Effectiveness and Safety of Direct-Acting Antiviral Agents for the Treatment of Chronic Hepatitis C: Multi-center, Prospective, Observational Real-world Study in EASTERN China

Clinical trials evaluating DAA have shown excellent rates of SVR and good safety profiles in patients with CHC infection. Real world data from TARGET, TRIO, IFI, DHCR, DALTON-C, as well as those cohorts from Japan, Taiwan and Korea further confirmed clinical trial findings of DAA in routine practice where populations are more complex. However, these populations are different from Chinese for different host and virus characteristics which limit the applicability of results to local practice.
As DAA launched in China since 2017, the availability of INF free DAA treatment will likely lead to better treatment outcome in routine practice, but there are currently no data available to test the hypothesis.
In clinical practice, the uptake of DAA regimen will depend on a combination of physician preference, patient's characteristics and drug access. This study will also identify how these three variables affect DAA regimen uptake.
This study to 1) characterize pts receiving IFN free DAA regimens, 2) represent common practice in China, 3) describe outcome of various INF free DAA therapy, and 4) confirm registration study results.

开始日期2019-03-06

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

[+2]

NCT03037151

/ Unknown status临床4期

Safety and Fibrosis Improvement of Grazoprevir and Elbasvir for HCV GT1 and GT6 With or Without HIV

This study will evaluate the safety and efficacy of combination treatment with grazoprevir + elbasvir for compensated cirrhotic participants with chronic genotype 1 (GT1) and genotype 6 (GT6) hepatitis C virus (HCV) infection with or without human immunodeficiency virus (HIV) infection.

开始日期2018-08-01

申办/合作机构

The HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaboration

[+2]

100 项与格佐普韦相关的临床结果

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2025-09-01·Klinicka mikrobiologie a infekcni lekarstvi

[Antiviral treatment for chronic viral hepatitis B and C in children in Ostrava].

Article

作者: Mrázek, Jakub ; Orságová, Irena ; Kabieszová, Libuše ; Kloudová, Alena ; Rožnovský, Luděk ; Konečná, Martina ; Petroušová, Lenka

BACKGROUND:

Retrospective evaluation of the frequency, efficacy, and tolerance of antiviral treatment for chronic viral hepatitis B and C (VHB, VHC) in children in Ostrava.

MATERIAL AND METHODS:

The sample included 17 children with chronic VHB, aged 3-15 years, treated with conventional interferon alpha in 1993-2008, and 11 children with chronic VHC, aged 5-17 years, of whom six were treated with interferon regimens in 1995-2016 and five used direct-acting antivirals since 2020.

RESULTS:

In the 1990s, children with chronic VHB prevailed; 12 of them were infected vertically. In the last decade, children with chronic VHC dominated, with vertical transmission found in seven children. All 17 children with chronic VHB, 15 of whom were HBeAg (hepatitis B virus e-antigen-positive), were treated with interferon alpha (IFN). HBeAg positivity disappeared in seven children during treatment or within a year after treatment and in another six patients within 15 years after treatment. Treatment tolerance was good, except for psychological problems in two children. Thirteen patients continued to be observed into adulthood, six of whom were treated with interferons or oral antivirals. HBsAg (hepatitis B virus s-antigen) disappeared in four patients aged 7-38 years. Six children with chronic VHC were treated with IFN or pegylated IFN; four received ribavirin. The virus was permanently cleared in five children, the last of whom after treatment with elbasvir and grazoprevir at the age of 18. The tolerance of IFN treatment was good, except for a 5-year-old boy who developed hypothyroidism. Direct-acting antivirals were administered to five children; the first received glecaprevir with pibrentasvir, and the other four received sofosbuvir with velpatasvir. All treatments were successful. Long-term follow-up after treatment was recommended for only three patients.

CONCLUSIONS:

Antiviral treatment for chronic VHB in children has become a thing of the past thanks to VHB vaccination. However, chronic VHB persists into adulthood after infection in childhood. Currently, chronic VHC dominates in children. After successful treatment with direct-acting antivirals, further follow-up in adulthood is usually unnecessary.

2025-08-09·PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY

Rational design and relative bioperformance of high drug load grazoprevir amorphous nanoparticle formulations

Article

作者: Wagner, Angela ; Wuelfing, W. Peter ; Mahjour, Majid ; Latham, Andrew ; Higgins, John ; Klein, Lee J. ; Liu, Zhen ; Saklatvala, Robert ; Punia, Ashish ; Bottone, Cory ; Della Rocca, Joseph ; DiFelice, Katherine ; Zhu, Wei ; Xu, Wei

This work looked to determine if a rationally designed amorphous nanoparticle formulation of Grazoprevir (GZP) could provide a benefit over its amorphous dispersion formulation by either enabling superior bioperformance or accessing higher drug loadings. GZP-ethylcellulose nanoparticles were created at two different drug loadings (33 and 66%) by high-pressure homogenization. The GZP-ethylcellulose nanoparticles could rapidly release the drug, but neither system could match the extent of release of the amorphous dispersion. This limited extent of release led to the GZP-ethylcellulose nanoparticle formulations failing to present equivalent performance as the amorphous solid dispersion formulation in dog PK studies. Two GZP- HPMCAS-L nanoparticle formulations (50/50 GZP/HPMCAS-L and 45/45/10 GZP/HPMCAS-L/SLS) were made by a coprecipitation process followed by spray drying. These materials were analyzed and found to be composed of nanoparticles of pure amorphous drug which is stabilized by the excipients. This was confirmed by characterization techniques such as ultracentrifugation and FIB-SEM. Bio-relevant dissolution experiments demonstrated that both formulations could match the extent of drug release of the GZP amorphous dispersion formulation, but only the 45/45/10 GZP/HPMCAS-L/SLS could match the rate of release of the amorphous dispersion. The 45/45/10 GZP/HPMCAS-L/SLS nanoparticle formulation and the amorphous dispersion formulation were evaluated in a dog PK study, with the 45/45/10 GZP/HPMCAS-L/SLS formulation provided equivalent PK. These results highlight the potential benefit of directly designed nanoparticle formulations to maximize formulation bioperformance at higher drug loadings or to enable smaller dosage forms.

2025-07-01·Annals of Hepatology

A global comparison of hepatitis B & C drug pricing

Article

作者: Yao, Leah ; Tsai, Catherine ; Congly, Stephen E ; Malik, Getan ; Jesudian, Arun B ; Brown, Robert S ; Ying, Xiaohan

INTRODUCTION AND OBJECTIVES:

Drug pricing is a major driver of healthcare spending in the United States (US) and the cost of medications in the US is up to three times higher than other countries. This cross-sectional study aims to investigate the current price differences between hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV) antiviral therapies in the US as compared to peer high-income countries.

MATERIALS AND METHODS:

Publicly available drug formularies for Canada, UK, Japan, France, Germany, Italy, and Australia were used to collect 2024 prices for seven HBV medications (lamivudine, adefovir, tenofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alafenamide fumarate, entecavir, peginterferon alfa-2a, emtricitabine/TDF) and seven HCV medications (sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir, ribavirin, elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir). US prices were obtained from UpToDate®'s listed representative average wholesale price and Medicare Part D 2022 drug prices.

RESULTS:

US prices for HBV originator medications were on average 4.71x (range 1.99-6.17x) the prices in the peer countries. US generic HBV drug prices for TDF, entecavir, and emtricitabine/TDF were on average 45% cheaper or 0.55x less than the average generic prices in peer countries (range 0.48-0.66x). US originator prices for HCV medications were on average 1.83x the prices in peer countries (range 0.63-2.66x).

CONCLUSIONS:

HBV and HCV originator medications cost significantly more in the US compared to seven other major industrial countries. However, the introduction of HBV generic medications has lowered the cost of treatment for patients in the US. Future adoption of international reference pricing may help bridge remaining pricing disparities.

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2026-03-09

·生物通

光与化学之问：解码生命系统的合成生物学工具前沿

2. 作用机制与工作模式 2.1 光遗传学工具光遗传学工具利用发色团或光敏辅因子吸收光子，引发光化学反应，从而在蛋白质的失活与激活状态间切换。其核心优势在于可逆性和卓越的时空分辨率。根据作用机制，可分为以下五类。 2.1.1 光学异源二聚体此类工具通过光控的异型蛋白质相互作用实现功能调控。广泛使用的光敏模块（PSM）包括燕麦光氧电压（LOV）域、拟南芥隐花色素（CRY）、真菌光受体Vivid（VVD）以及源自细菌（BphPs）和植物（PHYs）的光敏色素。例如，基于燕麦LOV2结构域改进的光诱导二聚体（iLID）系统，在蓝光刺激下可诱导细菌肽SsrA与其结合伙伴SspB的相互作用。CRY2与隐花色素相互作用碱性螺旋-环-螺旋蛋白1（CIB1）系统则依赖光诱导的CRY2结构变化，暴露与CIB1的结合界面。这些系统在操纵基因表达、亚细胞定位、酶活性和细胞信号传导中应用广泛。为克服蓝光组织穿透浅的局限，基于植物光敏色素B（PhyB）与光敏色素相互作用因子（PIF）的红光/远红光系统（PhyB/PIF）及其他利用哺乳动物内源性胆绿素作为辅因子的远红光系统（如BphP1-PpsR2、nanoRed、MagRed）被开发出来，增强了在体应用的兼容性。 2.1.2 光诱导同源寡聚化 CRY2和VVD在光刺激下也能介导自身寡聚化。例如，CRY2可形成光诱导的同源寡聚体（推测为四聚体），其E498G突变体（CRY2olig）或附加C端9肽的变体（CRY2clust）可增强聚类效率。荧光蛋白Dronpa的145N突变体则在500 nm光照下通过发色团从顺式（cis）到反式（trans）的构型变化，实现从四聚体到单体的解离。 2.1.3 光触发构象开关微生物和动物视蛋白是典型的由光诱导构象变化驱动的工具。例如，源自莱茵衣藻的通道视紫红质2（ChR2）是光遗传学的基石，蓝光照射使其视网膜发色团发生光异构化，打开通道，允许阳离子跨质膜流动，撤光后通过热弛豫迅速关闭。动物视蛋白则是一类光敏G蛋白偶联受体（GPCR），通过将视蛋白与不同GPCR融合创建的Opto-GPCRs（如OptoXRs、Opto-mGluR6、基于黑视蛋白的Opto-GPCRs），能以光非侵入性地控制胞内信号通路。 2.1.4 光依赖性蛋白质切割该策略通过将光开关模块整合到蛋白酶中来实现光控蛋白水解。例如，将CRY2/CIB1或pMag模块分别与分裂的烟草蚀纹病毒蛋白酶（TEVp）和烟草脉斑驳病毒蛋白酶（TVMVp）片段融合，可实现光诱导的蛋白酶活性重建。另一策略利用工程化的LOV结构域C端Jα螺旋在黑暗中“笼锁”TEVp切割序列（TEVcs），光照则解笼并恢复切割，此原理应用于iTango、SPARK、FLARE、FLiCre等系统。更新的LAUNCHER系统将iLID整合到环状置换的病毒蛋白酶中，实现了单组分、高效的光控有效载荷酶切释放。此外，光裂解蛋白PhoCl及其改进版PhoCl2在紫光（~400 nm）刺激下可通过不可逆的光裂解实现蛋白质解离。 2.1.5 光诱导蛋白质降解大多数系统利用真核细胞的蛋白酶体实现光诱导的靶蛋白降解。一种方法是通过光诱导异源二聚化，将E3泛素连接酶或其接头蛋白招募至靶蛋白，促进其泛素化和降解，例如LiPD和OptoΔ2Trim-TPD系统。另一种策略是利用光诱导的包含三结构域蛋白21（TRIM21）RING结构域的聚类来促进降解。第三种方法则是利用工程化的LOV2结构域笼锁一个降解决定子（degron），光照时暴露该决定子以启动降解。 2.2 化学遗传学工具化学遗传学工具通常依赖于配体诱导的蛋白质与配体之间的非共价相互作用，介导化学诱导的接近（CIP）或化学破坏的接近。 2.2.1 异型相互作用 FK506结合蛋白（FKBP）-雷帕霉素-FKBP-雷帕霉素结合域（FRB）系统是最早且应用最广泛的异型相互作用化学遗传学工具之一。雷帕霉素可诱导FKBP和FRB形成三元复合物。通过“碰撞-空穴”策略对其进行改造，可提高其在哺乳动物细胞中的特异性。植物来源的脱落酸（ABA）、赤霉酸以及新型系统如INSPIRE、CATCHFIRE和SAMBA（基于烟草水杨酸受体）也提供了多样化的配体诱导异源二聚化平台。人工智能的进步加速了针对用户指定化学触发剂（如抗病毒药、抗癌药）的全新化学遗传系统的设计。 2.2.2 同型相互作用同型工具可实现相同蛋白质的聚类，为高阶组装提供了高效补充方案。早期例子包括利用合成配体诱导FKBP融合的T细胞抗原受体（TCR）聚类以激活T细胞。基于抗咖啡因纳米抗体进化而来的遗传编码咖啡因操作合成模块（COSMO），对咖啡因具有高敏感性，其双价形式（biCOSMO）可在咖啡因存在时发生分子内二聚化，实现精确的功能调控。B细胞淋巴瘤6的BTB域（BTBBCL6）及其配体BI-3802/BI-3812则提供了可逆的药物诱导寡聚化开关。 2.2.3 构象变化此策略通过配体诱导的构象变化实现对蛋白质活性的条件性控制，在GPCR工程中尤为突出。由人M3毒蕈碱受体改造而来的Gq偶联的DREADD hM3Dq是一个经典例子，它可选择性地被氯氮平-N-氧化物（CNO）激活，进而激活磷脂酶C（PLC）信号通路，导致细胞内钙动员和神经元兴奋。此外，Gi和Gs偶联的DREADD、KORD（被Salvinorin B激活）以及可编程的抗原门控GPCR工程受体（可检测多种抗原）极大地扩展了化学遗传学工具箱。 2.2.4 可控蛋白水解切割 Tango系统利用配体诱导的β-arrestin向人精氨酸加压素受体2的募集，触发TEVp介导的膜锚定转录因子切割，进而激活基因转录。其改进版PRESTO-Tango实现了高通量GPCR筛选。ChaCha系统则将配体传感与CRISPR基因组调控结合，实现配体依赖、可逆的内源基因表达控制。此外，丙型肝炎病毒蛋白酶（HCVp）及其FDA批准的抑制剂（如grazoprevir）被重新用于调控外源引入的HCVp活性。分裂蛋白酶-可切割正交卷曲螺旋（SPOC）逻辑电路整合了多种化学诱导二聚化系统和正交蛋白酶，构建了配体控制的多层蛋白水解信号通路。 2.2.5 条件性降解此类工具可实现靶蛋白的快速选择性清除。生长素诱导降解决定子（AID）系统改编自植物生长素信号，利用F-box蛋白OsTIR1招募生长素标记的靶蛋白进行快速的蛋白酶体降解。其改进版AID2通过“碰撞-空穴”策略显著提高了特异性和降解效率。降解标签（dTAG）系统则利用dTAG-13等异双功能降解剂，将FKBP12-F36V标记的蛋白质募集到E3连接酶（如cereblon或von Hippel-Lindau蛋白）进行降解。另一种策略是利用小分子稳定不稳定的结构域，撤去配体则触发降解，例如可被雷帕霉素衍生物C20-MaRap选择性稳定的突变FRB。 3. 对生理过程的远程控制 3.1 细胞器定位与运输光遗传学通过光控募集驱动蛋白和动力蛋白等马达蛋白，可精确控制过氧化物酶体、循环内体、线粒体等细胞器的空间定位，用于研究轴突生长调控等过程。光控膜接触位点形成工具（如OptoPBer、LiMETER）能够调节内质网-质膜等细胞器间的距离，并操控蛋白质复合物扩散。化学遗传学方法则通过化学诱导二聚化（CID）实现马达蛋白的持续募集，用于研究细胞内运输动力学。在细胞核内，CRISPR-基因组组织（CRISPR-GO）系统可化学诱导基因组位点与核周、Cajal小体等亚核区室的可逆性重定位，以研究三维基因组组织。 3.2 钙通道调控光可激活的钙内流工具主要靶向钙释放激活钙（CRAC）通道。例如，Opto-CRAC、BACCS利用LOV2域笼锁基质相互作用分子1（STIM1）的ORAI激活区域，蓝光暴露时解笼以激活ORAI通道。光诱导STIM1聚类工具（如optoSTIM1、monSTIM1）则通过CRY2-STIM1融合体实现快速钙内流。为克服对内源性ORAI的依赖，光操作钙通道（LOCa）在工程化的ORAI1突变体（H171D/P245T）中插入LOV2，实现了STIM1非依赖的光控门控。化学遗传学方面，咖啡因操作合成模块融合STIM1胞质片段（COSMO-STIM1ct）等系统可通过小分子（如咖啡因、雷帕霉素类似物）诱导STIM1二聚化或寡聚化，从而触发钙内流。 3.3 程序性细胞死亡光遗传学工具可为细胞死亡途径提供精确的时空控制。例如，光激活的胱天蛋白酶-7（caspase-7）开关或光诱导的Bax向线粒体易位可触发凋亡。光诱导坏死性凋亡或焦亡1（LiPOP1）系统利用CRY2诱导的MLKL寡聚化及质膜转位执行坏死性凋亡。光激活RIPK3（La-RIPK3）也能诱导溶解性细胞死亡。焦亡可通过光诱导GSDMD N端与C端抑制域的解离/切割、cpLOV2笼锁GSDMD N端或光诱导人caspase-1聚类来触发。化学遗传学方面，诱导性胱天蛋白酶9（iCasp9）系统已在临床试验中作为过继性T细胞疗法的安全开关，用于控制移植物抗宿主病（GVHD）。基于咖啡因的COSMO系统也能诱导快速的MLKL介导的坏死性凋亡。 3.4 基因组编辑为实现 CRISPR 系统时空可控的基因编辑，光遗传学策略包括利用pMag等光开关蛋白的重组来激活分裂的Cas9（paCas9），或通过将光敏模块（如LOV2）整合到抗CRISPR（Acr）蛋白（如AcrIIA4）中，开发出光依赖的CRISPR-Cas9活性开关（如CASANOVA、LiCASINO）。为增强组织穿透，还开发了远红光激活的分裂Cas9（FAST）系统。化学遗传学则利用FKBP-FRB、ABA等化学诱导二聚化系统来控制分裂Cas9、碱基编辑器或Cas13b/dCas13b的组装与活性，实现药物调控的基因组或RNA编辑。 3.5 免疫调节为克服传统CAR-T细胞疗法中失控激活、毒性等问题，可远程调控的CAR-T系统被开发出来。光遗传学策略包括光诱导CAR在T细胞表面表达（如LINTAD系统）或光控分裂CAR组分在质膜附近重组（如LiCAR-T、optoCAR）。LiCAR-T结合上转换纳米板，可将近红外光转换为蓝光，实现对深部组织CAR-T功能的无线、非侵入性控制。光遗传学工具还可通过刺激先天免疫信号（如利用Opto-CRAC激活树突状细胞，或利用LiSmore激活STING通路）间接增强抗肿瘤免疫。化学遗传学策略则利用FKBP-FRB二聚化或丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶等系统，使CAR-T细胞的激活严格依赖于小分子药物（如AP21967、grazoprevir）的给予，从而提供安全开关。 3.6 神经调控光遗传学通过光诱导受体酪氨酸激酶（RTK）二聚化（如optoTrkA、optoFGFR1）或下游信号分子（如Raf、AKTΔPH）的膜招募（optoRAF、optoAKT），精确模拟神经营养因子信号，在细胞模型和果蝇、小鼠等模式生物中成功促进了轴突再生、缓解了帕金森病模型症状，并揭示了其在突触可塑性与学习记忆中的作用。光控突触沉默工具optoSynC则能通过光诱导突触小泡聚类可逆地抑制神经递质释放。化学遗传学方面，设计师药物独家激活的设计师受体（DREADDs，如hM3Dq、hM4Di、KORD）通过选择性响应合成配体（如CNO、Salvinorin B）来增强或抑制神经元活性，已成为在多种物种中解析神经环路与行为机制的核心工具。为提高临床转化潜力，新一代配体如去氯氯氮平、奥氮平已被探索用于激活DREADDs。 4. 光遗传学与化学遗传学工具的比较光遗传学工具具有激活快速、可逆性高、空间精度卓越等优点，非常适合研究需要精确时空控制的动态生理过程。但其持续激活需要光照，可能引起组织发热和光毒性，且可见光组织穿透力有限（<1–3 mm），针对深部组织的应用面临挑战。化学遗传学工具虽然通常较慢、可逆性较低，但能提供更持久、可调谐的控制，更适用于慢性在体研究。其依赖配体给药，无需持续刺激，减少了细胞应激，且小分子可通过口服、静脉等非侵入方式递送，在临床转化上更具便利性。 5. 临床转化光遗传学的临床转化在视觉修复方面取得里程碑进展，一项针对晚期视网膜色素变性患者的临床试验通过AAV递送红光敏感视蛋白ChrimsonR，配合光放大护目镜，实现了部分视觉恢复。化学遗传学则在细胞疗法安全性方面展现价值，iCasp9自杀基因系统在单倍体相合造血干细胞移植的临床试验中，能有效、安全地清除输注的T细胞以控制移植物抗宿主病。然而，基于化学诱导接近策略调控CAR-T细胞的临床试验也出现过严重不良事件，凸显了开发更安全、精准调控系统的必要性。 6. 总结与展望光遗传学与化学遗传学通过实现对蛋白质活性和细胞功能的精确、可调、可逆控制，革新了生理学的机制研究与转化研究。二者各有优势，临床转化路径各异。随着人工智能预测蛋白质结构等技术的发展，下一代工具的设计将更加理性化。将这些策略整合到生物制剂和工程化细胞疗法（尤其是下一代CAR-T疗法）中，正在通过实现对适应性免疫和先天免疫的远程精确控制，改变免疫治疗格局。这些创新有望带来更安全、精准的疗法，推动个性化医疗在疾病管理中的实现。

2025-10-05

·化学经纬

2025年诺贝尔奖即将公布！这些诺奖发现正在拯救无数患者生命

10月6日起，万众瞩目的2025年诺贝尔奖就将陆续揭晓。在一个多世纪的历程中，诺贝尔奖表彰了前沿科学的无数突破，也见证了大量科学进展进入临床，改变了疾病治疗的格局。在今年的获奖者揭晓之前，我们将在这篇文章中回顾4项过往诺贝尔奖在医学中的应用，看看这些成果如何拯救病患的生命！丙肝攻克之路 2020年的诺贝尔生理学或医学奖被授予Harvey J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles M. Rice教授，以表彰他们对丙肝病毒的重要发现。 1965年， Alter教授发现，甲肝与乙肝病毒并不是肝炎病毒的全部，至少有第三种肝炎病毒以血液等体液为传播途径。尽管受技术所限，他未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。但是他依然尽其所能，通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染从33%降低至4%。 1989年， Houghton教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。图片来源：123RF 随后，Rice教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在Rice教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两项突破意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法首先成为了丙肝患者的希望。自2011年起，一系列直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+抗病毒药物”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上，不过副作用的问题仍然存在。随后，针对其他靶点的药物也在紧锣密鼓地开展，例如靶向NS5B RNA聚合酶的索非布韦（sofosbuvir）最初由生物技术公司Pharmasset研发，后续吉利德科学（Gilead Sciences）完成收购，继续开展研发工作。索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。继索非布韦之后，更多抗病毒药物走向上市。默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。如今，人类正朝着消除丙肝的目标前进。氧感应通路 2019年诺贝尔生理学或医学奖被授予William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊荣。三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路。上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授发现一段特殊的DNA序列，它与缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续他们发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由HIF-1α与HIF-1β组合而成。图片来源：123RF Kaelin教授当时正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现VHL与HIF-1α会直接结合。实际上，HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。这一机制的发现，也为后续VHL疾病的治疗策略奠定了重要基础。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。早期，Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种与HIF-2α高度特异性结合的候选小分子药物，并在此基础上研发了HIF-2α拮抗剂——belzutifan，其在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics，并继续推动belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。 2021年8月，FDA批准belzutifan（商品名Welireg）用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌。这意味着，许多VHL患者不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。 RNA干扰机制 1998年，Craig C. Mello博士与Andrew Z. Fire博士共同完成了一项引人瞩目的研究。他们发现了一种前所未有的基因调控机制——通过双链RNA使基因沉默的RNA干扰机制。这一发现令他们在合作发表的重要论文问世仅仅8年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。早期研究中，他们将mRNA与反义RNA一同注射进线虫体内后，线虫展现出了奇特的抽搐动作，就好像它们缺乏这种关键的肌肉蛋白一样。随后他们发现，这是因为mRNA与其反义RNA形成了双链RNA结构，而这正是导致线虫的肌肉蛋白基因好像被“沉默”了一样的关键。他们还指出，只有注射与目标基因序列一致或高度接近的双链RNA，才能有效地对基因产生沉默。这一发现为调控生物基因提供了一种极为简便的方法。随后，更多研究发现，双链RNA会结合一个叫做Dicer的蛋白复合体，然后被它切成碎片。另一个叫做RISC的蛋白复合体会结合这些双链RNA碎片，去掉其中的一条链，然后使用另一条链去检测细胞里的其它mRNA。在两位科学家关于RNAi的重磅论文发表20年后，FDA于2018年批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro（patisiran）上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）等多款RNAi疗法相继问世，为多种遗传性疾病、代谢性疾病等带来新的治疗方案。泛素和靶向蛋白降解 2004年的诺贝尔化学奖，由Aaron Ciechanover博士、Avram Hershko博士、Irwin Rose博士共享，获奖理由是他们共同发现了泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。原因是，很多致病蛋白曾因难于找到与活性靶点结合的抑制剂而难以成药，但这个蛋白降解过程绕过了与活性靶点结合的要求，因此具有攻克“不可成药”靶点的潜力。首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC®）技术。PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。近年来，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）磷酸酶招募嵌合体（PHORC）、磷酸化诱导嵌合体（PHIC）、抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）等一系列靶向蛋白降解技术百花齐放，为更多患者带来治愈曙光。

上市批准并购临床研究

2025-10-04

·药明康德

致敬时代 | 从“沉默杀手”到99%治愈率！这项诺奖成果改写了人类抗病毒史

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 10月6日起，2025年诺贝尔奖将陆续揭晓。走过125载辉煌历程，诺贝尔奖不仅表彰了无数影响深远的科学里程碑，更见证了这些重大成果如何攻克曾经无药可治的疾病，为人类带来改写治疗格局的全新疗法。在今年的获奖者揭晓之前，让我们从丙肝病毒的发现故事出发，回顾那些近年来彻底改变医疗实践的诺奖成果。揪出隐匿病毒：丙肝病毒的发现之旅 1976年，巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）博士站在斯德哥尔摩音乐厅的舞台中央，领取诺贝尔生理学或医学奖的荣耀。这位科学家发现了乙肝病毒表面抗原（HBsAg），并由此开发出筛查检测方法和全球首个病毒性肝炎疫苗，为人类对抗肝炎的战役奠定了基石。人类对肝炎的认知源远流长，最早可追溯至约公元前400年。被誉为西方医学之父的希波克拉底曾记录下“流行性黄疸”的独特病程，描绘了患者的症状。然而直到20世纪中叶，科学界才真正开始揭开这种致命疾病的面纱，逐步发现了乙肝病毒（HBV）和甲肝病毒。布隆伯格博士的发现挽救了无数生命，但人类对抗肝炎的战役还远未结束。美国国立卫生研究院的年轻科学家哈维·阿尔特（Harvey Alter）博士发现，乙肝和甲肝病毒并不是肝炎病毒的全部——即便排除了HBV阳性献血者，仍有高达80%的输血后肝炎病例无法解释。一种更为隐匿的肝炎类型浮出水面。1975年，阿尔特博士和同事将这种疾病暂时称作“非甲非乙型肝炎”。受限于当时的技术，这种病原体的真面目依然隐藏在迷雾中。图片来源：123RF 进入20世纪80年代，揭秘丙肝病毒的接力棒交到了迈克尔·霍顿（Michael Houghton）博士手中。当传统方法已经山穷水尽，他带领团队另辟蹊径，采用当时新兴的分子生物学技术，承担起分离病毒基因序列的艰巨工作。霍顿博士等研究者从感染非甲非乙型肝炎的黑猩猩血浆中提取遗传物质，创建了DNA片段文库。他们猜测，其中隐藏着来自未知病毒的序列，而在肝炎患者的血液中，应该就存在针对这种病毒的抗体。经过全面搜索，一个阳性克隆终于出现了。进一步的研究证实，这是一种属于黄病毒家族的新型RNA病毒，霍顿团队将其命名为丙型肝炎病毒（HCV）。丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义，但这个故事还缺少一个关键拼图：HCV本身会导致肝炎吗？完成这“临门一脚”的，是圣路易斯华盛顿大学的查尔斯·赖斯（Charles Rice）博士。他与合作者注意到，HCV基因组末端有一个保守的非编码区域，他们怀疑该区域可能对病毒复制至关重要。赖斯博士团队构建了包含这个保守区域“共有序列”的HCV RNA分子。将其注射到黑猩猩肝脏中之后，他们成功观察到了病毒的复制以及典型的肝炎临床症状。1997年，赖斯博士等人还开发出了让丙肝病毒高效复制的细胞系，使得科学家们能够在实验室中研究HCV并开发针对性药物。至此，丙型肝炎病毒的发现之旅有了圆满的结果。2020年，这三位科学家共同荣获诺贝尔生理学或医学奖。而在他们摘得诺奖时，丙肝治疗在过去的二十多年间已经发生了翻天覆地的变化。 ▲2020年的诺贝尔生理学或医学奖得主Harvey J. Alter博士、Michael Houghton博士和Charles M. Rice博士（图片来源：参考资料[1]）在三位科学家的发现之前，丙肝的有效治疗方案仅限于广谱抗病毒药物利巴韦林合并干扰素治疗。不过，这种“广撒网”的治疗方案可能会导致严重的不良反应。随着赖斯博士实现丙肝病毒的体外培养，科学家们筛选出了多个关键的抗丙肝病毒靶点，包括NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶。这些靶点发现最终开花结果，彻底改写了丙肝治疗历史。自2011年起，一系列首批直接抗丙肝病毒药物陆续经美国FDA批准上市。这类药物靶向了丙肝病毒生活周期所必需的NS3/4A蛋白酶。它们与干扰素和利巴韦林联用，将临床治愈率从40%提高到了80%以上。不过，这种联合疗法仍可能存在副作用，并且患者容易产生耐药性。 2013年，NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）获FDA批准问世，成为丙肝攻坚史上的一座里程碑。NS5B RNA聚合酶负责丙肝病毒的RNA复制，索非布韦直接靶向这种酶，无需干扰素就能发挥作用。在临床试验中，索非布韦与利巴韦林联用，对丙肝2型和3型患者的治愈率达到100%。这款改变丙肝治疗格局的药物，也被《细胞》杂志称作“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”。此后，更多直接抗病毒药物陆续问世，为更多丙肝患者带来新疗法。其中，默沙东（MSD）的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）在2016年获FDA批准上市，这款疗法包含NS5A（一种调节丙肝病毒复制的蛋白）抑制剂elbasvir，以及NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir。作为丙肝新药发现和开发的又一重大成就，Zepatier的出现进一步拓展了治疗范围。美国化学会（American Chemical Society）于2017年授予了Zepatier研发团队年度“化学英雄”奖，药明康德也有幸为这款药物提供赋能。与此同时，一系列泛基因型丙肝药物也相继获批上市，为患者带来了更多、更便利的治疗选择。今年的一篇《柳叶刀》论文指出，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。在众多科研人员的努力下，丙肝这种难治的“沉默杀手”，迎来了被治愈甚至完全消灭的曙光。世界卫生组织（WHO）已经将“2030年消除丙肝”作为全球公共卫生目标。药明康德在成立至今的25年里，也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边，为战胜丙肝这一顽疾贡献了力量。破解基因开关：从线虫到革命性RNAi疗法在诺贝尔奖的辉煌历程中，还有更多获得诺奖认可的重要成果，为全新的治疗模式打开了大门。如今备受关注的RNA干扰（RNAi）疗法，就源自一项20多年前的诺奖成果。 1994年，刚刚在马萨诸塞大学医学院建立实验室的克雷格·梅洛（Craig Mello）博士，对一种反义RNA注射技术产生了兴趣。这项技术可以在线虫中沉默基因的表达，梅洛与团队应用这项技术研究线虫时，观察到了一系列令人费解的现象：接受了RNA注射以沉默特定基因的线虫胚胎，竟将沉默效应传递了数代。更神奇的是，RNA无需直接递送至生殖细胞，其注射到体内任何部位都足以诱导干扰，扩散至生殖细胞并传递给后代。为了理解RNA如何调控基因表达，梅洛找到了卡内基研究所的安德鲁·菲尔（Andrew Fire）博士。两位早有合作的科学家一拍即合，向线虫基因表达的调控机制发起了挑战。当他们分别向线虫体内注射编码肌肉蛋白的mRNA及其反义RNA时，线虫安然无恙；但当mRNA与反义RNA一同被注射进线虫体内，线虫表现出了奇特的抽搐现象，这与完全缺失该肌肉蛋白基因的线虫如出一辙。关键就在于mRNA及其反义RNA相遇时，形成的双链RNA。进一步的研究发现，RNA干扰机制通过双链RNA使基因沉默，这种“RNA干扰”现象不仅能特异性地靶向与注射RNA对应的基因，还可在细胞间传播，甚至遗传给后代。 1998年，两位科学家将RNA干扰（即RNAi）机制的发现发表在《自然》杂志上。这一划时代的发现迅速引爆了全球学术界，它揭示了一种控制遗传信息流动的自然机制，也开启了一个全新的研究领域，让科学家们看到了通过沉默致病基因来治疗疾病的巨大潜力。论文发表仅8年后，两位科学家便荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖。在此之后，RNAi技术的科学转化进展也进一步印证了这项成果的巨大价值。在RNAi机制的论文诞生整整20年后，FDA批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）、Amvuttra（vutrisiran）、Rivfloza（nedosiran）、Qfitlia（fitusiran）等RNAi疗法陆续获批问世，为多种遗传性疾病、心血管疾病、神经系统疾病等带来革命性治疗选择。如今，包括RNAi疗法在内的寡核苷酸疗法领域，正在不断涌现出新的治疗机遇。作为医药创新的赋能者，药明康德也在2018年正式推出了新分子平台WuXi TIDES，搭建了为寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联药物开发提供一体化服务的CRDMO平台，覆盖从药物发现、CMC开发及商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，造福全球病患。更多源自诺奖的下一代疗法正如丙肝病毒与RNAi机制的发现，在诺贝尔奖的百年历史上，获奖成果的临床转化，为现代医学奠定了坚实的基石。尤其在本世纪，源自诺奖成果的创新疗法让曾经“不可成药”的靶点不再遥不可及，很多一度无药可治的疾病患者迎来了生命曙光。例如，在今天掀起研发热潮的靶向蛋白降解疗法（TPD），其理论基础就源自2004年的诺贝尔化学奖。那一年，阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士，以及他曾经的学生阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）博士与合作者欧文·罗斯（Irwin Rose）博士因发现了“泛素介导的蛋白降解系统”而摘得殊荣。自20世纪70年代起，经过十余年的探索，他们揭示了细胞如何像使用“标签”一样，利用泛素分子标记需要被清除的蛋白质，并通过蛋白酶体将其降解。在这项发现的基础上，科学家们提出了通过小分子连接蛋白质与泛素连接酶，驱动蛋白质泛素化降解的全新策略，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）就此成型。近年来，各类靶向蛋白降解技术百花齐放，这类具有攻克“不可成药”潜力的分子，正从诺奖的基础科学走向临床现实。在这一领域，药明康德亦深耕多年，目前已与150多家企业建立TPD相关合作，合成了超过18.8万种复杂TPD化合物。其中，70多个项目已进入临床前候选阶段，10余项进展至后期开发，持续推动这类疗法从概念走向临床。 2019年诺贝尔生理学或医学奖表彰的氧感知通路，同样为创新疗法提供了核心灵感。这一年，威廉·凯林（William Kaelin）博士与彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）博士、以及格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）博士共同获得诺奖。这些科学家发现了缺氧诱导因子HIF-1，并且揭示了VHL蛋白如何通过氧依赖性的方式调控HIF-1的降解。其中，凯林博士进一步揭示了一类被称作希佩尔-林道综合征（VHL disease）的遗传性肾癌病因与HIF通路的直接联系，并阐明了VHL的发病机制。在诺奖颁发的短短两年后，FDA于2021年批准了belzutifan上市，用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌，为无数患者带来了新生。图片来源：123RF 回顾这些诺奖成果从基础发现到临床应用的历程，一条条将科学理想变为生命奇迹的转化路径清晰可见。在本文介绍的多项创新疗法中，药明康德也为合作伙伴提供了赋能支持。随着2025年诺贝尔奖的揭晓在即，我们期待下一次能够改写人类健康未来的伟大发现，也坚信将有更多科学发现将照亮更多未被满足的临床需求，为全人类带来福祉。药明康德也将与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从萌芽到开花结果，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。参考资料： [1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/ [2] The discovery of Hepatitis C virus. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/advanced-information/ [3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/press-release/ [4] How cells sense and adapt to oxygen availability. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/ [5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. Retrieved Sept 30, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/press-release/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

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研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	日本	Merck Sharp & Dohme Corp.	2016-09-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丙型肝炎基因型 3	临床3期	丹麦	-	2017-07-14
HIV感染	临床3期	英国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2014-09-26
合并感染	临床3期	丹麦	-	2014-05-19
慢性丙型肝炎	临床3期	德国	-	2012-10-09
慢性丙型肝炎基因2型	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-11-28
慢性丙型肝炎基因型 1	临床2期	意大利	-	2011-06-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02902120 (CTgov)	临床4期	慢性丙型肝炎 \| 慢性肾病	21	Post-transplant Grazoprevir and Elbasvir	膚遞鹽淵淵範構鬱膚醖(壓齋築網範獵選繭襯選) = 糧觸壓餘製築衊積選選觸窪範壓壓夢襯構築鏇 (鹽遞構製築築餘餘願鬱, 15.21) 更多	-	2022-11-18
NCT02251990 (C-CORAL, Pubmed)	临床3期	丙型肝炎	152	Elbasvir/Grazoprevir 50mg/100mg	網壓艱遞遞築蓋艱衊選(築膚壓觸鏇積願簾鹹餘) = 簾襯窪範願繭壓網遞築餘齋簾鏇壓鹹憲鏇範繭 (膚遞鹹構網繭窪鏇憲遞 )	积极	2020-12-01
NCT03379506 (5172-079 \| MK-5172-079, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎	57	GZR (Age Cohort 1: 12 to <18 Years: Mini and Expanded)	構鹹鹹顧餘鏇窪艱糧襯(鏇願窪鏇壓遞蓋顧鏇蓋) = 網淵構齋醖積壓齋糧選廠構壓鬱獵醖淵廠夢壓 (壓壓衊餘憲壓鬱蓋獵築, 艱齋選築蓋壓淵網齋構 ~ 艱鏇願觸製糧夢壓願繭) 更多	-	2020-08-17
				GZR (Age Cohort 2: 7 to <12 Years: Mini and Expanded)	構鹹鹹顧餘鏇窪艱糧襯(鏇願窪鏇壓遞蓋顧鏇蓋) = 繭積觸憲夢鹹膚窪願壓廠構壓鬱獵醖淵廠夢壓 (壓壓衊餘憲壓鬱蓋獵築, 繭選獵願廠鹽鑰遞餘鹹 ~ 選鑰醖糧範憲鹽選構觸) 更多
ZEPHYR (EASL2019)	N/A	慢性丙型肝炎	183	Elbasvir/Grazoprevir (EBR/GZR)	壓鹹製壓醖淵積艱簾壓(廠衊窪構製製築廠壓築) = 網簾鏇鹹繭遞簾構衊選築顧選繭網齋壓製餘襯 (淵憲夢鑰膚網艱糧壓齋 )	-	2019-04-11
NCT03111966 (Pubmed \| J Viral Hepat)	N/A	慢性丙型肝炎	804	Elbasvir/Grazoprevir	範繭廠衊願憲構襯顧齋(網膚餘製膚鹹鬱糧鹹選) = Eighty patients experienced an AE, resulting in treatment discontinuation in three. 憲構糧製憲選壓壓淵願 (獵襯範齋餘鏇淵齋鏇鑰 )	积极	2019-01-01
NCT01932762 (C-SCAPE, Pubmed \| J Viral Hepat)	临床2期	丙型肝炎	-	EBR/GZR + RBV	鹹構鏇醖構築構襯簾夢(糧鑰憲構獵衊糧願顧願) = 選築願鹽鬱衊蓋選鹽蓋蓋築齋蓋簾願築夢鑰鏇 (鹹齋齋餘襯鹽憲糧襯鹹 )	-	2018-05-01
				GZR + RBV	鹹構鏇醖構築構襯簾夢(糧鑰憲構獵衊糧願顧願) = 積繭鹽範築積積願鬱鹹蓋築齋蓋簾願築夢鑰鏇 (鹹齋齋餘襯鹽憲糧襯鹹 )
NCT00998985 \| NCT01532973 (Pubmed \| Clin Ther)	临床1期	丙型肝炎	-	Elbasvir	夢糧衊餘網獵積觸夢鹽(鹹築積鏇簾積遞廠遞衊) = 衊製顧膚糧築醖鹽餘餘淵衊顧廠鑰鬱鬱選網糧 (願蓋醖繭夢鬱膚繭鬱糧 )	-	2018-05-01
				Grazoprevir	夢糧衊餘網獵積觸夢鹽(鹹築積鏇簾積遞廠遞衊) = 觸衊築窪廠鹽築顧鹽鹽淵衊顧廠鑰鬱鬱選網糧 (願蓋醖繭夢鬱膚繭鬱糧 )
NCT02601573 (MK-5172-083 \| 5172-083 \| C-ISLE, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎基因型 3	101	Elbasvir+Grazoprevir+Sofosbuvir+Ribavirin (Arm 1: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF+RBV 8 Weeks)	簾顧築衊窪製鏇憲夢獵 = 淵選憲製膚衊齋製窪鑰夢鬱網範襯鹽遞繭壓襯 (醖廠淵鬱壓醖壓選糧鬱, 糧簾衊齋構壓鹹遞遞膚 ~ 夢觸願鬱糧膚鑰鹽醖鏇) 更多	-	2017-11-13
				Elbasvir+Grazoprevir+Sofosbuvir (Arm 2: HCV GT3 TN EBG/GZR+SOF 12 Weeks)	簾顧築衊窪製鏇憲夢獵 = 鏇獵襯壓糧獵蓋餘淵願夢鬱網範襯鹽遞繭壓襯 (醖廠淵鬱壓醖壓選糧鬱, 憲構積築鑰蓋襯衊餘範 ~ 醖簾廠淵網簾構醖簾遞) 更多
NCT02332707 \| NCT02332720 (C-CREST-1 and C-CREST-2, Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol)	临床2期	肝硬化 \| 慢性丙型肝炎	676	Grazoprevir, ruzasvir, and uprifosbuvir with ribavirin	蓋淵築網觸淵淵鏇製襯(製醖憲築衊製餘鑰築網) = 繭築獵網築夢膚憲窪願廠築鏇夢艱遞膚願淵遞 (鑰簾繭築鹹願膚齋糧艱, 81 ~ 99)	-	2017-11-01
				Grazoprevir, ruzasvir, and uprifosbuvir without ribavirin	蓋淵築網觸淵淵鏇製襯(製醖憲築衊製餘鑰築網) = 繭積蓋醖衊鹽蓋顧繭鑰廠築鏇夢艱遞膚願淵遞 (鑰簾繭築鹹願膚齋糧艱, 88 ~ 100)
NCT02105701 \| NCT02105467 \| NCT02105688 \| NCT02092350 \| NCT02105662 \| NCT02358044 (Pubmed \| Hepatol Commun)	临床3期	丙型肝炎	-	Elbasvir/grazoprevir	繭衊網範簾製繭繭獵遞(觸鹹膚選願獵蓋鹽鬱願) = 蓋鹹廠壓淵鏇壓壓衊憲鹽憲製觸憲窪鹹襯壓鬱 (網淵糧憲網蓋膚鹽築廠 )	-	2017-10-01
				Proton pump inhibitor	繭衊網範簾製繭繭獵遞(觸鹹膚選願獵蓋鹽鬱願) = 願遞夢繭願糧膚壓願遞鹽憲製觸憲窪鹹襯壓鬱 (網淵糧憲網蓋膚鹽築廠 )