Captopril

前言 药物和精细化学品的合成路线可分为两类：应急路线和最佳路线。应急路线用于药物筛选的前期，以便及时制备初期试验中所需的原料，是迅速评估所研发化合物可行性的必要条件。通常，最初用于制备克级原料的路线只经过最少的研发步骤，就直接用于放大。为了在最终期限前制备出预期的足量候选药物，可能会采用色谱纯化和其他高劳动强度的方法。使用应急路线来制备大量产品是很困难的，这样的路线很少被最终的生产工艺采纳。 开发最佳路线的目的是制备出廉价的、大批量的药物或到期专利路线的最终产品。一条经济有效路线的开发需要长期时间工作的积累。实验室工艺在放大时优化和验证，被改进成为经济有效的、可靠的和普适的最佳路线。最佳路线要提交至FDA，FDA有责任对改路线进行保密。 一旦某个化合物被确定为有前景的候选药物，工艺研究将开发一条在千克级实验室不易制备的、规模更大的使用合成路线。研发人员在研发实用的千克级产品的合成路线的同时，也可以开发更理想的工艺放大路线。这样，在保证及时制备出所需原料的前体下，管理人员可精心分配人员对放大的工艺进行合适优化。 应急路线的特征 熟悉性 路线和实际的选择一般以现有路线、化学工作者在工作中熟悉的试剂，以及试剂获得的难易程度为基础。应急路线可以用到高价试剂，并且主要考虑短期使用合适量的特殊试剂。为了及时提供原料而不考虑费用和质量的时候，中间体可以通过外包来订制合成。 技术可行性 在研究过程中，如果要使用高价的起始原料、试剂及较长的研发时间，需要有足够的信心确定反应成功。研究人员会用很长时间专门研究一个用于小量反应的相对苛刻的反应条件，例如，使用点式反应条件，微小的变化就会导致产品收率和质量上的急剧下降；若目标只是短时间内提供足量的关键原料，这样的条件还是可以接受的。 合适设备的可用性 设备的可用性会影响路线的选择。例如，如果氢化设备不能满足放大的要求，最好选择一条不需要氢解脱保护的路线。 经济有效路线的特征 最佳路线的开发通常需要相当长的时间。这种路线的总体情况应包含以下内容。 技术可行性 通常在中试车间试产后，才确定放大生产路线。放大的目的之一是开发和验证可靠和普适的工艺。一个可靠的工艺被理解为不需要解决意外问题就能够重复生产出相同质量和产率的产品的工艺过程。在一个可靠的工艺中，关键参数已经确定，合理的范围可能相对较窄。平顶型的条件是首选，即使偏离最佳条件，收率和质量也不会受到太大影响。工艺参数包括投料量、加料时间、反应时间、温度、不足量或者过量的化学品，反应和后处理过程的pH、延长处理过程、中断处理过程等。一个普适的或全面的工艺，能够在一个相对较宽的操作范围下，提供预期质量和收率的产品。工艺过程掌握得越好，技术灵活性就越高。 在中试车间或者生产设备中，为了精细控制工艺过程，可以进行监控。点式条件的工艺如果被采用，必须加以控制。例如，在pH大于或小于5.3的条件下重结晶，3-羟基-4-甲氧基嘧啶的收率会急剧降低，这可能和其两性的本质有关。因此放大时严格控制分离条件，收率才会重现。 合适设备的可用性 通常，路线的选择要考虑使用现有放大设备，这是因为购买和安装新设备（和车间）的花费相当大。只有在详细的成本分析之后才会批准购买专用设备。例如需要光解、超声波分解、电化学、特殊重结晶、非均相反应混合、需严格控制温度的、剧烈放热的和极端快速淬灭的放大反应都需要特殊设备。 廉价试剂和原料（原辅料）的长期可用性 为了避免以来单一供应商，应该确保关键试剂、起始原料和中间体有多个来源或供应商。价格、质量、可靠供应是至关重要的参数。 原料的价格部分取决于市场需求。例如，三苯基膦是一个广泛应用的实际，比其副产品三苯氧膦便宜得多，因为三苯氧膦具有较低的合成价值。用于合成卡托普利的原料价格随着卡托普利的年销售额达到15亿美元而下降。如果工艺研发最适合当的、廉价的起始原料开始，这种药的总研发成本将显著减少。 为了减少生产周期，关键中间体可以外包给供应商。为了完成关键的生产任务，外包原料的可靠供应至关重要。一般要求原料在使用前几周到达，公司就可以避免安排很仓促的生产计划。当产品需求上升，公司可以限定若干个供应商以确保关键中间体的连续供应。 汇聚式合成 当一个合成路线包含汇聚式子路线，合成产物所需要的中间体的总量急剧下降。如图： R.W.Johnson的工作者合成的八肽3有四个理论上的组装路线化合物3的合成从氨基酸单元的C端通过延展链进行，这事一个非传统的方法。如图显示 当子路线在靠近合成路线末端汇聚，所需要合成的中间体的总量明显减少。例如，单步收率75%-80%，一条线性路线需要自备比末端汇聚路线多50%（质量分数）的中间体。进一步研究发现，路线3中需要合成的中间体总量和线性路线本来是一样的。用非线性方式去实施八肽的合成，每个汇聚路线需要一个额外的步骤，这样就增加了合成的中间体的数量。因为氨基酸具有多个官能团，额外的一步是必要的。线性路线中，每个子单元不具备多重反应性，因此不需要增加选择性反应的步骤，大大地减少了所需中间体总量。 汇聚路线的缺点可能包括需要制备和分析一个附加的中间体。 把汇聚纳入合成路线中具有一些优势。第一，中间体总量减少，需要的试剂和起始原料减少，成本降低。第二，只需要更小的反应釜，而使用小反应釜又增加了灵活性。如果使用更大的设备，需要的批次减少，这就允许设备和人员用于其他途径。第三，直线式延长合成中，中后期中间体的成本变得更高，引入汇聚式合成路线降低了中间体的成本和放大差错带来的责任。 使用压缩的后处理 分离总监提具有潜在的缺点。分离一般会增加成本并且导致有价值的原料的损失。在放大生产中，分离中间体和API需要50%的人工时间和大约75%设备支出。必需的附加操作增加了操作工暴露在药理活性原料的机会，也增加了污染和损失有价值原料的机会。中间体的分离可以确保关键的纯化或遵守向FDA或其他监管机构提交的协议。 分离可通过压缩而避免。压缩，也被称为串联或通过程，是指产品不经过分离直接投入下一步的工艺。不适当的压缩会增加从后续步骤中分离出醇产品的难度，但适当的压缩会大大增加总收率。 保护基的影响最小 基团保护所用试剂和上保护、去保护增加的步骤增加了生产的成本。原子经济性的最大化，例如“起始原料的原子进入产物中的数目最大化”是使起始原料花费、能耗、废弃物处理最小化最重要的考虑因素。对于经济有效的路线，花相当大的经历减少保护基的数目是必须的。 当必须使用保护基时，制造商应该注意选择单位摩尔最小成本的保护基，并且要考虑保护和去保护的成本。而尽量减小保护基的体积是常常被忽视的问题：大的保护基在反应釜中占据更大的体积，从而减少了组装成新化合物骨架的可能性。例如，只要其他方面（如中间体结晶、易于脱保护和消除并发的副反应）都是有利的，就应该考虑使用乙酰保护基团，而不是9-芴甲羰基（Fmoc） 步骤的最少化 为了减少操作的次数，最好是能够重新设计一条路线，用不同的其实原料经过更少步骤得到产品。另一种方法是能够一步反应进行多个合成转化。例如，三个“双反应”用于合成benzazeine7：腈和恶唑的水解、酰胺和酯/内脂的还原和环化-去甲基化。这样的“双反应”节约了大量的操作时间和放大反应的开支。 避免氧化态的调整       处于适当氧化态的中间体有利于合成路线的建立，相反，调整氧化态水平将引起不必要的时间和金钱上的浪费。氧化还原步骤的处理负担比其他步骤更大。包括使用NaBH4和其他氢化物在内的还原反应，在反应中和后处理时会使用或产生氢气。无论何时，氢气的存在都有潜在的燃烧和爆炸风险，这就需要高压反应釜和特殊设计的装配防暴墙的反应釜，安装氢化釜这样特殊设备的高费用使得工艺过程可用场所的数量收到限制，从而限制了生产能力。氧化剂通常具有高活性和腐蚀性，需要特殊处理。使用金属氧化剂，处理三废的费用使产品的成本显著增加。但是为了达到最佳的产量，必须调整氧化态。 对映专一和立体专一反应       拆分对映体原料最多只能得到投入质量的50%，剩余原料则必须转换为产品或弃置。如果只有一个手性中心存在，不需要的对应异构体可以通过外消旋化，期望得到的对应异构体可以通过拆分分离得到。然而，如果存在多个手性中心，通常不能通过其他异构体的消旋化和对所需异构体的回收得到所需异构体。  利用意外发现     充分利用研发过程中的意外发现能够开发出经济有效的工艺。例如，发生在大位阻位点的慢反应可不适用保护基。若反应的副产物可通过油状物析出，那么可将其以液体形式分离出来。若副产物可析出晶体，则可通过过滤出去，通过这些预处理，可得到高收率的产品。 利用重排     重排是高度控制地形成小分子的立体化学和区域选择性关键化学方法。据报道，13的硅-克莱森重排用来合成一个关键的、手性维生素E中间体。  精力集中在一个共同的末端中间体或关键中间体       随着时间的推移，大量的工艺研发工作可能会产生多条不同路线。通常这些路线在末端中间体或者后期的关键中间体回合起来。如果一个候选药物已经提交给FDA或其他监管机构，候选药物以及其末端中间体的表征是首要的。这些表征包括长达数月的大量稳定性研究和详细分析。如果制备药物的反应条件不同于先前报给FDA的，那就必须反复做大量的稳定性试验以确认其质量等于或好于已申报路线所制备的原料药。如果新反应生成的中间体是已申报工艺的一部分，那么申报变得简单。然后，需要证实新工艺生产出的中间体质量更好，并且合成末端中间体过程中产生的任何杂质都不会对药物的质量产生负面影响。 生产路线的专利保护       专利允许指定的公司在指定的时期内，垄断性的销售其研发的产品而从中获利；此期限依照专利申请国家规定的不同而不同。化学专利承认物质的组成和工艺过程。物质成分专利一般在化合物研发的前期申报。如果制备大量的药物的路线明显不同于物质成分专利中所描述的路线，或者如果优化路线中有部分新的中间体或盐形式，可以考虑申报一个工艺专利。开发最优工艺需要多年的时间，为了避免帮助竞争对手，一些公司从不透露制备有价值API的最优工艺，也很少透露一些重要细节。即便如此，专利中提供的细节，很可能对开发类似化合物的工艺有用。 环境影响最小化     环境友好型化学正变得具有经济性（或者至少替代品正标的昂贵）。许多倡议的驱动力是环境保护署实施的法律。 Sheldon提出了“E因素”的概念，它用三废/产品的重量比评估环境可接受性。三废的数量可以转化的无机盐来计算。到目前为止，制药、精细化工行业中的E因素是最高的。人们可能认为，这些行业所产生的三废量较其他行业产生的少，特别是制药和精细化工产品生产过程中采用了多步骤经典的合成方法，虽然如此，数据显示还有提高的空间。 有两种方法可以减少三废。传统方法是在链末端减少三废。第二种是绿色方法，在源头减少三废，该方法中催化剂最重要。 采用成本估算来评定最终路线       最佳路线的选择受到经济因素的制约。通常成本估算包括原料成本、合格质量的产品收率和每公斤产品所需中间体总量。需要考虑的其他因素还包括产能、处理成本、回收和循环使用的原辅料量、回收中间体和产品的量。人工成本、固定支出和其他开销没有包含在估算成本内：选择高产出、低消耗的工艺相对简单。     一个经典的电子表格如图，其成本估算是通过Curtius重排制备1kg胺26的成本计算。中间体22的价格估算为200美元/kg，为了方便起见，其他原辅料的价格从Aldrich化学公司目录上获得。在四步合成中，得到每kg产品只需要合成分离3.11kg的中间体。分离中间体的值较低的原因是较少的步骤、其中一步反应的压缩、每步平均92%收率，以及中间体和产品相似的分子量，对于10-15步的合成，分离中间体总量和产品的期望比例是10:1，但该比例一般是15:1。     成本估算可以快速显示哪类成本对产品成本的贡献大，以及需要在哪里进行优化，正己基锂、起始物料22和THF是制备1kg26成本中最贵的三个部分。购买大量原料的实际价格比按目录上的量购买要便宜。一个更便宜的能产生LDA的碱可用于替代正己基锂，但试剂成本也不总是第一位的考虑因素，选择正己基锂而不是正丁基锂，是因为副产物正己烷更容易回收，使得这个工艺更局生态效益。减少THF的使用，或者回收套用，可以大大减少总成本。  （以上内容节选自《实用有机合成工艺研发手册》）

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 无声蔓延的沉默杀手 肾脏疾病长期位列全球十大死因，其中慢性肾病（CKD）的影响尤为广泛：全球超过7亿人罹患慢性肾病，接近糖尿病患者的两倍。 慢性肾病并非单一疾病：凡因各种原因导致肾脏损伤持续超过3个月，包括结构受损或功能异常，都可归入慢性肾病的范畴。从病因来看，糖尿病相关肾病占比约50%，高血压导致的肾损伤约25%。其余则与各种原发性肾脏疾病相关，常见类型有IgA肾病。 若能早发现早干预，部分慢性肾病患者有机会避免肾功能持续恶化。可遗憾的是，大多数患者在早期没有明显症状，直至晚期才被发现。到了这个阶段，患者往往只能依赖透析甚至肾移植才能延续生命。因此，慢性肾病也被称为“沉默杀手”。 随着人口老龄化以及糖尿病、高血压等基础疾病的日益普遍，全球慢性肾病的发病率持续上升。在这一背景下，全球每年有超过200万患者接受透析或移植治疗，但仍有大量终末期肾病（ESKD）患者因资源或经济原因未能得到治疗。然而，即使接受透析，15-20%的患者在启动治疗的一年内仍会死亡。 图片来源：123RF 长期以来，慢性肾病患者几乎没有出路。但医药界通过数十年的探索，正在逐步改变这一现实。根据美国CDC的《美国慢性肾病2023》报告，从2011-2019年，在主要针对老年人的医疗保险Medicare的受益人中，66岁及以上的慢性肾病患者的全因死亡率下降了17.3%。一些创新治疗策略显著延缓了疾病进程，使患者能够在免透析的情况下活得更长、更健康。药明康德也很荣幸能与产业同道并肩为攻克这一顽疾贡献力量，助力全球合作伙伴将多款新药推入临床应用，惠及广大患者。 靶向肾素-血管紧张素系统：奠定第一块基石 在探索慢性肾病治疗方案的漫长征程中，一个关键的突破口来自于对其与高血压“共病关系”的深入理解。流行病学数据显示，高血压是慢性肾病的重要病因之一，约四分之一的肾损伤可归因于高血压；同时，在高血压患者中，约有五分之一合并有慢性肾病，凸显出两者的高共患率。 从机制上来说，持续性的高血压会损伤肾脏血管，降低其代谢废物与多余体液的清除能力。这种肾功能下降又会引起水钠潴留和血容量增加，并过度激活肾素-血管紧张素系统（RAS）这一在血压及水盐平衡调节中起关键作用的环节，从而进一步加重高血压。基于这一机制，科学家们推测，通过控制血压打断这一恶性循环，有望减轻肾小球内的压力，从而实现保护肾脏的效果。 此前，针对RAS中重要分子研发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）已被广泛用于治疗高血压。那它们能帮助慢性肾病患者吗？ 30多年前，我们得到了答案：1993年，ACEi药物Capoten（captopril，卡托普利）在临床试验中显著减缓了糖尿病性慢性肾病患者的肾功能恶化，使患者因肾病死亡、需要进行肾移植或透析的风险降低了50%！在中位随访时间长达3年的临床试验里，202名安慰剂组受试者中有14人死亡，31人需要透析或肾移植。而在卡托普利治疗组中，只有8人死亡，20例需要透析或肾移植。隔年，该药就获得了FDA的批准，用于治疗糖尿病性慢性肾病。 2000年初，血管紧张素II受体阻滞剂如Avapro（irbesartan，厄贝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非马沙坦）也被证明可以延缓慢性肾病进展并相继获得FDA批准。随后，ACEi和ARB联合治疗迅速成为过去20多年慢性肾病治疗的基石，为无数患者赢得了宝贵的推迟透析或免于透析的机会。 抑制纤维化的盐皮质激素受体拮抗剂 虽然ACEi和ARB这套组合拳能在一定程度上延缓肾功能恶化，但仍难以阻止终末期肾病的发生，广大慢性肾病患者依然迫切期待医药界提供更有效的创新治疗方案。在肾素-血管紧张素系统里，一个关键角色值得进一步关注：醛固酮（aldosterone）。通过与盐皮质激素受体（MR）结合，醛固酮能促进肾脏排出钾离子，重吸收钠离子，增加血管内容积；另一方面会刺激成纤维细胞增生和细胞外基质沉积。 值得注意的是，过量的醛固酮会导致心肌和肾脏等器官发生纤维化病变，而纤维化恰好也是慢性肾病在晚期的重要病理特征。因此，阻断醛固酮与MR的结合，有望通过抑制纤维化进而延缓慢性肾病进展。 然而，将该机制真正转化为肾病药物，经历了一场60多年的“长征”。早在20世纪50年代，医药界便开始寻找阻断醛固酮与MR结合的MR拮抗剂。在那个分子生物学尚未进入医药业的年代，研究人员完全依靠动物实验，从结构类似醛固酮的甾体类化合物中筛选出了第一个MR拮抗剂——Aldactone（spironolactone，螺内酯）。1960年，它也成为了首个获得FDA批准上市的利尿剂，用于治疗水肿、原发性醛固酮增多症及原发性高血压。 从机制上看，甾体类MR拮抗剂本应具备治疗慢性肾病的潜力。然而受其甾体结构所限，这类药物在体内分布集中于肾脏、半衰期较长，且某些活性代谢物可能引起额外效应，导致高血钾风险显著，限制了其在肾功能受损患者中的使用。 ▲甾体类MR拮抗剂螺内酯（左）和非甾体类MR拮抗剂非奈利酮（右）（图片来源：参考资料[5]） 幸运的是，60年代后，MR抑制剂的研发迎来了质变——1987年MR受体的cDNA序列被成功克隆，让依托高通量筛选寻找非甾体类MR拮抗剂成为可能。在这一基础上，多家药企在21世纪布局非甾体类MR拮抗剂研发，瞄准慢性肾病等多种适应症。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先撞线，成为了FDA批准的首个用于治疗2型糖尿病伴慢性肾病的非甾体类MR拮抗剂。在临床试验中，非奈利酮可降低患者肾功能恶化风险达20%。历经六十余年的曲折攻坚，医药界终于为慢性肾病患者提供了一种基于全新机制的治疗选择。 SGLT2抑制剂：意外的主角 糖尿病是另一种与慢性肾病高度相关的疾病，约三分之一的糖尿病患者同时患有慢性肾病。巧的是，原本定位于降糖药的SGLT2抑制剂近年来华丽转身，成为应对慢性肾病的中坚力量。 正常状态下，肾脏中的SGLT2负责重吸收90%的葡萄糖，可在一些2型糖尿病患者中，SGLT2过度活跃，导致在血糖本就偏高的情况下，仍从尿液中吸收回大量葡萄糖。因此，SGLT2抑制剂最初是作为控制2型糖尿病的药物研发。 ▲SGLT2的作用机制（图片来源：参考资料[6]） 但在2012年，SGLT2抑制剂首次获批用于治疗糖尿病时，肾科医生们对它不仅没什么期望，还担忧这类新药可能有损害肾功能的风险：临床试验中，SGLT2抑制剂会导致暂时的血清肌酐上升。 业界很快发现这种担忧是多余的，在2型糖尿病患者的心血管结局试验中，SGLT2抑制剂降低了因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因住院或死亡的可能性。这促使医学界与产业界联手，开展专门检验心脏和肾脏功能变化的SGLT2抑制剂临床试验。2014年，名为CREDENCE的大型国际多中心3期临床试验开始了，它将在患有慢性肾病的2型糖尿病患者中，探索SGLT2抑制剂Invokana（canagliflozin，卡格列净）能否减缓肾病进展。 4年后，由于疗效突出，在独立数据监测委员会的建议下，该3期试验提前中止，卡格列净组复合终点风险（包括血清肌酐翻倍，ESKD和肾死亡或心血管死亡）与对照组相比降低了30%。其中，终末期肾病、肌酐水平加倍或肾脏原因死亡的肾脏特异性综合危险度降低34%。 2019年，FDA批准卡格列净用于治疗糖尿病性慢性肾病，这是近20年来首个用于减缓此类患者慢性肾病进展的新治疗方案。一些基于CREDENCE试验结果的分析显示，卡格列净可以将患者发展到终末期肾病和需要透析的时间推迟15年！ 伴随着不断涌现的积极数据，一些肾科专家们开始推测对于没有2型糖尿病的人来说，SGLT2抑制剂或许也能改善肾脏功能。这其中就包括CREDENCE试验的研究者之一，伦敦大学学院的肾科专家David Wheeler博士。 Wheeler博士和他的同事们设计了一项旨在观察SGLT2抑制剂对慢性肾病患者肾功能影响的临床试验DAPA-CKD，不同于CREDENCE试验，该试验的患者病因多样，不仅仅是2型糖尿病。 2020年，DAPA-CKD试验结果发表，显示无论是否患有糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，达格列净）都能显著延缓慢性肾病患者的肾功能恶化。相比安慰剂，使用达格列净的患者的肾功能恶化、ESKD发病、心血管或肾死亡低风险降低了39%。 该试验中还首次显示SGLT2抑制剂可以提高慢性肾病患者的总生存期，相比安慰剂组，达格列净组的死亡风险降低了31%。基于这些结果，达格列净在2021年获得FDA批准，用于治疗慢性肾病。 2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列净）也获得FDA批准，成为第三个用于治疗慢性肾病的SGLT2抑制剂。在相关的EMPA-KIDNEY研究中，恩格列净不仅降低肾脏疾病进展或心血管死亡风险28%，还降低住院风险达14%。新闻稿指出，这是首款在临床试验中显示可以降低慢性肾病患者住院风险的SGLT2抑制剂。 图片来源：123RF 由于这一系列的突破，SGLT2抑制剂进入慢性肾病治疗被誉为慢性肾病领域近20年来的最大突破。 IgA肾病：精准药物逐一落地 与糖尿病性或高血压性肾病普遍的缓慢进展不同，IgA肾病的进展差异极大，约三成患者在确诊10年内就会进入晚期肾病。对于IgA肾病患者来说，该病既往的标准治疗方案并非针对IgA肾病本身开发，而是沿用自其他肾病治疗策略，包括ARB、ACEi以及糖皮质激素。这类治疗的疗效通常十分有限，IgA肾病患者迫切需要针对疾病机制的新型治疗手段。 在慢性肾病的发展过程中，血管内皮细胞功能异常也是常见病理表现。因此，靶向内皮细胞是过去20年里肾病新药研发的热点方向。其中，内皮素（endothelin）这类血管收缩肽备受关注。 不过内皮素受体有两种亚型，ETA受体和ETB受体。在肾脏中，内皮素与ETA受体结合引起血管收缩、细胞增殖和促炎作用，与ETB受体结合产生血管舒张、抗纤维化作用。只有选择性阻断内皮素与ETA受体结合，才能减轻慢性肾病中肾细胞损伤、蛋白尿、炎症和纤维化等进程，避免阻断ETB带来的水钠潴留等副作用风险。 2023年，FDA批准了治疗IgA肾病的首个非免疫抑制疗法——Filspari（sparsentan，司帕生坦）。这款疗法能同时抑制ETA与血管紧张素II受体，为IgA肾病患者提供了新的治疗选择。在一项3期临床试验中，司帕生坦组患者的蛋白尿较基线平均减少49.8%，显著优于ARB对照组仅15.1%的降幅。 2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）获得FDA加速批准，成为了首款获批用于降低IgA肾病患者蛋白尿水平的ETA受体拮抗剂。该疗法既可作为支持治疗的一部分，与RAS抑制剂联用，也可联合SGLT2抑制剂使用，进一步拓展了IgA肾病治疗的武器库。 图片来源：123RF 除了内皮素受体通路，补体通路也在IgA肾病的病理发展中扮演关键角色。2024年靶向补体通路的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）获得FDA批准用于IgA肾病治疗，在临床试验中，接受iptacopan治疗的患者9个月蛋白尿减少44%。 除了IgA肾病，补体通路也是许多由免疫异常导致的肾脏疾病的核心环节，这使得针对该通路的药物具有“一石多鸟”的潜力。2025年3月，Fabhalta又被批准用于另一种慢性肾脏疾病，C3肾小球病。2025年7月，一款靶向补体通路的双环肽药物Empaveli（pegcetacoplan）获得FDA批准用于治疗C3肾小球病和膜增生性肾小球肾炎。 曾经缺药的慢性肾病，正走向精准干预的新阶段。 慢性肾病药物研发进入百花齐放 从30年前ACEi带来的第一缕曙光，到ACEi/ARB联用奠定基石，再到近五年间SGLT2抑制剂、MR拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、补体抑制剂的密集问世，CKD治疗正迎来前所未有的飞跃。 除了上述主流治疗方案外，近年来还有多种靶向疗法获批用于治疗特定类型的慢性肾病，为个体化精准治疗提供了重要手段。例如，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已被批准用于治疗常染色体显性多囊肾病。Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）、CellCept（mycophenolate mofetil，吗替麦考酚酯）、Betapar（meprednisone，甲泼尼龙）、Aristocort（triamcinolone acetonide，曲安奈德）这些抑制免疫系统的药物也获批用于治疗自身免疫疾病导致的慢性肾病。 多种药物在各个层面上帮助慢性肾病患者，而这还只是开始。 2025年1月，Ozempic（semaglutide，司美格鲁肽）以在3期临床试验中降低肾病恶化风险24%的出色有效性获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病性慢性肾病，标志着在代谢领域大放异彩的GLP-1受体激动剂药物，也将成为慢性肾病治疗领域的生力军。 更前沿的靶点，包括代谢、免疫调控和微环境干预，也在陆续进入临床。慢性肾病药物研发正在从“绝望之地”走向“创新热土”。新的疗法、新的合作模式，正在为全球数以亿计的患者点亮希望。 CRDMO模式赋能慢性肾病新药研发 慢性肾病曾长期是一种缺乏有效干预的“沉默杀手”。它不仅导致肾衰竭，还常伴随贫血、电解质失衡和神经损伤，严重影响患者生活质量。虽然过去十余年多个新药进入临床实践，但肾脏疾病病因复杂，既可能由自身免疫异常、代谢紊乱、感染、药物副作用引发，也可能与遗传因素相关。要在这一领域实现突破，需要体系化的研发支持与全方位的平台能力。 药明康德在成立至今的25年里，见证了慢性肾病领域的发展和变迁，也携手全球合作伙伴，在这一领域贡献自己的力量。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多突破性疗法造福病患。例如，药明康德的肾病研究平台能够提供多种经验证且具临床相关性的肾病动物模型（包括急性肾损伤、慢性肾病、肾纤维化、糖尿病肾病、自身免疫性肾病等）、肾功能评估（如肾小球滤过率）、组织病理学分析、分子生物学检测及电镜观察等一系列服务，助力开发各种肾病治疗药物。 未来，我们将持续发挥平台优势，帮助全球合作伙伴加速新药开发进程，共同攻关这一重大健康挑战。展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料： 1. Francis, A., Harhay, M.N., Ong, A.C.M. et al. Chronic kidney disease and the global public health agenda: an international consensus. Nat Rev Nephrol 20, 473–485 (2024). https://doi.org/10.1038/s41581-024-00820-6 2. Breyer, M., Susztak, K. The next generation of therapeutics for chronic kidney disease. Nat Rev Drug Discov 15, 568–588 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2016.67 3. Global Facts: About Kidney Disease. Retrieved September 15, 2025, from https://www.kidney.org/global-facts-about-kidney-disease 4. More than 850 Million Worldwide have some form of Kidney Disease: Help Raise Awareness. Retrieved September 15, 2025, from https://www.theisn.org/more-than-850-million-worldwide-have-some-form-of-kidney-disease-help-raise-awareness/ 5. Kolkhof, P, Bärfacker, L. 30 YEARS OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: Mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development. J Endocrinol (2017). https://doi.org/10.1530/JOE-16-0600 6. 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