Ripretinib

-01-引言：临床终点的“黄金标准”正在松动目前，已有多个肿瘤领域的临床终点被用于寻求监管部门的批准，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）。与五年生存期、一年生存期、完全缓解期（CR）和缓解持续时间（DoR）一起，这些都属于传统上用于肿瘤临床试验的终点，并且被认为具有确定的价值。基于OS获益批准的产品包括用于结直肠癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS获益批准的治疗方法包括治疗转移性非小细胞肺癌的ramucirumab和治疗胃肠道间质瘤的ripretinib；基于ORR批准的包括sacituzumab治疗转移性三阴性乳腺癌和selpercatinib治疗非小细胞肺癌。近年来，随着科学技术的进步，新药物在缩小肿瘤大小和延缓肿瘤生长方面取得了显著进步，这使得它们倾向使用更多演化的替代终点，以支持传统的和加速的肿瘤药物批准。对2016年至2020年间结直肠癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌临床试验的传统终点和替代终点的分析表明，最常见的替代主要终点是病理完全应答（pCR）、复发率（RR）、无病生存期（DFS），实体瘤的无事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多发性骨髓瘤的微小残留病灶（MRD）。两个最广泛使用的替代终点，DCR和RR，多用于转移性疾病的一二线治疗，而pCR和DFS是辅助/新辅助研究中最常用的主要终点。-02-一、肿瘤学替代终点的趋势在监管机构批准的最常用终点中，那些包含生存期的终点是证明临床益处的金标准。然而，生存期分析需要大量的样本，并且可能需要数年的长期随访来测量中位总生存期，有效的进展后治疗也可能会混淆或降低生存期。这种局限性是在肿瘤领域临床上使用替代终点的主要动机。基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据，替代终点有望预测临床益处。此外，替代终点的使用已广泛应用于临床试验。1992年至2019年间，美国FDA为132种基于替代终点的药物颁发了194种独特的肿瘤药物授权。使用替代终点的类似趋势也出现在欧盟市场授权机构（MAAs）中。临床试验中最常报告的（主要或次要）终点是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在所有应用中，OS、PFS和ORR分别构成MAA的主要终点的34%、49%和22%和次要终点的60%、44%和66%。值得注意的是，OS累计作为所有肿瘤适应症的主要终点显著下降（平均下降近13%），同时OS作为次要终点的比率增加，这对于血液学适应症尤其明显。然而，尽管不断发展的临床终点已被用于监管部门的批准，但支付方之间仍然存在相互矛盾的意见。Apalutamide获得了基于替代终点的批准，但HTA的评估表明，支付方对此类替代终点的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR数据作为主要终点，而OS和EFS数据不成熟（临床试验中未达到有效期）时，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）一致决定推迟FDA对这些适应症中pembrolizumab的批准。-03- 二、肿瘤学替代终点的评价在进行中的临床试验中确定了25个正在演变的终点，作为II期和III期的主要终点。病理完全缓解率、复发率、无病生存期、无事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年临床试验中最常见的主要替代终点。微小残留病灶是多发性骨髓瘤最常见的演变主要终点。此外，在51个肿瘤适应症的II期和III期试验中，33个替代终点被确定为次要终点。疾病控制率、响应时间、无病生存期、复发率和病理完全响应是2016年至2020年临床试验中最常见的次要终点。微小残留病灶也是多发性骨髓瘤最常见的次要终点。 在2016年至2020年期间，有17个替代终点在超过5%的特定适应症的临床试验中被选为主要终点或次要终点。疾病控制率和复发率被分别用于25个和23个适应症的临床试验终点。其中前9个替代终点，2016年至2020年临床试验中的年发生率如下图。相比于2016年，最小残留病（555%）、无病生存期（78%）、病理完全应答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年临床试验中的年使用量增加最多。病理完全响应和无病生存期是辅助/新辅助治疗中最常用的替代终点，作为主要和次要终点。在晚期癌症的临床试验中，疾病控制率、复发率和响应时间是最常用的主要和次要终点。DFS被认为是辅助/新辅助治疗中预后良好（总生存期>18个月）以及生存数据不成熟时的合适疗效替代终点。pCR是另一个演化中的终点，适用于术前辅助/新辅助治疗或化疗，而对于具有转移指征和良好预后的治疗，DCR可能是PFS和不成熟OS数据的合适支持替代终点。-04-三、替代终点“速度VS确定性”之辩替代终点是肿瘤免疫时代的一把“双刃剑”。它加速了救命药的诞生，但也需警惕“虚假希望”的风险。1. 速度优势的局限性与风险替代终点（如PFS、ORR）虽可缩短药物研发周期（平均节省约11个月），但约86%的药物上市后未能证实明显延长生存期（OS），导致审批速度的提升以牺牲临床确定性为代价。 研究表明，平均而言，患者更倾向于等待更长时间（16-22个月）以获取高确定性证据，而非接受基于替代终点的快速批准。这与当前监管（如FDA）优先速度和市场准入的策略存在冲突。2. 回归OS导向的临床试验设计若监管机构优先患者核心结局（如OS），需转向高风险、晚期患者群体的随机试验（预后差→事件率高→OS数据更快生成），同时减少在早期低风险人群中测试新疗法。通过对重症患者进行初步试验（更快获取高质量证据），后续扩展至更广泛人群，可能同时兼顾速度与确定性。3. 替代终点的未来角色调整替代终点可能继续用于预后极差、亟需快速治疗的晚期患者（如多发性骨髓瘤高危亚群或晚期肺癌），但不适用于预后较好的早期疾病。替代终点需持续验证其与OS的关联性，并结合现实世界证据弥补不确定性。此外，微小残留病灶（MRD）、病理完全缓解率（pCR）等可能成为特定适应症（如血液肿瘤或辅助治疗）的补充性终点。替代终点的未来将取决于多维度平衡——短期利益（快速药物可及性）与长期风险（证据不确定性）、药企创新动力与公共健康责任、患者个体偏好与群体受益。若监管收紧替代终点，药企可能精简管线，聚焦真正突破性疗法，淘汰边际效益药物，从而减少总批准数但提升质量。此外，支付方对替代终点的质疑可能导致加速审批药物难以通过成本效益评估，倒逼药企优化临床设计。-05-结语：回归医疗本质的终极拷问当可靠的验证研究表明特定替代终点的变化可以预测生存结果的变化时，这个替代终点是最有用的。随着这些替代终点的不断发展，正确的设计和应用对于未来药物的获批将是非常重要的。在肿瘤领域的临床试验中，这些不断发展的替代终点应该持续监测，进一步的试验和研究需要显示替代终点和长期生存期之间的明确联系，以便使各方都能接受。业界、监管者和支付方都需要继续思考如何在正确的时间为正确的患者提供最佳的服务，从新的角度看待这些替代终点可以让所有利益相关者有效地评估药物的益处，同时确保治疗能够迅速地提供给需要的患者。参考资料：1.Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA2. Surrogate end points in oncology: the speed-uncertainty trade-off from the patients' perspective. Nat Rev Clin Oncol.2025 Mar 24公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

在当今的商业世界中，女性领导者的身影愈发频繁地出现在各个领域，她们以独特的视角、坚韧的毅力和卓越的智慧，打破了传统的性别壁垒，为行业发展注入了新的活力。而在医药这个关乎人类健康与福祉的行业里，女性领导者的崛起同样令人瞩目。 从跨国药企到本土创新企业，从研发一线到市场前沿，女性领导者们正以自己的方式，引领着医药行业的变革与发展。罗氏制药边欣、诺和诺德周霞萍、再鼎医药杜莹、康方生物夏瑜、君实生物邹建军、驯鹿生物张金华、君圣泰刘利平…… 这些名字在医药圈熠熠生辉，她们不仅在各自的领域取得了非凡的成就，更成为了众多女性从业者的榜样和力量源泉。 边欣：罗氏制药的中国新领航 边欣，这位在医药领域深耕多年的杰出女性，拥有中科院分子生物学硕士学位，并在美国密歇根大学进修市场营销与企业战略 ，学术背景为她的职业生涯奠定了坚实基础。2005年，边欣回国后加入西安杨森，开启了她在医药企业的辉煌之旅。在西安杨森的14年里，她从肿瘤医学事务经理逐步晋升为副总裁、创新产品事业部负责人，在市场、销售管理等岗位上积累了丰富的经验。随后，她担任百济神州首席商务官，负责市场及商业策略等重要工作，推动了企业的创新发展。2019年4月，边欣加入罗氏制药，担任市场准入副总裁，并于2021年10月1 日接任罗氏制药中国总裁，成为罗氏进入中国27年来的首位本土总裁。 在边欣的领导下，罗氏制药在中国市场展现出了强大的创新实力和转型决心。在创新药引进方面，罗氏不断加速全球创新药的中国上市进程。2021年，罗氏有多款新药及新适应症在华获批，如奥妥珠单抗、玛巴洛沙韦等。其中，流感创新药速福达在被纳入中国《临床急需境外新药名单》并获得优先审评资格后，迅速在中国获批上市，并在获批8个月后就被纳入了国家医保目录，成为政企携手推进中国公共卫生事业发展的典范。 边欣深知医保准入对于提高创新药可及性的重要性，她积极参与国家医保谈判。2021年，她亲自带队参与医保谈判，罗氏旗下五款创新药成功入围国家医保目录，包括速福达、佳罗华等。这些药物的医保准入，大大减轻了患者的经济负担，使更多患者能够受益于创新药物治疗。 此外，边欣还推动了罗氏制药在中国的业务模式转型。罗氏尝试建立“以疾病治疗领域为核心”的客户交互业务模式，将资源更多地集中到创新产品上，以患者获益代替业务指标作为主要考核标准。通过这种转型，罗氏旨在更好地服务患者、医生及其他利益相关方，提升医疗服务的质量和效率。 周霞萍：诺和诺德的中国深耕者 周霞萍，毕业于上海医科大学，从医6年后，于1994年踏入制药行业，先后在华瑞制药、美国礼来公司任职，在礼来的20多年间，从事过13个不同的工作 。2018年4月15日，周霞萍加入诺和诺德，成为诺和诺德首位中国籍的高管，开启了她在这家全球领先生物制药公司的新篇章。 在创新药引进方面，周霞萍成绩斐然。截至2024年2月，她带领团队引入中国 19款创新药物和10款创新注射装置。2023年，诺和诺德的创新药研发成果显著，1月，诺和忻（司美格鲁肽片）正式在中国获批，用于成人2型糖尿病治疗，这是首个且目前唯一口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），标志着GLP-1RA 类药物进入口服时代，为糖尿病患者提供了更便捷的治疗选择。 周霞萍深知全产业链布局对于企业发展和服务患者的重要性。在她的推动下，诺和诺德在中国形成了“双中心，三引擎”的战略布局。“双中心”指的是位于天津和上海的法律实体被认定为跨国公司地区总部；“三引擎”指的是在华贸易和创新引擎位于上海，生产引擎位于天津，研发引擎位于北京。2024年3月，诺和诺德宣布在天津投资约40亿人民币用于无菌制剂扩建项目，进一步提升在中国的产能，满足中国患者对创新药品的用药需求。天津生产厂是诺和诺德全球战略生产基地之一，此次投资将增强诺和诺德在中国市场的供应能力，为患者提供更稳定的药品保障。 杜莹：再鼎医药的创业先锋 杜莹，这位在医药领域极具传奇色彩的女性，拥有着令人瞩目的学术背景和丰富的职业经历。1987年，她获得中国吉林大学分子生物学学士学位，1994年又在辛辛那提大学斩获生物化学博士学位。同年，杜莹加入美国辉瑞，开启了她在生物医药领域的精彩旅程。在辉瑞，她从普通员工一路拼搏至中央研究院研发高级主管、全球策划部引进收购总监，主管全球代谢类疾病项目转让及相关兼并收购，还参与领导多个疾病领域的前期及后期药物项目研发，期间有两个药物获得美国食品药品管理局批文并在全球销售，这为她积累了深厚的行业经验和专业知识。 2002年，杜莹毅然归国，创立了和记黄埔医药 (上海) 有限公司，并带领公司成功在英国上市，使其成长为中国新药研发的领军企业。在和记黄埔的这段经历，让杜莹更加深入地了解了中国医药市场，也为她日后的创业之路奠定了坚实基础。2012年，杜莹加入红杉资本中国基金，担任董事总经理，主管医疗健康产业的投资。在短短两年任期内，她领导的投资项目都取得了显著回报，展现出了卓越的投资眼光和商业洞察力。 2014年，杜莹再次踏上创业征程，创立了再鼎医药。仅仅三年后，她就带领再鼎医药在美国纳斯达克上市，创造了当时从创立到上市时间最短、市值最高的生物医药公司的纪录，成为业界佳话。2020年9月，再鼎医药在香港联交所主板挂牌上市，成为首个在香港二次上市的生物制药企业，进一步拓展了公司的国际影响力。 再鼎医药以License in模式起家，从2014年至今，共合作了15例license in 项目，合作对象包括赛诺菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics等跨国制药企业。通过这种模式，再鼎医药快速丰富了自身的产品线，拥有了多个全球同类首个或同类最佳药物。目前，再鼎医药已有五款产品步入商业化阶段，包括尼拉帕利 (则乐)、爱普盾、甲苯磺酸奥马环素 (纽再乐)、瑞派替尼 (擎乐) 以及艾加莫德 α注射液 (卫伟迦)。2024年第一季度，产品收入为8,710万美元， 2023 年同期为 6,280 万美元，同比增长39%，按CER计算同比增长 43%。产品收入的增加主要得益于包括卫伟迦上市在内的销量增加，以及部分产品因纳入中国国家医保药品目录而降价导致给予经销商的销售返利减少。 在研发管线推进方面，再鼎医药同样成果丰硕。截至2024年，公司拥有超过50 项正在进行或计划中的临床研究，其中13种产品正处于后期临床开发阶段。2024 年，再鼎医药预计将提交多达四份新的上市申请，涉及治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (CIDP) 的 FcRn 拮抗剂艾加莫德 (Efgartigimod) 皮下注射剂型、二线治疗非小细胞肺癌的 KRAS G12C共价抑制剂Adagrasib、治疗子宫颈癌的靶向 TF的ADC产品Tivdak以及治疗非小细胞肺癌的肿瘤电场疗法 (TTFields) 等多个领域。此外，再鼎医药还在积极布局自主研发项目，内部开发项目包括ZL-1310（利用下一代抗体偶联药物平台开发的新一代DLL3 ADC项目）、ZL-1218（靶向CCR8受体的人源化Fc增强型IgG1单克隆抗体）、ZL-1102（靶向IL-17A细胞因子的全人源VH抗体片段，即将进入全球2期临床阶段）。 夏瑜：康方生物的创新掌舵人 夏瑜，这位从中山大学生物化学专业走出的杰出女性，在生物医药领域开启了一段波澜壮阔的创新征程。17年前，当她决定回国投身新药研发时，国内的生物医药领域尚显荒芜，国外创新药进入中国不仅耗时久，且价格高昂，这坚定了她改变现状的决心。 2012年，夏瑜与李百勇、王忠民、张鹏三位志同道合的好友共同创立了康方生物，立志要将中国生物制药推向世界前沿。创业初期，康方生物从一间临时实验室起步，选择了极具挑战性的“双抗新药”赛道。双抗药物能够同时抑制两个或两类靶点，实现一药之 “力” 达到两药联治的效果，具有广阔的应用前景，但研发难度极大。 康方生物首个上市的双抗卡度尼利，其立项灵感源于2012年PD-1和CTLA-4两大靶点在产业界初露锋芒之时。这两个靶点均为“诺奖”靶点，基础研究扎实，但竞争也异常激烈。夏瑜带领团队在充分展现PD-1单抗“广谱抗肿瘤”效应的同时，努力降低CTLA-4在联合应用中的毒性。经过不懈努力，2022年，卡度尼利成功上市，它是中国第一个双特异性抗体新药，也是全球第一个获批上市的肿瘤免疫双抗新药，充分发挥了两个“诺奖”靶点的协同抗肿瘤作用。 2024年，康方生物迎来了更为辉煌的时刻。其全球首创的PD-1/VEGF双抗依沃西获批上市，这款药物在3期单药头对头临床研究中成功战胜“全球药王”K药（帕博利珠单抗）。在治疗晚期非小细胞肺癌的试验中，依沃西组的中位无进展生存期达到11.14个月，远超K药组的5.82个月。这一成果震惊了全球业界，依沃西也成为全球首个获批的“肿瘤免疫 + 抗血管生成”机制双抗新药，为全球肿瘤治疗领域树立了新的标杆 。 除了在研发上取得重大突破，康方生物在对外授权方面也成绩斐然。2022年12 月，康方生物与Summit Therapeutics达成合作协议，授予后者依沃西于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化独家许可权，该交易总金额最高可达50亿美元，一举刷新了当时国产创新药海外授权的纪录。这不仅体现了康方生物创新成果的国际认可度，也为公司的国际化发展奠定了坚实基础。 在夏瑜的带领下，康方生物已开发了30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药，19个候选药已进入临床，13项注册性三期临床研究正在开展，3个新药已在商业化销售，4个新药共6项适应症的上市申请已被CDE受理。如今的康方生物，已成长为双抗赛道的领军企业，在全球生物医药领域崭露头角。 其他女性领导者的闪耀风采 除了上述几位杰出女性，君实生物的邹建军、驯鹿生物的张金华和君圣泰的刘利平，也在各自的企业中发挥着关键作用。 邹建军在肿瘤临床治疗、抗肿瘤药物研发和新药临床研究等领域拥有近30年的丰富经验。2022年4月，她加入君实生物，担任全球研发总裁，全面负责公司全球的研究与开发工作，并于2024年1月出任君实生物总经理兼首席执行官。在邹建军的领导下，君实生物在研发管线推进和产品商业化方面取得了显著进展。特瑞普利单抗作为君实生物的核心产品，在她加入后又有两项适应症获批。海外方面，特瑞普利单抗在美国市场获批，在澳大利亚、欧洲、英国的上市申请也均获受理，公司就特瑞普利单抗与多个海外合作伙伴在美洲、中东、北非、东南亚的 50 多个国家已达成商业化授权等合作。此外，包括特瑞普利单抗在内，君实生物有 7 款产品正在开展全球开发，研发管线不断丰富。 张金华是驯鹿生物的创始人、董事长。2017年3月，她创立了驯鹿生物，致力于细胞创新药物的研发、生产和销售 。在张金华的带领下，驯鹿生物发展迅速，2023年，公司第一款细胞免疫治疗产品伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）正式获得国家药监局批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。目前，公司拥有10余个开发管线产品，主要聚焦血液肿瘤和自身免疫疾病的细胞治疗产品。2024年，香港卫生署正式受理其CAR-T细胞产品伊基奥仑赛注射液的新药上市许可申请，新加坡卫生科学局也受理了新药上市许可申请，驯鹿生物的国际化进程不断加速。 刘利平是君圣泰医药的创始人兼首席执行官。她早年毕业于南开大学化学系，后赴海外留学并在多个生物技术公司领导创新药研发工作。2011年，刘利平回国创立君圣泰医药，将目光投向代谢市场 。君圣泰已自主开发 HTD1801、HTD1804 等5款产品管线，涵盖9种适应症。其中，2018年，HTD1801获得美国FDA授予治疗NASH快速通道资格认定，君圣泰成为第一个获得该认定的中国生物技术公司。2024 年12月22日，君圣泰医药正式登陆港交所，此次IPO，君圣泰医药发行价格为每股11.5港元，开盘见涨，市值超60亿港元。 “她力量”对医药行业的深远影响 这些女性领导者凭借着独特的领导风格和价值观，为医药行业带来了深远的影响。她们注重创新，敢于挑战传统，在研发上投入大量资源，推动了新药的研发和上市，为患者带来了更多的治疗选择。同时，她们也强调以患者为中心，关注患者的需求和体验，致力于提高医疗服务的质量和可及性。 在团队管理方面，女性领导者往往更具亲和力和同理心，能够营造出积极向上的团队氛围，激发团队成员的创造力和工作热情。她们注重人才培养和团队建设，为员工提供广阔的发展空间和机会，吸引了众多优秀人才加入医药行业。 此外，这些女性领导者的成功也为其他女性树立了榜样，激励着更多的女性投身于医药事业，为行业的多元化发展做出贡献。她们的存在打破了性别壁垒，证明了女性在医药行业同样能够取得卓越的成就。 未来展望：“她力量”持续绽放 展望未来，随着社会对性别平等的重视程度不断提高，以及医药行业的持续发展，我们有理由相信，会有更多的女性在医药行业中崭露头角，成为引领行业发展的中流砥柱。她们将继续凭借着自己的智慧、勇气和毅力，在新药研发、临床治疗、市场推广等各个环节发挥重要作用，为全球患者带来更多的福祉。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：一度医药 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。