Aceclofenac

深度剖析：688566 吉贝尔 庄家操盘路径、投资亮点及主力资金动向 在A股市场中，医药板块始终是兼具防御属性与成长潜力的核心赛道，其中创新药企凭借研发管线的突破往往成为资金追逐的焦点。江苏吉贝尔药业股份有限公司（股票代码：688566，以下简称“吉贝尔”）作为一家拥有多个独家品种的医药高新技术企业，近年来凭借稳健的经营业绩与丰富的创新药布局，逐渐进入投资者视野。本文将从庄家操盘路径、投资亮点及主力资金动向三大维度，结合最新市场数据与公司基本面信息，对吉贝尔进行深度剖析，为投资者提供参考依据。 一、庄家操盘路径解析：震荡筑底与筹码收集并行 庄家操盘通常遵循“吸筹-洗盘-拉升-出货”的经典路径，而吉贝尔作为科创板医药股，其流通盘相对适中（总市值59.53亿元，截至2026年1月4日），庄家操盘痕迹呈现出明显的阶段性特征。结合该股近一年的股价走势、成交量变化及筹码分布情况，可将其操盘路径划分为以下三个阶段。 （一）低位震荡吸筹阶段（2025年1-10月） 2025年上半年，吉贝尔股价处于25-28元的区间内持续震荡，期间换手率维持在0.5%左右的低位水平，成交量始终保持低迷，呈现出“地量震荡”的典型特征。这一阶段，庄家利用市场对医药板块的观望情绪，通过小单分批买入的方式悄悄收集筹码，避免引起市场关注。从筹码分布数据来看，截至2025年10月底，该股筹码平均交易成本为27.8元，与当时的股价基本持平，说明大部分筹码已在低位完成交换，庄家吸筹工作初步完成。 这一阶段的吸筹策略具有明显的隐蔽性。一方面，吉贝尔在此期间未发布重大利好消息，市场关注度较低，散户参与意愿不强，为庄家低价吸筹创造了有利条件；另一方面，庄家通过控制成交量，避免出现放量上涨的情况，防止跟风资金介入抬高吸筹成本。从资金流向数据来看，2025年1-10月期间，该股主力资金虽有小幅波动，但整体呈现净流入状态，累计净流入金额达1.2亿元，进一步印证了庄家吸筹的判断。 （二）试盘与洗盘阶段（2025年11-12月） 随着2025年10月30日吉贝尔披露三季报及抗抑郁新药JJH201501完成Ⅲ期临床试验的利好消息发布，该股股价开始出现异动，进入试盘与洗盘阶段。11月初，股价从28元左右启动，快速拉升至31元附近，期间成交量明显放大，换手率提升至1.5%以上，主力资金单日净流入金额多次超过500万元。这一拉升动作既是庄家对市场跟风情绪的测试，也是对前期套牢盘的试探。 在股价触及31元压力位后，庄家开始采取洗盘策略，通过震荡回调的方式清洗浮筹。从11月中旬至12月下旬，该股股价回落至28-29元区间，期间主力资金呈现出“净流出-净流入”的交替波动特征，如12月15日主力资金净流出256.38万元，12月26日又净流入177.79万元。这种波动既有效清洗了短期获利盘，也让部分意志不坚定的散户交出筹码，进一步提高了庄家的筹码集中度。截至12月30日，该股筹码平均交易成本上升至33.30元，筹码集中度较前期明显提升，为后续拉升奠定了基础。 （三）初步拉升阶段（2025年12月底至今） 2025年12月31日，吉贝尔股价以29.55元收盘，2026年1月4日开盘后快速上涨，最终以29.85元收盘，涨幅1.02%，成交额达到3547.13万元。这一阶段，庄家开始启动初步拉升，通过小幅上涨的方式吸引市场关注。从资金流向来看，2025年12月22日至26日当周，主力资金合计净流入852.76万元，游资资金净流出129.22万元，散户资金净流出723.54万元，呈现出“主力进场、散户离场”的良性格局。 目前，该股股价处于压力位29.75元与支撑位29.09元之间，处于区间波段运行状态。庄家通过控制股价在这一区间内波动，进一步消化剩余浮筹，同时等待合适的利好时机启动新一轮拉升。从技术面来看，近期该股出现“金叉”信号，短期均线向上抬头，市场做多情绪逐渐升温，后续若能突破31元压力位，有望进入主升浪阶段。 二、投资亮点深度挖掘：独家品种护航+创新管线赋能 吉贝尔作为一家专注于药物研发、生产的高新技术企业，其核心竞争力体现在丰富的独家品种、强大的研发能力及稳健的经营业绩上。这些核心优势共同构成了公司的投资亮点，也是吸引主力资金关注的关键因素。 （一）独家品种优势显著，市场竞争力强劲 公司拥有多个独家品种，其中利可君片与尼群洛尔片是核心盈利支柱。利可君片是公司独家品种，也是国内外唯一有能力生产的企业，同时是该药品国家药品标准起草单位。该产品对白细胞有促进增生的作用，广泛用于预防、治疗白血球减少症及血小板减少症等，尤其对放射治疗和化学治疗引起的白细胞减少症具有显著疗效，目前已基本覆盖国内三甲医院，在升白市场领域具有明显的竞争优势。 尼群洛尔片作为国内首个一类复方抗高血压新药，是国内外首个由钙通道阻滞剂（CCB）与β受体阻滞剂（BB）组成的低剂量固定复方制剂，凭借创新性协同降压机制，在实现强效控压的同时，能有效消减单一药物不良反应、保护靶器官，尤其适用于轻中度高血压合并心率快患者。该产品已被纳入多项权威指南与目录，获得国内心血管疾病领域专家的一致认可与推荐。2025年上半年，尼群洛尔片实现营业收入9103.88万元，同比大幅增长38.31%，成为拉动公司营收增长的重要引擎。 除上述两大核心品种外，公司还有醋氯芬酸肠溶片、细辛脑片、玉屏风胶囊等多款产品，涵盖提升白细胞、抗高血压、增强免疫力、治疗关节疾病等多个治疗领域，产品矩阵丰富，为公司业绩增长提供了稳定支撑。 （二）创新研发管线丰富，成长潜力巨大 公司坚持“以患者需求为核心，以临床价值为导向”的新药研发理念，构建了完整的创新药物研发体系，建立了以复方制剂研发技术、氘代药物研发技术、脂质体药物研发技术为支撑的三大新药研发技术平台。目前，公司拥有多款在研创新药物，涵盖抑郁症、肿瘤、胃病、糖尿病等多个重大疾病领域，其中抗抑郁新药JJH201501与抗肿瘤新药JJH201601进展显著，成为市场关注的焦点。 抗抑郁新药JJH201501是依托氘代药物研发技术平台开发的国家一类新药，具有新型的多受体作用机制，不仅具有明显的抗抑郁作用，还能显著改善学习记忆功能。临床研究表明，该药物可明显延长半衰期，提高血药浓度，减慢代谢速度，安全性和耐受性良好，有望成为新型抗抑郁症药物。目前，该药物已完成Ⅲ期临床试验，后续将按照有关规定申报NDA（新药上市申请），申报时间不晚于2026年。若顺利上市，凭借公司现有产品的渠道优势，有望快速实现商业化，为公司带来显著的业绩增量。 抗肿瘤新药JJH201601是依托脂质体药物研发技术平台开发的国家一类新药，通过分子设计和药效试验筛选得到全新化合物，利用脂质体技术开发为脂质体制剂。目前，该药物已完成Ⅰ期临床试验，正在开展Ⅱa期临床试验，预计2028年底前完成Ⅲ期临床试验。随着国内肿瘤患者数量的不断增加，抗肿瘤药物市场需求持续扩大，该药物的成功研发将进一步丰富公司的产品矩阵，提升公司的核心竞争力。 此外，公司在研创新药物还包括抗胃酸新药JJH201701、治疗胆囊炎胆结石新药JJH201801、降糖新药桑酮碱胶囊等，丰富的研发管线为公司长期发展提供了充足的动力。

功能性辅料在固体口服剂型中克服药物溶出和生物利用度差的作用 摘要：许多活性药物成分（API）在水性环境（如胃肠道管腔液）中表现出溶解性差和溶出速率低的特点。这些化合物的口服生物利用度通常因其较差的溶解性而非常低。为了提高这些难溶性药物的生物利用度，已采用制剂策略作为改善其水溶性和溶出速率的手段。就制剂方法而言，可将辅料加入处方中以帮助药物的溶出过程，或者可以设计专门的剂型，通过多种机制提高溶出速率。本文概述了可用于制剂中以增加溶出速率的选定辅料（例如，碱化剂、表面活性剂和糖类），以及专门的剂型如自乳化递送系统，和制剂技术如包含物和固体分散体。本文结合现有实例讨论了这些制剂方法，特别参考了在药物溶解度和生物利用度提升方面的积极成果。 关键词：溶解度；生物利用度；辅料；溶出 1引言 药理学活性化合物或药物（也称为活性药物成分；API）通常不会作为单一化合物直接给患者使用，而是被制成精心设计的剂型。药物剂型为重复性准确给药、质量、疗效、安全性、稳定性以及高患者接受度和依从性提供了一个平台[1]。最初，剂型的制备只是简单地向API中添加药理学惰性物质（也称为辅料）以达到可接受给药单元所需的体积。然而，制药技术的进步导致了对辅料的选择和生产，这些辅料除单纯增加体积外，还实现了特定功能，例如辅助剂型生产和优化新剂型的药物递送。事实上，辅料在剂型中的功能涉及最终产品的所有不同方面，包括其可生产性、API的稳定性、剂量均匀性、给药后API向体循环的有效递送，以及患者最大依从性所需的可接受的感官特性[2]。 药物制剂中辅料的用量通常大于API，可占药品总质量/体积的约90%[2,3]。国际药用辅料委员会（IPEC）根据安全性数据将药用辅料分为两类，即"新化学辅料"和"已确立辅料"。后一类又细分为以下子类："现有化学辅料"、"首次用于人体的现有化学辅料"和"现有辅料的新修饰或组合"。这些不同类别的药用辅料在安全性评价方面有不同的要求[1]。2008年，因牙痛粉中含有被二甘醇污染的甘油导致84名儿童死亡的事件，加剧了人们对辅料质量和安全性重要性的认识，特别是在儿科患者中[4]。因此，全球范围内不断引入关于药用辅料监管要求的更新，以确保患者安全[5]。 "新化学辅料"这一类别可细分为"改性辅料"（即，在纯度和/或物理性质如粒度方面经过修改的现有辅料）、"共处理辅料"（即，两种或多种现有辅料被制成一种新辅料，其物理性质无法通过简单物理混合物获得，且通过喷雾干燥等工艺生产）和"新型辅料"（即，首次在药品中使用的新的化学实体，可能包括经过化学修饰的已知辅料）[6]。 随着新型药物递送系统的发展，需要更复杂的辅料来赋予最终产品某些特性。"多功能辅料"一词指的是（例如可以通过共处理得到的）在剂型或药物递送系统中发挥多种作用的辅料，例如同时作为粘合剂和/或崩解剂的直接可压填充剂。"高功能性辅料"一词指的是为创新药物递送系统提供额外功能，以改善产品整体性能并带来显著经济效益的单一辅料。高功能性辅料的一个例子是，由于其高可压性，可以提供更好的流动性、作为崩解剂并同时允许剂型中更高的载药量[7]。 据估计，目前在药房分发给患者的大约40%的药物表现出相对较差的水溶性。此外，据报道，大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物也表现出较差的水溶性。对于这些药物，需要功能性辅料来帮助克服其不良的物理化学性质。特种辅料用于生产可通过改变药物释放速率来减少给药次数的剂型，或者通过在药物吸收最强的胃肠道特定区域靶向释放药物来改善药物递送。功能性辅料也用于重新配制现有药物，以生产更有效且更具成本效益的产品[6,8]。 水溶性和膜渗透性被确定为影响药物生物利用度的两个关键因素，如生物药剂学分类系统（BCS）所述。如前所述，许多有前景的新药表现出较差的溶解度，有些还表现出较差的膜渗透性[9]。通常，水溶性低于0.1mg/mL的药物生物利用度可能受限，其吸收速率将受溶出速率控制[10]。 较差的水溶性，进而导致较差的溶出速率，是口服给药的BCSII类和IV类药物在实现全身递送时面临的主要挑战。已用于改善这些药物溶解度的物理化学技术包括前体药物形成、盐形成、共沉淀、溶剂蒸发和粒径减小（或微粉化）。为同样目的研究的制剂策略包括熔融挤出/制粒、形成固体分散体和形成包含物。此外，已将表面活性剂、聚合物、超级崩解剂和多功能填充剂等辅料加入剂型中以增加药物的表观溶解度[11,12]。 Pharmaceutics2020,12,393第3页/共17页 图1是不同类别的功能性辅料以及使用功能性辅料改善难溶性API的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，从而改善其生物利用度的技术的示意图。 图1.不同类别的功能性辅料及使用功能性辅料影响难溶性活性药物成分（API）的溶解度/溶出和/或膜渗透/吸收，进而影响其生物利用度的技术。 2添加到固体口服剂型中以改善药物溶解度和/或溶出度的辅料 2.1与药物分子形成包含物的辅料 "复合物形成"或"络合"指的是两个或多个独立分子结合形成一种复合化学产物，该产物作为一个化学单元起作用。药物科学中最常用的络合反应之一是药物分子与环糊精分子的络合。环糊精是通过与淀粉进行酶促反应开发的，形成一种结晶且不易吸湿的锥形分子，具有与某些API分子形成复合物的理想特性。环糊精分子通过将疏水性、非极性分子容纳在其锥体的疏水空腔中，与之形成包含物[13;14]。 环糊精（CDs）的特征在于具有亲脂中心和亲水外表面的环形结构。有三种天然环糊精，分别是α-环糊精（αCD）、β-环糊精（βCD）和γ-环糊精（γCD），它们分别具有六、七和八个葡萄糖单元。在环糊精和API之间形成包含物最常见的应用是增加API（特别是属于BSCII类和IV类的API）的表观水溶性。复合物形成的其他应用包括提高药物稳定性、最大限度减少药物不良反应或副作用，以及改善感官特性如味道和气味[14,15,16,17]。但需要注意的是，并非所有的包含物形成总能提供API溶解度和/或吸收的增加。 环糊精已广泛用作各种口服剂型中的溶解度和溶出度改性辅料。这些剂型包括常规速释片、口腔崩解片、泡腾片，以及包括缓释或控释药物递送系统在内的改良释放剂型[18,19,20]。由于其安全性且耐受性良好，环糊精作为增强溶解度和溶出的手段通常优于有机溶剂。此外，基因工程、技术和工艺创新的进步使得αCD、βCD以及γCD能够以经济和商业上可接受的规模作为药用辅料生产。然而，由于βCD相对较低的溶解度以及肾毒性，它不适合肠胃外给药。因此，已开发出溶解性更高、毒性更低的环糊精衍生物，包括羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）[16]。 Conceicao等人[14]强调了环糊精作为功能性辅料对API有益作用的例子，包括通过与HP-β-CD形成包含物来提高卡马西平的溶解度。Kou等人[17]进行的研究进一步说明了卡马西平与HP-β-CD形成包含物的效果。在0.1%羟丙甲纤维素（HPMC）存在下制备了HP-β-CD与卡马西平的包含物。与单独的药物相比，所形成的包含物使卡马西平的溶解度增加了高达95倍。此外，在比格犬中，与市售的卡马西平速释片相比，卡马西平与HP-β-CD的包含物使其生物利用度提高了1.5倍。含有HP-β-CD的制剂的最大血浆浓度（Cmax）为4951.04±1585.21ng/mL，曲线下面积（AUC0–∞）为8597.85±2786.18ng·h/mL，而市售制剂的Cmax为3577.99±1444.90ng/mL，AUC0–∞为6000.65±2227.61ng·h/mL。生物利用度的提高归因于含HP-β-环糊精包含物的制剂溶出速率的增加[17]。 在Desai等人[21]的研究中，制备了含有艾司利卡西平与β-CD包含物的口腔崩解片（ODTs），该包含物通过固体分散技术制备。与市售片剂72%的溶出度相比，ODT制剂在60分钟内显示出100%的溶出。在家兔体内研究中，与市售制剂相比，ODT制剂表现出更高的生物利用度，其特征是Tmax为2小时，Cmax为6661.34ng/mL，AUC0–∞为49,887.9ng/mL.h，而市售制剂的Tmax为4小时，Cmax为2534.39ng/mL，AUC0–∞为23,684.7ng/mL.h[21]。 2.2崩解剂 固体口服剂型，无论其药物释放机制如何，都必须经历崩解过程。与不含崩解剂的制剂相比，在固体口服剂型中加入崩解剂通常能促进更快和/或更彻底的溶出。因此，崩解剂是固体口服剂型中确保最大药物利用度，进而确保可接受药物生物利用度的重要组成部分[22,21]。 崩解剂将剂型分解成更小部分的机制包括膨胀、颗粒间相互作用增强产生的热生成、放热性芯吸作用、颗粒排斥和颗粒变形恢复。膨胀机制指的是崩解剂颗粒在暴露于水分时膨胀。这将导致相邻颗粒被推开，引起剂型膨胀从而导致其崩解。在使用膨胀性崩解剂进行制剂时，确保剂型中有足够的空隙以允许足够的水分进入剂型启动膨胀过程非常重要[23]。 在Suryadevara等人[24]进行的菠萝蜜淀粉与交联羧甲基纤维素钠的比较研究中，调查了这些辅料作为超级崩解剂在通过湿法制粒制备的含厄贝沙坦（BCSII类药物）的速崩片处方中的应用。厄贝沙坦和其他辅料浓度保持恒定，唯一的变量是菠萝蜜淀粉和交联羧甲基纤维素钠的浓度。在片剂中，以2.5%、5%和10%重量/重量（w/w）的浓度研究了这两种崩解剂。厄贝沙坦口服剂型由于其在小肠液中溶解度差，提供了延迟且持久的药理作用。该药物需要快速降压作用，而能迅速在胃肠道中提供高浓度药物的速崩片可以满足这一需求。含有5%w/w菠萝蜜淀粉作为超级崩解剂的片剂制剂实现了97.5%的溶出度，而纯厄贝沙坦制剂在60分钟后仅达到43.4%的溶出度。加入菠萝蜜淀粉使厄贝沙坦的溶出程度提高了2.25倍，比市售厄贝沙坦产品的溶出程度高1.17倍。含有交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂的制剂实现了97.9%的溶出度。该溶出速率比纯厄贝沙坦制剂高2.26倍，比目前市场上的产品高1.18倍。这项研究的结果清楚地表明，加入超级崩解剂提供了所需的快速崩解作用，使得在更早的时间点有更大的表面积与胃肠液接触，从而提供了更高浓度的厄贝沙坦可供吸收[24]。 在Husseiny等人[25]进行的另一项研究中，使用不同浓度的羧甲淀粉钠和交联聚维酮将缬沙坦制成速崩片。根据最近的研究，缬沙坦被证明是治疗小儿高血压的有前景的候选药物，特别是在患有糖尿病或肾功能不全的患者中[26]。从该研究获得的结果表明，所有含有最高百分比超级崩解剂（5%w/w）的片剂处方都能在2分钟内崩解。溶出结果表明，含有羧甲淀粉钠（5%w/w）和交联聚维酮（5%w/w）的两种制剂均显示出最高的溶出百分比和最快的初始溶出速率。片剂处方的体内抗高血压活性结果与崩解和溶出结果一致，表明含有5%w/w羧甲淀粉钠和5%w/w交联聚维酮的片剂处方表现出最佳的降压效果。口服给药后第一小时内，含5%w/w交联聚维酮和5%w/w羧甲淀粉钠的片剂处方分别使动脉血压降低了60和20mmHg。参比口服混悬剂在整个3小时的体内评价期间仅使动脉血压降低了10mmHg。速崩片制剂在给药后仅15分钟就表现出抗高血压作用，而口服混悬剂在口服给药60分钟后才表现出首次抗高血压作用的迹象。速崩片制剂中活性成分的早期崩解释放有助于起效提前，这很可能是由缬沙坦更快、更有效的吸收介导的[25]。 已知固体口服剂型的崩解以及崩解后活性成分的溶出至关重要，并且可能是药物吸收的限速步骤。在固体口服剂型中加入崩解剂已被证明可以提高固体口服剂型的崩解速率，从而提高某些活性成分的溶出百分比、生物利用度和药理效应。 2.3pH调节辅料 固体药物颗粒表面边界层（或停滞扩散层）的pH对于弱酸性和弱碱性药物的溶出特别重要[27]。可以通过在制剂中加入能够改变停滞扩散层或微环境pH值的pH调节辅料来提高弱酸性和弱碱性药物的溶出速率。pH调节辅料在与固体口服剂型的其他成分混合后，被压制成片或灌入胶囊壳中。当剂型崩解时，这些辅料在胃肠道液中溶解。这些辅料通过提供H⁺或OH⁻离子（取决于期望降低还是升高pH）来调节停滞扩散层的pH值，促使活性成分的分子更多地以离子状态存在，从而有利于其溶出[28,29,30]。 可用于提高弱碱性药物溶出速率的pH调节辅料的例子包括有机酸（例如，柠檬酸、酒石酸和碳酸）。固体剂型崩解后，有机酸溶解在周围的胃液中，降低每个药物颗粒周围停滞扩散层的pH值，为碱性药物的溶出和吸收创造了有利环境。另一方面，酸性药物在碱性微环境中会表现出更好的溶解度和溶出速率，因为它们将更多地以离子状态存在[28,29,30]。 在一项研究碳酸氢钠（NaHCO₃）和碳酸钙（CaCO₃）对乙酰氨基酚在人体口服后药代动力学影响的试验中，结果表明，在片剂中加入NaHCO₃（630mg）导致乙酰氨基酚的吸收更快，表现为更低的Tmax值和更高的Cmax值。此外，加入NaHCO₃也减少了吸收的变异性。片剂中加入NaHCO₃后乙酰氨基酚吸收的增加部分归因于体内溶出速率的提高。然而，有趣的是，加入CaCO₃并未看到这种效果，其原因尚不清楚[31]。在另一项研究中，将碳酸钠（Na₂CO₃，一种碱化剂）和泊洛沙姆407（一种用于配制纳米乳化固体分散体的聚合物）与醋氯芬酸（一种水溶性差的弱酸性药物）结合使用，导致该药物的体外溶出速率增加。溶出速率的增加归因于三种机制的共同作用，即微环境pH的调节、药物结晶度的改变以及提供更有利的纳米乳液形成环境[32]。在后续同样使用醋氯芬酸作为模型药物的研究中，结果表明，与参比制剂相比，在双层片剂处方中加入Na₂CO₃导致在比格犬中的溶解度提高和血浆浓度更高。此外，研究表明，加入Na₂CO₃作为碱化剂改善了体内药物安全性（减少了胃肠道出血）。这种安全性的改善归因于碱化剂对微环境pH的影响以及药物颗粒尺寸的减小[33]。 2.4无定形固体分散体 在剂型中应用固体分散体被认为是改善API水溶性进而提高其生物利用度最有效的方法之一。固体分散体描述了一种或多种活性成分在载体基质材料中的分散。基质在大多数情况下由聚合物组成，例如PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羟丙甲纤维素）、HPMCP（羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯）、壳聚糖、CMC（羧甲基纤维素）、海藻酸钠和羧甲淀粉钠。固体分散体系统含有可用于协助最大化药物释放的势能。当到达人体胃肠道中由于某些有利的环境特性而对药物溶出和吸收有利的特定区域时，最大药物浓度将从分散体中释放出来。固体分散体可以使用喷雾干燥、冷冻干燥、共沉淀、熔融法、热熔挤出和超临界流体沉淀等方法制备[34,35]。 当配制无定形固体分散体时，药物以无定形状态分散在聚合物基质中。研究表明，与同一药物的结晶态相比，活性成分的无定形固体分散体提高了溶解度和生物利用度。Herbrink等人[36]进行的研究指出，无定形药物颗粒比结晶形式具有更高的吉布斯自由能，从而增加了药物的溶解度。市售产品Tasigna®尼洛替尼的生物利用度相对较低，估计约为30%，且具有显著的变异性。通过喷雾干燥法制备了尼洛替尼的固体分散体。尼洛替尼以1:7的比例分子分散在SolupIus®中，这是一种基于聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物。该固体分散体显著提高了药物的溶解度。这种药物溶解度的增加是否会带来相应的生物利用度提高，需要通过后续体内研究来验证[36]。 在最近一项关于泊沙康唑的临床研究中，使用热熔挤出技术将泊沙康唑分散在羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）基质中，配制了固体分散体。羟丙甲纤维素（HPMC）乙酸琥珀酸酯是一种在人体胃肠道中表现出pH敏感反应的聚合物。Hens等人[37]获得的结果表明，将泊沙康唑分散在HPMC-AS中导致药物在整个胃肠道中过饱和，并且在健康人类受试者中，其吸收曲线较少依赖于胃pH值、进食或禁食状态。这项研究表明，与泊沙康唑口服溶液相比，配制延迟释放制剂提供了更充分的泊沙康唑释放。该研究显示，泊沙康唑在禁食状态下的吸收显著改善，并且由于泊沙康唑的延迟释放，还注意到沿胃肠道的进一步吸收[37]。 在一项针对度他雄胺（5-α还原酶抑制剂，商品名Avodart®）的研究中，将活性成分配制为固体分散体。该固体分散体采用真空干燥器实现的溶剂蒸发法制备。还加入了亲水性辅料以增强药物溶出。将度他雄胺粉末分散体与聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯、十二烷基硫酸钠和微晶纤维素结合，证明是增强其溶出度和生物利用度的成功组合。聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯是一种维生素E衍生物，被用作增溶剂以增强药物溶出。十二烷基硫酸钠作为表面活性剂加入以增强固体口服剂型的润湿性，微晶纤维素作为载体加入以抑制度他雄胺的再结晶。载体介质也为活性成分和其他辅料提供了稳定的环境。度他雄胺固体分散体被证明是成功的，并注意到溶出百分比显著增加了10-20%。与Avodart®软胶囊相比，生物利用度百分比也有所增加[38,39]。 姜黄素，一种从姜黄中提取的提取物，因其表现出的药理活性而近期受到关注。根据最近的研究，姜黄素具有抗血管生成、抗微生物、抗炎、抗氧化和抗癌特性[40]。由于其疏水性和低水溶性，姜黄素可归入BCSIV类[40]。为了改善姜黄素的溶解度和膜渗透性，Huang等人[41]使用壳聚糖®寡糖作为载体基质制备了无定形固体分散体。这种寡糖提供了低粘度、亲水的环境，并且通过打开胃肠上皮的紧密连接增加了改善膜渗透性的可能性。获得的结果证明，使用这种寡糖极大地促进了姜黄素的溶解度和渗透性。考察该研究结果可知，含有姜黄素和壳聚糖®寡糖的无定形固体分散体的溶解度显示出97.85-101.21µg/mL的增溶结果，而普通姜黄素为60.62µg/mL。跨生物膜的表观渗透性结果显示，与普通姜黄素相比增加了1.72至4.44倍。壳聚糖®寡糖被证明是制备无定形固体分散体以确保更有效递送姜黄素的成功载体基质[41]。 2.5表面活性剂 口服给药后API在胃肠液中的增溶被认为是实现最佳渗透性和生物利用度的基本步骤。此外，并非所有用于片剂处方的API和辅料都具有良好的水润湿性，因此需要功能性辅料来增强其润湿性[42]。 表面活性剂被加入固体口服剂型中以降低溶出介质与API之间的界面能垒，从而实现更有效的润湿。表面活性剂是两亲性物质，其分子结构中同时含有疏水性（非极性）和亲水性（极性）官能团[43,44]。 表面活性剂能够在水性液体（如胃肠道液）中超过临界胶束浓度（CMC）时形成胶束。这些胶束可以将难溶性活性成分的分子包埋在胶束的亲脂核中，从而提高其溶解度[43]。 阴离子表面活性剂也被称为两亲性表面活性剂，因为它们的结构中同时含有极性和非极性官能化学基团（例如，十二烷基硫酸钠（SLS））。其他表面活性剂包括常用作消毒剂的阳离子表面活性剂（例如，西曲溴铵）、非离子表面活性剂（例如，烷基甜菜碱）和两性/两性离子表面活性剂（例如，聚山梨酯）。固体口服剂型中最常用的表面活性剂是SLS、泊洛沙姆和聚乙二醇琥珀酸d-α-生育酚酯[39,43,44,45]。 一项研究表明，加入5%w/w浓度的SLS显著提高了塞来昔布的溶出速率，在溶出试验的前20分钟内，溶出速度快了三倍。十二烷基硫酸钠已显示出提高盐酸曲马多、美索巴莫、地西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、丁螺环酮和对乙酰氨基酚等药物溶解度的能力[43]。只有当达到CMC时，活性成分的溶解度才会增加[42,43,45]。 根据Varma和Panchagnula[46]进行的研究，向含有抗癌药物紫杉醇的处方中加入聚乙二醇琥珀酸d-α生育酚酯（TPGS）被证明能显著增强该药物的溶解度和生物利用度。一旦达到TPGS的CMC（0.2mg/mL），紫杉醇的水溶性急剧增加，当与5mg/mLTPGS结合时，增加了38倍。当紫杉醇-TPGS组合口服给予大鼠时，发现药物吸收显著增加。与TPGS共同给药后，紫杉醇的AUC增加了1.5倍。紫杉醇的增溶导致在吸收部位有更高浓度的药物可用，从而提高了紫杉醇的整体生物利用度[46]。 在Stoyanova等人[42]进行的研究中，研究了不同表面活性剂对消炎药布洛芬的增溶作用。在这项研究中，将非离子表面活性剂（吐温®20,40,60和80）和阴离子表面活性剂（十二烷基硫酸钠和十二烷基乙氧基（3）硫酸钠）分别加入布洛芬溶液中。向各自的布洛芬溶液中加入每种表面活性剂的恒定浓度，并使用热力学处理分析了表面活性剂与布洛芬相互作用的强度。很明显，本研究分析的所有表面活性剂都通过增溶作用提高了布洛芬的溶解度。对于非离子表面活性剂，从本研究结果可以清楚地看出，随着聚山梨酯（吐温®）疏水链中碳离子数量的增加，布洛芬的增溶作用也随之增加。表面活性剂十二烷基硫酸钠、十二烷基乙氧基（3）硫酸钠和吐温®80使水溶性提高了约200倍。显示布洛芬溶解度增加最高的表面活性剂是吐温®80，这种聚山梨酯也是本研究中唯一在疏水链中含有双键的[42]。 2.6自乳化药物递送系统（SEDDS） 自乳化药物递送系统（SEDDS）代表一种脂质基药物递送系统，其在胃肠道中乳化，根据在胃肠道中形成乳液后的乳滴大小可分为三组。SEDDS是乳滴尺寸>300nm的乳液递送系统，而SMEDDS（自微乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<250nm，SNEDDS（自纳米乳化药物递送系统）的乳滴尺寸<100nm。本节关于SEDDS的一般讨论也将包括关于SMEDDS和SNEDDS的信息。SEDDS是专门为改善疏水性和亲水性大分子药物的缓慢溶出和不良口服吸收而开发的。SEDDS由脂质/油、表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂的各向同性混合物组成。在大多数配方中，表面活性剂是水溶性的，而助表面活性剂是脂溶性的。SEDDS通常以软明胶胶囊或压制片剂的形式口服给药。一旦在胃肠道中对剂型施加轻微的搅动，给药后胃肠道内就会启动自乳化效应。SEDDS的配方是一个相对较新的领域，在其制造方法和辅料的最佳组合方面仍存在未解决的问题。因此，目前正在进行关于S-SEDDS（固体自乳化药物递送系统）的研究，以建立更物理化学稳定和可行的口服给药剂型[47,48,49]。 在Chaudhary等人[50]最近进行的一项研究中，研究了将亲脂性BCSII类药物萘丁美酮潜在配制成SNEDDS的可能性。最初制备了不同的配方，包含不同浓度的药物、吐温®80（表面活性剂）、聚乙二醇400（助表面活性剂）、Capryol-90（油/脂质）和去离子水的水相。将萘丁美酮（40%w/w）溶解在Capryol-90中，然后将吐温®80和聚乙二醇400（PEG400）的混合物以少量受控的方式加入到油相中，同时在连续涡旋条件下逐滴加入去离子水，直到形成稳定的SNEDDS。根据获得的结果，确定了一种乳滴尺寸为55.06nm（±5.67nm）的配方。该配方含有40%w/w萘丁美酮、22%w/wCapryol-90（油）、16%w/w吐温®80和4%w/wPEG400。关于体外溶出研究结果，该SNEDDS显示出总共95.61%的药物释放，其中66%在溶出试验的前4小时内释放。制备了含有市售萘丁美酮片剂的混悬液。该混悬液显示出48.53%的药物释放，这意味着SNEDDS配方在4小时内提供了1.97倍的药物释放增加。在Wistar大鼠（体重200-250g）中进行了体内生物利用度评价。体内生物利用度结果与溶出结果一致，表明SNEDDS制剂可以达到45.38ng/mL的Cmax值，而市售片剂混悬液仅获得23.95ng/mL，SNEDDS的Cmax提高了1.89倍[50]。 Kang等人[51]阐述了以SMEDDS形式成功实施脂质基药物递送系统的另一个例子，其中配制了含辛伐他汀的SMEDDS并与市售产品Zocor®进行了比较评估。辛伐他汀具有疏水性，在人体胃肠道中溶出差，导致相对较低的生物利用度。通过将辛伐他汀溶解在助表面活性剂中制备了不同的SMEDDS配方。然后，将表面活性剂和油相混合在一起。将表面活性剂和油相的混合物逐滴加入到含有辛伐他汀和助表面活性剂的混合物中，并在混合过程中进行涡旋以确保充分混合。制备了五种SMEDDS配方，包含不同浓度的Capryol90（油）、Lauroglycol90（油）、Carbitol（助表面活性剂）、PEG400（助表面活性剂）、聚丙二醇（助表面活性剂）、CremophorEL（表面活性剂）和去离子水。使用pH6.8的缓冲介质和USP2法评估了体外药物释放。通过口服给予比格犬SMEDDS配方进行了体内评估。平均乳滴尺寸最小（33nm）的配方，其体内和体外结果均显示出比市售片剂高得多的药物释放，并且Cmax为35.35ng/mL，而市售产品的Cmax为18.19ng/mL。该配方的相对生物利用度百分比为159%[51]。 2.7糖类 糖和含糖辅料多年来一直被用作直接压片以及其他固体口服剂型中的多功能辅料。最常用的糖类辅料包括直接可压蔗糖（95%蔗糖和5%山梨醇）、蔗糖酯、蔗糖月桂酸酯（非离子表面活性剂）、结晶麦芽糖、甘露醇和葡萄糖。最初，蔗糖基辅料用于掩味目的，但现在它们也被用于其他目的，如片剂的可压性、亲水/疏水双重特性，以及作为蔗糖酯用于纳米混悬剂和纳米颗粒中[52,53]。 在一项关于含有蔗糖月桂酸酯和吉非贝齐的固体分散体配方的研究中，通过熔融技术形成了固体分散体。该研究包括毒性评价，以证明这种蔗糖基表面活性剂不具有许多其他表面活性剂的相同毒性效应。研究了不同浓度（1%、5%、10%和15%w/w）的蔗糖月桂酸酯对药物溶出的影响。溶出结果显示，使用浓度为5-10%的蔗糖月桂酸酯时，吉非贝齐释放达到最佳，在10分钟内获得100%的吉非贝齐释放，而吉非贝齐混悬剂在10分钟后仅释放30%。这些结果证明蔗糖月桂酸酯显著增加了吉非贝齐的溶出。对蔗糖月桂酸酯在Caco-2细胞上的细胞毒性评估表明，介导最佳吉非贝齐溶出的蔗糖月桂酸酯浓度（5%和10%w/w）是无毒的[54]。 甘露醇是通过天然糖类葡萄糖或果糖的催化氢化过程制造的。这种功能性辅料水溶性高、不吸湿、无毒且对热不敏感。甘露醇通常被认为是安全的，这种辅料常用于固体剂型的药物制造中。甘露醇由具有相对较大表面积的高孔隙颗粒组成。将API与甘露醇结合会形成高孔隙粉末混合物，具有改善的水润湿性和溶出速率。最近的研究表明，通过物理混合物、熔融技术或捏合法将甘露醇加入配方中可以显著提高API的溶出速率[55,56]。 在Yadav等人[57]进行的研究中，通过三种不同方法（即熔融法、物理混合物法和捏合法）将甘露醇与酮洛芬配制的混合物显示酮洛芬溶出速率增加，这与添加的甘露醇浓度直接相关。为每种方法配制了酮洛芬：甘露醇比例为1:1、1:3和1:5的配方，总共九种配方。从本研究结果可以清楚地看出，所有1:5（酮洛芬：甘露醇）的比例在pH1.2介质中30分钟后的药物释放方面表现最佳。在所有三种制备方法中，三种含甘露醇的配方的溶出度至少比纯酮洛芬混悬剂高51%。30分钟后溶出度最高的是通过捏合法配制的酮洛芬，为72.28%。熔融法和物理混合物法分别导致药物释放为66.34%和63.76%。根据Yadav等人[57]，溶出结果的提高归因于粉末混合物更高的润湿性，以及药物在甘露醇中分散后获得的更小粒径创造了更高的接触表面积。粒径减小对溶出的促进作用也得到了Nassab等人[56]关于美洛昔康药物的研究的证实，其中改变了美洛昔康的粒径并将其分散在甘露醇中。该研究结果显示，随着美洛昔康粒径减小和甘露醇浓度增加，药物释放增加。几项研究表明，甘露醇可以通过不止一种机制提高疏水性药物的溶出速率[56,57]，例如由于剂型润湿性改善将水分子吸引到剂型中，这也导致活性成分溶出速率的增加。 2.8可溶性和不溶性填充剂材料 填充剂是通常在固体口服剂型中使用的辅料，用于提供足够的质量和体积。多功能填充剂现在用于固体口服剂型中以实现多种功能。存在两大类药物填充剂材料，即可水溶性和不可水溶性填充剂。选择口服固体剂型的填充剂是为了帮助在人体胃肠道环境中实现剂型的最佳药物释放曲线[58,1]。 Pharmaceutics2020,12,393第11页/共17页 微晶纤维素（MCC）是制药工业中最常用的填充剂材料之一，用于生产直接可压片剂和微丸。MCC是部分解聚的纯化纤维素，从纤维植物材料（例如木材）中获得[58,59]。在最近的一项研究中，抗氧化剂槲皮素通过一种称为流化床结晶的结晶技术与MCC结合。将MCC置于流化床中，然后加入特定浓度的槲皮素-丙酮混合物。脱水后，槲皮素纳米棒分散在MCC颗粒的表面上。在0.1MHCl中进行2小时的体外溶出测试，以模拟pH1.2的胃环境。通过DPPH（2,2-二苯基-1-苦基肼基）清除测定法体外评估了槲皮素配方的抗氧化效果。DPPH吸光度值降低表明槲皮素的抗氧化作用增强。与槲皮素对照配方相比，溶出度显著增加。性能最佳的配方在仅5分钟后药物释放（34.8%）就超过槲皮素对照配方（15.6%）的两倍多。2小时后的总药物释放，性能最佳配方为76.2%，槲皮素对照配方为56.4%。体外抗氧化评估显示抑制作用持续增加，在20、60和120分钟时的值显著高于槲皮素对照配方。将槲皮素颗粒分散在MCC表面减小了整个混合物中药物的粒径，从而增加了可用于溶出介质接触的表面积，因此增加了药物的溶出和抗氧化效果[60]。 在制药工业中多年来广泛使用的水溶性填充剂的一个例子是乳糖。用于固体口服剂型配方中最常见的乳糖形式是结晶α-乳糖一水合物、β-乳糖（结晶无水乳糖）和无定形乳糖。剂型对溶出介质的吸收对于实现剂型内活性成分的最佳溶出和生物利用度很重要。使用能将水吸引到剂型中的水溶性稀释剂配制固体口服剂型可能有助于提高疏水性/难溶性API的溶出速率[61]。 Li等人[62]使用乳糖作为含有比卡鲁胺的纳米分散体的载体。比卡鲁胺是一种BCSII类药物，在胃肠液中溶解度差，导致溶出度和生物利用度低。据称，该药物的小粒径导致了粉末混合物的团聚，最好将该药物分散在载体介质中。采用液体沉淀法配制了纳米分散体，将比卡鲁胺颗粒分散在乳糖表面，为获得最佳溶解度创造了大的接触表面积。其他配方含有不同的功能性辅料，同样是为增强溶出目的而配制的。所有含有功能性辅料的配方都显示出纳米分散体中药物的溶出和释放增强。所有配方在前10分钟内显示出相等或超过50%的药物释放，但使用乳糖作为载体制备的分散体在10分钟内显示出94%的药物释放，在2小时内释放99%。还配制了MCC-比卡鲁胺配方，显示10分钟内药物释放低于50%，2小时后仅释放85%。对照比卡鲁胺配方在10分钟后仅释放30%，2小时后释放78%。将实验配方与市场上的参考药物产品（Casodex®）进行比较，后者在10分钟后显示60%的药物释放。乳糖-比卡鲁胺组合不仅显示出API的释放更快，而且在2小时的评估期间整体释放百分比也更高。本研究成功的关键在于将难溶性药物的较小颗粒分散在能将水吸引到配方中的水溶性载体颗粒上[62]。 表1总结了已被研究并用于剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的辅料。 表1.用于不同剂型中以改善药物溶解度和溶出速率的功能性辅料总结。 3结论 可以遵循或采用各种方法来改善难溶性API在固体口服剂型中的溶出，包括加入功能性辅料，以及采用诸如制备固体分散体和API颗粒微粉化等技术。可以提高API溶解度和溶出速率的辅料实例包括环糊精、崩解剂、pH调节辅料、天然聚合物、表面活性剂、助表面活性剂、油/脂质和糖类。 多项研究表明，不同类别的功能性辅料对难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度具有明确且有益的影响。对于某些辅料类别，如超级崩解剂和pH调节辅料，体内和临床研究似乎有限。此外，大多数研究仅使用一种难溶性API作为代表性化合物。需要进一步的研究来展示（多）功能性辅料在增强多种难溶性API的溶解度/溶出度以及随之而来的生物利用度方面的适用性。特别值得关注的是确定制剂方法对药物生物利用度的临床意义或价值，以及它们是否能够导致达到有效血浆浓度所需剂量的减少。考虑到目前大约40%的药品含有水溶性差的API，以及大约90%处于开发阶段的新发现治疗化合物表现出较差的水溶性，未来关于识别增溶性辅料的研究至关重要。 确定正确的制剂方法并使用与API相匹配的合适辅料，可能通过给予较低剂量实现有效的药理学治疗，这可能具有显著的成本效益。