Esketamine Hydrochloride

撰文︱课题组 责编︱王思珍 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）不仅表现为运动障碍，还常伴随先于运动症状出现的胃肠功能异常。肠道菌群与PD的联系已受到广泛关注，但菌群变化如何转化为脑内损伤，仍缺少对关键代谢分子及其作用环节的解释。胆汁酸参与肝脏、肠道及全身代谢调节，其组成受到肠道细菌酶活性的影响。其中，牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）主要由肝脏合成，可被肠道微生物的胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）去结合。若这一过程改变，循环TCDCA是否随之升高，并通过影响血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）参与PD相关病理变化？这一问题构成了本研究的切入点。 近日，北京大学第六医院袁俊亮团队与北京大学第三医院赵荣生团队合作，在Cell Reports Medicine发表题为“Microbiota-regulated TCDCA associates with Parkinson’s disease severity and promotes BBB dysfunction through VSMC TGR5 signaling in mice”的研究。赵喆为第一作者，赵荣生、袁俊亮为共同通讯作者。研究将临床多组学分析与细胞、小鼠实验相结合，发现循环TCDCA与PD严重程度相关，并提供血管平滑肌细胞TGR5参与TCDCA相关神经血管损伤的实验依据；高BSH活性罗伊氏乳杆菌干预则在小鼠中降低TCDCA并改善PD样表型。（拓展阅读：袁俊亮/赵荣生课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道：本文文末【特别专栏】） 一、从临床多组学寻找与病情相关的胆汁酸 研究者首先在50例PD患者与50例健康对照组成的发现队列中开展非靶向血浆代谢组学分析，发现胆汁酸相关代谢通路明显改变。随后，在独立的20例PD患者与20例健康对照中，结合靶向胆汁酸检测和粪便宏基因组测序进行验证。两阶段结果均提示胆汁酸稳态异常，其中TCDCA升高较为突出；循环TCDCA与统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）运动评分及Hoehn–Yahr分期呈正相关（图1）。 TCDCA升高是否与微生物去结合能力下降有关？宏基因组分析显示，PD患者粪便中bsh基因总丰度降低，并与循环TCDCA水平呈负相关。这将研究重点从“哪些菌发生变化”推进到“哪些微生物功能可能改变”。不过，基因丰度并不等同于体内酶活性，这些横断面结果支持BSH-TCDCA轴与PD相关，尚不能确定变化发生的先后顺序或因果方向。 图1  PD患者循环TCDCA升高并伴随微生物bsh基因丰度下降。A为队列设计；E、F为胆汁酸检测及临床相关性；L、M为bsh基因丰度及其与TCDCA的关系。 二、TCDCA暴露伴随血脑屏障受损和血管细胞凋亡 为检验TCDCA是否影响PD样表型，研究者在鱼藤酮诱导的小鼠模型中补充TCDCA。与单独鱼藤酮处理相比，联合处理小鼠的运动表现、胃肠功能及黑质酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）相关指标进一步恶化。BBB检测显示，伊文思蓝外渗增加、紧密连接蛋白ZO-1信号下降，电镜下可见血管连接和周围结构异常（图2）。 进一步的中脑组织转录组分析提示血管平滑肌收缩、紧密连接等通路改变。研究者利用单细胞参考数据对整体转录组进行反卷积分析，推断血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的相对比例下降，并以标志基因及组织染色进行交叉验证。血管区域SM22α信号减弱，同时凋亡相关的活化caspase-3信号增强；在MOVAS血管平滑肌细胞系中，TCDCA也增加了凋亡读数。这些结果提示VSMCs可能是TCDCA相关神经血管损伤的重要响应细胞。 图2  TCDCA相关BBB损伤与VSMCs凋亡证据。A–D显示屏障与血管结构变化；F–J为细胞比例推断及标志基因；K–R为组织和细胞凋亡检测。 三、受体干预将机制线索指向TGR5信号 TCDCA通过什么信号影响VSMCs？研究者比较不同胆汁酸相关受体的作用，发现敲低G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5可缓解TCDCA相关细胞活力下降，而敲低S1pr2或Fxr未产生相近保护。细胞和中脑组织检测进一步显示，TCDCA暴露伴随TGR5表达及蛋白激酶Cα（protein kinase C alpha，PKCα）磷酸化升高，同时出现细胞色素c由线粒体向胞质转移、BAX与Bcl-2改变等线粒体凋亡信号（图3）。 随后，研究者构建VSMCs条件性Tgr5敲除小鼠。在TCDCA暴露条件下，敲除组的运动障碍减轻、TH表达得到保留，而血清和中脑TCDCA水平并未随之降低。这一结果支持VSMCs的TGR5参与TCDCA相关损伤，其作用不只是改变TCDCA暴露量。需要区分的是，分子对接仅提出潜在结合模式，尚不能证明TCDCA与TGR5直接结合；现有结果也不能排除内皮、胶质及免疫细胞的共同作用。 图3  TGR5–PKCα相关信号与条件性敲除实验。A–P为细胞及组织的信号和线粒体凋亡相关检测；Q为分子对接预测；R–U为VSMCs条件性Tgr5敲除及表型评估。 四、利用BSH功能干预TCDCA代谢 如果微生物去结合能力不足与TCDCA蓄积有关，增强这一功能能否改善模型表型？研究者结合公开数据进行功能筛选，并经体外实验确认，选择具有较强TCDCA去结合能力的罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，L. reuteri）。在鱼藤酮处理4周后进行4周菌株干预，小鼠粪便、血清和中脑TCDCA水平下降，运动及肠道功能改善，黑质TH阳性神经元得到一定保留（图4）。 为检验BSH的功能贡献，研究者进一步比较野生型菌株与bsh缺失菌株。后者未能降低上述部位的TCDCA，也未表现出相应的转棒成绩及TH表达改善，支持BSH依赖的胆汁酸去结合参与该菌株的保护效应。配套实验还观察到肠屏障结构改善、细菌移位减少、全身及中枢炎症读数下降，以及BBB通透性降低。由此，研究将微生物功能、代谢物变化与宿主表型联系起来，但不能据此推断所有罗伊氏乳杆菌产品均有相同作用。 图4  罗伊氏乳杆菌干预及BSH功能验证。A–K为菌株干预后TCDCA、行为、肠道及神经病理变化；L–P比较野生型与bsh缺失菌株。 图5  研究提出的微生物调控TCDCA相关肠道-BBB-脑轴。 文章结论与讨论，（未来）启发与展望 该研究从临床相关性出发，通过代谢物补充、细胞受体干预、条件性基因敲除及菌株功能验证，提出了“微生物胆汁酸去结合异常-TCDCA升高-VSMCs相关信号与BBB损伤”的研究框架（图5）。其价值在于将肠道菌群研究推进到可检验的代谢功能和神经血管环节。 研究仍有明确边界：人体队列规模较小且为横断面设计，TCDCA尚不能作为临床生物标志物应用；主要动物证据来自鱼藤酮模型，仍需在其他PD模型中验证；中脑TCDCA升高不能直接证明其穿越完整BBB，直接受体结合及细胞间作用也有待阐明。后续应结合纵向队列、脑内转运研究及更具细胞特异性的实验，明确这条通路的适用范围。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103098 袁俊亮（左），赵荣生（中），赵喆（右） 通讯作者简介：袁俊亮，医学博士，哈佛大学医学院博士后，主任医师，博士生导师，北京大学第六医院神经内科主任，国家临床重点专科（神经内科）学科带头人，Neuropsychiatric Research杂志主编，中国精神专科医院神经内科联盟主席。担任中国医师协会神经内科分会全国委员，中华医学会精神医学分会精神神经协作组组长，中华医学会精神医学分会精准医学协作组副组长，中华医学会神经病学分会神经心理和行为神经病学学组、睡眠学组委员，中国医师协会神经内科分会神经心理和情感障碍委员，中国卒中学会学组委员、中国神经科学学会神经病学基础和临床分会委员，中国微循环学会神经变性病专委会青年委员会主任委员，北京神经变性病学会青年主任委员等学术任职。主要研究方向为神经精神共患疾病，神经退行性疾病和睡眠障碍等。主持国自然基金五项、科技创新 2030 “脑科学与类脑研究” 重大项目子课题、北京市高创计划人才、北京市卫生健康委员会研究型病房卓越临床研究计划等课题，获得北京大学杰出青年医师提名奖、北京大学正教奖、北京市科协 “创新争先科技工作者”、医者荣耀学术创新奖等荣誉。第一/通讯作者在Immunity、Cell Reports Medicine、Military Medical Research、The Lancet Regional HealthWestern Pacific、Nature Communications、iMeta、Alzheimer's & Dementia（3篇）、Molecular Psychiatry等杂志发表SCI论文50余篇（10分以上10余篇）。 通讯作者简介：赵荣生，二级教授、主任药师，博士生导师，北京大学第三医院工会主席、药学部主任，英国曼彻斯特大学荣誉教授，ACCP理事会理事、药学实践委员会主席；兼任国家药典委员会委员、国家卫生健康委药事管理与药物治疗学委员会委员，中国医院协会药事专委会主任委员，中国药师协会患者教育与科学普及工作委员会主任委员，中国医药创新促进会医药政策专委会主任委员，中国医学装备协会药学装备分会主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会医院药学专委会候任主任委员，中国药学会医院药学专委会、循证药学专委会副主任委员，北京药学会医院药学专委会主任委员、北京医学会临床药学分会主任委员；担任 AJHP（中文版）主编，《中国药房》副主编兼青年编委会主编，《中国新药杂志》《临床药物治疗》《中国医院用药评价与分析》《中国药业》副主编。主持国家自然科学基金等各级课题40余项，发表论文380余篇（其中ESI高被引论文3篇），获授权国家发明专利26项，实现科研成果转化1000余万元；荣获吴阶平‑保罗・杨森医学药学奖、中国药学发展奖临床医药研究奖突出成就奖、中国药学会科学技术奖、中国医院协会医院科技创新奖、中国管理科学学会管理科学奖等。 第一作者简介：赵喆，博士毕业于北京协和医学院（清华大学医学部），现就职于北京大学第三医院，入选2025年度北京科协“高创计划”青年人才托举工程、医工领域“未来人才”培养计划、北京大学第三医院青年学术骨干。研究方向为肠道菌群在疾病中的作用及机制，主持国家自然青年科学基金、北京大学临床医学+X青年专项、北京大学扬帆计划青年培育基金等十余项纵向科研项目。以第一作者身份在Cell Reports Medicine、iMeta、Acta Pharm Sin B、Microbiome等国内外知名期刊发表SCI文章15篇，其中单篇文章引用量达近600次，获评第十七届北京市青年优秀科技论文奖；现任北京神经变性病学会青年医师专业委员会委员、北京慢性病防治与健康教育研究会青年专家委员会委员，iMeta、AME、Current Pharmaceutical Analysis、Current Molecular Pharmacology、International Journal of Microbiology and Biotechnology、Advanced Clinical Engineering、《药物流行病学》、《医药导报》、《中国现代医药杂志》青年编委或特邀审稿人。 特别专栏：袁俊亮/赵荣生题组进展报道 【11】柳叶刀子刊︱北京大学张振宇/袁俊亮/王斌等报道气候灾害与精神健康住院风险的关系 【10】A&D︱北京大学郑杰/万有/袁俊亮合作揭示阿尔茨海默病中海马神经元新生与微环境硬化的关联及机制 【9】NPJ PD︱协和医学院郑晓瑛/北大袁俊亮/刘菊芬等团队揭示帕金森病相关多维健康衰退轨迹 【8】A&D︱乐卫东/袁俊亮团队揭示睡眠障碍与阿尔茨海默病Aβ病理的早期关联及相关蛋白共表达特征 【7】朱铃强/张玉虎点评 Mol Neurobiol︱鲁玲玲/孟凡刚/袁俊亮团合作揭示α-突触核蛋白在维持嗅觉系统的正常结构和功能中的重要作用 【6】GLIA︱袁增强/程金波/李硕硕/袁俊亮团队揭示缺氧条件下小胶质细胞活化的调控机制：视黄醇饱和酶成潜在治疗靶点 【5】iMeta︱北京大学袁俊亮/郑乐民/赵喆团队：多组学研究揭示肠道菌群衍生的脱氧胆酸引起帕金森病血脑屏障功能障碍的关键作用 【4】Mol Psychiatry︱史长河/杨建军/袁俊亮团队深入解析抗抑郁机制：艾司氯胺酮对大脑类器官电生理及代谢重编程的影响； 【3】北大六院袁俊亮/孙洪强/中国疾控中心王丽敏等基于10年全国慢病前瞻性队列揭示健康生活方式与认知衰退及全因、心脑血管死亡风险的关联 【2】NPJ PD｜北京大学袁俊亮/赵荣生团队基于新型网络算法构建帕金森病相关肠道菌群预测模型 【1】Cell Death Discov︱阴赪宏/袁俊亮/曾扬合作揭示NTRK1敲低诱导小鼠认知障碍和海马神经元损伤的机制 转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。 编辑︱王思珍 本文完