定程度的靶向嗜性，例如对T细胞、肌肉细胞和脑细胞的特异性趋向。利用优化的连接子设计，可将高亲和力配体（如T细胞上的CD8）整合到衣壳环状结构中，以保持其结构完整性并最大化靶向效率。AAV还被用于递送可响应外部刺激的小型基因回路；特别是那些可在转录后调控、不依赖辅助蛋白的开关系统，因其遗传片段小而与AAV兼容。Para_02慢病毒载体虽然主要用于体外工程，但由于其较大的载荷容量（可达10 kb），在有效载荷设计上具有更高的灵活性，因此也被探索用于体内应用。慢病毒载体已通过改造表达靶向配体，例如单链可变区片段（scFv）或DARPins，并将其与包膜糖蛋白进行基因融合，以增强细胞特异性。此外，对VSV-G包膜蛋白的突变形式进行了研究，这类突变体可减少与广泛表达的低密度脂蛋白受体的结合，同时保持其融合活性，从而提高了慢病毒靶向的特异性和效率。这些策略已在非人灵长类动物中实现了对T细胞亚群和自然杀伤细胞的选择性体内靶向。然而，由于慢病毒载体具有整合能力，仍存在插入突变的风险，令人担忧。此外，病毒包膜中可能含有宿主来源的膜蛋白，这会引发免疫反应，降低载体在血液循环中的稳定性，并限制重复给药的可行性。Para_03腺病毒载体已被用于递送可调控效应蛋白表达的系统。其中一个例子是递送一种可诱导的IL-12表达系统，该系统的转录激活由蜕皮激素受体控制，并通过口服蜕皮激素类似物维德米克斯触发。该系统被包装在AV5载体中，并直接注射到胶质母细胞瘤患者的肿瘤内，在多种诱导方案中均显示出可行性和良好的耐受性。由于IL-12具有强效作用但全身毒性较高，局部且药物可诱导的表达为其提供了更安全的治疗窗口。Para_04尽管病毒载体方法具有优势，但在基因组编辑应用中，所有基于病毒载体的方法都存在局限性。与mRNA或蛋白质等瞬时递送方式相比，基因编辑工具的持续表达会增加脱靶效应的风险。Nanoparticle delivery systems for transient payloads
用于瞬时载荷的纳米粒子递送系统Para_01脂质纳米颗粒（LNPs）和基于聚合物的纳米颗粒通过递送mRNA，为治疗性蛋白质（如CAR或基因组编辑器）的瞬时体内表达提供了非病毒选择。这些平台避免了基因组整合，从而降低了长期的基因毒性风险。mRNA分子通常利用T7 RNA聚合酶通过体外转录产生，并通过非翻译区序列设计、密码子使用、合成帽结构、poly-A尾以及核苷酸类似物等手段进行优化，以提高其稳定性、降低免疫原性并增强翻译效率。为了延长表达持续时间，目前正在探索自扩增RNA和环状RNA。Para_02从结构上看，脂质纳米颗粒（LNPs）类似于脂质体，通常由可电离的阳离子脂质组成，这类脂质能与带负电荷的核酸形成复合物，并促进内涵体逃逸；此外还包括用于维持颗粒结构的磷脂、用于稳定性和膜融合的胆固醇，以及用于延长循环时间的聚乙二醇化脂质。LNPs具有模块化的配方、可扩展性，并且能够比腺相关病毒（AAVs）承载更长的核酸片段，这使其在体内基因编辑中尤为具有吸引力。将Cas9 mRNA与sgRNA共同封装于LNPs中，已在小鼠和非人灵长类动物的肝脏中实现治疗水平的基因编辑。然而，实现向肝外组织的有效递送仍然是一个主要难题，通常需要基于配体的靶向策略或表面修饰。在一个例子中，采用靶向CD5的LNPs将编码靶向成纤维细胞活化蛋白的嵌合抗原受体（CAR）的mRNA递送至心肌纤维化小鼠模型的T细胞中，导致约20%的脾脏T细胞出现短暂的CAR表达，实现了对成纤维细胞的靶向清除以及心脏功能的恢复。最近，研究人员使用表面修饰抗CD8抗体并携带抗CD19 CAR mRNA的LNPs，在非人灵长类动物中进行给药，实现了肿瘤控制以及在自身免疫动物中短暂的B细胞耗竭，显示出免疫重置效应。Para_03基于聚合物的纳米颗粒在体内生成CAR-T细胞方面也显示出潜力。例如，与CAR mRNA复合并修饰有抗CD8抗体的纳米颗粒能够靶向递送至T细胞，并在淋巴瘤、前列腺癌和乙型肝炎病毒诱发的肝细胞癌的小鼠模型中诱导出治疗反应。其疗效可与体外病毒转导的CAR-T细胞达到的效果相媲美。在另一项研究中，连接了angiopep-2的聚合物纳米颗粒被设计用于穿越血脑屏障，并在小鼠中选择性靶向胶质母细胞瘤细胞，凸显了基于纳米颗粒的递送系统在微创靶向免疫豁免部位方面的潜力。Para_04重要的是，通过纳米粒子介导的mRNA递送实现的瞬时表达，与那些无需或不希望工程化细胞长期存留的治疗场景高度契合。例如，在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病中，即使没有持续的CAR-T细胞活性，也能实现持久缓解，这使得体内瞬时重编程成为此类适应症的一种极具吸引力的策略。Virus-like particles for transient payloads
用于瞬时载荷的病毒样颗粒Para_01病毒样颗粒（VLPs）提供了一种混合解决方案，结合了病毒递送的高效性与非病毒系统的瞬时、非整合特性。VLPs可以被改造用于递送蛋白质、mRNA或核糖核蛋白复合物（RNPs），而无需携带病毒基因组。例如，通过使用蛋白酶可切割的连接子将货物蛋白与逆转录病毒Gag蛋白融合，已构建出工程化的VLPs，从而实现蛋白酶介导的释放，并通过包膜糖蛋白的假型化控制细胞特异性。这些系统已在小鼠肝脏和视网膜中实现了高效的体内碱基编辑，与腺相关病毒（AAVs）相比，脱靶效应更少。进一步的发展使工程化VLPs能够通过Cas蛋白成分和卷曲螺旋适配器招募RNP复合物，递送原位编辑器复合物，实现瞬时的体内递送，脱靶编辑极少，且无外源基因插入风险。通过定向进化优化衣壳蛋白（使用条形码标记的引导RNA追踪有益突变），将RNP的包装和递送效率提高了多达4倍；其中某些突变破坏了病毒基因组包装的相互作用，提高了对合成RNP货物的选择性。为了克服RNP复合物在细胞核内形成与VLP在细胞膜出芽之间的空间分离问题，研究人员对引导RNA进行了改造，添加了RNA适配体和定位信号，以促进其在细胞核与细胞质之间的穿梭并增强RNA稳定性，从而在Leber先天性黑蒙的小鼠模型中实现了基因突变的纠正和视觉功能的恢复。相较于纳米颗粒，VLPs的一个显著优势在于可通过包膜假型化调节其趋向性。目前正积极开展糖蛋白的工程化研究，以精细调控并限制其对特定免疫细胞亚群的趋向性。Para_02充分发挥体内可编程治疗的全部潜力，需要在递送技术方面取得协调进展，并密切关注转化过程中的限制因素。关键挑战包括载体和有效载荷的可规模化、成本效益高的制造；生物分布和持续性的全面表征；以及对脱靶编辑、基因毒性和免疫原性的评估。对于持久存在或整合到基因组中的疗法，长期安全性监测仍然是监管机构的重点。在早期阶段与监管机构密切合作，有助于确保建立适当的检测方法以发现任何 unintended 效应，并明确所需的长期监测内容。解决上述所有问题，对于将体内重编程安全地转化为临床应用至关重要。ConclusionsPara_01可编程细胞疗法正逐渐成为精准医学的核心支柱，能够针对多种疾病实现动态的、基于特定环境的干预。尽管CAR-T细胞疗法已证明了工程化细胞在临床上的可行性，但下一代方法旨在提高特异性、安全性、持久性和可及性。目前的研究工作集中在整合逻辑门控的决策机制和多层调控系统，使治疗性细胞能够解读复杂的信号，并以可控且适应性的方式作出响应。与此同时，利用可扩展的同种异体干细胞来源，并推进更精确的体外重编程技术，对于扩大可及性、减轻生产负担并提高细胞产品的安全性至关重要。临床中的挫折凸显了严格安全设计的重要性。例如，最近一例因通过PiggyBac介导将CAR整合到同种异体造血干细胞中而引发T细胞淋巴瘤的病例，突显出对更安全载体系统和更严格质量控制措施的迫切需求。随着合成回路日益复杂，在确保性能的同时也必须考虑其可制造性，以保障临床应用的可靠性。展望未来，向体内重编程的转变——即在患者体内直接生成治疗性细胞——为扩大可及性和简化递送方式提供了一条极具前景的路径。朝这一方向迈出的重要一步是，利用脂质纳米颗粒介导的基因编辑工具递送，成功治疗了一名患有罕见代谢疾病的儿童，修复了其肝脏中表达的致病基因。尽管仍需进一步研究以确认长期安全性与编辑准确性，并将递送范围扩展至肝脏以外的组织，但该案例充分展示了体内可编程疗法的潜力，并为治疗类似的单基因遗传病带来了希望。Para_02与此同时，使能技术仍在不断改进。高效的原位编辑器现在在体外修饰的人多能干细胞中已实现超过75%的编辑效率，而CRISPR相关转座酶变体则能够高效、特异性地整合大型遗传元件，且不产生双链断裂，从而降低了意外插入、缺失或染色体重排的风险。在人类细胞中进行的定向进化正在产生性能更优的蛋白质变体，包括对小分子响应更有效的四环素类转录因子。与此同时，一篇预印本论文展示了人工智能（AI）在加速新型生物分子设计以及提升基因组编辑工具（包括下一代CRISPR系统）有效性方面的潜力。最终，合成生物学、基因编辑、人工智能驱动的设计以及精准递送技术的融合，将推动开发出越来越先进、可编程的疗法，以适应多种多样的疾病图景。
2026-08-01
数据洞察 | 医药前沿追踪
环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析
环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。
数据速览
46,574
2020–2025年已识别环肽结构数
25%
FDA已批准肽类药物中环肽占比
53亿美元
环肽市场规模预计2032年
22
本文收录的临床阶段候选药物
一、研究趋势总览（2006—2025）
2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。
图 1
(B) 主要国家/地区发文量分布
(D) 2020—2025年主要治疗领域分布
(A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。
二、环肽的结构分类与成环策略
上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。
按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。
图 2
环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。
五种主要成环策略的对比
成环策略
构象刚性 vs 柔性
代谢弱点的引入/消除
整体代谢稳定性
合成复杂度
可放大性/可制造性
头尾环化(Head-to-tail)
骨架完全闭环，全局刚性最高
消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割
很高
中等（存在低聚风险）
优秀；兼容固相合成，已临床验证
侧链-尾环化(Side-to-tail)
中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性
N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点
中—高（取决于连接类型）
中等（需正交保护）
良好；可常规放大用于先导优化
头-侧环化(Head-to-side)
中等刚性，方向性约束
C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定
中等
中等
中等
侧-侧环化(Side-to-side)
仅局部刚性，整体柔性较高
两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定
低—中
多变（取决于连接类型）
多变
混合策略(Mixed)
预组织程度最高，存在过度刚性风险
多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径
很高
高（通常为多步合成）
较差—中等
图 3
(A) 已识别环肽按类型的分布
(B) 已识别环肽按成环类型的分布
(C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图）
(A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。
分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。
三、化学修饰与偶联策略
成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。
环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。
图 4
(A) 带有特定化学修饰的环肽分布
(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图）
(A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。
常见化学修饰及其意义
修饰类型
主要意义
甲基化 (Methylation)
提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性
糖基化 (Glycosylation)
改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性
脂质化 (Lipidation)
提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性
磷酸化 (Phosphorylation)
影响肽构象及与靶蛋白的相互作用
硫酸化 (Sulfation)
增强受体结合并改善水溶性
PEG化 (PEGylation)
降低肾清除率；延长循环半衰期
四、理化性质与“类药性”边界
结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。
经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。
图 5
(A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例
(B) 同时违反规则数量的分布
环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。
图 6
(A) 氢键供体数分布（按肽类型）
(B) 氢键受体数分布（按肽类型）
(C) 可旋转键数分布（按肽类型）
(D) 极性表面积分布（按肽类型）
(E) LogP分布（按肽类型）
(F) pKa分布（按肽类型）
按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。
图 7
(A) 氢键供体数分布（按成环类型）
(B) 氢键受体数分布（按成环类型）
(C) 可旋转键数分布（按成环类型）
(D) 极性表面积分布（按成环类型）
(E) LogP分布（按成环类型）
(F) pKa分布（按成环类型）
按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。
头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Ų区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。
图 8
(A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层）
(B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层）
环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。
MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。
五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律
确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。
口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。
图 9
环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。
在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。
图 10
环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。
大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。
图 11
环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。
热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。
图 12
(A) 各给药途径环肽相关发文量分布
(B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025）
(A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。
六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案
上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。
环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。
突破口服递送障碍的三个层次
层级
代表策略
典型技术/案例
分子设计层面
骨架修饰与非天然氨基酸
N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物
分子设计层面
脂质化与前药策略
Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团
分子设计层面
变色龙设计（分子内氢键）
环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究
分子设计层面
AI与计算预测
CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选
制剂与辅料层面
脂基递送系统
自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证
制剂与辅料层面
聚合物纳米粒/黏膜黏附
PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽
制剂与辅料层面
肠溶/pH响应包衣
智能聚合物按肠段释放，减少提前降解
制剂与辅料层面
酶抑制剂/渗透促进剂共制剂
MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准
器械/平台层面
可摄入微针/生物药物装置
SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置
器械/平台层面
高速/对流递送胶囊
高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露
器械/平台层面
转运体利用与仿生偶联
胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取
目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。
七、临床阶段代表性环肽候选药物
分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。
药物（研发代号）
适应症
分子量(g/mol)
靶点
给药途径
临床试验编号(NCT)
阶段/状态
企业/机构
ALXN2420
肢端肥大症
未公开
生长激素受体
S.C.
NCT07037420
II期/招募中
Alexion（美国）
AMY-101(Compstatin 40)
牙龈炎
1,789.10
补体C3
牙龈内注射
NCT03694444
II期/已完成
Amyndas（美国）
Balixafortide(POL6326)
转移性胰腺导管腺癌
1,864.10
CXCR4
I.V.
NCT06981806
I期/招募中
Spexis（瑞士）
BT1718
晚期实体瘤
3,511.40
微管蛋白
I.V.
NCT03486730
II期/已完成
Bicycle Therapeutics（英国）
BT5528
EphA2阳性晚期实体瘤
4,403.14
EphA2
I.V.
NCT04180371
II期/进行中
Bicycle Therapeutics（英国）
BT7480
Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤
7,200.00
Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫）
I.V.
NCT05163041
II期/进行中
Bicycle Therapeutics（英国）
CAP-232(TT-232)
肾细胞癌
947.14
生长抑素受体(SSTR1/4)
I.V.
NCT00422786
II期/已完成
Thallion（加拿大）
Certepetide(LSTA1)
转移性PDAC
989.09
αv整合素/NRP-1
I.V.
NCT05042128
II期/进行中
Lisata Therapeutics（美国）
Dolcanatide(SP-333)
阿片诱导性便秘；结直肠癌预防
1,681.89
GC-C（鸟苷酸环化酶-C）
口服
NCT01983306；NCT03300570
II期已完成；I期已完成
Bausch Health（加拿大）
Icotrokinra(JNJ-77242113)
银屑病关节炎；溃疡性结肠炎
1,898.17
IL-23受体
口服
NCT06878404；NCT07196748
III期/招募中（两项）
强生（美国）
Lonodelestat(POL6014)
囊性纤维化
1,478.73
人中性粒细胞弹性蛋白酶
吸入
NCT03748199
II期/已完成
Santhera（瑞士）
MK-0616
高胆固醇血症
1,722.09
PCSK9
口服
NCT06492291
III期
默克（美国）
Noraramtide(BHV-1100)
多发性骨髓瘤
4,633.11
CD38
I.V.
NCT04634435
I期/已完成
Biohaven；Dana Farber（美国）
Paluratide(LUNA18)
KRAS突变实体瘤
1,437.68
RAS蛋白
口服
NCT05012618
I期/进行中
中外制药（日本）
PL8177
溃疡性结肠炎
996.13
黑皮质素-1受体
口服（肠道限定）
NCT05466890
II期/进行中
Palatin Technologies（美国）
PL9643
干眼症
未公开
黑皮质素受体(MC1R-5R)
眼用溶液
NCT05201170
III期/已完成
Palatin Technologies（美国）
Rusfertide(PTG-300)
真性红细胞增多症
2,441.96
铁调素调节蛋白(Ferroportin)
S.C.
NCT05210790
III期/进行中
Protagonist Therapeutics（美国）
Solnatide(AP301)
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
1,923.10
ENaC（上皮钠通道）
吸入
NCT03567577
II期
APEPTICO（奥地利）
Sulanemadlin(ALRN-6924)
晚期实体瘤、淋巴瘤
1,930.25
MDM2/MDMX（p53激活）
I.V.
NCT02264613
II期/已完成
Aileron Therapeutics（美国）
VT1021
胶质母细胞瘤
未公开
CD36/CD47
I.V.
NCT03970447
III期/招募中
Vigeo Therapeutics（美国）
Zelenectide Pevedotin(BT8009)
Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌
4,171.00
Nectin-4
I.V.
NCT04561362；NCT06225596
II期进行中；III期招募中
Bicycle Therapeutics（英国）
Zolucatetide(FOG-001)
Wnt通路激活的实体瘤
2,076.40
β-catenin−TCF4相互作用
I.V.
NCT05919264
II期/招募中
Parabilis Medicines（美国）
从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。
八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准
临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。
已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。
药物（商品名）
分子量(g/mol)
LogP
极性表面积(Ų)
H键受体
H键供体
预测毒性分级(EPA)
LD50(mg/kg)
雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo)
1226.39
−5.447
366.42
25
13
III
1438
莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda)
2159.53
−6.742
942.64
52
43
I
9.92
扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq)
NR
NR
NR
NR
NR
I
10.4
伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis)
1214.62
1.85
278.8
23
5
III
1160
塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree)
1117.31
−3.175
497.76
27
20
III
1193.53
溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi)
1025.16
−1.14
376.47
24
15
III
1728.05
177Lu-DOTATATE (Lutathera)
1609.55
NR
NR
NR
NR
NR
NR
普利地泮 Plitidepsin (Aplidin)
1110.34
1.0003
284.74
22
4
III
1750.18
普卡那肽 Plecanatide (Trulance)
1681.89
−5.693
819.33
44
26
I
15.5
伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi)
868.94
4.171
203.6
15
3
III
3139.78
格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier)
766.91
3.935
203.6
15
3
III
3514.21
奥利万星 Oritavancin (Orbactiv)
1793.1
2.651
560.98
36
22
III
2474.05
特利加压素 Terlipressin (Glypressin)
1227.38
−7.085
563.45
31
21
I
8.01
利那洛肽 Linaclotide (Linzess)
1526.75
−6.127
725.71
36
21
I
14.66
帕瑞肽 Pasireotide (Signifor)
1047.21
2.712
281.2
19
11
III
848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53
与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。
药物（研发代号）
分子量(g/mol)
LogP
极性表面积(Ų)
H键受体
H键供体
AMY-101 (Compstatin 40)
1789.1
−2.828
692.35
41
25
Balixafortide (POL6326)
1864.1
−10.582
756.46
45
28
BT1718
3511.4
−3.405
1207.3
78
27
CAP-232 (TT-232)
947.14
0.451
376.58
19
15
Certepetide (LSTA1)
989.09
−8.305
509.32
28
18
Dolcanatide (SP-333)
1681.89
−5.693
819.33
44
26
Icotrokinra (JNJ-77242113)
1898.17
−1.911
709.17
42
24
Lonodelestat (POL6014)
1478.73
−4.755
NR
34
17
Paluratide (LUNA18)
1437.68
2.742
270.09
24
3
Rusfertide (PTG-300)
2441.96
−0.894
NR
55
33
Solnatide (AP301)
1923.10
−13.017
861.1
50
31
Sulanemadlin (ALRN-6924)
1930.25
0.051
674.43
43
25
Zolucatetide (FOG-001)
2076.4
3.014
NR
43
20中位值1826.6−2.82700.764325
对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Ų；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。
九、临床开发中的成功与失败案例
理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。
环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。
年代
代表性获批药物
治疗领域
1940s—1970s
杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958）
抗菌感染
1980s—2010s
奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰）
内分泌、心血管
2020—2023
塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病）
代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌
值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。
药物
结果
关键原因
Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂）
在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益
结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭
罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂）
尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物
该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制
十、未来发展方向
Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。
方向
关键技术/平台
意义
提升口服生物利用度与细胞穿透性
N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计
解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈
AI驱动的从头设计
变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta）
大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选
基因编码与展示技术发现平台
mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库
支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子
拓展可成药蛋白质组
针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点
已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例
新型环化与稳定化技术
正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化
提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性
多功能偶联平台
肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联）
从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台
此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。
十一、结论
综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。
环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。
展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。
大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。
原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0）
数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。
说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。
2026-07-28
消化系统常用药规范使用汇总
（基于2024-2026年国内外最新指南及权威著作）
涵盖：食管·胃·肠道·肝脏·胆道·胰腺·腹膜肠系膜·功能性胃肠病
目 录
一、食管疾病用药
1.1 胃食管反流病（GERD）用药
1.2 嗜酸性食管炎（EoE）用药
1.3 贲门失弛缓症用药
二、胃部疾病用药
2.1 消化性溃疡用药
2.2 慢性胃炎用药
2.3 幽门螺杆菌根除方案
2.4 功能性消化不良用药
2.5 上消化道出血用药
三、肠道疾病用药
3.1 炎症性肠病（IBD）用药
3.2 肠道感染用药
3.3 便秘用药
3.4 腹泻用药
四、肝脏疾病用药
4.1 病毒性肝炎抗病毒用药
4.2 保肝利胆用药
4.3 肝硬化及并发症用药
4.4 自身免疫性肝病用药
五、胆道疾病用药
5.1 胆石症与胆囊炎用药
六、胰腺疾病用药
6.1 急性胰腺炎用药
6.2 慢性胰腺炎与胰酶替代治疗
七、腹膜及肠系膜疾病用药
7.1 自发性细菌性腹膜炎用药
八、功能性胃肠病用药
8.1 肠易激综合征（IBS）用药
附录：主要参考指南与文献来源
一、食管疾病用药1.1 胃食管反流病（GERD）用药
【疾病概述】胃食管反流病（GERD）指胃十二指肠内容物反流至食管引起的不适症状和/或并发症。全球患病率约13%-20%，中国约3%-8%。典型症状包括烧心和反流，非典型表现包括胸痛、慢性咳嗽、咽喉异物感等。ACG 2022指南及2024 DGVS指南强调，PPI为一线治疗药物。1.1.1 质子泵抑制剂（PPIs）
【机制】不可逆抑制胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶（质子泵），阻断胃酸分泌的最终共同通路，抑制基础和刺激后胃酸分泌>90%。需在餐前30-60分钟服用，使药物在泵激活时达到峰浓度。
表1-1 常用PPI药物药代动力学比较
药物名称
口服生物利用度
起效时间（天）
抑酸强度（相对值）
代谢途径
半衰期（h）
标准剂量（mg/d）
特殊说明
奥美拉唑Omeprazole
35%-60%（重复给药↑）
1-3
1.0
CYP2C19CYP3A4
0.5-1
20
第一代PPI；CYP2C19基因多态性影响显著
兰索拉唑Lansoprazole
80%-85%
1-3
1.2
CYP2C19CYP3A4
1.0-2.0
30
食物显著减少吸收；餐前空腹服
泮托拉唑Pantoprazole
77%
1-3
1.0
CYP2C19CYP3A4（硫酸化结合）
1.0-1.5
40
CYP450相互作用最少；肝损无需调整剂量
雷贝拉唑Rabeprazole
52%
1
1.5-2.0
非酶降解+CYP2C19+CYP3A4
1.0-2.0
20
起效最快；受CYP2C19影响最小
艾司奥美拉唑Esomeprazole
64%-89%
1-3
1.5-2.0
CYP2C19CYP3A4
1.0-1.5
40
奥美拉唑S-异构体；抑酸作用最强
安奈拉唑Anaprazole
可参考
1-2
等效
CYP450（低亲和力）
—
20-40
2026版老年人共识推荐长期用药优选；药物相互作用低
【适应症】GERD（糜烂性食管炎与非糜烂性反流病）、消化性溃疡、Hp根除、卓-艾综合征、NSAIDs相关性溃疡预防、上消化道出血内镜治疗后、Barrett食管。
表1-2 PPIs 临床应用要点
项目
内容
禁忌症
已知对PPI过敏者；与利匹韦林（RPV）合用禁用于艾司奥美拉唑/奥美拉唑
常见不良反应
头痛(5%-10%)、腹泻(3%-7%)、恶心(2%-4%)、腹胀、便秘；多为轻度和一过性
严重不良反应
艰难梭菌感染（OR 1.4-2.7）、社区获得性肺炎（OR 1.2-1.5）、骨质疏松性骨折（长期>1年）、低镁血症（长期>3月）、急性间质性肾炎（罕见但致命）、维生素B12缺乏（长期>2年）、胃底腺息肉
药物相互作用
氯吡格雷（奥美拉唑/艾司奥美拉唑显著降低其抗血小板活性，推荐使用泮托拉唑或雷贝拉唑）；甲氨蝶呤（高剂量时升高其血药浓度）；利福平（加速PPI代谢）；酮康唑/伊曲康唑（PPI升高胃pH降低其吸收）；地高辛（PPI升高pH增加其吸收）
特殊人群
孕妇：奥美拉唑（B类），其他PPI慎用；哺乳期：缺乏充分数据，慎用；老年人：2026共识推荐安奈拉唑为长期用药优选；肝功能Child-Pugh C：奥美拉唑/艾司奥美拉唑减量至20mg/d
停药管理
长期使用（>8周）应逐渐减量，避免反跳性胃酸高分泌；每周减量50%，2-4周后停药
1.1.2 H2受体拮抗剂（H2RAs）
表1-3 H2RAs药物比较
药物名称
口服生物利用度
起效时间
抑酸强度（相对值）
半衰期(h)
标准剂量
代谢/排泄
西咪替丁Cimetidine
60%-70%
30-60min
1.0
1.5-2.3
400mg bid或800mg qn
肝脏代谢；肾脏排泄；CYP450抑制剂
雷尼替丁Ranitidine
50%
30-60min
4-10
2.0-3.0
150mg bid或300mg qn
2019年因NDMA杂质全球撤市
法莫替丁Famotidine
40%-45%
30-60min
20-50
2.5-4.0
20mg bid或40mg qn
30%肝脏代谢；70%原型经肾排泄
尼扎替丁Nizatidine
>90%
30-60min
4-10
1.0-2.0
150mg bid或300mg qn
肝脏代谢；>90%经肾排泄
【临床定位】H2RA抑酸效果弱于PPI，起效快但易产生耐受（连续用药2周后抑酸效果下降50%）。适用于：轻症GERD、PPI不耐受、夜间酸突破（睡前加用）、除菌后对症治疗。法莫替丁为当前临床首选H2RA。
【不良反应】西咪替丁可致男性乳房发育、阳痿（抗雄激素效应）、意识模糊（老年/肝肾损）；法莫替丁不良反应最少，CYP450无抑制。1.1.3 促胃肠动力药
表1-4 促胃肠动力药比较
药物名称
作用机制
用法用量
适应症
注意事项
莫沙必利Mosapride
选择性5-HT4受体激动剂
5mg tid餐前口服
GERD辅助治疗功能性消化不良
不影响QTc间期；无锥体外系反应；优于甲氧氯普胺
多潘立酮Domperidone
外周多巴胺D2受体拮抗剂
10mg tid餐前15-30min
GERD辅助治疗功能性消化不良恶心呕吐
心脏性猝死风险↑（QTc延长、室性心律失常）；年龄>60岁、日剂量>30mg时风险显著增加；不建议常规使用
甲氧氯普胺Metoclopramide
中枢+外周D2受体拮抗剂；5-HT3拮抗剂；5-HT4激动剂
5-10mg tid餐前30min
胃轻瘫、顽固性GERD（短期<12周）
锥体外系反应（尤其儿童/青年）；迟发性运动障碍（不可逆）；FDA黑框警告
1.1.4 GERD阶梯治疗策略
表1-5 GERD阶梯治疗策略（基于ACG 2022/2024 DGVS指南）
治疗阶段
方案
疗程
推荐等级
第一步：生活方式干预
抬高床头15-20cm；睡前3h禁食；减重（BMI>25者）；戒烟；避免高脂/巧克力/咖啡/酒精/酸性食物
长期
强推荐（ACG）
第二步：药物初始治疗
标准剂量PPI qd（早餐前30-60min）+/-莫沙必利辅助
糜烂性食管炎LA-B级：4周LA-C/D级：8周；NERD：4周
强推荐
第三步：减量维持
降至最小有效剂量维持；或按需治疗（on-demand）
长期
推荐
第四步：难治性GERD
PPI bid（早餐前+晚餐前）；或更换PPI品种；难治性行pH-阻抗监测排除功能性烧心
8-12周
推荐
外科干预
腹腔镜胃底折叠术（Nissen）
—
PPI有效但不愿长期服药者；PPI难治但有明确酸反流证据者
1.2 嗜酸性食管炎（EoE）用药
【疾病概述】嗜酸性食管炎（EoE）是食管慢性免疫/抗原介导的Th2型炎症性疾病，以食管上皮嗜酸性粒细胞浸润（≥15 eos/HPF）为特征。临床表现为吞咽困难、食物嵌塞。全球患病率约0.5-1/1000，逐年上升。2024 DGVS指南及AGA指南推荐PPI、局部糖皮质激素、饮食干预三大治疗手段。
表1-6 EoE治疗药物汇总
药物类别
药物名称
用法用量
机制
疗效数据
注意事项
PPI（一线）
艾司奥美拉唑20-40mg bid
持续8-12周后评估
抑制IL-4/IL-13介导的eotaxin-3表达；非仅抑酸效应
组织学缓解：30%-50%
PPI应答型EoE约占30%
局部糖皮质激素（一线/二线）
氟替卡松吸入剂（吞服，勿吸入）880-1760μg/d
bid，饭后躺前服用，禁水禁食30min
抑制Th2炎症反应：↓IL-5、IL-13、eotaxin-3
组织学缓解：60%-80%
口腔念珠菌感染(5%-15%)；首选用于合并哮喘者
局部糖皮质激素
布地奈德粘稠混悬液1mg bid或布地奈德口崩片1mg bid
同上
同上
相当
欧洲获批口崩片；中国可用混悬液
生物制剂
度普利尤单抗（Dupilumab）300mg SC qw
长期维持
抗IL-4Rα单抗；阻断IL-4/IL-13通路
组织学缓解：60%-80%吞咽困难↓
FDA 2022获批；结膜炎(10%)；注射部位反应
饮食干预
六食物剔除饮食（牛奶、小麦、鸡蛋、大豆、坚果/花生、鱼/贝类）
6周后逐步重新引入
去除食物抗原刺激
组织学缓解：38%-54%
需营养师指导；内镜监测；依从性挑战
1.3 贲门失弛缓症用药
表1-7 贲门失弛缓症药物治疗
药物
用法
机制
疗效
临床应用定位
硝苯地平Nifedipine
10-20mg舌下含服餐前30min
L型钙通道阻滞剂；松弛LES平滑肌
短期改善50%-70%；长期效果欠佳
桥接治疗（等待POEM/Heller术）；不能耐受侵入治疗者
硝酸异山梨酯Isosorbide dinitrate
5-10mg舌下含服餐前15min
NO供体；松弛LES平滑肌
短期改善：53%-87%；头痛（30%）限制使用
同硝苯地平；头痛为常见不良反应
肉毒毒素注射Botulinum toxin A
100U LES内四处注射（内镜下）
抑制乙酰胆碱释放（突触前阻断）
1月有效率：80%-85%1年有效率：40%-50%
年龄>50岁不适合手术者首选；效果持续6-12月需重复；可能增加后续肌切开术难度
【重要提示】贲门失弛缓症药物治疗仅为对症和姑息性治疗。POEM（经口内镜下肌切开术）和Heller肌切开术为治愈性治疗，推荐为一线方案。药物治疗仅作为桥接治疗或无法耐受侵入性手术者的选择。
二、胃部疾病用药2.1 消化性溃疡（PUD）用药
【疾病概述】消化性溃疡指胃/十二指肠黏膜肌层以下的缺损，主要病因包括Hp感染（70%-90%十二指肠溃疡，50%-70%胃溃疡）、NSAIDs/阿司匹林（15%-30%）、少见病因（卓-艾综合征、Crohn病、巨细胞病毒感染等）。Hp感染后终生风险为10%-20%。治疗原则：(1) 去除病因（Hp根除/停用NSAIDs）；(2) 抑酸促进愈合；(3) 并发症处理。
表2-1 消化性溃疡治疗药物汇总
药物类别
代表药物
机制
用法用量
溃疡愈合率（4周）
关键警示
PPI（一线首选）
艾司奥美拉唑40mg qd
不可逆抑制H⁺/K⁺-ATP酶
DU: 4周GU: 6-8周
DU: 85%-95%GU: 75%-85%
长期使用风险见GERD节
H2RA（二线）
法莫替丁40mg qn
竞争性抑制H2受体
DU: 4-8周GU: 6-12周
DU: 75%-85%GU: 70%-80%
易产生耐受（2周后↓50%）
黏膜保护剂
硫糖铝Sucralfate1g qid
酸性pH下形成保护膜覆盖溃疡面结合生长因子
DU: 4-8周GU: 6-12周
DU: 75%-80%GU: 70%-75%
餐前1h及睡前服；含铝，肾损者蓄积；便秘(2%)
黏膜保护剂
枸橼酸铋钾Bismuth K Citrate220mg bid（按铋计）
溃疡面形成保护膜+刺激前列腺素+弱抗Hp活性
辅助根除Hp
辅助用药
铋蓄积（>8周禁用）；黑便（无害，需与出血鉴别）；黑舌(少见)
前列腺素类似物
米索前列醇Misoprostol200μg qid
补充前列腺素E1（促进黏液/HCO₃⁻分泌+黏膜血流）
NSAIDs溃疡预防
NSAIDs溃疡减少40%-50%
腹泻(13%-30%)限剂量；子宫收缩→流产；孕妇绝对禁忌！
新型P-CAB
伏诺拉生Vonoprazan20mg bid（根除）20mg qd（GERD）
钾离子竞争性酸阻滞剂；可逆性抑制质子泵
根除Hp：7dGERD：4周
效果非劣效于PPI；酸环境稳定
抑酸作用强且稳定；不受食物/CYP2C19影响
2.2 慢性胃炎用药
【疾病概述】慢性胃炎指各种病因引起的胃黏膜慢性炎症。Hp感染是最常见原因（中国感染率约40%-60%）。根据悉尼系统和OLGA/OLGIM分级进行胃癌风险分层。2024版中国慢性胃炎诊疗指南强调：Hp阳性者均推荐根除治疗；高级别上皮内瘤变需内镜下治疗。
表2-2 慢性胃炎分型治疗策略
胃炎类型
治疗策略
具体方案
疗程
监测
Hp阳性慢性萎缩性胃炎
Hp根除+黏膜保护
铋剂四联疗法14天+瑞巴派特/替普瑞酮/叶酸
Hp根除：14天黏膜保护：3-6个月
OLGA/OLGIM III-IV：每1-2年胃镜
Hp阴性慢性非萎缩性胃炎
对症治疗
铝碳酸镁/硫糖铝+/-促动力药
按需/短期
无需常规监测
自身免疫性胃炎
维生素B12替代
羟钴胺1mg im qd×1周→qw×1月→qm维持
终身
每年胃镜；血清胃泌素+胃蛋白酶原；缺铁性贫血监测
NSAIDs相关性胃炎
停药或减量+胃黏膜保护
PPI+硫糖铝/米索前列醇（见2.1节）
取决于NSAIDs使用时间
根据NSAIDs使用持续时间决定
2.3 幽门螺杆菌（Hp）根除方案
【核心原则】根据2022中国Hp感染治疗指南（第六次全国共识）及马斯特里赫特VI共识（2022），Hp根除治疗应基于当地耐药率选择方案。中国克拉霉素耐药率>20%-40%，左氧氟沙星耐药率>30%-50%，甲硝唑耐药率>60%-80%。因此，铋剂四联疗法为经验治疗的基石方案。
表2-3 Hp根除推荐方案汇总
方案名称
药物组成
用法
疗程
根除率（ITT）
推荐级别
铋剂四联（经典方案）
PPI标准剂量bid+铋剂220mg bid+阿莫西林1g bid+克拉霉素500mg bid
餐后服用
14天
85%-92%
一线首选（强推荐）
铋剂四联（青霉素过敏替代）
PPI标准剂量bid+铋剂220mg bid+甲硝唑400mg qid+四环素500mg qid
餐后服用
14天
80%-88%
青霉素过敏首选
铋剂四联（左氧氟沙星方案）
PPI标准剂量bid+铋剂220mg bid+阿莫西林1g bid+左氧氟沙星200mg bid或500mg qd
餐后服用
14天
80%-87%
二线治疗（左氧耐药率高地区慎用）
铋剂四联（呋喃唑酮方案）
PPI标准剂量bid+铋剂220mg bid+阿莫西林1g bid+呋喃唑酮100mg bid
餐后服用
14天
88%-95%
高耐药地区优选
P-CAB铋剂四联
伏诺拉生20mg bid+铋剂220mg bid+阿莫西林1g bid+克拉霉素500mg bid
餐后服用
7-14天
88%-93%
新型方案（2024年指南纳入）
高剂量二联（HDDT）
PPI标准剂量bid+阿莫西林750mg qid或1g tid
—
14天
80%-86%
简化方案（备选）
【2024年新进展】伏诺拉生为基础的铋剂四联方案已被国内多中心RCT（2023-2024）证实非劣效于PPI四联，且在克拉霉素高耐药人群中可能更优。根除后确认：尿素呼气试验（UBT）在停药至少4周后进行。根除失败后的挽救治疗应避免重复使用已使用的抗生素（尤其克拉霉素、左氧氟沙星），建议基于药敏试验选择方案。
2.4 功能性消化不良（FD）用药
表2-4 功能性消化不良（FD）用药推荐
FD亚型
药物类别
药物名称
用法
机制
推荐级别
EPS（上腹痛综合征）
PPI
艾司奥美拉唑20-40mg qd
4-8周
抑酸→减少十二指肠酸暴露
一线（强推荐）
EPS
H2RA
法莫替丁20mg bid
4-8周
抑制胃酸分泌
二线
EPS
胃黏膜保护剂
替普瑞酮50mg tid瑞巴派特100mg tid
4-8周
促进黏液分泌+改善黏膜血流
辅助
PDS（餐后不适综合征）
促动力药
莫沙必利5mg tid多潘立酮10mg tid
4-6周
促进胃排空+改善胃容受性
一线（强推荐）
PDS
阿考替胺Acotiamide
100mg tid餐前服
4-8周
M1/M2受体拮抗剂+AChE抑制剂；改善胃容受性舒张
一线（日本/中国指南推荐）
EPS+PDS
中药/中成药
枳术宽中胶囊香砂养胃丸气滞胃痛颗粒
按说明书
多靶点综合调节
辅助治疗（中国指南推荐）
难治性FD
低剂量三环类抗抑郁药
阿米替林25-50mg qn
≥12周
中枢内脏敏感性↓（非抗抑郁效应）
二线（EPS优于PDS）
2.5 上消化道出血用药
【核心原则】上消化道出血（UGIB）为消化科最常见急症，年发病率约67-103/10万，病死率约2%-10%。初始处理应遵循ABC复苏原则，同步进行风险评估（Glasgow-Blatchford评分决定住院必要性、Rockall评分评估预后）。内镜在24h内完成（血流动力学不稳定者<12h）。
表2-5 上消化道出血药物治疗汇总
药物类别
药物名称
用法用量
适应症
循证依据
大剂量PPI
艾司奥美拉唑80mgIV bolus + 8mg/h持续输注×72h
高危溃疡内镜治疗后（Forrest Ia-IIb）
再出血率↓60%；死亡率↓
Cochrane系统综述：NNT=9（预防再出血）；2021 ESGE强推荐
标准剂量PPI
常规PPI标准剂量IV/PO bid×72h→qd口服
Forrest IIc-III溃疡
再出血率低；促进溃疡愈合
ESGE推荐
生长抑素/奥曲肽
生长抑素250μg IVbolus+250μg/h输注奥曲肽50μg IV bolus+25-50μg/h输注
食管胃底静脉曲张破裂出血（联合内镜套扎+抗生素预防）
门脉压力↓25%-30%；早期控制率80%-85%
基于Baveno VII共识(2022)；AASLD/BSG推荐
特利加压素Terlipressin
首剂2mg IV bolus→1-2mg q4-6h IV
食管胃底静脉曲张破裂出血+肝肾综合征
优于生长抑素控制率↑死亡率↓
Baveno VII推荐；禁忌：缺血性心血管病、严重外周血管病
抗生素（静脉曲张出血时常规使用）
头孢曲松1g qd IV或诺氟沙星400mg bid PO×7天
肝硬化伴静脉曲张出血（无论有无腹水）
感染率↓60%；再出血率↓；死亡率↓
Baveno VII/ESGE推荐；强力推荐7天抗生素预防
氨甲环酸Tranexamic acid
1g IV q6-8h
临床应用存在争议
HALT-IT试验（2020）：不降低死亡率；VTE略有增加
不推荐常规使用（2021 ESGE）
三、肠道疾病用药3.1 炎症性肠病（IBD）用药
【疾病概述】IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），为慢性复发性肠道免疫介导性疾病。中国IBD发病率逐年上升，2025版中国IBD患者共识强调了达标治疗（Treat-to-Target）策略的重要性——临床缓解+内镜缓解（黏膜愈合）为治疗目标。3.1.1 氨基水杨酸制剂（5-ASA）
表3-1 氨基水杨酸制剂（5-ASA）药物汇总
药物名称
剂型/释放部位
标准剂量
适应症
药代动力学特点
美沙拉嗪（美沙拉秦）Mesalamine
pH依赖性释放（pH>7溶解）→远端回肠+结肠
UC活动期：3-4g/d缓解期：1.5-2g/d
轻中度UC（一线）CD（疗效有限）
口服75%达结肠；局部乙酰化失活
美沙拉嗪缓释颗粒（Pentasa®）
乙基纤维素微球→十二指肠至结肠全消化道释放
同上
广泛型CD（中度）全结肠型UC
50%在十二指肠-空肠释放
美沙拉嗪MMX多基质系统（Lialda/Mezavant）
亲脂+亲水基质→全结肠释放
UC活动期：2.4-4.8g qd
全结肠型UC（方便qd服用）
延迟释放至全结肠
巴柳氮Balsalazide
前药→被结肠细菌偶氮还原酶裂解为5-ASA
活动期：6.75g/d（=美沙拉嗪2.4g）
轻中度UC
99%到达结肠
奥沙拉嗪Olsalazine
5-ASA二聚体→结肠细菌裂解
1-3g/d
轻中度UC
98%在结肠被裂解为2分子5-ASA
柳氮磺吡啶Sulfasalazine
5-ASA+磺胺吡啶（载体）→偶氮键被结肠细菌还原裂解
3-4g/d
UC+关节病变+外周关节炎
磺胺吡啶导致不良反应（40%）：恶心、头痛、皮疹、精子减少
美沙拉嗪灌肠液
局部给药（直肠）
1-4g qn保留灌肠
左半结肠/直肠UC
高浓度局部药物浓度
美沙拉嗪栓剂
局部给药（直肠）
500mg-1g bid-tid
直肠炎型UC
直肠局部药物浓度最高
3.1.2 糖皮质激素
表3-2 IBD糖皮质激素药物汇总
药物名称
途径
用法用量
代谢特点
适应症
关键安全信息
泼尼松Prednisone
口服
0.5-1mg/kg/d（通常40-60mg/d）缓解后每1-2周减5-10mg
肝脏转化为泼尼松龙（活性型）
中重度UC/CD（诱导缓解，不用于维持）
全身不良反应：感染、骨质疏松、糖尿病、高血压、青光眼、肾上腺抑制
甲泼尼龙Methylprednisolone
静脉
40-60mg/d IV→转为口服
直接活性型；不需肝转化
重度UC/CD（住院患者）
同上；肝功不全也适用
布地奈德Budesonide
口服
9mg qd×8周→6mg/d维持max 12周
肝首过效应>90%；全身生物利用度仅10%-15%
轻中度回盲部/升结肠CD（不适用于远端结肠或UC）
全身不良反应显著少于全身激素；撤药时可能肾上腺抑制
布地奈德MMX（Cortiment®）
口服
9mg qd（MMX结肠释放技术）
结肠靶向释放+高肝首过效应
轻中度UC（全结肠型）
UC适应证；全身不良反应低于全身激素
二丙酸倍氯米松Beclomethasone dipropionate
口服
5mg/d
肠道黏膜代谢+肝首过效应
轻中度UC（欧洲获批准）
全身效应低
【激素使用原则】①仅用于诱导缓解，不可作为维持治疗；②激素抵抗（足量4周无效）→升级治疗；③激素依赖（3个月内减量至<10mg/d泼尼松即复发）→升级治疗；④所有使用全身激素>3月者应补充钙剂+维生素D，评估骨密度；⑤注意筛查乙肝/结核/寄生虫（粪类圆线虫）后再用激素。3.1.3 免疫抑制剂（Immunomodulators）
表3-3 IBD免疫抑制剂汇总
药物名称
机制
起效时间
用法用量
主要适应症
关键监测/毒性
硫唑嘌呤Azathioprine（AZA）
嘌呤抗代谢物→抑制DNA合成→↓T/B淋巴细胞
8-12周（慢起效）
2.0-2.5mg/kg/d（口服）
CD/UC维持缓解
TPMT基因型检测（用药前必备！）；骨髓抑制、肝毒性、胰腺炎(3%)、淋巴瘤风险↑
6-巯基嘌呤6-MP
AZA活性代谢物
8-12周
1.0-1.5mg/kg/d（口服）
CD/UC维持缓解（AZA不耐受者）
同AZA；6-TGN监测目标235-450 pmol/8×10⁸ RBC
甲氨蝶呤Methotrexate（MTX）
二氢叶酸还原酶抑制剂→抑制嘌呤/嘧啶合成
4-8周
15-25mg IM/SC qw+叶酸5mg/周（MTX后24h）
CD诱导+维持缓解（UC证据有限）
肝毒性、骨髓抑制、肺毒性、致畸（孕妇绝对禁忌！）；CBC+LFT每月监测
他克莫司Tacrolimus
钙调磷酸酶抑制剂→抑制T细胞活化
2-4周（快速）
目标谷浓度10-15ng/mL（口服）
难治性UC（短期桥接治疗）
肾毒性、神经毒性、高血压、高血糖；血药浓度监测必需
环孢素Cyclosporine A
钙调磷酸酶抑制剂→抑制T细胞活化
1-2周（极快）
2-4mg/kg/d IV→转为口服
重度UC（激素难治IV级抢救治疗）
肾毒性、神经毒性（震颤/惊厥）、机会性感染、血药浓度监测必需
3.1.4 生物制剂及小分子药物
表3-4 IBD生物制剂及小分子药物汇总
药物名称（商品名）
靶点
给药途径及剂量
适应症
关键疗效数据
安全性要点
英夫利西单抗Infliximab（类克®）
TNF-α
IV 5mg/kg（0-2-6w→q8w维持）
CD+UC中重度（一线生物制剂）
临床缓解率（UC）：ACT-1 39%（54w）CD：ACCENT I 40%（30w）
输注反应（5%-10%）；TB筛查（用药前+每年）；HBV再激活；抗药物抗体(ATI)
阿达木单抗Adalimumab（修美乐®）
TNF-α
SC 160/80/40mg（0-2w→q2w）
CD+UC中重度
CLASSIC I/CD：缓解率36%（4w）UC：ULTRA缓解率18.5%（8w）
注射部位反应(20%)；TB/HBV筛查同IFX
维得利珠单抗Vedolizumab（安吉优®）
α4β7整合素（肠道选择性抗黏附分子）
IV 300mg（0-2-6w→q8w维持）
CD+UC中重度
GEMINI I/UC：缓解率17%（6w）（TNF初治者更优）
肠道选择性→安全性优；感染风险低于抗TNF；PML风险未报告
乌司奴单抗Ustekinumab（喜达诺®）
IL-12/IL-23 p40亚单位
IV负荷→SC q8-12w
CD+UC中重度
UNITI-1/CD：缓解率34%（6w）UNIFI/UC：缓解率62%（8w）
安全性优；抗药物抗体低；感染风险与安慰剂相当
托法替布Tofacitinib（尚杰®）
JAK1/3（小分子）
PO 10mg bid诱导→5mg bid维持
中重度UC（CD不推荐）
OCTAVE/UC：缓解率18.5%（8w）维持率34.3%（52w）
带状疱疹感染↑（5%）；VTE↑（FDA黑框警告高剂量/高风险人群）；血脂↑；恶性肿瘤↑
乌帕替尼Upadacitinib（瑞福®）
JAK1选择性抑制剂
PO 45mg qd诱导→15mg qd维持
CD+UC中重度
U-EXCEL/CD：内镜缓解率29%-46%
带状疱疹↑；肌酸激酶↑；中性粒细胞↓；JAK1选择→安全性优于泛JAK抑制剂
奥扎莫德Ozanimod（捷保康®）
S1P受体调节剂
PO起始0.23mg→0.46mg→0.92mg qd（7d滴定）
中重度UC
True North/UC：缓解率18.4%（10w）维持率37%（52w）
心动过缓（起始监测）；黄斑水肿（<1%）；肝功异常；感染↑
利生奇珠单抗Risankizumab（喜开悦®）
IL-23 p19亚单位
IV负荷→SC q8w维持
中重度CD（2022 FDA获批）中重度UC（2024 FDA获批）
ADVANCE/CD：缓解率45%（12w）UC：COMMAND/INSPIRE研究临床缓解率40%（12w）
安全性优；感染风险低；首个同时获批CD+UC的IL-23抑制剂
【2025版中国IBD共识：治疗策略更新要点】①推荐"达标治疗"策略：临床缓解+内镜缓解（Mayo内镜评分0-1/CD SES-CD<3）；②早期使用生物制剂（"Top-Down"策略）可改善预后，尤其高危CD患者；③抗TNF失应答者推荐测定药物浓度+抗药抗体指导后续治疗；④UC激素难治者可选择环孢素或英夫利西单抗作为"抢救治疗"；⑤5-ASA为轻中度UC一线、CD维持治疗中不推荐5-ASA（疗效不优于安慰剂）。
3.2 肠道感染用药
表3-5 肠道感染用药汇总
疾病
病原体
推荐药物
疗程
特殊事项
急性感染性腹泻
最常见：病毒（诺如、轮状）；细菌（弯曲菌、沙门菌、志贺菌、ETEC等）；寄生虫（贾第虫）
轻症不需抗生素；中重度经验治疗：氟喹诺酮类×3-5d或阿奇霉素1g单剂/500mg qd×3d
3-5天
血便+发热→细菌性；经验治疗前最好留便培养；抗生素可能增加EHEC出血风险
艰难梭菌感染（CDI）
艰难梭菌
非重症：万古霉素125mg PO qid×10d或非达霉素200mg bid×10d重症：万古霉素500mg POqid×10d复发：贝洛托珠单抗（Bezlotoxumab）10mg/kg IV单次（标准剂量！）
10天
停用诱发抗生素（如果可能）；PPI增加CDI风险；粪菌移植（FMT）用于反复复发
阿米巴肠病
溶组织内阿米巴
甲硝唑750mg tid×7-10d→二氯尼特500mg tid×10d（清除包囊）
17-20天
先杀滋养体后清包囊
肠道蠕虫感染
蛔虫/钩虫/鞭虫
阿苯达唑400mg单剂或甲苯咪唑100mg bid×3d
1-3天
孕妇禁用阿苯达唑
3.3 便秘用药
表3-6 便秘治疗药物汇总
药物类别
代表药物
机制
用法用量
起效时间
关键注意事项
容积性泻药（一线）
欧车前 Psyllium3.4g bid-tid甲基纤维素 Citrucel
吸水膨胀→增加粪便体积+刺激肠蠕动
3.4g bid-tid+足量饮水（>250mL/次）
12-72h
肠道梗阻禁用；需足量饮水防梗阻
渗透性泻药（一线）
聚乙二醇 PEG 3350/400017g qd（溶于250mL水）乳果糖15-30mL qd-bid
渗透作用→保持肠腔水分→软化粪便
PEG：17g qd乳果糖：15-30mL qd-bid
24-48h（PEG更快）
PEG安全性最优孕期/儿童安全；乳果糖→产气/腹胀
刺激性泻药（二线/短期）
比沙可啶 Bisacodyl5-10mg PO qn或10mg 肛塞番泻叶6-12mg PO qn
刺激肠黏膜神经丛+增加水和电解质分泌
比沙可啶：5-10mg qn
6-12h（口服）
短期使用（<1周）；长期可致结肠黑变病+泻药依赖；肠梗阻禁用
鸟苷酸环化酶-C激动剂
利那洛肽 Linaclotide290μg qd（IBS-C）72μg qd（CIC）（餐前30min）普卡那肽 Plecanatide 3mg qd
GC-C激动→↑cGMP→↑CFTR Cl⁻/HCO₃⁻分泌+内脏镇痛
利那洛肽IBS-C：290μg qd（CIC：72μg qd）
12-24h
IBS-C一线（见8.1节）；<18岁禁用（利那洛肽→幼鼠致死性脱水！）IBS-C与CIC剂量不同：290μg vs 72μg
5-HT4激动剂
普芦卡必利 Prucalopride2mg qd
选择性高亲和力5-HT4激动→促结肠蠕动
2mg qd>65岁：1mg qd
12-24h
女性优于男性证据；普芦卡必利无QTc延长优于西沙必利（已撤市）
氯离子通道激活剂
鲁比前列酮 Lubiprostone8-24μg bid
ClC-2通道激动→Cl⁻分泌↑→Na+/水被动转运
8-24μg bid餐中服
24h
恶心（20%-30%）；可用于阿片类便秘
3.4 腹泻用药
表3-7 腹泻治疗药物汇总
药物类别
代表药物
用法用量
机制
适应症
注意/禁忌
口服补液盐（基石治疗）
ORS III（低渗配方）Na 75mmol/LGlu 75mmol/L
50-100mL/kg4-6h内补充（儿童腹泻指南）
Na/葡萄糖共转运→促进水钠吸收
所有急性腹泻（基石治疗；防止脱水）
WHO推荐首选；优于"自行兑水/饮料"；呕吐时少量多次
洛哌丁胺Loperamide
首剂4mg→每次稀便后2mgmax 16mg/d
外周μ阿片受体激动剂→抑制肠蠕动+抗分泌
非感染性急性腹泻（旅行者腹泻）
血便/发热/腹胀禁用；可能延长感染性腹泻病程；慎用：溃疡性结肠炎（中毒性巨结肠风险）
蒙脱石散Dioctahedral smectite
3g tid餐间服
层状硅酸盐晶体→覆盖肠黏膜+吸附病原体/毒素+调节肠道屏障
急/慢性腹泻（病毒/细菌/功能性）
极安全；孕妇可用；餐间隔开其他药物>2h
碱式水杨酸铋Bismuth subsalicylate
524mg q30-60min POmax 4.2g/d
抗菌+抗分泌+吸附毒素
旅行者腹泻（预防+治疗）
耳鸣→减量；舌/便变黑→无害；<12岁可能Reye综合征→慎用
消旋卡多曲Racecadotril
100mg tid PO
脑啡肽酶抑制剂→减少肠分泌（不抑制蠕动）
急性水样腹泻（尤其儿科）
不引起便秘或腹胀；优于洛哌丁胺在感染性腹泻中更安全
益生菌Probiotics
鼠李糖乳杆菌GG布拉迪酵母菌乳酸杆菌
菌株依赖效应
调节肠道菌群+竞争排斥病原体
抗生素相关性腹泻预防/治疗；急性感染性腹泻缩短病程（1天）
菌株特异性效果（不是所有益生菌都有效）；免疫缺陷者慎用活菌
抗生素（特定指征）
阿奇霉素1g单剂或左氧氟沙星500mg qd×1-3d
抗菌
中重度旅行者腹泻；细菌性痢疾（志贺菌、弯曲菌）
仅在明确指征时使用；EHEC感染可能增加HUS风险
四、肝脏疾病用药4.1 病毒性肝炎抗病毒用药4.1.1 慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒
【治疗目标】最大限度抑制HBV DNA复制，减轻肝脏炎症和纤维化，延缓或预防肝硬化、肝衰竭和HCC的发生，改善生存质量和生存期。功能性治愈（HBsAg清除）为理想终点（2022版中国CHB防治指南）。
表4-1 慢性乙型肝炎口服抗病毒药物汇总
药物名称
类别
用法用量
抗病毒强度
耐药率（初治5年）
eGFR要求
关键特点
恩替卡韦Entecavir（ETV）
核苷类似物（一线）
0.5mg qd空腹服（饭前或饭后至少2h）LAM耐药者：1mg qd
强效
1.2%（初治）
≥50mL/min（<50需调量）
经典一线；对LAM耐药效果降低
富马酸替诺福韦二吡呋酯TDF（韦瑞德®）
核苷酸类似物（一线）
300mg qd随餐服
强效
0%（8年数据无耐药）
≥50mL/min（<50需调量）
零耐药率；骨密度↓（长期>5年：骨质疏松↑2%-4%）；肾小管损伤（Fanconi综合征罕见但严重）
丙酚替诺福韦TAF（韦立得®）
核苷酸类似物（一线）
25mg qd随餐服
强效
0%
≥15mL/min（<15不推荐）
TDF升级版：替诺福韦血浆浓度↓90%→肝内浓度↑；肾+骨安全性显著优于TDF；血脂↑（TC+LDL）需监测
艾米替诺福韦TMF（恒沐®）
核苷酸类似物（一线，国产）
25mg qd随餐服
强效
0%
参考TAF
中国原研；III期RCT48周非劣效于TDF；肾骨安全性优于TDF（2024 Lancet子刊）
替比夫定Telbivudine（LdT）
核苷类似物（二线；孕期特殊情况可用）
600mg qd
强效
基线HBV DNA低者优；高者耐药率高
≥50mL/min（<50需调量）
肌病/神经病变（<1%）；CK升高需监测；妊娠B类→孕期可用
【2022版中国CHB指南更新要点】①抗病毒适应证进一步扩大：ALT正常但>30岁+HBV DNA阳性者推荐治疗；②TAF/TMF为肾骨高风险人群首选；③Peg-IFNα仍为有功能性治愈追求（HBsAg<1500 IU/mL）的优选方案；④肝硬化患者终身用药（HBsAg清除后才考虑停药）。4.1.2 慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒
表4-2 慢性丙型肝炎DAA方案汇总
DAA方案
基因型
疗程
SVR12率
关键注意事项
索磷布韦/维帕他韦Sofosbuvir/Velpatasvir（丙通沙®）400/100mg qd
泛基因型（1-6型）
无肝硬化：12周代偿期肝硬化：12周+/-RBV失代偿：12周+RBV
>95%
泛基因型首选；eGFR<30者的索磷布韦安全性数据有限
格卡瑞韦/哌仑他韦Glecaprevir/Pibrentasvir（艾诺全®）300/120mg qd
泛基因型（1-6型）
无肝硬化：8周代偿期肝硬化：12周（初治：8周）
>97%
8周方案方便快捷；严重肝损（Child B/C）禁用；中重度肝损慎用
艾尔巴韦/格拉瑞韦Elbasvir/Grazoprevir（择必达®）50/100mg qd
GT1, GT4
无肝硬化：12周代偿期肝硬化：12-16周
>95%
需检测NS5A耐药；可用于eGFR<30/透析者
来迪派韦/索磷布韦Ledipasvir/Sofosbuvir（夏帆宁®）90/400mg qd
GT1, GT4-6
无肝硬化：8-12周代偿期肝硬化：12-24周
>95%
PPI降低来迪派韦溶解度→需间隔4h
4.2 保肝利胆用药
【临床定位】保肝药为辅助治疗手段，不可替代病因治疗。主要用于药物性肝损伤（DILI）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/MASLD）等有明确肝损伤证据（ALT/AST升高）的患者。无肝损伤证据时预防性使用缺乏充分循证医学支持。
表4-3 保肝利胆药物汇总
药物类别
代表药物
用法用量
机制
循证证据/适应症
甘草酸制剂
异甘草酸镁Magnesium Isoglycyrrhizinate150mg/d IV甘草酸二铵Diammonium Glycyrrhizinate150mg tid PO
iv: 150mg qd（2-4周）po: 150mg tid（4-8周）
抗炎：抑制磷脂酶A2→↓炎症因子；膜保护
DILI（ALT↓率约60%-70%）；急性肝炎；注意假性醛固酮增多症（高血压、低钾、水肿）
水飞蓟素类制剂
水飞蓟宾Silibinin70-140mg tid
70-140mg tid（3-6个月）
抗氧化+稳定细胞膜+促进肝细胞再生
非酒精性脂肪肝（疗效弱）；毒蕈中毒（iv高剂量：20-50mg/kg/d有明确疗效）
谷胱甘肽及前体药物
还原型谷胱甘肽GSH 1.2-1.8g/d IVN-乙酰半胱氨酸（NAC）150mg/kg IV→50mg/kg/4h→100mg/kg/16h
GSH：1.2-1.8g/d IVNAC：对乙酰氨基酚中毒规范化方案
补充肝内GSH→抗氧化+解毒
对乙酰氨基酚中毒（NAC有明确生存获益）；其他DILI证据有限
双环醇Bicyclol
25-50mg tid PO
25-50mg tid（3-6个月）
抗炎+抗氧化+降低转氨酶
中国指南推荐用于DILI/慢性肝炎辅助治疗；ALT下降率约50%-70%
腺苷蛋氨酸Ademetionine（思美泰®）
iv: 500-1000mg qd→po: 500-1000mg bid
iv→po（2-4周→4-8周）
补充甲基供体→促进肝细胞膜流动性+胆汁排泄
妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）有循证证据；酒精性肝病辅助
多烯磷脂酰胆碱Essentiale®
iv: 456-912mg qd→po: 456mg tid
iv→po
补充外源性磷脂→修复损伤的肝细胞膜
NAFLD/NASH辅助；DILI辅助；酒精性肝病辅助
4.3 肝硬化及并发症用药
表4-4 肝硬化并发症药物汇总
并发症
药物
用法
机制/要点
循证
腹水（一线）
螺内酯 Spironolactone起始：100mg qd+/-呋塞米40mg qd（100:40比例）最大：400/160mg
起始：100+40mg逐步上调 q3-5d
螺内酯竞争性拮抗醛固酮→利钠排水；呋塞米协同利尿（Henle袢升支粗段Na⁺/K⁺/2Cl⁻共转运体抑制）
AASLD/EASL推荐（2023-2024）；监测体重↓0.5kg/d（无水肿）-1.0kg/d（有水肿）
腹水（二线）
托伐普坦 Tolvaptan7.5-15mg qd
短期（2-4周）
V2受体拮抗剂→促进不含电解质的水排出
稀释性低钠血症（Na<125mmol/L）时有益；肝毒性限制长期使用
自发性细菌性腹膜炎（SBP）治疗
头孢噻肟/头孢曲松→降阶梯
经验：三代头孢（或碳青霉烯类→根据药敏）+白蛋白
抗感染+白蛋白补充1.5g/kg（d1）→1g/kg（d3）（预防HRS+↓死亡率）
AASLD/EASL推荐；白蛋白降低HRS发生率（从33%→10%）和死亡率（↓30%）
SBP预防
诺氟沙星400mg qd或SMZco或利福昔明
长期
肠道选择性去污染
以下人群：SBP史（一级预防）；腹水蛋白<15g/L+Child B/C（二级预防）
肝性脑病（HE）治疗
乳果糖15-30mL bid-tid→2-3次软便/d+利福昔明550mg bid
长期（联合优于单药）
乳果糖→降低结肠pH（NH₄⁺→不通透NH₄⁺排泄）；利福昔明→修饰肠道菌群（不吸收抗生素）
AASLD/EASL推荐；联合治疗降低HE复发风险（NNT=4）；利福昔明获FDA批准
食管胃底静脉曲张一级预防
非选择性β受体阻滞剂（NSBB）：普萘洛尔起始20mg bid→滴定至HR↓25%或卡维地洛6.25-12.5mg qd
长期；HR↓25%或55-60bpm为目标
降低心输出量（β1）+内脏血管收缩（β2）→门脉压力↓
Baveno VII(2022)：卡维地洛优于普萘洛尔（HVPG↓更显著）；中-大静脉曲张推荐
肝肾综合征（HRS-AKI）
特利加压素1mg q4-6h IV+白蛋白20-40g/d
直至SCr<1.5mg/dL（max 14d）
特利加压素→内脏血管V1受体→↓内脏血流→↑有效循环血量+白蛋白扩容
HRS-AKI首选方案（I级推荐）；禁忌：缺血性心血管病/严重外周血管病/持续缺氧
4.4 自身免疫性肝病用药
表4-5 自身免疫性肝病药物汇总
疾病
一线药物
剂量
二线/新药
治疗目标/监测
自身免疫性肝炎（AIH）
泼尼松(龙) 30-40mg/d+ 硫唑嘌呤 50mg/d（联合治疗首选）
泼尼松：30-40mg/d×4周→每周↓5-10mg→10-15mg/d维持AZA：50mg/d（维持）
吗替麦考酚酯（MMF 1-2g/d替代AZA不耐受）他克莫司（二/三线）
完全生化缓解：ALT/AST+IgG正常（治疗目标）AASLD/EASL推荐停药前肝活检确认组织学缓解
原发性胆汁性胆管炎（PBC）
UDCA 熊去氧胆酸13-15mg/kg/d PO
13-15mg/kg/d分2-3次随餐服（终身治疗）
奥贝胆酸（OCA）5-10mg/d（UDCA应答不佳者→ALP↓）苯扎贝特400mg/d（联合UDCA使用）Elafibranor（PPARδ激动剂2024 FDA获批）
UDCA应答标准（治疗1年）：ALP<1.67×ULN+胆红素正常+ALP↓≥15%（巴黎I/II标准或GLOBE评分）应答良好→预后近正常人
原发性硬化性胆管炎（PSC）
无确切有效药物！大肠癌筛查为核心
UDCA 15-20mg/kg/d（有争议，EASL/AASLD不推荐中-高剂量）
万古霉素（口服小剂量→结肠抗炎效应，仍有争议）临床试验：NorUDCA（nor-熊去氧胆酸）Cilofexor+Firsocostat
主要管理：胆管炎→ERCP+抗生素；瘙痒→消胆胺/利福平/纳曲酮UDCA可能降低结直肠癌风险
五、胆道疾病用药5.1 胆石症与胆囊炎用药
表5-1 胆石症与胆囊炎常用药物
药物
机制
用法用量
适应症
注意事项/局限性
UDCA 熊去氧胆酸8-10mg/kg/d
降低胆汁中胆固醇饱和度（抑制肝脏分泌胆固醇；促进胆固醇液晶向水相转化）
8-10mg/kg/d分2-3次随餐服
有症状的胆固醇结石（<5mm；非钙化性；胆囊功能正常）+手术禁忌者
有效率仅30%-50%（严格选择患者）；钙化性结石无效；停用后5年复发率50%；持续使用至结石溶解后再3月；>10mm结石几乎无效
抗生素（急性胆囊炎/胆管炎）
覆盖G-杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌）+厌氧菌
经验：三代头孢+甲硝唑或哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类（重症/风险因素）根据药敏调
急性胆囊炎急性胆管炎（2018东京指南TG18分级）
轻症（TG18 I级）：无需常规抗生素；中重症（II-III级）：抗生素+胆道引流（ERCP/PTCD）为生命抢救措施
NSAIDs
吲哚美辛（直肠给药）
100mg PRERCP后即刻（单次）
ERCP术后胰腺炎预防
高风险人群（女性、Oddi括约肌功能障碍史、既往PEP）NNT=10-15（Cochrane 2023）
六、胰腺疾病用药6.1 急性胰腺炎（AP）用药
【疾病概述】急性胰腺炎（AP）是胰酶在胰腺内激活引起的自身消化性疾病。最常见病因为胆石症（40%-70%）和高脂血症（中国约20%-30%，上升趋势显著）。根据2012 Atlanta分类，分为轻症（MAP）、中重症（MSAP）、重症（SAP）三级。SAP病死率可达20%-40%。治疗以器官支持治疗（液体复苏、呼吸支持、肾脏替代治疗等）为基础。
表6-1 急性胰腺炎药物治疗汇总
药物类别
药物名称
用法
循证证据
关键要点
液体复苏（基石治疗）
乳酸林格液（首选！优于生理盐水）
首24h：5-10mL/kg/h IV→根据BUN/Hct/SIRS评分调→目标：BUN↓、Hct↓、尿量>0.5mL/kg/h
RCT+荟萃分析：乳酸林格液vs 0.9%NS↓SIRS发生率、↓胰坏死率（Ann Surg 2021; Cochrane 2023）
过度复苏有害→监测避免液体过负荷；晶体液为主（胶体无获益）
镇痛
NSAIDs（酮咯酸）或哌替啶或吗啡
根据疼痛评分调整
胆源性AP：NSAIDs有双重获益（镇痛+PEP预防）
Oddi括约肌痉挛：吗啡>哌替啶，但临床意义不确定；布托啡诺可能更优
抗生素（预防性）
不推荐常规预防性抗生素！
不适用
多个RCT+荟萃分析：预防性抗生素不降低胰坏死感染率或死亡率
仅在有明确感染证据时（如感染性胰腺坏死、菌血症、胆管炎等）使用；避免不必要的抗生素暴露
生长抑素/奥曲肽
生长抑素250μg/h IV奥曲肽50μg/h IV
持续输注（72h-5d或更长）
RCT荟萃分析结论不一致；中国指南倾向使用（可能降低并发症但死亡率无差异）
临床应用存在地区差异（亚洲>欧美）；不作为常规治疗（2023年IAP/APA指南弱推荐）
蛋白酶抑制剂
加贝酯 Gabexate乌司他丁 Ulinastatin
加贝酯：100-600mg/d IV乌司他丁：10-30万U bid IV
证据级别低；中国/日本较常用
作为辅助治疗（非标准推荐）
营养支持
肠内营养（鼻空肠管或鼻胃管）
入院24-48h内启动（低流量）
荟萃分析：EN vs PN：↓死亡率、↓感染率、↓MODS发生率
入ICU后如不能耐受EN→PN补充；重度高脂血症AP（TG>1000mg/dL）→禁食+胰岛素+血浆置换
6.2 慢性胰腺炎（CP）与胰酶替代治疗（PERT）
表6-2 慢性胰腺炎药物治疗汇总
药物类别
药物名称
用法用量
机制
关键信息
胰酶替代（PERT）核心
复方胰酶肠溶胶囊/片（胰脂肪酶≥25,000-75,000 USP单位/主餐；10,000-25,000单位/零食）
随餐/零食即刻服用（不要提前或延后！）整粒吞服（肠溶包衣不能嚼碎）
补充外源性脂肪酶（+蛋白酶+淀粉酶）核心：脂肪酶（十二指肠pH>5.5时释放）
剂量按脂肪酶单位计算；起始：72,000单位/主餐；根据粪弹力蛋白酶/粪脂肪定量/症状调整；PPI联合增加疗效（↓胃酸破坏；↑十二指肠pH）；纤维化结肠病（罕见，与极大量>10,000单位/kg/d相关）
疼痛管理（CP疼痛）
阶梯：对乙酰氨基酚→NSAIDs→曲马多→强阿片类（吗啡/羟考酮，慎用！）
根据WHO疼痛阶梯
多因素疼痛：胰管高压+神经炎症+中枢敏化
阿片类在消化系统→ODDI痉挛+便秘加剧→慎用/避免；辅助：普瑞巴林（神经病理性疼痛成分）、抗氧化剂（大剂量维生素C/E+硒+蛋氨酸→部分患者有效）
辅助治疗
抗氧化剂AQUANOVA方案或ANTICIPATE研究方案
维生素C 0.54g+维生素E 270IU+硒 600μg/d+蛋氨酸 2g
减轻氧化应激→可能减少疼痛复发
荟萃分析提示每月疼痛日↓（弱推荐）（Cochrane 2023）
七、腹膜及肠系膜疾病用药7.1 自发性细菌性腹膜炎（SBP）用药
【疾病概述】SBP是肝硬化腹水患者最常见的严重感染并发症，住院肝硬化腹水患者中发病率约10%-30%，住院死亡率20%-40%。腹水PMN≥250/mm³（0.25×10⁹/L）为诊断标准，无论培养结果阳性与否。大部分为肠道细菌易位所致。
表7-1 自发性细菌性腹膜炎（SBP）防治方案
项目
方案
备注/细节
经验性抗生素（治疗）
一线：三代头孢菌素 头孢噻肟 2g q8-12h IV 或头孢曲松 1-2g qd IV重症/风险因素/院内感染： 碳青霉烯类 或哌拉西林/他唑巴坦根据药敏降阶梯
覆盖G-杆菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）和链球菌；治疗5-7天后复查腹水PMN→下降>25%提示有效；无效→考虑耐药菌/继发性腹膜炎
白蛋白（联合抗生素）
诊断时：1.5g/kg IV（d1）第3天：1g/kg IV（d3）
白蛋白扩容降低HRS-AKI发生率（33%→10%）和院内死亡率（↓30%）；尤其重要：血肌酐>1mg/dL、血尿素氮>30mg/dL或总胆红素>4mg/dL
SBP一级预防（高风险腹水）
腹水蛋白<15g/L+Child-Pugh≥B9+血清胆红素≥3mg/dL+血清肌酐≥1.2mg/dL或血钠≤130mmol/L→诺氟沙星400mg qd或复方新诺明或利福昔明
GI出血+肝硬化患者（无论有无腹水）：头孢曲松1g/d IV×7d或诺氟沙星400mg bid PO×7d（短期预防）
SBP二级预防（SBP史）
诺氟沙星400mg qd 长期使用或SMZco利福昔明（有肝性脑病时联合使用更佳）
长期预防持续至肝移植或死亡；需警惕耐药菌风险
八、功能性胃肠病用药8.1 肠易激综合征（IBS）用药
【疾病概述】IBS是以反复腹痛伴排便习惯改变（便秘、腹泻或混合型）为特征的功能性肠病。全球患病率约4%-10%（罗马IV标准），中国约1.4%-11.5%。分型：IBS-C（便秘型）、IBS-D（腹泻型）、IBS-M（混合型）、IBS-U（未分类型）。2025版中国IBS诊疗指南及2024墨西哥立场声明强调综合管理（饮食+药物+行为治疗）。8.1.1 IBS-C（便秘型）
表8-1 IBS-C药物治疗汇总
药物类别
代表药物
机制
用法
疗效
安全性
可溶性纤维（一线）
欧车前 Psyllium3.4g bid-tid
吸水膨胀→软化粪便+增加体积
3.4g bid-tid+足量水
整体症状改善：RR 1.6-1.8
极安全；腹胀可能加重（起始小剂量）
渗透性泻药（一线）
聚乙二醇 PEG 335017g qd
渗透作用→肠腔水潴留
17g qd
改善便秘；腹痛改善不确定
极安全；孕期可用
GC-C激动剂（一线）
利那洛肽 Linaclotide290μg qd普卡那肽 Plecanatide 3mg qd
GC-C激动→cGMP↑→Cl⁻/HCO₃⁻分泌↑+内脏镇痛效应
利那洛肽（IBS-C）：290μg qd（餐前30min）普卡那肽：3mg qd
IBS-C症状改善：RR 1.5-2.0腹痛+便秘同时改善
腹泻（15%-20%，多为轻-中度）；<18岁禁用利那洛肽IBS-C剂量290μg≠CIC剂量72μg！
5-HT4激动剂
替加色罗 Tegaserod6mg bid
5-HT4部分激动剂→促蠕动+↓内脏敏感性
6mg bid（女性<65岁无CV风险者）
IBS-C症状：RR 1.2-1.4（女性）
2019 FDA重新批准（限女性<65岁无CV风险；CV缺血事件↑0.1%-0.2%）
氯离子通道激活剂
鲁比前列酮 Lubiprostone8μg bid
ClC-2激动→肠腔Cl⁻/水分泌↑
8μg bid餐中服
IBS-C整体改善：OR 1.8-2.3
恶心（20%-30%，餐中服可减轻）
8.1.2 IBS-D（腹泻型）
表8-2 IBS-D药物治疗汇总
药物类别
代表药物
机制
用法
疗效
安全性
5-HT3拮抗剂（FDA批准）
阿洛司琼 Alosetron0.5-1mg bid（限女性重度IBS-D，>6月常规治疗失败）
选择性5-HT3受体拮抗→↓结肠传输+↓内脏敏感性+↑结肠顺应性
起始：0.5mg bid→4周后→1mg bid（如耐受）
IBS-D便急/腹痛：OR 2.0-3.5
缺血性结肠炎（0.1%-1%→FDA黑框警告！）；严重便秘(25%-30%);FDA REMS计划限制处方（仅注册医师可开）
5-HT3拮抗剂（标签外使用）
昂丹司琼 Ondansetron4-8mg bid-tid PRN
5-HT3受体拮抗→↓结肠传输+↓内脏敏感性
4-8mg bid-tid PRN
便急改善：OR 2.0-3.0
便秘（最常见，剂量依赖性）；缺血性结肠炎（罕见: 0.1-0.2%）；QTc监测非FDA批准用于IBS-D
利福昔明Rifaximin
非吸收性抗生素（利福平衍生物）
550mg tid×14天（可重复最多3疗程）
调节肠道菌群→↓产气+↓炎症
IBS-D整体改善：OR 1.3-1.6NNT=9-11
极安全：口服吸收<0.4%→全身效应小；耐药发展→低风险但存在；一个疗程约$1500（成本高）
混合μ/κ阿片受体调节剂
艾沙度林 Eluxadoline75-100mg bid 餐中服
μ受体激动剂（↓蠕动）+κ受体激动剂（内脏镇痛）+δ受体拮抗剂
100mg bid（无胆囊切除史）75mg bid（胆囊切除史）
IBS-D综合改善：RR 1.3-1.5
胆囊切除史→胰腺炎风险↑（0.3%-0.5%）；Oddi括约肌痉挛→急性胰腺炎（罕见但严重：FDA黑框警告无胆囊者绝对禁忌！）；便秘(8%)；不能与洛哌丁胺合用
洛哌丁胺Loperamide
2-4mg PRNmax 16mg/d
μ阿片受体激动剂→↓蠕动+↑肛门括约肌张力
首剂4mg→每次稀便后2mg
便次↓、便急↓；整体症状腹痛改善不确定
仅改善腹泻，不改善整体IBS症状；安全（不通过BBB；无滥用潜力）
解痉药
匹维溴铵 Pinaverium bromide50mg tid奥替溴铵 Otilonium bromide40mg bid-tid
L型钙通道阻滞剂→平滑肌松弛+抗胆碱效应
餐前服
腹痛：OR 2.0整体改善：OR 1.5-2.0
安全；抗胆碱不良反应少（选择性平滑肌钙通道）
8.1.3 IBS中枢调节治疗
表8-3 IBS中枢调节治疗汇总
药物类别
代表药物
机制
用法
适用人群
注意事项
三环类抗抑郁药 TCA
阿米替林 10-50mg qn去甲替林 10-50mg qn
抑制5-HT/NE再摄取→↓中枢内脏敏感性（非常规抗抑郁剂量下起效）
起始：10mg qn→每2-4周+10-25mg→有效剂量（通常25-50mg）
IBS-D>IBS-C（TCA致便秘效应）+失眠者尤其适用
起始低剂量防抗胆碱不良反应（口干、便秘、嗜睡）；QTc监测（阿米替林）
SSRI
帕罗西汀 20-40mg qd舍曲林 50-100mg qd西酞普兰 20-40mg qd
选择性5-HT再摄取抑制→中枢内脏镇痛+促进蠕动
起始小剂量→每2-4周上调
IBS-C>IBS-D（SSRI促进蠕动效应）+焦虑共病
胃肠道激惹（起始数周→向患者解释）；性功能障碍(20-30%)
SNRI
度洛西汀 30-60mg qd
5-HT+NE双重再摄取抑制→中枢/下行疼痛通路调节
30mg qd→60mg qd（2-4周后）
合并纤维肌痛或神经病理性疼痛者
恶心(25%)；肝毒性（监测LFT；酒精性肝病禁）
心理行为治疗
CBT-IBS（认知行为疗法）肠道导向催眠疗法
调节脑肠轴+↓应激反应+↓内脏高敏感性
通常8-12次每周1次
适合动机强的患者（NNT=3-4）
无药物副作用；治疗师资源限制；起效慢(4-8周)
附录：主要参考指南与文献来源
[1] ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol, 2022.
[2] DGVS Guideline: Gastroesophageal Reflux Disease and Eosinophilic Esophagitis, 2024.
[3] 中国酸相关疾病药物治疗专家共识. 中国全科医学, 2026.
[4] 2026版老年人抑酸剂合理应用中国专家共识.
[5] 中国质子泵抑制剂临床应用指南（2025版）.
[6] Maastricht VI/Florence Consensus Report: Management of H. pylori Infection. Gut, 2022.
[7] 中国幽门螺杆菌感染治疗指南（第六次全国共识）, 2022.
[8] 中国慢性胃炎诊疗指南（2024版）. 中华消化杂志.
[9] 中国炎症性肠病患者共识（2025版）.
[10] ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. J Crohn's Colitis, 2024-2025.
[11] Skyrizi (risankizumab-rzaa) FDA approval for moderate-to-severe ulcerative colitis, June 2024.
[12] 中国慢性乙型肝炎防治指南（2022版）. 中华肝脏病杂志.
[13] AASLD Practice Guidance: Primary Biliary Cholangitis. Hepatology, 2023.
[14] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol, 2024.
[15] EASL Clinical Practice Guidelines: Decompensated Cirrhosis. J Hepatol, 2023.
[16] Baveno VII: Personalized Care in Portal Hypertension. J Hepatol, 2022.
[17] TG18: Tokyo Guidelines 2018 for Acute Cholangitis/Cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2018 (Updated 2023).
[18] IAP/APA Evidence-Based Guidelines for the Management of Acute Pancreatitis. Pancreatology, 2013 (Updated 2023).
[19] Rome IV Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology, 2016.
[20] 肠易激综合征诊疗指南（2025年版）.
[21] AGA Clinical Practice Guideline: Pharmacological Management of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2022.
[22] ACG Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol, 2021.
[23] AASLD Practice Guidelines: Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2024.
[24] ESGE Guideline: Diagnosis and Management of Acute Upper Gastrointestinal Bleeding. Endoscopy, 2021.
[25] Harrison's Principles of Internal Medicine. 21st Edition, 2022.
[26] UpToDate: Overview of the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease, 2025.
[27] Pharmacologic treatment of irritable bowel syndrome. Position statement of the Asociación Mexicana de Gastroenterología, 2024.
临床研究孤儿药
100 项与 格佐普韦 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
10 条最早获批的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 丙型肝炎 | 日本 | 2016-09-28 |
未上市
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 慢性丙型肝炎基因型 3 | 临床3期 | 丹麦 | - | 2017-07-14 |
| HIV感染 | 临床3期 | 比利时 | 2016-01-07 | |
| 慢性丙型肝炎 | 临床3期 | - | 2014-03-17 | |
| 肝硬化 | 临床2期 | - | 2016-01-05 | |
| 慢性丙型肝炎基因2型 | 临床2期 | - | 2011-11-28 | |
| 慢性丙型肝炎基因型 1 | 临床2期 | - | 2011-06-27 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床4期 | 21 | Post-transplant Grazoprevir and Elbasvir | 廠蓋鑰獵獵鹽蓋醖糧蓋(鹽繭襯遞選齋網製鹽夢) = 憲願廠製繭觸選繭網糧 膚窪糧築鏇衊鏇糧鑰網 (夢製積艱築鏇鏇鹹遞製, 15.21) 更多 | - | 2022-11-18 | ||
临床3期 | 152 | Elbasvir/Grazoprevir 50mg/100mg | 選窪製鹹簾構蓋艱齋製(範膚鬱繭廠鑰網顧醖鏇) = 鑰壓鬱鹹鏇襯遞簾蓋獵 鏇壓繭襯構壓糧簾壓襯 (醖廠醖膚淵願醖繭製鬱 ) | 积极 | 2020-12-01 | ||
临床2期 | 57 | GZR (Age Cohort 1: 12 to <18 Years: Mini and Expanded) | 醖窪鹹遞鬱夢願網繭繭(繭艱鏇觸網蓋膚糧淵遞) = 餘糧蓋夢襯醖遞觸鹹壓 壓鹽襯淵鑰齋鏇範窪糧 (願選顧衊遞繭餘獵壓鏇, 網艱壓襯顧廠築夢醖簾 ~ 膚鑰鹽憲艱齋衊築襯憲) 更多 | - | 2020-08-17 | ||
GZR (Age Cohort 2: 7 to <12 Years: Mini and Expanded) | 醖窪鹹遞鬱夢願網繭繭(繭艱鏇觸網蓋膚糧淵遞) = 膚襯鑰艱廠衊艱網齋衊 壓鹽襯淵鑰齋鏇範窪糧 (願選顧衊遞繭餘獵壓鏇, 簾齋網壓願艱鹹鹹網憲 ~ 願憲觸膚醖夢遞鏇範顧) 更多 | ||||||
N/A | 183 | 簾壓製衊鏇壓襯蓋襯鏇(艱鹹鏇壓醖鏇遞繭獵憲) = 選窪築選獵遞鹹衊構窪 築繭襯繭選觸積憲憲觸 (遞鬱鏇鏇築衊鏇鹽選餘 ) | - | 2019-04-11 | |||
N/A | 804 | Elbasvir/Grazoprevir | 蓋積獵衊鏇鏇齋齋糧築(網築築選鏇構築簾醖壓) = Eighty patients experienced an AE, resulting in treatment discontinuation in three. 簾築觸鬱膚膚蓋廠顧廠 (齋鹹廠廠膚顧積淵鏇餘 ) | 积极 | 2019-01-01 | ||
临床1期 | - | 膚鬱簾選襯觸選壓淵淵(襯齋製衊積衊製壓齋廠) = 糧淵膚襯製餘衊網遞窪 構蓋糧獵網繭製衊獵鑰 (淵艱構繭構鬱網製鑰鏇 ) | - | 2018-05-01 | |||
膚鬱簾選襯觸選壓淵淵(襯齋製衊積衊製壓齋廠) = 醖選窪糧築淵繭獵蓋憲 構蓋糧獵網繭製衊獵鑰 (淵艱構繭構鬱網製鑰鏇 ) | |||||||
临床2期 | - | EBR/GZR + RBV | 築廠範廠選觸襯蓋壓糧(獵製淵積觸範構醖築廠) = 衊壓艱齋壓製觸衊製膚 衊糧餘鬱選繭網憲憲鏇 (窪膚獵廠鬱襯淵簾膚齋 ) | - | 2018-05-01 | ||
GZR + RBV | 築廠範廠選觸襯蓋壓糧(獵製淵積觸範構醖築廠) = 夢糧鏇鹽壓築餘鬱餘積 衊糧餘鬱選繭網憲憲鏇 (窪膚獵廠鬱襯淵簾膚齋 ) | ||||||
临床2期 | 101 | (Arm 1: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF+RBV 8 Weeks) | 夢壓簾蓋顧網遞鹽顧醖 = 製齋顧鏇憲簾觸製觸蓋 範襯鹹鑰觸襯窪願觸鏇 (糧網遞獵築鏇遞製鹽艱, 醖餘壓構鬱膚憲築積窪 ~ 網艱鏇遞憲獵膚構築製) 更多 | - | 2017-11-13 | ||
(Arm 2: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF 12 Weeks) | 夢壓簾蓋顧網遞鹽顧醖 = 遞膚願顧膚獵顧觸蓋願 範襯鹹鑰觸襯窪願觸鏇 (糧網遞獵築鏇遞製鹽艱, 網遞衊鹽鏇繭鑰願窪淵 ~ 淵壓願糧遞獵膚夢積蓋) 更多 | ||||||
临床2期 | 676 | Grazoprevir, ruzasvir, and uprifosbuvir with ribavirin | 衊觸鏇鑰選製製築構網(選築鹽憲網顧餘廠鹹糧) = 繭糧鏇襯鏇壓襯窪憲襯 淵鑰壓鬱獵壓鏇醖獵鑰 (鬱醖壓糧構觸膚鹽鹹鑰, 81 ~ 99) | - | 2017-11-01 | ||
Grazoprevir, ruzasvir, and uprifosbuvir without ribavirin | 衊觸鏇鑰選製製築構網(選築鹽憲網顧餘廠鹹糧) = 獵餘膚膚鹽築築顧顧鹽 淵鑰壓鬱獵壓鏇醖獵鑰 (鬱醖壓糧構觸膚鹽鹹鑰, 88 ~ 100) | ||||||
临床3期 | - | 網繭簾衊遞繭淵餘願襯(築觸遞簾艱鬱窪鏇淵齋) = 遞醖齋構膚淵艱簾繭憲 觸製蓋膚壓鑰鏇蓋壓獵 (艱製鬱廠蓋願獵鹹衊蓋 ) | - | 2017-10-01 | |||
Proton pump inhibitor | 網繭簾衊遞繭淵餘願襯(築觸遞簾艱鬱窪鏇淵齋) = 膚鑰蓋築齋蓋窪網選構 觸製蓋膚壓鑰鏇蓋壓獵 (艱製鬱廠蓋願獵鹹衊蓋 ) |
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