Esketamine Hydrochloride

癌症相关神经病理性疼痛（CRNP）是癌症患者常见的疼痛类型，严重影响患者的生命质量。为规范CRNP的临床管理，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会组织相关领域专家，基于GRADE证据分级系统，制定了本共识。共识明确了CRNP的定义与病因分类（癌症引发、抗癌治疗引发、癌症共病引发），系统阐述了CRNP的筛查、诊断与评估流程，推荐使用DN4、LANSS等量表进行筛查，并依据NeuPSIG分级系统进行确诊。治疗方面，推荐根据病因选择钙离子通道调节剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂等一线药物，并强调联合治疗、局部治疗、微创介入及物理治疗等多模式干预。同时，应重视患者教育、心理支持、传统医学及长期随访管理。本共识为CRNP的个体化、多学科综合管理提供了循证依据和实践指导。 一、癌症相关神经病理性疼痛的临床特征 癌症相关神经病理性疼痛（cancer-related neuropathic pain，CRNP）常见病因包括肿瘤侵袭、骨转移压迫神经、手术与化疗药物致神经损伤、副瘤综合征及炎症等，其中肿瘤侵袭或化疗诱发周围神经损伤最常见。据统计，CRNP在肿瘤患者中发病率为19%～40%，化疗相关神经病理性疼痛可达50%以上。其疼痛多表现为针刺样、麻木样、烧灼样等，可伴进行性感觉异常、障碍或丧失，遇冷加重，甚者影响运动功能。诊断方面，神经病理性疼痛4项评分量表（DN4量表）用于疑似CRNP筛查，2016年国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组的评估分级系统推荐用于CRNP诊断。治疗方面，虽阿片类药物、抗惊厥药及介入治疗等多模式镇痛策略取得一定进展，但仍有约20%患者无法有效缓解，针对CRNP机制研究及相关动物模型的建立，为探索治疗靶点奠定了基础。二、CRNP机制研究的动物模型 啮齿类动物是CRNP模型的主要研究对象，涵盖多种疼痛状态的模拟。2.1 肿瘤细胞侵袭/压迫神经模型 神经侵袭模型：将人类或小鼠肿瘤细胞接种于小鼠坐骨神经，结合疼痛行为学、影像学、组织病理学及分子标志物验证疼痛程度，多项实验发现，该模型可诱发明显的痛觉过敏和神经炎症，并且导致背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）中巨噬细胞聚集增加，机械痛阈下降。神经根压迫模型：将肿瘤细胞接种于大鼠第四腰椎神经根，随肿瘤生长压迫神经，导致慢性疼痛及神经损伤，MRI和电镜可观察到神经损伤，患侧后足出现痛觉过敏及自发性疼痛。2.2 化学诱导模型 CRNP化学诱导模型通过注射化疗药物模拟肿瘤患者因化疗所致的外周神经损伤和慢性疼痛。小鼠/大鼠腹腔注射紫杉醇（2mg/kg，5d）可诱发机械性痛敏和冷痛敏感，且雌性对冷痛更敏感；顺铂（1～2mg/kg，4～7d）诱发机械性痛敏，部分模型无冷/热痛敏感；长春新碱、硼替佐米等反复注射也可建立模型，表现为痛阈下降和神经炎症。2.3 基因编辑模型 基因编辑动物模型通过靶向特定离子通道、炎症因子或肿瘤相关基因，模拟临床癌痛的多样性和复杂性，有助于发现新的治疗靶点和验证镇痛策略。有研究利用CRISPR-Cas9技术建立神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type 1，NF1）相关疼痛大鼠模型，靶向NF1基因可增强CaV2.2和NaV功能，引发神经元兴奋性升高及痛觉过敏；另有研究表明，NaV1.7缺失大鼠则缺乏伤害性感觉和神经性疼痛行为。基因编辑动物模型通过精准调控离子通道或神经活性分子，有助于揭示癌痛分子机制及开发靶向性镇痛策略，为转化临床治疗提供关键实验技术。2.4 氧化再生纤维素模型 氧化再生纤维素（oxidized regenerated cellulose，ORC）是一种新型的CRNP外周神经损伤模型，主要用于模拟手术后或肿瘤相关的神经粘连和慢性疼痛。一项实验将ORC贴敷于小鼠第五腰椎DRG表面，模拟术后或肿瘤相关神经粘连及慢性疼痛，观察到DRG膜增厚、免疫细胞聚集，血清及DRG中TNF-α、IL-6等炎症因子上调。三、CRNP的机制研究进展 CRNP是一种代谢-神经-免疫紊乱，恶性肿瘤及其治疗可引发神经元损伤和炎症反应，形成持续性疼痛。CRNP机制新近发现强调了离子通道异常、免疫细胞激活和表观遗传调控的关键作用。3.1 离子通道异常 紫杉醇、长春新碱等多种化疗药物可直接作用于感觉神经，改变动作电位幅度和传导速度，诱发疼痛。化学药物激活DRG和脊髓背角神经元上的钠、钙、钾通道及NMDA受体进而激活蛋白激酶C、半胱天冬酶等，产生轴突和神经元损伤。瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）离子通道是使阳离子非选择性通过细胞膜的跨膜离子通道，与热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉等感官反应相关。多项试验证实，TRP通道在介导机械性异常痛和冷热痛敏中发挥重要作用。TRPM8通道与癌痛及神经性疼痛相关，其特异性拮抗剂可高效抑制通道活性、具有潜在镇痛作用。且除TRP通道外，钠通道、钾通道和钙通道也与神经性疼痛密切相关。3.2 免疫细胞激活 肿瘤微环境中的免疫细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞等）是CRNP发生与维持的关键调控者，其通过复杂信号通路参与疼痛进程。促炎性免疫细胞（如M1巨噬细胞）通过释放IFN-γ、IL-17A和活性氧促进疼痛发生和维持，而抗炎性免疫细胞（如Tregs和M2巨噬细胞）通过分泌IL-10、IL-35和内源性阿片肽抑制炎症并促进疼痛缓解，CD8+T细胞在不同模型中可能通过IL-10依赖机制缓解疼痛或加重症状。 化疗药物可触发外周及中枢神经系统的免疫级联反应：一方面诱导T细胞亚群失衡，促使TNF-α、IFN-γ 等炎症因子及CCL2、CCL3等趋化因子异常上调；另一方面激活脊髓星形胶质细胞与小胶质细胞，最终引发神经炎症。机制研究表明不同化疗药物可通过特定免疫途径介导疼痛：紫杉醇诱导的神经性疼痛早期，高迁移率族蛋白B1大量释放，激活脊髓微胶质细胞表面TLR4及RAGE受体，促进IL-1β、TNF-α 等促炎因子表达，从而参与疼痛诱发与维持；顺铂可募集巨噬细胞浸润至DRG，其分泌的神经生长因子进一步激活TRPV1通道，致神经元敏化并放大疼痛信号。调节免疫反应是缓解CRNP的有前途的治疗方法。3.3 表观遗传调控 多种表观遗传机制与CRNP潜在相关。组蛋白与DNA修饰：紫杉醇相关CRNP中，蛋白精氨酸甲基转移酶5上调DRG组蛋白H3R2二甲基化，促进TRPV1转录引发疼痛，蛋白精氨酸甲基转移酶5下调可缓解疼痛；组蛋白甲基转移酶G9a通过抑制钾通道，下调阿片受体及CB1受体而使痛觉敏化。RNA修饰与非编码RNA：在化疗诱发CRNP中，甲基转移酶METTL14介导的m6A修饰通过稳定GluN2A表达增强DRG神经元突触可塑性，此外，miR-203a-3p通过调控β-内啡肽合成相关酶影响镇痛功能；奥沙利铂可通过TET1介导的SOX10启动子去甲基化，上调HOXA6/SOX10轴，增强机械痛敏感；miRNA与mRNA的相互作用也参与CRNP维持。四、CRNP的治疗进展 在神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）的临床治疗中，抗惊厥药物（如普瑞巴林、卡马西平）与三环类抗抑郁药物作为一线治疗药物；疗效不佳或不耐受则推荐使用阿片类二线药物。CRNP发病涉及肿瘤侵袭、骨转移压迫、手术创伤、化疗药物、副瘤综合征等多重复杂因素致使传统NP治疗药物常疗效不佳。 化疗致周围神经损伤（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）在肿瘤临床中最为常见，其治疗策略也是CRNP领域的重点。2020版《ASCO成人癌症幸存者化疗诱导周围神经病变的预防和处理指南》推荐了一般治疗如避免触冷等，度洛西汀是唯一公认可改善CIPN所致神经疼痛的西药，但也存在体重减轻、厌食、恶心、乏力等不良反应。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐在度洛西汀治疗失败时，可考虑使用文拉法辛、普瑞巴林等。局部干预措施（如薄荷醇、辣椒素外用）及针灸等非药物干预因危害风险较低，也被推荐。但上述基础方案对于难治性CRNP疗效仍有限。近年来CRNP治疗领域涌现新型药物研发、神经调控技术革新以及中西医结合的综合管理模式，正逐步突破瓶颈为患者带来更多选择。4.1 新型药物治疗 在CRNP临床管理中，部分患者经传统镇痛方案治疗后仍无法有效缓解疼痛，常表现为剧烈的自发性疼痛和痛觉超敏，严重影响患者的生活质量。近期研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂（如帕尼单抗）为该类患者提供了新的治疗方向。临床研究显示，70%接受帕尼单抗治疗的CRNP患者疼痛显著减轻，且其不良反应较阿片类药物更安全。未来在难治性CRNP中应用EGFR抑制剂仍需大规模临床验证。4.2 中医特色治疗 中西医结合的综合管理模式在CRNP管理中具有独特的优势，中医治疗不仅能有效缓解疼痛，还可改善患者生活质量，且安全性较好，具有“简、便、验、廉”的优势。中医学认为CRNP是基于癌病的存在，由气滞、血瘀、痰浊、湿热等因素引发的“不通则痛”与“不荣则痛”，是正虚与邪实共同作用的结果。治疗上根据疼痛特点，以“通”“荣”为治则，根据辨证分型选择合适中药以理气通络、活血散瘀、益气养血、清热解毒为具体治法，来缓解疼痛症状。有临床研究利用黄芪桂枝五物汤封包联合蜡疗防治奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛，与采用40℃温热水联合化疗的对照组相比，6个周期后，试验组与对照组中度疼痛的发生率分别为32.5%与51.2%（P＜0.05），表明该联合疗法对奥沙利铂相关神经痛具有良好防治效果。一项对8个随机对照试验（共纳入489例患者）的系统评价及Meta分析显示，补阳还五汤在预防奥沙利铂所致周围神经毒性（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）方面疗效显著，OIPN总发生率较未使用任何神经保护药物的对照组相比减少了50%、严重OIPN发生率较对照组减少了57%，且外周神经传导速度显著优于对照组；补阳还五汤与西药甲钴胺相比在OIPN总发生率及严重OIPN发生率上降低75%及81%，且安全性较好。此外，乌头汤作为经典中医方剂，在实验中可降低肿瘤致神经性疼痛大鼠的机械异位症和热过敏程度，其通过大鼠胶质细胞中PI3K和PKA依赖性途径增强神经营养因子的基因表达及产生，抑制CCR5基因表达，且无细胞毒性，为其发挥抗神经性疼痛作用提供了依据。 中医外治法在治疗CRNP方面具有独特优势，通过穴位敷贴、针刺、艾灸、耳穴、穴位埋线等局部刺激方法，直接刺激患者穴位、经络、皮肤等局部，施药于外而作用于内，避免内服药物消化道不良反应，且没有阿片类药物成瘾性，作用直接，起效快速。外用中药贴敷于特定穴位，有效成分透皮吸收，进而调节相关脏腑及经络气血阴阳平衡而镇痛；外用中药泡洗手足如温络通颗粒对化疗或靶向药物致CRNP疗效显著；针灸疗法（传统针刺和激光针灸等）通过刺激特定穴位调畅经络气血，针刺可减少组织胺及神经末梢前列腺素水平，提升外周血β-内啡肽，降低外周感觉神经冲动传入而止痛。以辨证、辨病取穴为核心，临床亦可采用两种或以上外治法联合，为西药止痛疗效不佳或不耐受患者，提供了安全有效的补充手段。4.3 纳米给药系统 纳米给药系统为CRNP治疗提供了新方向，近年研究致力于提升药物在肿瘤及神经病变部位的靶向性，以延长疗效、降低副作用，多种高效载药与缓释纳米载体及智能释放策略被广泛应用。例如：PLGA-透明质酸水凝胶递送艾司氯胺酮，可显著延长镇痛时间，减少神经元兴奋性与星形胶质细胞活化，安全性好；阿米替林PLGA纳米粒能增强对脊髓微胶质细胞的靶向，持续释药并显著抑制炎症反应与机械性痛觉过敏。通过表面修饰（如中性粒细胞膜伪装）和响应性材料（如pH、温度、光敏）等，纳米药物能更精准递送至肿瘤或炎症区域，提升局部药物浓度及穿透深度。将传统中医外治法与纳米技术相结合，也是未来提升药物透皮吸收以制备新型止痛贴剂的热点方向。4.4 神经调控与物理疗法 经皮耳迷走神经刺激可短期缓解放化疗相关神经痛，改善睡眠及生活质量；低强度聚焦超声也可减轻化疗相关神经痛；对于难治性顽固性CRNP，脑部扣带束射频消融是潜在尝试方法，可减轻疼痛并降低镇痛药物剂量五、总结与展望 CRNP是难治性癌痛，发生率高且机制复杂，其临床特征多样，严重影响患者生活质量及治疗依从性。通过肿瘤细胞侵袭/压迫神经、化学诱导、基因编辑等多种动物模型的建立，为CRNP机制研究提供了重要平台，揭示出离子通道异常、免疫细胞激活、表观遗传调控等是可能的关键机制。虽现有手段对部分患者效果有限，但新型药物、中医特色疗法及纳米给药系统及神经调控与物理疗法等领域的进展，为CRNP管理带来了新思路与方法，未来仍需进一步探索多学科联合为基础的治疗策略优化。 贾晓周（18704099845)，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，国家区域慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、《皇帝内经》东方哲学体系研究员、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”“清肺汤等”在呼吸及相关肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。2026年致力于临床呼吸、消化及心脑血管常见慢病中西医结合MDT门诊建设工作，深入推进科研门诊与常规诊疗相结合的临床发展方向。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。

一、开场介绍会议时间：2026年第四季度主持人说明：由高盛医疗保健业务部门联合主管及美国制药分析师阿萨德·海德尔主持，目的为探讨强生创新医疗业务的新产品进展、市场动态及未来战略。管理层发言摘要：汤姆·卡瓦诺（北美创新医疗公司集团董事长）：强调STELARA专利保护到期后仍实现增长，预计未来五年复合年增长率5%至7%，目前正朝着区间上限前进；第一季度收入154亿美元，连续第四个季度超150亿美元，同比增长7%，美国市场增长约10%，剔除STELARA后运营层面增长17%、美国市场增长22%；2026年将比2025年更好，2027年将比2026年更好，第一季度有10个产品实现两位数增长。二、财务业绩分析核心财务数据第一季度收入：154亿美元（同比增长7%）；美国市场收入增长：约10%；剔除STELARA后运营层面增长：17%，美国市场增长22%。关键驱动因素收入增长主要由多个新产品（如TREMFYA、ICOTYDE等）的市场表现驱动；产品差异化及市场对创新疗法的接受度提升，支持业务增长。三、业务运营情况分业务线表现免疫学TREMFYA：第一季度增长64%，在炎症性肠病（IBD）新患者起始治疗中领先，是唯一双作用IL-23抑制剂，FUZION试验显示其在肛周瘘管性克罗恩病中与REMICADE效果类似，目标超过100亿美元；ICOTYDE：上市进展良好，约4500名处方医生，60%为系统治疗初治患者，25%来自口服药物使用者，处方意向和无提示认知度与当前市场产品相似，无需强制性结核病检测；4804（双抗体，靶向IL-23和TNF）：DUET试验在高度难治性IBD患者亚群效果显著，定位二线及以上治疗，全球约100万患者机会。肿瘤学RYBREVANT：肺癌领域处于上市早期，皮下制剂FASPRO获批准，ASCO数据显示Exon20长期生存优势，头颈部癌症二线及以上治疗获优先审评，联合LAZCLUZE在一线治疗中潜力大；ERLEADA：PROTEUS试验显示高危局限性疾病术前术后使用降低20%风险，ASCO全体会议重点摘要，当前适应症增长显著；INLEXZO：高危非肌层浸润性膀胱癌完全缓解率82%，J代码后使用提供者增加50%、插入量增加90%，NCCN指南列为乳头状疾病2A类推荐，SunRISe试验扩展人群机会大；TECVAYLI：联合DARZALEX在多发性骨髓瘤二线治疗中数据优异，风险比0.17，Kaplan-Meier曲线趋于平缓，BCMA靶向治疗需提前至早期。神经科学CAPLYTA：辅助治疗重度抑郁症增长显著，新品牌份额超Rexulti，网络荟萃分析显示为最有效品牌非典型抗精神病药物；SPRAVATO：难治性抑郁症中增长超45%，渗透率低，治疗中心利用率待提升；seltorexant：针对伴有潜在失眠的重度抑郁症，预计今年公布数据。其他nipocalimab：全身性重症肌无力中为增长最快生物制剂，温抗体型自身免疫性溶血性贫血获优先审评，狼疮、干燥综合征等适应症数据积极，目标超过50亿美元；milvexian（与BMS合作）：房颤试验年底数据，目标超过50亿美元，聚焦疗效与Eliquis相当、安全性更优。市场拓展TREMFYA在IBD领域渗透率20%-25%，为增长最快产品；ICOTYDE开拓银屑病一线系统治疗未开发市场（75%患者未接受先进系统治疗）；INLEXZO在膀胱癌领域针对高危、中危等不同人群扩展适应症。研发投入与成果TREMFYA：FUZION试验针对肛周瘘管性克罗恩病数据；ICOTYDE：与STELARA头对头数据预计今年公布；4804：DUET试验在难治性IBD亚群数据；nipocalimab：狼疮、干燥综合征等适应症临床试验进展；三特异性抗体ramantamig：靶向GPRC5D和BCMA，降低毒性，联合疗法研究中。运营效率ICOTYDE通过中心服务实现商业保险患者24小时内获取产品，提升可及性；INLEXZO在J代码落地后，市场接受度快速提升，使用量显著增加。四、未来展望及规划短期目标（2026年及近期）2026年业绩优于2025年，2027年优于2026年；ICOTYDE启动DTC宣传活动，提升患者认知度；milvexian房颤试验年底公布数据；seltorexant公布伴有潜在失眠的重度抑郁症3期数据；多个产品临床试验数据公布（如ICOTYDE与STELARA头对头数据）。中长期战略免疫学：TREMFYA目标超过100亿美元，ICOTYDE、nipocalimab等目标超过50亿美元，开拓IBD、银屑病等未满足需求市场；肿瘤学：RYBREVANT、INLEXZO、TECVAYLI等产品扩展适应症，三特异性抗体ramantamig及RIPTAC技术平台应用于前列腺癌等领域，目标成为肿瘤学第一公司；神经科学：通过CAPLYTA、SPRAVATO及seltorexant等产品，成为神经精神科第一公司，关注神经退行性疾病机会；合作与平台：与BMS合作推进milvexian，RIPTAC技术平台扩展至多种肿瘤类型。五、问答环节要点免疫学产品竞争与市场动态问：TREMFYA如何应对艾伯维皮下版本竞争？答：强调产品在剂量、疗效、长期结果的差异化，拥有广泛准入渠道和市场势头，为患者竞争。问：ICOTYDE上市进展及患者特征？答：约4500名处方医生，60%为系统治疗初治患者，25%来自口服药物使用者，DTC宣传活动即将开始，获取便利性和安全性为关键优势。问：ICOTYDE在IBD中的机会及是否需扩展适应症？答：基于2期数据对IBD试验有信心，定位中重度未治疗/治疗不足患者，当前开发计划可支持成为最大药物之一，无需额外扩展即有潜力。肿瘤学产品定位与潜力问：RYBREVANT是否被低估及市场机会？答：肺癌处于上市早期，Exon20长期生存数据、头颈部癌症优先审评及一线联合疗法支持其超过50亿美元潜力。问：ERLEADA专利到期前如何最大化增长？答：PROTEUS试验改变实践，真实世界数据显示总生存优势，当前适应症增长显著，预计仍有长期发展空间。问：TECVAYLI与CARVYKTI如何共存？答：二线治疗中根据患者偏好、治疗地点等共同决策，DARZALEX为基础疗法，前期引入BCMA靶向治疗，后续有TALVEY联合疗法。其他领域进展问：milvexian试验成功信心及出血优势需求？答：对分子和剂量有信心，目标疗效与Eliquis相当、安全性更优，30%-40%出血风险降低为显著优势。问：神经科学能否成为第一？答：通过CAPLYTA收购、SPRAVATO增长及seltorexant数据，有能力成为神经精神科第一公司。六、总结发言管理层表示：公司在免疫学、肿瘤学、神经科学等领域增长势头强劲，新产品组合（如TREMFYA、ICOTYDE、RYBREVANT等）潜力巨大；将持续推进临床试验和适应症扩展，聚焦未满足医疗需求，目标实现显著增长；强调科学创新和差异化优势，致力于成为各治疗领域的领先者。查看业绩会议全文