Systemic Bioavailability and Bioequivalence of Topical Diclofenac Fysioline 23.2 mg/g gel compared with Diclofenac Diethylamine - Voltaren Forte 2.32% gel

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Fysioline Oy

ACTRN12625000145404

/ Not yet recruiting临床4期IIT

A prospective, double-blinded, randomised controlled trial of Intraosseous Regional Diclofenac vs. Intravenous Diclofenac for Postoperative Pain Management in Anterior Cruciate Ligament Reconstruction in patients with Anterior Cruciate Ligament Rupture

开始日期2025-06-01

申办/合作机构-

CTRI/2024/10/075264

/ Not yet recruiting临床4期IIT

To compare the efficacy of transdermal diclofenac, ketoprofen and lidocaine patch in post operative pain outcome in modified radical mastectomy patients and consumption of opioid in first 24 hours via patient controlled analgesia pump - nil

开始日期2025-03-12

申办/合作机构

Swami Rama Himalayan University

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2026-11-01·MARINE POLLUTION BULLETIN

Multi-class contaminants of emerging concern in threatened coastal elasmobranchs: Novel evidence of early-life exposure in southeastern Brazil

Article

作者: Agudelo, Mónica Alejandra Herrera ; Hoff, Rodrigo ; Hauser-Davis, Rachel Ann ; Saggioro, Enrico Mendes ; Vianna, Marcelo

Contaminants of emerging concern (CEC), including pharmaceuticals and illicit drugs, are being increasingly reported in aquatic environments, although data for marine elasmobranchs remain scarce. This study investigated the occurrence of CEC in elasmobranchs from southeastern Brazil through the LC-MS/MS screening of the liver and muscle of Spiny butterfly rays (Gymnura altavela, n = 14) and the liver, muscle, and brain of Scalloped hammerhead (Sphyrna lewini, n = 16) and Smooth hammerhead (Sphyrna zygaena, n = 2) sharks. Detectable residues were found in seven individuals overall, occurring only in a subset of samples. Gymnura altavela showed the greatest diversity of compounds, including benzoylecgonine, cocaine, diclofenac, sulfamethoxazole, fipronil, and piroxicam, with liver presenting a broader profile than muscle. This is the first report on fipronil, sulfamethoxazole and piroxicam in elasmobranchs. Only one juvenile male S. lewini showed contamination, consisting of triclosan in muscle, and no residues were detected in S. zygaena. The co-occurrence of cocaine and benzoylecgonine, with higher concentrations of the former (~4 μg kg^-1) compared to the latter (0.5-0.7 μg kg^-1) suggests recent sewage-related exposure. All detections occurred in juveniles, indicating early-life exposure. These findings highlight the occurrence of multiple classes of CEC in coastal elasmobranchs from southeastern Brazil and reinforce the need for continued monitoring to clarify exposure routes, tissue distribution, and potential consequences for the health and conservation of threatened marine predators.

2026-11-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Anti-inflammatory, antioxidant, and protective effects of methanolic extract of Paederia foetida and keracyanin in carrageenan-induced inflammation in rats: Integrated in silico, in vitro and in vivo mechanistic evidence targeting MAPK and NF-κB pathways

Article

作者: Sonia, Chakma ; Atrayee, Borthakur ; Zuali, Lalhmangaih ; Saeed, Ahmed-Laskar ; Gurusubramanian, Guruswami ; Roy, Vikas Kumar ; Lalrinzuali, Sailo ; Arati, Chettri ; Abdelmuala Baraka, Abdelgani Gumaa ; Khushboo, Maurya ; Mimangsha, Chakravarty Dorshon ; Andy, Lalremruata ; Shruti, Malik Smita ; Chiranjeeb, Rabha

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Paederia foetida L. is traditionally used in Northeast India and Southeast Asia to treat inflammatory disorders. This study validates its traditional use and bridges ethno-medicinal knowledge with modern pharmacological evidence by providing mechanistic support for the anti-inflammatory and antioxidant activities of P. foetida and its bioactive constituent keracyanin.

AIM OF THE STUDY:

This study aimed to evaluate the anti-inflammatory, antioxidant, and protective effects of P. foetida extract and its bioactive phytoconstituent, keracyanin, through integrated in silico, in vitro, and in vivo approaches, and to elucidate the underlying molecular mechanisms with particular emphasis on the MAPK and NF-κB signaling pathways.

MATERIALS AND METHODS:

Thirty-six polyphenolic compounds previously identified from the methanolic extract of P. foetida (PFME) by HR-LC-MS were retrieved from PubChem and evaluated as phytoligands. Molecular docking and 100 ns molecular dynamics simulations were performed against key inflammatory targets, including iNOS, MAPK, and TNF-α. The pharmacokinetic, toxicity, and biological activity profiles of the identified compounds were predicted using ADMET and PASS analyses. Based on the docking and simulation results, keracyanin was selected for further investigation. The in vitro anti-inflammatory and antioxidant activities of PFME and keracyanin were assessed using lipoxygenase (LOX), cyclooxygenase-2 (COX-2), and nitric oxide (NO) inhibition assays, with quercetin and celecoxib as reference compounds. In vivo anti-inflammatory activity was evaluated in a carrageenan-induced paw edema model in Wistar albino rats orally administered PFME (250 and 500 mg/kg) or keracyanin (25 and 50 mg/kg). Paw edema and percentage inhibition were recorded at different time points, and histopathological changes were examined using hematoxylin and eosin staining. Levels of inflammatory mediators, including CRP, NF-κB, iNOS, TNF-α, IL-1β, IL-6, p38-MAPK, MPO, COX-2, NO, and PGE2, the anti-inflammatory cytokine IL-10, oxidative stress markers (MDA and NO), and antioxidant parameters (TAOC, CAT, SOD, GPx, and GSH), were quantified using ELISA and biochemical assay kits. The expression of TNF-α, p38-MAPK, and NF-κB signaling proteins was further evaluated by Western blot analysis. Statistical significance was determined using one-way ANOVA followed by Tukey's post hoc test (p < 0.05).

RESULTS:

Molecular docking and molecular dynamics simulations demonstrated that keracyanin exhibited strong and stable interactions with key inflammatory targets, including iNOS, MAPK, and TNF-α, showing binding affinities superior to those of the standard inhibitors. PASS prediction suggested a high probability of anti-inflammatory activity, while ADMET analysis indicated favorable pharmacokinetic properties, good drug-likeness, and low toxicity. In vitro studies showed that keracyanin significantly suppressed LOX and COX-2 activities as well as NO production, with efficacy comparable to PFME and greater than that of the reference compounds quercetin and celecoxib. In vivo, PFME (250 and 500 mg/kg) and keracyanin (25 and 50 mg/kg) significantly attenuated carrageenan-induced paw edema in a dose-dependent manner, achieving 53.5-64.2% and 54.5-65.8% inhibition, respectively, at 5 h (p < 0.05), compared with 69.5% inhibition by diclofenac. Histopathological examination confirmed marked protection against carrageenan-induced tissue injury, evidenced by reduced inflammatory cell infiltration, diminished epithelial hyperplasia, minimal edema, and preservation of normal tissue architecture. Furthermore, PFME and keracyanin significantly decreased the levels of inflammatory mediators, while enhancing IL-10 production and restoring antioxidant defenses. These effects were accompanied by reduced lipid peroxidation and significant downregulation of the MAPK and NF-κB signaling pathways, as confirmed by ELISA and Western blot analyses.

CONCLUSION:

The integrated in silico, in vitro, and in vivo findings demonstrate that PFME and its bioactive constituent keracyanin exert potent anti-inflammatory and antioxidant effects through modulation of MAPK and NF-κB signaling pathways. These results provide mechanistic support for the traditional use of P. foetida in the management of inflammatory disorders and identify keracyanin as a key contributor to its therapeutic activity.

2026-10-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

A rapid and scalable microwave-assisted strategy for the synthesis of neocryptolepine and its analogues: Comprehensive bioactivity profiling

Article

作者: Mandrekar, Vinod ; Barretto, Delicia Avilla ; Rebello, Melita ; Tilvi, Supriya ; Salgaonkar, Siddhi

A rapid synthesis of neocryptolepine and its analogues have been developed using 2-Bromo-1H-indole-3-carbaldehydes and N-methylanilines as starting materials under microwave irradiation. A total of 14 different 5-methyl-5H-indolo[2,3-b]quinoline derivatives containing 7 novel analogues of neocryptolepine have been synthesized. The method has also been used for gram-scale (1.03 g) synthesis of neocryptolepine starting from 1.02 g of Bromoindolecarbaldehyde. The synthesized compounds were evaluated in vitro for their antidiabetic, anti-inflammatory, antioxidant, and antibacterial activities. The obtained results suggest that the compound 1ad exhibits comparable antidiabetic activity, inhibiting α-amylase and α-glycosidase. The natural product neocryptolepine revealed the best anti-inflammatory and antioxidant activity, compared to the standards diclofenac and ascorbic acid, respectively. Among all the derivatives evaluated for antibacterial activity in vitro against Gram-positive bacteria (S. aureus and S. pyogenes) and Gram-negative bacteria (S. typhi and P. aeruginosa), neocryptolepine exhibits the maximum antibacterial potency, with MIC values ranging from 0.25 to 0.5 μg/mL against all four strains. These MIC values were slightly lower than those observed for streptomycin (0.5-2 μg/mL), and comparable to Ciprofloxacin (0.125-2 μg/mL), with slightly enhanced antibacterial efficacy for gram-positive bacteria compared to gram-negative bacteria.

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2026-06-26

·R和SVG的较量

药学一些细节知识点梳理（1）：从“平均暴露”到“空间药理”：MALDI-MSI / DESI-MSI 如何重构药物研发中的疗效、毒性与失败机制判读

“鉴于后台咨询需求，新增板块” 背景：在传统药物研发中，我们已经能够非常精确地回答：血浆中的药物浓度是多少、整块肿瘤中有多少药物、肝肾组织中累积了多少母体药物或代谢物。然而，许多药物仍然出现“血药浓度理想但疗效不佳”“肿瘤总暴露充足但核心区域无效”“器官平均浓度不高却出现明显毒性”等看似矛盾的现象。这些矛盾往往不是因为药代动力学数据错误，而是因为传统血浆 PK 和组织匀浆定量丢失了空间信息。MALDI-MSI 与 DESI-MSI 的核心价值，就是把“组织平均浓度”拆解为“药物、代谢物、内源性分子和病理表型在组织中的空间分布”，从而建立真正意义上的 spatial pharmacology（空间药理学）。一、这些关键问题究竟暴露了传统药物研发的什么局限？药物研发通常通过四类证据判断候选药物是否有效、安全： 1. 血浆药代动力学：Cmax、AUC、Tmax、半衰期、清除率； 2. 组织匀浆定量：肿瘤、肝、肾、脑等组织中的 ng/g 或 μmol/kg； 3. 药效学指标：靶点占有、信号通路变化、DNA 损伤、凋亡或增殖抑制； 4. 病理和毒理指标：坏死、炎症、纤维化、肝肾生化和行为学异常。这些指标本身并没有问题。真正的局限是：它们往往分别回答“有多少药”“组织发生了什么变化”，却无法直接回答“药物是否在发生这些变化的同一组织微区”。1. 血浆暴露不等于靶组织暴露血浆 AUC 较高只能说明循环系统中的暴露充分，不能证明药物已经： • 穿过异常肿瘤血管； • 完成血管外渗； • 穿透致密 ECM 和 CAF 屏障； • 到达缺氧或低灌注的肿瘤核心； • 进入表达靶点的细胞； • 以具有活性的化学形式存在。因此，“系统暴露充足”与“局部有效暴露充足”是两个不同命题。2. 组织匀浆浓度不等于组织内均匀分布组织匀浆 LC–MS/MS 会把血管、间质、肿瘤细胞、坏死区、免疫区和结缔组织全部混合。相同的 20 ng/g 可能代表： • 药物在整个肿瘤中近似均匀； • 药物只集中于肿瘤边缘； • 药物主要位于血管腔或血管周围； • 少数热点区域浓度极高、其余区域几乎无药； • 药物主要进入坏死区，而不是活肿瘤区。因此，组织匀浆回答的是 mass balance，而不是 microregional exposure。3. 病理损伤不等于药物直接导致损伤看到肾小管损伤、肝小叶坏死或神经组织改变，并不能自动证明： • 母体药物在该区域富集； • 毒性代谢物在该区域生成； • 损伤是 on-target 还是 off-target； • 损伤是否由免疫反应、缺血、继发炎症或全身状态间接造成。 MSI 的价值在于把药物、代谢物、组织结构与损伤标志物放在同一空间框架中，但空间共定位仍然是机制支持证据，不等于单独完成因果证明。4. 靶点阳性不等于有效药物到达这一局限在 ADC、前药、PROTAC、纳米递送和核酸药物中尤其突出： • 抗体到达肿瘤，不等于 payload 被有效释放； • ADC 的 intact antibody 分布，不等于 free payload 分布； • 前药进入组织，不等于活性代谢物在靶区形成； • LNP 到达肝脏，不等于有效 RNA 进入目标细胞胞质； • PROTAC 到达组织，不等于形成三元复合物并诱导蛋白降解。配图建议：在此处放置“传统 PK 与空间药理的差异”示意图。从平均暴露到空间药理图1｜从平均暴露到空间药理：MALDI-MSI / DESI-MSI 如何补齐药物研发中的空间断层图注：该图比较了血浆 PK、组织匀浆 LC–MS/MS、MSI 空间分布以及多模态空间药理四类证据层级，强调“系统暴露高并不等于药物进入肿瘤核心，组织总量高不等于分布均匀，药物可见也不等于有效 payload 已释放，局部高暴露亦不必然代表毒性已经发生”。传统血浆 PK 和组织匀浆定量主要回答“总量有多少”；MSI 进一步回答药物或代谢物位于血管、肿瘤边缘、活肿瘤、坏死核心还是毒性敏感结构。二、MALDI-MSI 与 DESI-MSI 能回答什么，又不能单独回答什么？1. MALDI-MSI MALDI-MSI 在组织表面沉积基质，利用激光逐像素解吸和电离分析物。常见优势包括： • 可覆盖小分子药物、代谢物、脂质、肽、部分蛋白和糖类； • 空间分辨率可以根据仪器和方法达到几十微米，优化平台可更高； • 可联合高分辨质量分析器和 MS/MS 提高分子鉴定可信度； • 适合 ADC payload、肿瘤内药物分布及器官微区暴露研究。主要限制包括： • 基质类型和沉积方式显著影响离子化效率； • 基质晶体尺寸会限制有效空间分辨率； • 不同组织区的盐、脂质和蛋白组成会造成离子抑制； • 单纯离子强度通常不是绝对浓度； • 低丰度、易降解或电离性能差的化合物可能不可见。2. DESI-MSI DESI-MSI 通过带电溶剂喷雾在常压下从组织表面解吸并电离分子。其特点包括： • 样本前处理较少，无需 MALDI 基质； • 对脂质、小分子和部分代谢物特别有优势； • 可用于较快速的组织代谢分型； • 对组织形态的破坏相对较小，可与后续病理分析结合。主要限制包括： • 喷雾角度、溶剂组成、流速和表面湿润程度会影响信号； • 可能出现横向扩散和空间模糊； • 对不同化学类别的覆盖并不均等； • 对某些目标药物仍需针对性方法开发和衍生化。 MALDI-MSI 与 DESI-MSI 的比较与选择图2｜MALDI-MSI 与 DESI-MSI 在药物研发中的比较与选择逻辑备注：该图概括了两类 MSI 平台的电离机制、适合分析物类型、空间分辨率与样本前处理特点，并展示如何依据目标分析物、所需空间分辨率、是否需要绝对定量以及是否需要结构确认来选择单一平台或联合使用。3. 最重要的边界：MSI 不是“自动定量显微镜” MSI 可以产生非常直观的热图，但热图的颜色不天然等于绝对浓度。要报告 μg/g、ng/mm² 或 μmol/L 等绝对量，通常需要： • 同位素或结构类似内标； • 组织匹配校准曲线或 tissue mimetic； • 明确的线性范围、LOD、LLOQ、准确度和精密度； • 对组织特异性离子抑制进行评估； • 用 LC–MS/MS 对总体浓度或局部微切割样本进行交叉验证。未完成这些验证时，更严谨的表述是： “相对离子强度显示该分析物在某区域富集”，而不是“该区域的药物浓度更高多少倍”。药物研发中 MSI 能回答的五个关键问题图3｜药物研发中 MALDI-MSI / DESI-MSI 最核心的五类问题备注：该图总结了 MSI 最常回答的五类问题：药物是否进入肿瘤核心、是否富集于毒性微区、母体药物与代谢物分别位于哪里、肿瘤边缘是否存在特殊脂质或代谢生态位，以及药物暴露是否与 PD、组织损伤或细胞死亡共定位。三、问题一：药物是否进入肿瘤核心？这个问题表面上是“是或否”，实际上至少包含四个层级： 1. 药物是否进入肿瘤组织； 2. 是否离开血管进入肿瘤实质； 3. 是否到达活肿瘤核心，而非仅进入坏死腔； 4. 是否在靶点阳性细胞附近达到有效暴露。1. 什么情况下可以说“是”？不能仅凭核心区域出现几个彩色像素就判断“进入”。更可靠的证据组合包括： • 目标离子经过标准品、精确质量和 MS/MS 确认； • 信号位于病理学定义的活肿瘤核心； • 信号不只是与 heme、CD31 或血管标记高度重叠； • 多个连续切片和多个生物学重复中可复现； • core/edge ratio、距血管衰减曲线或核心阳性面积比例支持渗透； • 总体浓度与 LC–MS/MS 结果方向一致。2. 什么情况下可以说“否”？只有当检测方法已经证明在该组织基质中具有足够灵敏度，且阳性对照可检出时，核心区域持续低于预设阈值，才可以较有把握地说“未检出有效核心暴露”。严谨表述应区分： • 未检出：低于当前方法检出能力； • 未进入：经方法学排除后推断真实不存在； • 进入不足：存在信号，但低于预设药效暴露阈值； • 进入但无效：存在药物，但无靶点调控或 PD 反应。3. 边缘高、核心低，是否一定是渗透障碍？不是。可能的真实生物学原因： • 血管密度和灌注在边缘更高； • ECM 和 CAF 限制扩散； • 高间质液压阻止对流运输； • 大分子存在 binding-site barrier； • 给药后采样过早； • 药物在进入核心前被代谢或外排。可能的方法学原因： • tissue edge effect； • 边缘基质结晶更充分； • 中心坏死、盐或血红素造成离子抑制； • 切片中心厚度或附着状态不同； • 图像按单张切片最大值归一化，夸大了边缘热点。4. 核心高信号是否一定是好结果？也不是。必须区分： • 活肿瘤核心； • 液化坏死区； • 出血区； • 囊腔内容物； • 巨噬细胞清除区。药物进入坏死区不一定产生疗效；部分脂溶性化合物或代谢物可能在坏死物中被动积聚。5. 有没有通用的 core/edge 正常阈值？没有。 core/edge ratio、penetration distance、positive-area fraction 等指标必须根据： • 药物类别； • 预期作用细胞； • 空间分辨率； • 分析方法 LLOQ； • 肿瘤模型结构； • 采样时间点； • 药效阈值预先定义。不能将某一研究中的 0.5、0.8 或 1.0 直接作为所有药物的正常值。四、问题二：药物是否富集在肝、肾或神经毒性区域？1. 高信号是否等于毒性？不等于。肝、肾本来就是代谢和排泄器官，出现高暴露并不意外。要把“富集”解释为毒性机制，需要至少满足以下几个层次： 1. 药物或代谢物在特定解剖微区富集； 2. 同一区域出现组织损伤或分子应激； 3. 存在剂量依赖或时间依赖； 4. 分布与药理机制或转运体表达具有生物学合理性； 5. 其他非药物原因得到控制。2. 肝脏中如何判读？需要区分： • 中央静脉区与门管区； • 肝细胞区与胆管区； • 炎症灶、坏死灶与正常肝小叶； • 母体药物与氧化、结合或反应性代谢物。肝脏平均浓度高但无局部损伤，可能只是正常代谢。平均浓度不高但中央静脉周围代谢物热点与坏死重叠，反而更值得警惕。3. 肾脏中如何判读？肾脏必须按皮质、髓质、肾小球、近曲小管、远曲小管和集合管解释。近曲小管富集可能与： • OAT/OCT 等主动摄取； • 肾小球滤过后重吸收； • 溶酶体捕获； • 局部代谢； • 结晶或沉淀有关。但即便药物与损伤区共定位，也需结合 KIM-1、NGAL、clusterin、组织病理和肾功能指标，不能只凭 MSI 图认定肾毒性。4. 神经组织中如何判读？ “脑组织有药”仍不足以证明药物到达目标神经元。应继续区分： • 灰质与白质； • 皮层、海马、纹状体或脑干； • 血管周围与脑实质； • 神经元、胶质细胞和髓鞘丰富区域； • 背根神经节等外周神经毒性敏感组织。5. 真实案例：NK105 与 paclitaxel Yasunaga 等使用高分辨成像质谱比较 paclitaxel 与其胶束制剂 NK105。研究显示，NK105 在小鼠模型中向肿瘤、包括肿瘤中心递送更多 paclitaxel，同时正常神经组织中的分布较少，并伴随更强抗肿瘤作用和较低神经毒性。这一案例说明 MSI 可以同时支持“疗效区域递送”和“正常组织暴露降低”的制剂优化判断[9].五、问题三：代谢物分布在哪里？传统 LC–MS/MS 可以准确告诉我们代谢物 M1、M2 的总量，但不能天然告诉我们代谢物： • 在哪里生成； • 在哪里滞留； • 在哪里排泄； • 是否与局部毒性共定位； • 是否进入真正的药效区域。1. 什么情况下可以确认“这是代谢物”？仅靠准确质量匹配数据库通常不够。更可靠的证据优先级是： 1. 与标准品保留的 MS/MS 碎片一致； 2. on-tissue MS/MS 支持结构； 3. 同位素和加合离子关系合理； 4. 给药组出现、空白组缺失； 5. 时间序列符合母体药物—代谢物转化； 6. LC–MS/MS 或组织提取物验证。2. 母体药物与代谢物空间不一致意味着什么？可能说明： • 代谢酶具有区域性表达； • 代谢物被不同转运体摄取； • 代谢物极性和扩散能力不同； • 母体药物快速消失而代谢物滞留； • 代谢物在排泄器官二次浓缩； • 某一区域发生局部生物活化。3. 异常结果：发现“意外代谢物热点” 先不要直接提出新机制。必须先排除： • 同质量内源分子； • 基质或溶剂污染； • in-source fragmentation； • 钠、钾、铵等加合离子误注释； • 切片处理过程中的降解产物； • 离体代谢或取材延迟。4. DESI / nano-DESI 的真实应用 2022 年研究使用 nano-DESI MSI 成像 diclofenac 及其代谢物，展示了环境电离 MSI 对母体药物及不同代谢物组织定位的能力。[15] 2024 年 MALDI-MSI 研究还成像了 duloxetine 及其主要代谢物在小鼠脑、肝、肾和脾中的分布，说明 MSI 可用于跨器官比较母体药物与代谢物的空间药代。[16]六、问题四：肿瘤边缘是否存在特殊脂质或代谢状态？1. 为什么肿瘤边缘值得单独分析？肿瘤边缘不是一个简单几何边界，而可能同时包含： • 侵袭前沿； • 肿瘤—间质交界； • CAF 富集区； • 免疫排斥区； • 血管生成活跃区； • EMT 和迁移相关细胞； • 氧和营养梯度变化区。 bulk metabolomics 会把这些区域与肿瘤核心混合，掩盖局部代谢生态位。2. 边缘脂质高是否代表侵袭或耐药？不能仅凭某个脂质离子在边缘高就下结论。需要： • 高可信结构注释； • 多个样本重复； • 肿瘤边缘由病理或空间标志物定义； • 排除 tissue edge effect； • 与侵袭、CAF、免疫、缺氧或药物反应标志物联合； • 用 LC–MS/MS、MS/MS 或正交组学验证关键分子。3. 为什么脂质 MSI 特别容易出现假边缘？脂质高度依赖样本处理。以下因素会造成空间重分布： • 解冻时间过长； • 水性步骤引起分子迁移； • 冷冻速度不一致； • 切片表面冷凝水； • DESI 喷雾造成横向溶解； • MALDI 基质溶剂过湿； • 边缘干燥和结晶差异。因此，边缘富集首先是一个需要验证的观察，不是自动成立的生物学结论。七、问题五：药物暴露是否与组织损伤或细胞死亡区域共定位？这一问题最接近药理学因果链，但也是最容易被过度解释的部分。1. 四种典型空间组合空间结果优先解释必须排除药物高、PD 高、损伤高支持局部暴露驱动药效或毒性高灌注区同时带来的假相关药物高、PD 低靶点缺失、未活化、耐药、时间点过早 PD 检测失败或标志物选择错误药物低、PD 高延迟效应、旁观者效应、代谢物作用、免疫介导药物低于检出限或取样过晚药物高、损伤低未达到效应阈值、组织耐受、非活性形式病理时间窗尚未出现2. 共定位是否证明因果？不证明。空间共定位能够提高机制可信度，但至少还需要： • 剂量—反应； • 时间顺序； • 药理阻断或遗传干预； • 对照化合物； • 多个模型； • 生化和病理验证。3. 为什么采样时间特别重要？药物暴露、靶点结合、信号通路变化和细胞死亡通常不同步： • 药物峰值可能出现在 1 h； • target engagement 可能在数小时后最强； • DNA 损伤或凋亡可能在 12–48 h 后出现； • 取样时药物已经清除，但 PD 仍持续。因此，“药物低但损伤高”不一定矛盾，可能只是存在时滞。4. 真实案例：adavosertib 多模态空间药理 Lopez 等将 MALDI-MSI、磷酸化蛋白组学和 t-CyCIF 结合，用于研究 WEE1 抑制剂 adavosertib 在 GBM PDX 和临床试验组织中的分布与反应。研究观察到明显的肿瘤内和肿瘤间分布异质性，并在相邻切片上把药物分布与 DNA damage response 和适应性信号联系起来。该研究的重要性不在于单张热图，而在于建立了“药物分布—靶点作用—细胞响应”的多模态证据链。[12] 配图建议：在此处放置“五类关键问题与结果组合”示意图。 **图注：**MSI 在药物研发中常见的五类问题。每一类问题都需要区分“检测到分析物”“到达正确解剖区”“达到有效暴露”“与药效或毒性响应一致”四个层级。图为概念示意。图4｜MSI 常见空间分布模式图谱及其判读思路备注：该图系统概括了均匀进入活肿瘤、血管/边缘富集、坏死核心低信号、毒性微区热点、母体药物与代谢物空间错位，以及药物与 PD/损伤共定位或不共定位等典型模式。需要强调的是，这些空间模式是机制线索而非最终结论，必须结合 MS/MS、病理配准、内标定量与正交验证进行综合判断。八、“正常”与“异常”应该如何定义？ MSI 领域没有适用于所有药物和组织的统一“正常参考范围”。正确做法不是寻找一个万能 cutoff，而是建立项目特异的判读框架。1. 建议预先定义的空间指标肿瘤递送 • core/edge intensity ratio； • viable tumor/necrosis ratio； • vascular-proximal/vascular-distal ratio； • penetration distance； • 达到 LLOQ 或预设效应阈值的面积比例； • 药物与靶点阳性区的空间重叠比例。毒性研究 • cortex/medulla 或 periportal/centrilobular ratio； • 毒性病理 ROI 内外的药物或代谢物差异； • drug–injury spatial correlation； • hotspot 面积、峰值和持续时间； • 母体药物/代谢物空间比值。药物—PD 关联 • 分区相关而非仅全图相关； • 考虑空间自相关后的统计检验； • 混合效应模型处理动物和切片层级； • 预设时间窗而不是事后挑选最相关时间点。2. 什么才是“理想结果”？理想不等于完全均匀。真正理想的分布应与药物机制匹配： • 靶向血管药物可能无需深入所有肿瘤细胞； • 旁观者效应强的 ADC，intact ADC 不均匀但 free payload 可更均匀； • 局部给药本来就可能形成高梯度； • CNS 药物应进入目标脑区，而不是整个脑均匀； • 肾排泄药物在尿路高信号不必然异常。因此，正常/异常必须以 intended pharmacology 为参照，而不是以“颜色越均匀越好”为参照。九、最常见的异常图像：真实生物学还是技术伪影？异常一：完全看不到药物可能是真实无暴露，也可能是： • 电离效率差； • 选错正/负离子模式； • 主要形成 Na⁺/K⁺ 加合离子而非 [M+H]⁺； • LOD 不足； • 组织离子抑制； • 基质不匹配； • 药物在取材或储存中降解； • 药物被洗脱； • 目标其实是活性代谢物而非母体药物。处理顺序： 1. 纯标准品； 2. 标准品点样到空白组织； 3. 加标组织； 4. 给药组织提取液 LC–MS/MS； 5. on-tissue MS/MS； 6. 优化基质、离子模式、衍生化或靶向采集。异常二：组织边缘异常亮优先排查： • matrix edge effect； • 溶剂在边缘聚集； • 组织厚度差异； • 归一化放大热点； • 切片卷曲或脱落； • DESI 喷雾在边缘的几何变化。只有在重复切片、不同沉积批次和正交方法中保持一致，才能解释为真实边缘富集。异常三：坏死区完全无信号可能是真的药物难以进入，也可能是： • 坏死区盐和血液成分造成离子抑制； • 分子降解； • 组织空腔导致有效组织量不足； • TIC normalization 对坏死区失真。可通过内标图、组织学、其他内源分子和加标实验判断。异常四：出现少数极亮热点可能是： • 局部血管或出血； • 药物结晶或沉淀； • 切片污染； • matrix crystal hotspot； • 灰尘或玻片表面缺陷； • 真正的微区蓄积。热点必须查看原始质谱、同位素峰、内标和光学图像，不能只看渲染后的热图。异常五：不同批次整体强度差很多可能来自： • 激光能量漂移； • 基质批次； • 喷涂厚度； • 离子源污染； • 样本储存时间； • 仪器灵敏度变化； • 数据归一化策略不同。解决方案包括共载玻片、随机化、QC tissue、稳定同位素内标、批次桥接样本和预定义分析流程。异常六：MSI 与组织匀浆 LC–MS/MS 方向相反不一定是谁错了。常见原因： • MSI 受离子抑制影响； • LC–MS/MS 包括血管内残留； • MSI 只分析一张切片而匀浆代表整个组织； • 组织高度异质； • 目标离子选错； • MSI 测的是相对强度，LC–MS/MS 测的是绝对总量。正确做法是核查取材层级，并考虑多个切面或 3D MSI。配图建议：在此处放置“异常结果判读决策树”。 **图注：**异常 MSI 结果应先验证分子身份、检测能力、空间真实性和定量可靠性，之后才能进入药物渗透、代谢、毒性或耐药机制解释。图5｜观察到异常 MSI 空间分布后应遵循的判读流程备注：该图将异常结果的审查顺序分为四步：先验证分子身份是否可信，再判断检测能力是否充分，随后确认空间模式是否真实，最后评估是否具备定量条件。只有完成这些方法学与证据链审查后，才适合进一步解释递送障碍、局部代谢、毒性微区或耐药等生物学机制。十、哪些异常可以避免，哪些不能完全避免？1. 大部分可以明显降低的误差问题是否可避免主要措施基质喷涂不均大部分可避免自动喷涂或升华、质量控制玻片批次漂移可显著降低随机化、QC tissue、内标、共载切片厚度不一致可避免固定冷冻切片参数、记录和审计分子误注释可显著降低精确质量、标准品、MS/MS、空白对照边缘干燥效应可降低统一干燥、减少冷凝、检查矩阵分布图像过度归一化可避免预设归一化方案、报告原始和归一化结果病理配准偏差可降低连续切片、同切片染色、非线性配准组织间比较失真可降低组织匹配校准、内标、同批分析2. 无法完全消除、只能量化和控制的问题 • 真实组织异质性； • 不同区域的固有离子抑制； • 连续切片并非完全相同； • 低丰度分析物的随机性； • 采样时间只能捕捉某个瞬间； • 高空间分辨率与灵敏度之间的权衡； • 部分药物化学性质不适合直接 MSI； • 3D 重建中的切片形变和缺失。3. “避免异常”不是让图更漂亮质控的目标不是获得均匀、平滑、符合预期的图，而是保证： • 真实异质性不被平滑掉； • 技术差异不被误认为生物学差异； • 阴性结果具有足够的检测能力支撑； • 阳性热点具有足够的分子鉴定证据。十一、推荐的研究设计：如何让 MSI 结果真正可用于研发决策？图6｜基于 MSI 的空间药理研究：完整证据链与研究设计备注：该图从定义研发问题、剂量与时间设计、快速取材与冷冻、连续切片、分析物确认、MSI 采集与批次控制、病理/IHC/IF 配准、空间定量与统计，最终到研发决策，系统概括了一个可用于药物研发的 MSI 研究闭环；右下角同时列出了最低证据要求，包括内标、LC–MS/MS 交叉验证和病理配准。1. 在实验前定义问题不要以“做一张药物分布图”为目的。应明确： • 要评价进入肿瘤还是进入活肿瘤核心？ • 要看母体药物还是活性代谢物？ • 要解释疗效还是毒性？ • 需要相对分布还是绝对空间定量？ • 决策终点是什么：换剂型、换 linker、调剂量还是淘汰候选物？2. 样本设计最低建议包括： • vehicle / untreated 阴性对照； • 加标或标准品阳性对照； • 至少两个剂量； • 多个时间点； • 足够的生物学重复； • 关键器官和靶组织同步取材； • 记录灌流、缺血时间、冷冻时间和储存条件。3. 冷冻组织优先用于小分子和脂质空间分布 FFPE 的固定、脱水、透明和石蜡步骤可能提取、迁移或破坏部分小分子和脂质。并非所有 FFPE 都不能做 MSI，但如果目标是直接还原药物和脂质原位分布，通常应优先使用快速冷冻组织。4. 连续切片证据链推荐组织顺序： • MSI； • H&E； • 靶点 IHC/IF； • 血管标志物； • PD 标志物； • 损伤或细胞死亡标志物。需要注意：相邻切片并非同一细胞平面，微小病灶可能在两张切片之间消失。高精度共定位应报告配准误差，并避免声称单细胞级共定位，除非空间分辨率和同切片方法确实支持。5. 分子鉴定与定量最低验证组合： • 精确质量； • 加合离子检查； • 空白组织； • 标准品； • on-tissue 或提取物 MS/MS； • 内标； • LC–MS/MS 交叉验证。6. 数据分析建议预先固定： • 峰提取窗口； • 去噪和校准； • 归一化； • ROI 定义； • 空间平滑参数； • 异常像素规则； • 统计模型； • 多重检验控制。避免根据结果反复调整颜色范围、阈值和 ROI，直到得到“符合预期”的图。十二、真实案例：MSI 如何改变药物研发结论？图7｜真实研究如何支持空间药理判断备注：该图汇总了若干具有代表性的原始研究，包括紫杉醇在肿瘤模型中的空间异质性、3D MSI 对肿瘤内分布异质性的揭示、NK105 对紫杉醇递送的改善、ADC 中 MMAE 载药释放的直接可视化、adavosertib 的多模态空间证据以及罗滕酮在肾脏中的蓄积与早期分子改变，说明 MSI 的价值在于改变候选物筛选、制剂优化、ADC 设计和安全窗判断。案例一：paclitaxel 总量相似，但空间渗透不同 Giordano 等在多个卵巢癌模型以及结肠癌、乳腺癌和恶性胸膜间皮瘤模型中研究 paclitaxel 分布。MALDI-MSI 显示不同模型的药物渗透高度异质，而这些差异并不总能由肿瘤匀浆 HPLC 总量解释[7]。说明：组织总量相近，不代表有效暴露面积相近；空间分布可能比平均浓度更接近疗效。案例二：3D MSI 显示 paclitaxel 更偏向肿瘤边缘在恶性胸膜间皮瘤模型中，连续切片的 3D MALDI-MSI 重建显示 paclitaxel 分布高度异质，并更倾向肿瘤边缘而非核心[8]。说明：单张切片可能因取样位置不同产生偏差；高度异质肿瘤可考虑多层切片或 3D 重建。案例三：抗血管生成治疗改善 paclitaxel 分布均匀性 Cesca 等在临床前模型中将 paclitaxel 浓度和 MALDI-MSI 分布与 CD31 血管形态、DCE-MRI 和增殖指标联合分析，研究表明 bevacizumab 对血管床的改变与 paclitaxel 更均匀的肿瘤内分布及更佳抗肿瘤反应相关[10]。说明：抗血管生成治疗并非简单“减少血管就减少递送”；在特定时间窗内，血管正常化可能改善药物分布。该结论不能机械外推到所有模型和给药时间。案例四：ADC 的关键不是只有抗体分布，而是游离 payload Fujiwara 等通过 MALDI-IMS 研究 tissue factor 靶向 ADC，直接观察 MMAE 在肿瘤中的释放与分布，用于比较 ADC 设计[11]。 2026 年 Cai 等比较 DAR4 与 DAR8 ADC。IHC 显示 DAR4 intact ADC 的肿瘤穿透更好，但两者游离 payload 的强度和空间分布相似，PD 反应和疗效也相近。这说明“抗体穿透更好”并不必然转化为更好疗效，游离 payload 的释放和扩散可能更直接决定结果[13]。说明：ADC 研发中应至少区分 intact ADC、released payload 和 PD 三个空间层级。案例五：肾脏药物蓄积与早期代谢改变 Tenebro 等在大鼠肾组织中成像 rotenone，观察到其在肾皮质区域蓄积；常规组织学尚未出现明显改变时，多个内源性代谢物和脂质信号已经发生变化[14]。说明：MSI 可发现早于明显病理损伤的空间分子改变，但这类改变是潜在早期毒性信号，不应仅凭一次给药和单一指标直接定义临床肾毒性。十三、MSI 结果对应的研发动作观察结果优先研发解释可采取动作血浆和肿瘤总量高，核心低空间递送失败改变分子性质、剂型、载体、给药时间 intact ADC 分布差，payload 均匀 payload 扩散或旁观者效应补偿不应仅按抗体 IHC 淘汰药物均匀但无 PD 靶点/机制或有效形式问题检查 target engagement、耐药和代谢肾皮质热点伴损伤局部摄取或代谢物毒性优化结构、降低转运体摄取、调整剂量代谢物在毒性区富集代谢驱动风险鉴定代谢酶、反应性代谢物和物种差异药物与损伤不重叠间接机制或时间错配增加时间序列和正交验证边缘高、核心低渗透障碍或技术边缘效应先排除伪影，再优化递送图8｜MSI 结果—研发动作映射图图注：MSI 的最终价值不是生成热图，而是判断失败位于系统暴露、组织递送、局部释放、靶点响应还是毒性微区，并据此决定是否优化分子、剂型、linker、DAR、剂量或研究时间窗。十四、结论：MSI 补齐的不是一张图，而是一条长期缺失的证据链 MALDI-MSI 和 DESI-MSI 指出的传统药物研发局限，可以概括为三点： 1. 平均浓度掩盖空间异质性； 2. 组织到达不等于靶细胞或活性形式到达； 3. 药物暴露与药效/毒性表型之间缺乏直接空间连接。因此，这些技术真正说明的是：药物研发不能只问“有多少药”，还必须问“药在哪里、以什么形式存在、接触了哪些细胞、是否触发预期反应、是否进入毒性敏感微区”。但 MSI 也不是一个只要有图就能自动解释机制的技术。一个可信的结论必须完成： • 分子身份确认； • 组织基质中的检测能力验证； • 病理和空间配准； • 适当的内标和定量； • LC–MS/MS 或其他正交验证； • 时间、剂量和生物学重复； • 对技术伪影和空间自相关的统计控制。只有完成这些环节，MSI 才能从“漂亮的分子热图”升级为能够影响候选物筛选、制剂设计、ADC 优化、给药方案、安全窗和临床转化的空间药理证据。参考文献 1. Rajbhandari P, Neelakantan TV, Hosny N, Stockwell BR. Spatial pharmacology using mass spectrometry imaging. Trends Pharmacol Sci. 2024;45(1):67–80. doi:10.1016/j.tips.2023.11.003. 2. Spruill ML, Maletic-Savatic M, Martin H, Li F, Liu X. Spatial analysis of drug absorption, distribution, metabolism, and toxicology using mass spectrometry imaging. Biochem Pharmacol. 2022;201:115080. doi:10.1016/j.bcp.2022.115080. 3. Unsihuay D, Mesa Sanchez D, Laskin J. Quantitative mass spectrometry imaging of biological systems. Annu Rev Phys Chem. 2021;72:307–329. doi:10.1146/annurev-physchem-061020-053416. 4. Tobias F, Hummon AB. Considerations for MALDI-based quantitative mass spectrometry imaging studies. J Proteome Res. 2020;19(9):3620–3630. doi:10.1021/acs.jproteome.0c00443. 5. Buchberger AR, DeLaney K, Johnson J, Li L. Mass spectrometry imaging: a review of emerging advancements and future insights. Anal Chem. 2018;90(1):240–265. doi:10.1021/acs.analchem.7b04733. 6. 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J Proteomics. 2012;75(16):4941–4951.相关同系列文章-空间转录组： 1.生物信息学基础知识（15）：为什么空间组学突然火了？从单细胞到组织生态地图 2. 生物信息学基础知识（16）：空间转录组：如何在组织原位构建基因表达地图？ 3. 生物信息学基础知识（17）：空间蛋白质组学：为什么临床与药企更关注“功能层面的组织地图”？ 4. 生物信息学基础知识（18）：空间转录组 vs 空间蛋白组：科研、临床和制药到底该怎么选？编辑：Vickymemo 校对：Vickymemo

2026-05-03

·精准药物

J. Med. Chem. | 药物化学中的活性悬崖

文献来源： Stumpfe D, Bajorath J. Exploring Activity Cliffs in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2012, 55, 2932–2942.DOI: 10.1021/jm201706b作者单位：德国波恩大学引言：为何关注活性悬崖？在药物化学研究中，"相似结构→相似活性"是构效关系（SAR）分析的基础直觉，也是QSAR建模的理论前提。然而实验室中一个令人困惑却屡见不鲜的现象是：对先导化合物进行微小结构修饰后，活性可能骤降数个数量级——或意外飙升。这种现象被称为活性悬崖（Activity Cliff），是SAR不连续性（SAR discontinuity）的最极端表现形式。活性悬崖概念自1990年代初进入药物化学文献以来，已从定性描述演变为一套系统化的计算分析框架。本文基于Stumpfe与Bajorath于2012年发表的综述，对活性悬崖的定义、识别方法、影响因素、概念扩展及实践指导进行全面深入的梳理，供药物化学和计算化学领域研究者参考。一、活性景观与活性悬崖的概念框架1.1 活性景观（Activity Landscape）活性景观是整合化合物结构相似性与活性关系的图形化表达体系。从活性景观模型中可提取两类关键SAR特征： • SAR连续区域（SAR continuity）：结构渐进变化伴随活性温和变化，是QSAR建模的适用域； • SAR不连续区域（SAR discontinuity）：微小结构变化引发剧烈活性变化，超出QSAR适用范围，但恰恰富含关键SAR信息。活性悬崖是SAR不连续性的最突出形式，也是活性景观分析的核心焦点。1.2 活性悬崖的正式定义活性悬崖 = 一对结构相似但活性差异显著的化合物这一定义看似简洁，实则暗含两个需要精确量化的核心参数：参数问题常用操作标准结构相似性相似度阈值如何设定？用何种指纹？ ECFP4 Tanimoto ≥ 0.55；或MACCS Tanimoto ≥ 0.85活性差异差多少才算"大"？以何种活性值衡量？ ≥ 100倍（2个数量级）；至少一个化合物活性在纳摩尔级别关键认识：活性悬崖的识别结果对上述参数的选择高度敏感。不同研究若未明确报告这些标准，结果间的横向比较将失去意义。二、活性悬崖的识别方法2.1 定性/可视化方法对于单一类似物系列，可通过R基团表（R-group table）进行逐一比对。而对于大型、结构多样的化合物数据集，需借助图形化活性景观表达： • 网络相似性图（NSG, Network-like Similarity Graph）：节点代表化合物，边代表相似性关系；节点大小按不连续性评分缩放，红色（高活性）与绿色（低活性）大节点相邻即指示悬崖； • 三维活性景观模型：将化学参考空间的二维投影与插值活性面叠加，活性悬崖体现为景观"峭壁"； • SALI图：专门用于悬崖识别的有向图，边指向活性更高的化合物。 2.2 定量评分方法化合物不连续性评分（Compound Discontinuity Score） • 量化每个化合物对局部SAR不连续性的贡献； • 标准化至 [0, 1] 区间； • 评分接近1的化合物对即构成活性悬崖。结构-活性景观指数（SALI, Structure-Activity Landscape Index） • ：活性值（如 pIC₅₀、pKᵢ）；sim：结构相似度（Tanimoto）； • 专为悬崖量化设计，取值范围无上界； • 当相似度趋近于1（结构极相似）且活性差巨大时，SALI值趋向无穷大； • 实际应用中以百分位阈值（如top 20%~30% SALI值）定义离散悬崖。 SALI图的构建逻辑：以阈值筛选化合物对，有向边由低活性指向高活性化合物，可视化呈现悬崖的方向性与强度梯级。2.3 连续谱 vs. 离散状态分析模式优点缺点连续谱（SALI评分连续变化）灵活扫描不同强度悬崖；适合大规模bioassay数据探索低分值悬崖可能是化学意义不大的"伪悬崖"；无法跨数据集直接比较离散化（明确阈值定义）便于统计分布分析；支持跨靶点/数据集比较阈值选择有一定主观性离散化标准必须包括：相似度指纹类型与阈值、活性度量类型与差值要求、活性绝对值范围。三、活性描述的核心困境3.1 分子表征的决定性影响分子指纹的选择是活性悬崖分析中最重要但常被忽视的变量。核心问题在于：计算相似度是否与化学直觉一致？ • 若两个分子共享相同骨架，仅在取代基上有差异，任何常用指纹均能捕捉到真实相似性，悬崖判断可靠； • 若中心环系被替换（scaffold hop），尽管MACCS Tanimoto可能高达91%，从药物化学角度两者实为不同骨架类型，悬崖的认定存在争议；错误类型分析：描述符特征典型错误解决建议化学分辨率过低假阳性（将结构迥异的分子判为相似）避免使用高度抽象的描述符描述符强调细节差异假阴性（遗漏真实悬崖）优先选用ECFP4或MACCS等标准指纹计算相似度与直觉不符结果不可解释结合2D结构人工确认核心原则：任何无法通过2D分子图直观理解的相似度，均不适用于大规模SAR分析。3.2 活性数据变异性的系统性影响基于BindingDB公开数据集的系统研究（Stumpfe & Bajorath, J. Chem. Inf. Model. 2011）揭示了活性数据选取方式对悬崖识别的深远影响：多值活性数据处理策略的影响： • 用最大活性值时，检出的悬崖数量最少； • 不同处理策略（最小值/均值/最大值）之间仅约 50% 的悬崖能保持一致； • 高置信度数据（同一化合物多次测定值在一个数量级内一致）的悬崖更稳定，但整体数量少于低置信度数据。 IC₅₀ vs. Kᵢ的系统性差异： • Kᵢ为热力学平衡常数，物理意义明确； • IC₅₀受实验条件（底物浓度、酶浓度、测定方法）影响大； • 研究一致发现：基于IC₅₀的分析比基于Kᵢ检出的悬崖更多——多出的部分很可能是假阳性。实践建议：在条件允许时，优先使用Kᵢ或其他平衡常数；分析前对多值数据进行置信度分级；避免混合使用IC₅₀和Kᵢ值。四、活性悬崖概念的系统性扩展4.1 共识活性悬崖（Consensus Activity Cliffs）定义：在多种分子表征方式下均能被识别的活性悬崖。意义：对分子描述符的选择最不敏感，代表最可靠的SAR不连续性信号；是验证新型描述符、研究特定化合物类别SAR特征的优质测试集。4.2 R-悬崖（R-Cliffs）定义：将类似物系列按各取代位点的R基团替换进行系统组织，在每个取代位点单独识别的活性悬崖。优势：与经典R基团表直接挂钩，方便合成化学家在单一类似物系列内定位关键修饰位点。4.3 选择性悬崖（Selectivity Cliffs）定义：一对化合物对于某一靶点对（target pair）表现出显著不同的选择性谱，即构成选择性悬崖。关键特性：化合物可能对单一靶点均不形成活性悬崖，但二者对靶点对的选择性差异极大时仍可形成选择性悬崖——这代表单靶点分析所不能提供的额外信息增益。典型案例：diclofenac对COX-1/COX-2均高活，lumiracoxib对COX-1高活而对COX-2几乎无活——二者构成显著的COX-2选择性悬崖，但对COX-1单靶点不构成活性悬崖。 4.4 多靶点活性悬崖（Multitarget Activity Cliffs）将悬崖概念延伸至生物活性空间（bioactivity space），考察化合物对蛋白家族中一系列靶点的活性谱差异。分类：类型特征意义定向（Directed）一个化合物对所有靶点均高活，另一个均低活反映类别选择性非定向（Undirected）两个化合物对部分靶点高活，对其余靶点活性不同反映靶点内选择性模式重要统计发现：在全部活性悬崖中，仅约 4% 属于多靶点悬崖，且几乎全部为定向型。这意味着：对某一靶点高活的化合物，极可能对家族内相关靶点也高活——高度选择性化合物极为罕见，设计难度极大。 4.5 机制悬崖（Mechanism Cliffs）定义：类似物系列中，微小结构改变引发作用机制转变（如完全激动剂→部分激动剂→反向激动剂→拮抗剂）的化合物对。适用背景：GPCR等存在多种激活模式的靶点；结合SAR网络分析，可系统绘制"机制跳变"（mechanism hop）图谱。五、配体视角 vs. 靶点结构视角5.1 基于配体的分析（传统方法）绝大多数活性悬崖研究从配体集出发，通过结构相似度和活性差值识别悬崖，不依赖靶点三维结构信息。5.2 基于靶点结构的分析探索活性悬崖形成的分子机制，寻找导致SAR不连续性的关键受体-配体相互作用（关键氢键、离子相互作用、疏水口袋的互补性等）。局限性：X射线复合物结构仅反映静态短程相互作用，熵效应和去溶剂化能等动态贡献无法直接体现。5.3 ISAC方法（基于结构的活性悬崖识别） ISAC（Identification of Structure-Based Activity Cliffs）是一种将靶点结构信息引入SALI框架的创新方法： 1. 利用计算化学方法（如MM-GBSA）计算每个活性化合物与靶点的相互作用指纹（interaction fingerprint）； 2. 以相互作用指纹替代传统结构指纹，计算Tanimoto相似度； 3. 基于新相似度重新计算SALI评分； 4. 从具有相似相互作用模式但活性差异大的化合物对中，提取**"热点"靶点原子**。核心优势：将活性悬崖分析与结合模式分析直接挂钩，可为结构导向药物设计提供原子级别的优化线索。六、活性悬崖的分布规律6.1 数据库规模的统计结论基于BindingDB和ChEMBL系统挖掘的主要统计发现：指标数值参与至少一个≥2个数量级悬崖的活性化合物比例 ~12% 形成悬崖的化合物对占所有相似对的比例 ~2% 多靶点悬崖占全部悬崖的比例 ~4% 多靶点悬崖中定向型的比例 ~100% 悬崖在各靶点家族间的分布无显著富集，分布均一悬崖在靶点家族间分布均一的发现说明：配体-靶点相互作用的特异性差异并不显著影响悬崖的形成倾向，活性悬崖是药物化学数据集的普遍特征。6.2 分子构建块层面的分析具有诱导悬崖倾向的结构特征： • ~200种R基团替换（通过matched molecular pair分析鉴定）在不同化合物类别和靶点家族中持续诱发悬崖； • ~100种含杂原子的分子骨架（Bemis-Murcko骨架）在多靶点活性数据中优先出现于悬崖形成化合物中。启示：先导优化策略不仅应关注给定类似物系列内的关键取代模式，还应考察替代高优先级骨架的可能性，以充分利用SAR迁移潜力。七、活性山脊：从孤立悬崖到信息富集数据结构7.1 活性山脊的定义作者在系统分析中观察到，活性悬崖极少孤立存在，而常以多化合物群集的方式出现。为定量描述这种结构，提出活性山脊（Activity Ridge）概念：形式化定义（严格版本）： • "纳摩尔层"：≥5个化合物，活性值在一个数量级内； • "低活性层"：≥5个化合物； • 两层间活性差≥100倍； • 每层中每个化合物均与另一层所有化合物形成两两活性悬崖（组合式悬崖形成）。挖掘结果：在242个化合物数据集中发现125个活性山脊，涉及71个活性类别，最多含70个活性化合物。放宽标准后可发现更多多重悬崖群集。 7.2 活性山脊的结构表征活性山脊研究引入了层次化结构关系作为相似性标准，取代计算的Tanimoto相似度： • 杂原子骨架（Bemis-Murcko scaffold）：保留骨架的杂原子信息； • 环状骨架（cyclic skeleton）：进一步抽象，仅保留拓扑连接，忽略键级和杂原子位置； • 拓扑等价的骨架及其所代表的类似物视为结构相似。优势：该直觉性相似度标准具有化学可解释性，可作为计算相似度的可靠替代，尤其在大型多样化数据集中。7.3 活性山脊的实践价值活性山脊在SAR分析中的信息含量远高于孤立活性悬崖： • 多对悬崖的比较可将悬崖信息转化为具体的化合物设计建议； • 可评估关键取代效应是否在不同骨架上具有可迁移性（SAR transfer）； • 是先导优化项目中多层次SAR信息的主要来源之一。八、实践指南：如何在药物化学项目中应用活性悬崖分析8.1 标准化分析流程 1. 数据准备 └─ 优先使用 Kᵢ 值；对多值数据进行置信度评级 2. 结构相似度计算 └─ 推荐：ECFP4（Tanimoto ≥ 0.55）或 MACCS（Tanimoto ≥ 0.85） └─ 确认计算相似度与化学直觉一致 3. 悬崖识别 └─ 应用离散化标准（活性差≥100倍，至少一方纳摩尔级） └─ 使用 SALI 评分或不连续性评分系统排序 4. 可视化与分析 └─ SALI图 / NSG 可视化 └─ 优先分析活性邻域（而非孤立悬崖） └─ 识别活性山脊等多重悬崖结构 5. SAR解读 └─ 结合骨架分析和R基团分析 └─ 有条件时结合配体-靶点复合物结构 └─ 评估关键取代效应在不同骨架上的可迁移性8.2 核心注意事项 1. 明确报告分析参数：任何活性悬崖分析均须清晰说明相似度指纹类型、相似度阈值、活性度量方式和活性差阈值； 2. 保守对待相似度：对化学直觉无法理解的高相似度值，不应作为悬崖判断依据； 3. 避免孤立分析：单个悬崖的信息往往不足以指导化合物设计，应探索其结构邻域； 4. 重视数据质量：使用高置信度活性数据，避免将数据变异误判为真实SAR不连续性； 5. SAR连续性同样有价值：在活性悬崖邻域内往往可以观察到SAR连续性区域，两者结合提供更完整的信息图景。九、局限性与开放性问题尽管活性悬崖概念直觉吸引力强，作者也明确指出以下尚未完全解决的问题：局限说明无普适标准目前无公认的悬崖判断参数标准，导致不同研究结果难以直接比较表征依赖性描述符选择决定悬崖的识别结果，存在系统性假阴性和假阳性风险数据质量依赖活性测量误差直接影响悬崖检出，公开数据库数据质量参差不齐结构-活性因果推断困难识别悬崖≠理解悬崖形成机制；大多数悬崖仍缺乏结构层面的解释实际设计转化率有限活性悬崖信息需要结合更广泛的SAR背景才能转化为可操作的设计策略十、总结与展望活性悬崖是药物化学和化学信息学领域的核心研究主题，其重要性体现在以下几个层面：理论层面：活性悬崖的存在标志着QSAR范式的适用边界，推动了活性景观理论的发展；数据挖掘层面：系统性的悬崖分析揭示了SAR不连续性在药物化学数据集中的普遍性（>10%化合物涉及悬崖）及其在靶点家族间的均匀分布规律；药物设计层面：活性悬崖的识别——尤其是在活性山脊、多靶点悬崖等富信息结构背景下——为先导化合物优化、骨架跃迁策略和选择性设计提供了重要的SAR线索；方法论层面：ISAC等将靶点结构信息引入悬崖分析的方法代表了该领域的重要发展方向。作者预判，随着多靶弹（polypharmacology）和化学基因组学（chemogenomics）研究的兴起，活性悬崖概念将在更高维度的靶点空间分析中发挥越来越重要的作用，并在指导化合物选择性设计方面持续产生实践价值。

临床结果

2026-04-28

·砌块化学

综述｜1,2,4‑噁二唑的生物等排体

1,2,4‑噁二唑作为酯/酰胺的水解稳定生物电子等排体，具备刚性结构、可调理化性质，已应用于抗癌、抗菌、抗病毒等多领域药物研发，通过QSAR、分子对接、虚拟筛选等方式，优化出多款高活性的候选分子，部分已进入临床前研究，是极具潜力的药物优势骨架。 DOI：10.1016/j.ejmech.2025.117935; DOI：10.1002/cmdc.202200638. 核心生物等排替换应用羧酸：解决羧酸低亲脂性、酰基葡萄糖醛酸毒性代谢问题；酯：解决酯体内易水解缺陷，作用时长显著延长；酰胺：提升代谢稳定性与靶点选择性；异硫脲：降低毒性，H3受体拮抗活性提升7 倍；哌嗪 / 吗啉：消除N‑亚硝基毒性代谢风险；噻唑 / 恶唑烷酮：保留抗菌活性，优化结合模式。药理活性全景抗癌活性：靶点最多、研究最热 HDAC IIa 抑制剂 NT160：噁二唑（TFMO）部分作为锌结合部分，具有高选择性，可穿透血脑屏障用于诊断与治疗，目前处于临床前研究。微管蛋白抑制剂化合物 8：噁二唑衍生物结构中引入噻唑和嘧啶，抑制乳腺癌、肺癌和前列腺癌细胞的增殖，优于上市药 Fosbretabulin。 EGFR 抑制剂化合物 12：对 EGFR 酪氨酸激酶的抑制作用，优于临床药物 Erlotinib。 KRAS G12C 抑制剂化合物 37（BI0474）：通过 1,2,4-噁二唑骨架增加分子的构象刚性，减少配体-受体结合的熵损失。作为共价可逆抑制，体内抑瘤率 98%，目前处于临床前研究。左右滑动查看更多 SIRT2 选择性抑制剂化合物 41-43 系列：利用高通量筛选发现的苗头化合物与靶点进行分子对接，发现一系列单 μM 级抑制剂，选择性高于 SIRT1/3/5，诱导白血病细胞凋亡。 GSK3β/CDK1 抑制剂化合物 44b、45b：源于海洋生物碱 Topsentin，抗胰腺癌活性优异。抗菌、抗真菌、抗分枝杆菌活性抗菌 DNA 旋转酶抑制剂：化合物 55 作为 1,2,4-噁二唑与吡咯烷的杂合物，对大肠杆菌 DNA 旋转酶的 IC50=0.012 μM，优于临床药物新生霉素。抗 MRSA：化合物 60 作为含 1,2,4-噁二唑的叔芳香酰胺衍生物，靶向心磷脂，破坏膜完整性，低耐药、低溶血。窄谱抗艰难梭菌：化合物 57、59，不破坏肠道菌群；抗生物膜：化合物 64a 对多种细菌的 MIC=3.12 μg/ml，优于临床药物环丙沙星。抗真菌化合物 69b：含吡唑结构的 1,2,4-噁二唑衍生物，对稻瘟病菌的 EC50=5.49 μg/ml，优于临床杀菌剂联苯吡菌胺；靶点：琥珀酸脱氢酶 SDH，对植物致病真菌高效。抗结核化合物 73a：含吲哚结构的 5-氧代-1,2,4-噁二唑衍生物，对结核分枝杆菌 H37Rv 的 MIC=0.78 μg/ml，优于临床药物乙胺丁醇。靶点：InhA、Pks13，细胞选择性高抗寄生虫与杀虫活性抗疟原虫：阿斯特米唑的 1,2,4-噁二唑衍生物，对恶性疟原虫抑制疗效好，优于阿斯特米唑，具有良好的代谢稳定性、低 hERG 心脏毒性；抗病毒活性抗肠病毒 D68、柯萨奇病毒化合物 89：IC50=58 nM，靶向 VP1 衣壳蛋白，体内降病毒载量。抗新冠病毒（SARS-CoV-2）化合物 97：1,2,4-噁二唑作为生物电子等排体替换原有的酰胺键，以提高抑制剂的代谢稳定性，PLpro IC50=1.0 μM，EC50=4.3 μM，成药性好。抗乙肝病毒（HBV）化合物 93：苯并咪唑取代的 1,2,4-噁二唑衍生物，对野生 / 耐药株均有效，同时激活 TLR8。抗炎活性化合物 101：含哌嗪结构的 3,5-二取代 1,2,4-噁二唑衍生物，在蛋白质变性抑制试验中展现出与临床药物双氯芬酸钠相当的抗炎活性，活性优于 Diclofenac。通路：NF-κB、MAPK、Nrf2-ARE、sEH、IL-17A/STAT3。神经保护与中枢疾病抗 AD 化合物 106：多靶点抗阿尔茨海默病药物，可同时抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和激活 Nrf2 通路，优于临床药物多奈哌齐。化合物 108：优于 Donepezil，可跨血脑屏障。抗亨廷顿化合物 109：首个选择性 HDAC4 蛋白降解剂，通过泛素-蛋白酶体系统降解 HDAC4，在亨廷顿病小鼠模型的皮质神经元中展现出良好的活性。抗多发性硬化 BTK 抑制剂：化合物 110、111，高选择性，其中化合物 111 具有更高的选择性，已进入自身免疫性疾病的临床试验。其他重要活性抗动脉粥样硬化：化合物 113a：酸性鞘磷脂酶（ASM）抑制剂，可降低 IL-6、TNF-α 和 MCP-1 等炎症因子的水平，减少主动脉脂质斑块的形成；化合物 114：通过激活 Nrf2/HO-1 通路抑制氧化低密度脂蛋白诱导的血管内皮细胞凋亡，减少 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达。抗糖尿病与代谢性疾病：化合物 117：GPR119 激动剂，具有良好的药代动力学性质，可显著降低啮齿类动物的血糖水平；化合物 118（V-0219）：GLP1R 别构激动剂，可增强胰岛素分泌，减少食物摄入，改善葡萄糖耐量；化合物 119（BMS-986339）：法尼醇 X 受体（FXR）激动剂，具有组织选择性激活特性，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中展现出良好的抗纤维化活性。镇痛药物化合物 120（GDC-6599）：TRPA1 拮抗剂，是首个进入 II 期临床试验的 TRPA1 拮抗剂，用于呼吸系统疾病的治疗。抗纤维化药物化合物 122：S1PR1 选择性激动剂，口服生物利用度高，在小鼠溃疡性结肠炎模型中展现出显著的治疗效果。 ADME 与药代动力学性质 1,2,4-噁二唑骨架整体展现出良好的 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和药代动力学性质：多数符合Lipinski 五规则；代谢稳定性高（核心优势）；口服吸收好、生物利用度高；部分可穿透血脑屏障；靶点选择性高、正常细胞毒性低；少数化合物存在潜在遗传毒性，可通过结构优化规避。 ▼ 推荐相关阅读 ▼ 氨基氧杂环丁烷 | 作为酰胺与磺酰胺的双重等排体潜力被解锁 2026-02-09 综述｜杂螺环全解析：从合成路线到哌嗪/吗啉生物等排体的药物潜力 2026-01-27 总结｜一文搞定苯环等排体（如BCP、BCHex、BCHep、BCO），新型分子砌块的设计 2025-10-21 吡啶/哌啶生物等排体 | 2-氮杂双环[2.2.2]辛烷及1,2-BCP的工业化突破 2025-09-28 生物等排体系列｜开源BioSTAR工作流：生物等排体的数据评估模型 2025-08-07 「等排体专栏」｜间苯的水溶性电子等排体 2025-01-24 生物等排体｜双环[1.1.0]丁烷（BCB）合成综述 2024-12-20 生物等排体｜三氮唑衍生物的合成进展｜综述 2024-11-11 生物等排体专栏｜四氮唑：药物设计中的多能之星 2024-10-05 为什么双环[m.n.k]烷烃能成为芳环的电子等排体？ 2024-01-05

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批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
骨关节炎	美国	Zyla Life Sciences US LLC	2014-08-22
急性疼痛	美国	Zyla Life Sciences US LLC	2013-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
术后疼痛	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2007-07-25
绞痛	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2002-04-01
肾绞痛	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2002-04-01
牙痛	临床2期	美国	Iroko Pharmaceuticals LLC	2009-09-01
青光眼	临床2期	-	Pharmacia & Upjohn, Inc.	-
青光眼	临床2期	-	InSite Vision, Inc.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTRI/2021/01/030592 (D-ToRCH, ASCO_Breakthrough2023) 人工标引	临床3期	乳腺癌	148	Diclofenac	憲願鬱襯糧網鹽糧鏇顧(範簾醖餘夢襯艱觸構願) = 網網憲糧憲選艱鹽齋壓窪鏇鑰鏇獵願襯遞壓鬱 (襯夢夢壓壓構觸艱齋鬱 ) 更多	积极	2023-08-03
				placebo	憲願鬱襯糧網鹽糧鏇顧(範簾醖餘夢襯艱觸構願) = 蓋製膚壓遞獵窪廠製糧窪鏇鑰鏇獵願襯遞壓鬱 (襯夢夢壓壓構觸艱齋鬱 ) 更多
CTRI/2021/01/030592 (ASCO2023)	临床3期	手足综合症	263	Topical diclofenac gel	鏇襯齋積製廠壓繭築觸(夢壓製糧築選夢顧獵糧) = 遞蓋積夢繭糧鏇鬱願齋鬱餘廠築淵繭夢夢壓淵 (壓遞願醖獵觸鏇網鬱簾 ) 更多	积极	2023-05-31
				Placebo gel	鏇襯齋積製廠壓繭築觸(夢壓製糧築選夢顧獵糧) = 醖構艱觸窪顧鑰鏇鏇網鬱餘廠築淵繭夢夢壓淵 (壓遞願醖獵觸鏇網鬱簾 ) 更多
UEGW2022	临床3期	胰腺炎	40	Diclofenac	構壓選鏇醖鑰築鹹衊齋(製選餘顧築蓋觸築願糧) = 夢醖築淵繭窪餘憲範鹽鹹繭願製衊淵繭顧壓積 (鹹網餘鏇繭廠範選範觸 )	积极	2022-10-09
				Buprenorphine	構壓選鏇醖鑰築鹹衊齋(製選餘顧築蓋觸築願糧) = 醖糧壓簾觸簾築鹹廠願鹹繭願製衊淵繭顧壓積 (鹹網餘鏇繭廠範選範觸 )
NCT00507026 (CTgov)	临床3期	术后疼痛	277	Diclofenac (Diclofenac (DIC075V))	鑰網窪鑰膚願醖築鑰顧(範獵觸繭鬱網襯廠遞鏇) = 網鹽襯廠窪繭蓋夢鹹糧製淵衊糧鹹醖壓夢齋餘 (鏇窪顧廠積齋構醖鹹鬱, 570.90) 更多	-	2021-10-29
				Ketorolac (Ketorolac)	鑰網窪鑰膚願醖築鑰顧(範獵觸繭鬱網襯廠遞鏇) = 簾醖鏇膚餘齋夢積鹽鏇製淵衊糧鹹醖壓夢齋餘 (鏇窪顧廠積齋構醖鹹鬱, 586.21) 更多
CTRI/2016/09/007302 (ESMO2020)	临床3期	疼痛 \| 头颈部肿瘤	128	Diclofenac	壓齋選觸構鹹獵積繭夢(壓鑰鑰廠糧積獵鬱積顧) = the rate of any grade renal dysfunction was numerically higher in the diclofenac arm (10.6% versus 4.8%, P=0.326) 齋壓壓壓膚衊醖夢製顧 (艱積遞衊網積遞醖衊襯 )	积极	2020-09-17
				Tramadol
NCT02424578 (CTgov)	临床2期	术后疼痛	30	Diclofenac Capsules low dose (Diclofenac Capsules Low Dose)	廠夢膚獵繭選觸簾範選(鬱齋壓衊製襯願齋鏇願) = 構鹽餘憲憲鏇鹽蓋遞網壓繭夢夢獵獵齋夢淵廠 (鏇艱遞襯鬱憲壓觸壓艱, 3710.526) 更多	-	2017-07-13
				Diclofenac Capsules high dose (Diclofenac Capsules High Dose)	廠夢膚獵繭選觸簾範選(鬱齋壓衊製襯願齋鏇願) = 遞製淵範選餘獵淵憲觸壓繭夢夢獵獵齋夢淵廠 (鏇艱遞襯鬱憲壓觸壓艱, 5660.83) 更多
NCT01943435 (CTgov)	N/A	腰椎管狭窄症	259	Lumbar epidural injection+nortriptyline+acetaminophen+diclofenac+misoprostol+duloxetine+celecoxib+gabapentin+tramadol+sertraline+mirtazapine+ibuprofen+trazodone (Medical Care)	憲顧選廠憲繭顧觸選願(簾鬱衊鏇糧淵糧醖願憲) = 廠顧範選膚憲艱鹽簾顧鹹鏇齋壓築艱襯顧遞衊 (醖壓鏇糧獵選餘憲壓觸, 5.5) 更多	-	2017-05-17
				Group Exercise: community setting (Group Exercise)	憲顧選廠憲繭顧觸選願(簾鬱衊鏇糧淵糧醖願憲) = 艱蓋窪願獵衊顧鏇鏇蓋鹹鏇齋壓築艱襯顧遞衊 (醖壓鏇糧獵選餘憲壓觸, 5.2) 更多
ACR2014	N/A	骨关节炎	-	SoluMatrix diclofenac 35-mg capsules BID	鹹築遞襯鬱齋膚築積蓋(憲遞膚淵製夢顧衊鏇選) = 膚繭齋鬱廠鏇簾鏇壓積網艱襯鹹願鑰構簾鬱壓 (襯淵鬱鹹膚遞範鹹糧選 ) 更多	-	2014-11-14
NCT01461369 (Pubmed \| Curr Med Res Opin)	临床3期	骨关节炎	305	Submicron diclofenac 35mg tid	觸衊餘膚鏇構觸築餘網(網構蓋網襯夢壓齋膚遞) = 選餘獵廠遞選築糧淵獵願遞獵製觸鹽築簾廠齋 (膚簾蓋餘製鑰鹽簾壓鬱 )	-	2014-09-01
				Placebo	觸衊餘膚鏇構觸築餘網(網構蓋網襯夢壓齋膚遞) = 簾製範醖廠壓鏇簾獵網願遞獵製觸鹽築簾廠齋 (膚簾蓋餘製鑰鹽簾壓鬱 )
NCT01510912 (CTgov)	临床3期	骨关节炎	602	Diclofenac	顧膚製鹹膚積網積壓膚 = 衊壓網遞觸顧範遞壓齋選淵齋積遞獵製憲窪膚 (鹽壓憲鹹鏇膚鏇鏇壓範, 淵淵簾遞築鑰製膚廠餘 ~ 壓淵積醖製網願鬱糧遞) 更多	-	2014-05-09