今年1月，上海市胸科医院韩宝惠、钟华教授团队应《NEJM医学前沿》编辑部邀请，展望2026年值得关注的肺癌研究，重点梳理小细胞肺癌双特异性连接器、晚期非小细胞肺癌双抗与抗体药物偶联物、EGFR第20外显子插入突变以及HER2突变NSCLC精准治疗等五大方向。
截至7月底，文中提及的10项3期试验中的5项结果已经公布，包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的WU-KONG28研究以及《柳叶刀》（The Lancet）发表的HARMONi-6和OptiTROP-Lung05研究。
我们在此首次发表这篇2026年肺癌临床研究格局展望。为方便读者阅读，我们在原文以编者注形式简介已发表结果。
从年初展望到年中兑现：
2026肺癌临床研究进入收获期
张波，韩宝惠*，钟华上海市胸科医院呼吸与危重症医学科；上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科
*通讯作者
2025年，肺癌临床诊疗在失败与挫折中曲折前进。双特异性连接器、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型治疗手段从概念验证逐步走向临床实践，并开始写入指南，正在改变既有治疗策略，为患者提供新的内科治疗选择。2026年，更多循证证据有望进一步推动肺癌临床治疗策略优化。本文将盘点2026年值得关注的5大领域及其代表性临床研究。
未来已来，双特异性连接器
在小细胞肺癌中的深入研究
小细胞肺癌是恶性程度最高的肺癌病理亚型，尤其是广泛期小细胞肺癌患者，预后较差，中位生存时间仅为10~12个月[1-2]。既往包括大分子抗血管生成药物[3]、新型化疗药物[4-5]、新靶点药物[6]、PARP抑制剂[7]等多种不同作用机制的药物，均曾被探索用于广泛期小细胞肺癌治疗，但相关研究均未能获得足以支持适应证获批的结果。
因此，在很长一段时间内，含铂双药化疗是广泛期小细胞肺癌唯一的一线治疗选择。虽然针对PD-1/PD-L的免疫检查点抑制剂已获批临床应用，但其带来的获益十分有限，患者中位生存时间仅为12~15个月[8-10]。因此，小细胞肺癌，尤其是广泛期小细胞肺癌的内科治疗，仍代表肺癌临床诊疗领域巨大的未被满足的临床需求。双特异性连接器的出现，有望进一步改善患者生存（点击阅读）。
现有双特异性连接器主要通过肿瘤细胞表面表达的DLL-3蛋白（delta-like ligand 3）锚定肿瘤细胞，另一端则通过CD3结合T淋巴细胞，从而使淋巴细胞在肿瘤病灶附近富集，并通过释放颗粒酶、穿孔素等效应分子杀伤肿瘤细胞。在早期概念验证阶段，双特异性连接器已在难治性小细胞肺癌患者中展示了非常有前景的疗效及可管理的安全性(点击阅读)。
一项2期临床试验纳入220例晚期小细胞肺癌患者[11]，这些患者既往中位治疗线数为2线，接受推荐剂量的塔拉妥单抗（tarlatamab，一种针对DLL-3的双特异性连接器）治疗后，客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存期（PFS）4.9个月，9个月总生存（OS）率达68%。基于前期研究数据，双特异性连接器在广泛期小细胞肺癌一线治疗、维持治疗、后线治疗等领域的临床开发迅速推进。其中，塔拉妥单抗二线治疗的数据已经于2025年发表[12]。
在这项国际多中心、开放标签、随机对照3期临床试验中，研究者纳入接受含铂双药治疗后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者，按1:1的比例随机接受tarlatamab或化疗。结果显示，塔拉妥单抗和化疗组的中位OS分别为13.6个月和8.3个月；中位PFS分别为4.2个月和3.7个月；ORR分别为35%和20%，中位缓解持续时间分别为6.9个月和5.5个月。
目前，塔拉妥单抗在一线（DeLLphi-312）和维持治疗（DeLLphi-305，NCT06211036）均已有3期随机对照临床试验开展。根据ClinicalTrials.gov公开注册信息，DeLLphi-305研究已经完成入组并有望在2026年公布研究数据。考虑到塔拉妥单抗在二线治疗的成功以及1b期临床试验中所表现出的与免疫治疗的协同作用[13]，该研究结果值得期待。若研究取得成功，可能重塑当前标准治疗格局。
未来几年，DLL-3仍将是小细胞肺癌药物研发的核心靶点。围绕这一靶点，ADC及双特异性连接器是两大重要布局方向。考虑到第一款针对DLL-3的ADC早在10年前即宣告失败[14]，同时其递送化疗药物的属性可能使其与一线含铂双药联合应用时面临毒性叠加等潜在限制，因此，双特异性连接器可能更具发展前景。
实际上，从2025年各大会议公布的数据看，双特异性连接器已经在小细胞肺癌掀起研究热潮，并可能在未来几年持续保持研究热度。alveltamig（ZG006）[15]、gocatamig [16]、obrixtamig [17]等药物均已公布早期概念验证数据，支持进一步研发；其中部分双特异性连接器还可以针对DLL3的不同表位。整体而言，双特异性连接器是未来几年小细胞肺癌领域的重要研究方向。我们预计多款产品将陆续公布相关研究结果，而塔拉妥单抗作为这一领域进展最快的产品，其研究数据及研发策略具有重要参考意义。
大潮将起：下一代免疫疗法的曙光
——双特异性抗体
免疫检查点抑制剂的加入为驱动基因突变阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗带来了革命性变化，将患者OS从12~15个月延长至25个月左右[18]。然而，这部分患者目前仍面临疗效“瓶颈”。如何进一步提高疗效，是近年来学术界探索的热点问题之一。双特异性抗体（双抗）有望迭代在晚期NSCLC患者中已建立的以PD-1/PD-L1为基础的治疗体系，并进一步延长患者生存时间。
双抗是一类经过工程化设计的创新抗体药物，能够同时特异性结合两种不同抗原或同一抗原的两个不同表位。这种独特设计突破了传统单克隆抗体“一种抗体，一个靶点”的局限性，赋予药物多重作用机制和较大的治疗潜力[19]。以依沃西单抗（ivonescimab）为代表的此类药物，已经开始逐渐改变临床治疗结局。
2025年，Lancet率先发表了依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头比较的3期随机对照临床试验数据（HARMONi-2研究）[20]。该项研究纳入驱动基因突变阴性且PD-L1阳性表达的晚期NSCLC患者，比较两种药物一线治疗的疗效与安全性。结果显示，与帕博利珠单抗单药5.8个月的中位PFS相比，依沃西单抗组的中位PFS延长至11.1个月；两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为29%和16%。随后，Lancet又发表了聚焦全人群的HARMONi-6研究结果[21]。在未经PD-L1选择的人群中，替雷利珠单抗联合化疗的中位PFS为6.9个月，而依沃西单抗联合化疗组的中位PFS为11.1个月。
从现有数据看，针对PD-1和VEGF的双抗展示了良好的应用前景，但仍有两个关键问题缺乏充分循证证据支持。第一，PFS获益能否最终转化为OS获益。OS是评价药物疗效的“金标准”。对于免疫治疗而言，其延迟应答及生存曲线的“长拖尾”现象，OS结果尤为重要。遗憾的是，目前双抗类药物在驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者的一线治疗中，尚无OS数据公布。
从研发进度看，HARMONi-2研究和HARMONi-6研究有可能2026年公布最终的OS数据，如果两组生存曲线明显分离，且OS差异具有临床意义，将为同类药物研发提供重要参考（编者注：2026年6月7日，HARMONi-6试验OS数据公布，依沃西单抗联合化疗组的中位OS为27.9个月，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS为23.7个月[HR，0.66；95% CI，0.50~0.87；P单侧＜0.0017，符合预设界值]）[22]。
第二，多种族人群的外部验证数据缺乏。HARMONi-2研究和HARMONi-6研究主要基于中国人群开展，相关结果能否在更广泛人群中重复仍有待明确。目前，纳入更多种族人群的国际多中心临床研究HARMONi-3（NCT05899608）有望于2026年公布首次分析数据。该研究将PFS和OS设定为共同主要研究终点，将为OS获益提供统计学层面的确定性结论。
随着第一款双特异性抗体取得成功，越来越多类似药物进入到肺癌，包括小细胞肺癌的研发赛道。双特异性抗体同样是未来几年肺癌领域的研发热点。pumitamig（NCT07361510）和SSGJ-707（NCT06980272）已在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中开展3期随机对照试验；PM8002（NCT05879068）目前注册研究为联合化疗二线治疗SCLC的2期单臂试验；IMM2510 （NCT06746870）则为联合化疗一线治疗NSCLC或三阴性乳腺癌的2期试验。若相关研究取得阳性结果，有望对当前以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗策略形成全面的升级和迭代。
蓄锐待时：ADC的一线应用
ADC是一个具有较长发展历史的治疗概念，借助可以特异性锚定于肿瘤细胞表面的抗体，将细胞毒类药物精准递送至肿瘤细胞，从而实现生物药的“精准结合”与化疗药的“强力杀伤”（点击阅读）。在肺癌领域，ADC的研发并非一帆风顺。由于毒性等原因，很长一段时间并无ADC获批在临床应用。随着偶联技术、细胞毒性载荷优化及靶点识别等技术的进步，ADC类药物的毒性、稳定性及精准性均得到进一步改善，使其在临床应用，尤其是在驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者中的应用成为可能。
目前，驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者的标准治疗策略主要基于PD-L1表达水平：PD-L1≥50%可以接受免疫单药治疗[23]；PD-L11%~49%的患者可以接受免疫单药或免疫联合含铂双药化疗[24]；PD-L1＜1%的患者需要免疫治疗联合含铂双药化疗[25-26]。“疗效瓶颈”是目前这类患者遇到的普遍问题。除了以双特异性抗体替代PD-1/PD-L1抑制剂外，另一个重要研究方向是以ADC类药物替代含铂双药化疗。目前，针对TROP-2的ADC类药物研究最为深入。
芦康沙妥珠是一款针对TROP-2的ADC [27]，其偶联的细胞毒性载荷为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，抗体药物比值为7.4。一项3期随机对照临床试验纳入携带EGFR敏感突变且第三代靶向药物耐药的晚期NSCLC患者[28]，入组患者分别接受芦康沙妥珠单药与含铂双药化疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗较含铂双药化疗显示出更好的疗效，且安全性相似。两组中位PFS分别为8.3个月和4.3个月；中位OS分别为未达到和17.4个月。
一项双队列2期临床试验则探索了芦康沙妥珠单抗联合tagitanlimab（一款PD-L1免疫检查点抑制剂）的疗效及安全性[29]。研究根据给药剂量及给药间隔将患者分为两个队列：队列1给予芦康沙妥珠单抗5 mg/kg，联合tagitanlimab 1200 mg，每3周一次；队列2给予芦康沙妥珠单抗5 mg/kg，联合tagitanlimab 1200 mg，每2周一次。两组ORR分别为40.0%和66.7%，DCR分别为85.0%和92.1% ，中位PFS分别为15.4个月和未达到，疗效数值明显高于当前标准治疗的数据。
目前，多项3期随机对照临床试验已经开展并有望于2026年公布研究结果。这些研究包括：
1. 在PD-L1≥50%的患者中比较帕博利珠单抗单药±戈沙妥珠单抗的疗效及安全性（NCT05609968）（编者注：据国外媒体消息，该项研究期中分析显示，PFS尽管有获益趋势，但OS很难获益，故而试验已经停止，其结果将会在国际医学会议上公布）。
2. 芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、开放性、多中心3期临床试验（编者注：2026年6月，OptiTROP-Lung05研究结果发表，在PD-L1阳性、无可靶向基因改变的晚期NSCLC一线治疗中，芦康沙妥珠联合帕博利珠单抗较帕博利珠单抗单药显著延长PFS[中位PFS未达到 vs. 5.7个月；HR，0.35；95% CI，0.26～0.47；P<0.0001]）[30]。
3. 芦康沙妥珠单抗或含铂双药化疗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性的晚期NSCLC患者的疗效及安全性（NCT06711900）（编者注：据科伦博泰官网信息，该项研究的期中分析显示，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗疗法与帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗相比在PFS方面显示出统计学意义和临床意义的显著改善，OS方面亦观察到获益趋势）。
上述研究的阳性结果，有望替代当前的标准治疗策略。
绝处逢生：
EGFR第20外显子插入突变用
EGFR第20外显子插入突变是仅次于EGFR第19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的第三大突变类型[31]。该突变的空间位阻效应导致现有TKI类药物无法与靶点有效结合；目前已获批的第一代、第二代及第三代EGFR-TKI对此类突变的客观缓解率较低（0%~9%）。长期以来，以铂类药物为基础的化疗是这部分患者的一线标准治疗，但OS较差，仅有16个月左右[32]。目前，围绕该靶点的药物研发主要聚焦在3个方向：双特异性抗体、特异性靶向药物及第三代EGFR-TKI加量。
双特异性抗体：埃万妥单抗是一款人源化EGFR-MET双特异性抗体，可通过结合受体胞外段区域，促进受体-抗体复合物降解。基于1期临床试验（CHRYSALIS，NCT02609776）中观察到的40% ORR，11.1个月中位缓解持续时间和8.3个月中位PFS，该药获得美国食品药品管理局（FDA）的附条件批准上市[33]。
随后，在一项全球多中心3期临床试验（PAPILLON）中[34]，埃万妥单抗显示出优于标准治疗的疗效。经独立审评委员会评估，两组中位PFS分别为11.4个月和6.7个月，ORR分别为73%和47%。PAPILLON研究是首个在一线治疗中获得阳性结果的3期随机对照临床试验，但其PFS能否转化为OS获益尚不明确。首次数据公布时，两组中位OS分别为未达到和24.4个月。考虑到研究允许交叉，一线应用带来的OS获益可能会被稀释；若后续研究能证实OS获益，将为该药的一线优先应用提供充分依据。
特异性靶向药物：特异性靶向药物在这部分患者中的研究经历了较大的波折。早期，波奇替尼展示了一定的抗肿瘤活性，ORR和中位PFS分别为22.7%和5.6个月，但该药不良反应较重，尤其是严重皮疹、腹泻等不良反应的发生，对患者生活质量造成严重影响[35]。临床研究中，因不良反应导致治疗中断及剂量降低的患者比例分别达89%和76%，皮疹发生率达50%，该药最终未能上市。
另一款药物莫博赛替尼则经历了上市后退市。在一项1/2期临床试验中[36]，莫博赛替尼后线治疗这部分患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为28%、78%、7.3个月和24个月。莫博赛替尼曾被附条件批准治疗携带EGFR第20外显子插入突变的患者，但在一线随机对照临床试验中，该药遭遇“滑铁卢”。3期随机对照临床试验显示[37]，一线接受莫博赛替尼或含铂双药化疗的中位PFS均为9.6个月（HR，1.04；P=0.803），ORR分别为32%和30%。另一款药物舒沃替尼后线治疗这部分患者的ORR为60.8%，展示出良好的抗肿瘤活性，估计中位PFS为9.7个月[38]。
目前这一类药物尚无任何3期随机对照临床试验研究得到阳性结果。一项国际、多中心、3期临床试验（NCT05668988，WU-KONG28）目前正在进行，公开资料显示研究已经完成入组，有望于2026年公布结果。
考虑到该药在2期临床试验中，展示了远优于当前标准治疗的疗效，因此3期临床试验有望获得阳性结果。如研究得到积极结果，将会对这部分患者的一线治疗格局带来重大影响（编者注：WU-KONG28试验结果于2026年5月底在《新英格兰医学杂志》在线发表 [39]。研究结果显示，与标准含铂双药化疗相比，舒沃替尼一线治疗显著延长无进展生存期[10.3个月 vs. 7.5个月；HR，0.65；95% CI，0.50~0.85；P<0.001]。OS数据成熟度为38.9%。两组中位OS分别为29.8个月和28.8个月，HR为0.99）。
第三代EGFR-TKI加量：早期小样本回顾性临床研究发现，三代EGFR-TKI药物加量可能是克服这一靶点的潜在治疗策略[40]。一项纳入25例患者的前瞻性临床研究发现，接受160 mg奥希替尼治疗患者的ORR和中位PFS分别为28%和6.8个月[40]。
一项1b期临床试验探索了不同剂量伏美替尼（一款第三代EGFR-TKI）治疗EGFR第20外显子插入突变的疗效及安全性（FAVOUR研究）[41]。初治且接受240 mg每日一次口服治疗的患者、经治且接受240 mg每日一次口服治疗的患者，以及经治且接受160 mg每日一次口服治疗的患者，ORR分别为78.6%、46.2%和38.5%。加量治疗并未显著增加不良反应。治疗相关3级以上不良事件发生率分别为13%、29%和18%。
随后的2期单臂临床试验确认了上述发现：71例经治患者接受240 mg伏美替尼治疗，ORR为51.4%，中位PFS为8.3个月。目前，伏美替尼一线对比含铂双药化疗的3期随机对照临床试验正在进行中（FURVENT，NCT05607550）。公开资料显示，研究目前已经完成入组，有望于2026年公布结果，数据值得期待。
精准破局：HER2突变
NSCLC患者的精准治疗
HER2基因作为驱动突变发现较早，且在乳腺癌中已围绕该靶点建立了完善的诊疗体系[42]；但在NSCLC领域，针对该靶点的治疗在很长一段时间内始终未能取得实质性突破。T-DM1等ADC曾一度被指南纳入[43]，并作为低级别推荐，但始终未能获批适应证。泛HER2抑制剂（如吡咯替尼）后线治疗这部分患者的ORR为30%，中位PFS为6.9个月，并在与阿帕替尼联合治疗中显示出良好抗肿瘤活性[44-46]；但由于缺乏注册性研究数据，最终同样未能获批适应证。
目前，已经有两款ADC类药物获批用于治疗携带HER2突变的晚期NSCLC患者[47-48]，其抗肿瘤活性与疾病控制时间较当前标准治疗均有明显提升。然而，ADC普遍存在的安全性问题，尤其是血液学毒性，可能会限制其临床应用。
两款靶向治疗药物——zongertinib和sevabertinib [49-52]，有望为这部分患者提供高效、低毒的治疗选择，从而真正将这部分患者带入“精准治疗”时代，开辟新的肺癌治疗赛道。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2025年会公布了zongertinib单药一线治疗携带HER2酪氨酸激酶域突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。74例患者的ORR和DCR分别为77%和96%，6个月的PFS率为79%，3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为18%，且未出现4~5级治疗相关不良事件，仅9%的患者因不良事件而导致治疗终止。
在另外一款靶向药物sevabertinib的研究中，接受非HER2靶向治疗、接受过HER2 ADC治疗以及初治患者分别有81例、55例和73例，其ORR分别为52%、21%和71%，中位PFS分别为8.3个月、5.5个月和未达到。3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为36%、31%和21%。
上述研究数据为HER2突变转移性NSCLC患者的治疗提供了精准、高效的内科选择，无论是疗效还是安全性均具有明显优势。
目前，以当前标准治疗为阳性对照的全球随机3期临床试验（NCT06452277，SOHO-02；Beamion LUNG 2，NCT06151574）正在进行。两项研究分别比较sevabertinib或zongertinib与标准策略一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性，其结果将进一步明确HER2选择性TKI在一线治疗中的地位。
总结
“双抗”与“ADC”有望成为2026年肺癌领域各大学术会议的主旋律。以双抗及ADC为基础的新型治疗策略，可能为晚期NSCLC患者，尤其是驱动基因突变阴性患者建立新的一线治疗策略，缓解目前这部分患者遇到的“疗效瓶颈”问题。目前，双抗已经展示出较PD-1/PD-L1抑制剂更优的PFS，ADC联合免疫治疗也已在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中显示出明确PFS获益。未来，双抗与ADC组合的疗效值得期待。
围绕EGFR、ALK这两大肺癌领域的重要通路，短期内第四代药物上市并替代当前标准治疗的可能性不大；因此，EGFR第20外显子插入突变、HER2突变等少见突变逐渐引起学术界重视，并有望在2026年迎来全新治疗突破。
随着治疗技术进步，小细胞肺癌这一既往被视为药物研发“死亡之谷”的难治性肿瘤，也开始逐渐迎来新希望，双特异性连接器的出现，为患者一线治疗带来疗效的提升。
随着人工智能技术逐渐贯穿于药物研发各个阶段，从靶点发现到后续化合物合成、筛选、优化及临床试验执行等，均较传统研发周期有缩短。在国家宏观政策支持下，未来生物制药领域将大有所为。
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作者简介
韩宝惠，教授，主任医师，博士生导师。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科名誉主任；上海市领军人才，上海市优秀学科带头人；国务院特殊津贴获得者；中国呼吸医师奖获得者；曾获中华医学科技奖二等奖、上海市医学科技奖二、三等奖、中国呼吸医师奖、2022年度中国医疗产业创新一等奖（奇璞奖）、中国医药学会科技创新一等奖等多项殊荣；领衔承担国家十一五科技攻关项目、科技部重点专项等多项高水平重大、重点科研课题；在国内外高水平杂志发表肺癌领域专业论文300余篇，主编、参编医学专著10余部；现兼任中华肺癌学院执行院长、CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员、上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委等职。
钟华，教授，主任医师，博士生导师。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科行政主任，国家自然科学基金评审专家，中华医学会生物免疫学会理事会理事，CSCO非小细胞肺癌委员，上海市抗癌协会第八届理事会理事，上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书，以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究，主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项，曾获中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”等奖项。
张波，上海交通大学医学院内科学博士，上海市胸科医院呼吸内科医师；BMC Medicine (IF：8.3)杂志Editor；《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2024-2026版)》学术秘书；CSCO血管靶向专委会委员；上海市医学会循证医学专委会青委；以第一作者身份在Nature Communications、Cancer等杂志发表SCI收录论文20余篇；在JAMA Oncology发表comment、viewpoint等文章3篇；获得上海市卫健委、上海市“雏鹰计划”等资助；参与科技部重大专项一项；创建公众号《肿瘤论坛》。
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