Captopril

引言 衰老并不只写在皱纹里，也写在细胞正在转录的RNA里。 5月27日，《Nature》的研究报道“Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality”，把这个想法推进了一步：研究人员整合了超过11,000个转录组（transcriptome），覆盖小鼠、大鼠、食蟹猴和人类4种哺乳动物、25种以上组织，试图回答一个更尖锐的问题：衰老是否存在跨物种、跨组织、甚至跨细胞类型的共同“转录组指纹”？更重要的是，这些指纹能否不仅预测年龄，还能读出死亡风险（mortality risk）和健康状态？ 年龄不是唯一问题，风险才是更难的问题 我们习惯说一个人“多少岁”，但生物学上更关键的往往不是日历年龄（chronological age），而是身体系统已经积累了多少损伤，以及这些损伤是否真的推高了死亡风险。两个同龄个体，一个长期代谢紊乱、慢性炎症高企，另一个保持较好的组织稳态，它们的分子状态显然不应被同一个数字概括。 这项研究的第一步，是在小鼠中把“年龄”和“死亡风险”分开计算。研究人员对170只22月龄UM-HET3小鼠的肝脏进行RNA测序（RNA-seq），这些小鼠来自20种干预条件，另有12只4—6月龄小鼠作为年轻对照。干预组合覆盖了对寿命有益、无明显影响或有害的药物，包括雷帕霉素（rapamycin）、卡格列净（canagliflozin）、卡托普利（captopril）、17α-雌二醇（17-α-oestradiol）以及雷帕霉素联合阿卡波糖（rapamycin plus acarbose）。 他们没有简单地把“老鼠活了多久”当作标签，而是用Gompertz模型（Gompertz model）拟合不同队列、性别、地点和干预下的生存曲线，再为每个样本计算预期对数风险率（expected log hazard rate）和归一化年龄（normalized age）。这个处理很关键：同样22个月大，如果某种干预延长了预期寿命，那么它的“生物学位置”可能更年轻；如果某种遗传或环境因素缩短寿命，它的分子状态可能更接近高风险阶段。 在这批ITP样本中，与年龄、归一化年龄、预期死亡风险和最大寿命相关的基因达到700—1,457个。更大的啮齿动物数据集中，研究人员又整合了3,575个自然衰老样本和964个干预样本，覆盖26种组织、96个数据来源和79种干预，总计4,539个小鼠和大鼠转录组。在这个尺度上，与日历年龄、归一化年龄和预期死亡风险相关的基因增加到9,059—9,167个；与最大寿命及校正年龄后的死亡相关特征相关的基因为3,098—4,439个。这提示衰老不是少数基因的局部波动，而是系统性转录程序的重排。 真正有意思的不是“变老”，而是哪些变化通向高风险 如果只看日历年龄，很多表达变化可能只是时间的痕迹；但如果某些变化同时随死亡风险升高、又与寿命缩短一致相关，它们就更值得注意。 在啮齿动物中，炎症反应（inflammatory response）、干扰素信号（interferon signalling）、白细胞介素信号（interleukin signalling）、p53通路（p53 pathway）、补体与凝血（complement and coagulation）等程序，普遍与衰老和死亡风险正相关，却与最大寿命负相关。相反，氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）、线粒体翻译（mitochondrial translation）、脂肪酸代谢（fatty acid metabolism）和异生物代谢（xenobiotic metabolism）更多地与寿命延长方向一致。 这不是一句“炎症有害、线粒体有益”就能概括的故事。研究中有些基因呈现更复杂的含义。例如Igf1是经典寿命调控因子，在跨物种研究中长期受到关注；Fmo3与mTOR和炎症抑制相关，Nmrk1参与NAD+生物合成。它们的方向性变化提示：衰老组织里既有损伤相关信号，也有可能属于补偿反应的信号。判断一个分子变化是否“坏”，不能只看它是否随年龄改变，还要看它是否和死亡风险、寿命干预、疾病状态共同指向同一方向。 一只“转录组时钟”，能否同时读出年龄和健康？ 研究人员随后训练了多组织转录组时钟（multi-tissue transcriptomic clock）。在3,575个对照小鼠和大鼠样本中，日历年龄时钟在测试集中表现很强，绝对年龄模型的R²达到0.88，Pearson相关系数r为0.94。进一步采用“相对时钟”策略，即把每个样本与同一数据集、同一组织、同性别的匹配对照进行中心化，以减少批次效应，模型表现提高到中位R²=0.92、中位r=0.96，平均绝对误差（mean absolute error, MAE）约2.1个月。 但研究真正强调的是死亡时钟（mortality clock）。在测试集中，啮齿动物多组织死亡时钟预测相对预期死亡风险的r达到0.952，R²达到0.91，MAE为0.26个log10风险单位。更有意思的是，普通日历年龄时钟能较好识别有害干预带来的“变老”，但对延寿干预并不敏感；归一化年龄时钟和死亡时钟则能同时区分寿命缩短和寿命延长模型。对于寿命缩短、无明显影响和寿命延长三类干预，死亡时钟给出的tAge差异呈现清晰分层，并且在统计上显著。 这意味着，一个更好的衰老指标不应只问“它像不像老年组织”，还要问“它是否像高死亡风险组织”。这也是这篇研究的核心转向：从年龄预测，转向风险预测。 跨越物种后，哪些基因还站得住？ 如果一种衰老标志只在小鼠肝脏中成立，它的普适性有限。研究人员进一步加入2,623个食蟹猴样本和4,003个人类样本，样本来自30种以上猴组织，以及人类脑、骨骼肌、皮肤和血液。由此建立的多物种、多组织“通用”相对时钟（universal relative clock）在4种哺乳动物内均表现稳定：日历年龄时钟在各物种内r≥0.94，死亡时钟r≥0.91；所有测试样本合并后，日历tAge与实际年龄相关系数达到0.952，接近已发表的泛哺乳动物DNA甲基化时钟（pan-mammalian DNA methylation clock）的0.953。 跨物种比较中，一批基因反复出现。Gpnmb、Vsig4、Cdkn1a和Eda2r在啮齿动物和灵长类衰老中趋于上调；Nrep、Col1a1和Col3a1则趋于下调。Cdkn1a编码p21，是p53通路中的细胞周期抑制因子；Lgals3编码Galectin-3，与炎症和多种慢性病相关；Gpnmb与免疫调节和慢性病理过程相关。这些基因不只是“随年龄变化”，还在疾病、细胞损伤、复壮干预和人群死亡风险中反复出现。 单细胞层面：几乎每类细胞都在“同步变老” 器官转录组是许多细胞的混合信号。为了追问这些标志是否存在于单个细胞类型中，研究人员分析了Tabula Muris Senis小鼠单细胞RNA测序（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）数据，并采用元细胞（metacell）策略，把同一组织、同一条件下的细胞聚合成伪bulk表达谱。 方法学验证显示，约100个细胞、约100万读段就能达到跨组织中位r=0.90的年龄预测表现；即便只有25个细胞、约20万—25万读段，中位r仍为0.84。进一步分细胞类型应用时，49种细胞类型中有48种的日历tAge与年龄显著正相关，占98%；49种中有46种的死亡tAge与年龄显著正相关，占94%。 这组数据很有分量。它说明衰老并非只是一两个“易损细胞类型”的故事。包括免疫细胞、肝细胞、内皮细胞、肌肉卫星细胞，甚至间充质干细胞和造血干细胞在内，多数细胞类型都呈现了可检测的促死亡转录组漂移。共同贡献基因包括Cdkn1a、Lgals3、Casp1、S100a8和S100a4的上调，以及Sparc的下调；后者与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）、分化和伤口修复相关。 衰老不是一个开关，而是一组模块在不同速度上偏移 这项研究的一个亮点，是把转录组时钟拆成模块。研究人员用加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis, WGCNA）在啮齿动物数据中识别出28个稳健模块，每个模块包含30—630个共同变化的基因。这些模块对应较清晰的生物过程，包括先天免疫与炎症（innate immunity/inflammation）、干扰素信号、线粒体翻译与电子传递、脂质代谢、染色质修饰（chromatin modification）、mRNA剪接（mRNA splicing）、ECM组织和上皮—间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）等。 模块时钟让研究人员看到：不同干预并不是把全身“统一调年轻”或“统一调老”，而是选择性改变某些细胞子系统。 脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）注射小鼠脑组织后，死亡tAge显著上升，最强变化集中在炎症、干扰素和适应性免疫模块。热量限制（caloric restriction）小鼠肝脏则表现为多个死亡模块tAge下降，最突出的变化来自血红素代谢/活性氧/线粒体、脂质代谢/PPAR信号和胆固醇代谢/mTOR信号等模块。Klotho敲除（Klotho knockout）小鼠的肾脏和骨骼肌死亡tAge也显著升高，但主要受线粒体呼吸、氧化磷酸化/TCA循环、胆固醇代谢/mTOR和NRF2信号模块驱动，而炎症和干扰素模块并未明显推动其加速衰老。 这给了一个值得思考的框架：所谓“抗衰老干预”可能不是单一药物对整体年龄的简单回拨，而是对不同模块的选择性校正。一个干预降低炎症模块年龄，不等于改善线粒体模块；改善代谢模块，也不一定降低免疫老化。 疾病、细胞损伤与死亡时钟：共同语言在哪里？ 慢性病模型进一步检验了这些标志是否有现实健康含义。研究覆盖阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）、慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）、糖尿病肾病（diabetic nephropathy）、缺血性卒中（ischaemic stroke）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）等9个啮齿动物数据集。除HCC外，所有疾病模型和器官中，日历时钟和死亡时钟均检测到显著tAge加速。 HCC的结果尤其耐人寻味：肿瘤肝脏的死亡tAge低于年龄匹配对照，主要由细胞周期、去分化和ECM重塑相关基因贡献；但同时，炎症、干扰素、p53信号上调，呼吸、氧化磷酸化和脂肪酸代谢下调，多数模块特异性死亡时钟仍显示促衰老方向。肿瘤似乎同时拥有“年轻样”的增殖和去分化特征，以及“老化样”的炎症和代谢失衡特征。这提醒我们：一个总分可能掩盖方向相反的模块变化。 在体外损伤模型中，类似信号再次出现。人原代成纤维细胞（primary fibroblast）长期培养时，通用日历和死亡时钟均随时间显著升高；WI-38细胞复制性衰老（replicative senescence）中，死亡tAge随培养天数呈强相关上升，r=0.97，而hTERT过表达阻断衰老后，这种上升基本消失。代谢抑制剂寡霉素（oligomycin）和2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose, 2-DG）提高人原代成纤维细胞tAge；20 Gy γ射线照射（γ-irradiation）也使小鼠和裸鼹鼠胚胎或皮肤成纤维细胞tAge升高。 从小鼠到人：这些标志是否真的关联死亡？ 在人类数据中，研究人员用Framingham Heart Study血液数据检验死亡预测。校正年龄和性别后，通用复合死亡时钟、多模块时钟，以及染色质修饰、先天免疫/炎症、氧化磷酸化/血红素代谢等模块时钟均与全因死亡时间显著相关。其表现与第二代DNA甲基化时钟（DNA methylation clock）中的DunedinPACE、YingDamAge和PhenoAge相近，并优于已有的人类转录组日历年龄时钟Peters clock和RNAAgeCalc。 更进一步，在超过50,000名UK Biobank参与者的血浆蛋白质组（plasma proteomics）中，GPNMB、CDKN1A和LGALS3蛋白水平与全因死亡、多种疾病和风险因素呈正相关，包括心脏骤停、心力衰竭、肝硬化、糖尿病、肾衰竭、抑郁、动脉粥样硬化、肥胖、高血压和睡眠障碍。这里需要谨慎：相关不等于因果。但当同一批分子在动物组织、单细胞、体外损伤、慢性疾病和人群蛋白质组中反复出现，它们就不再只是某个数据集里的统计噪声。 年轻血液、胚胎发育，以及“归零”问题 如果死亡时钟能读出损伤，它是否也能读出复壮？异龄共生（heterochronic parabiosis）给出了一个答案。20月龄老年小鼠与3月龄年轻小鼠共享循环3个月后，老年小鼠肝脏死亡tAge显著下降；分离2个月后，日历时钟和死亡时钟均显示显著降低。贡献最大的抗死亡方向基因之一是Nrep，其上调与再生潜能增强相关；Cdkn1a和Vcam1等促老化方向基因则下降。 胚胎发育数据则更进一步。小鼠从合子到出生的表达谱中，tAge呈U形轨迹：在胚胎第10天（E10）附近达到最低点，95%置信区间覆盖E8.5—E15。E10之前，Cdkn1a、S100a8、S100a9和Lgals3等基因下降；E10之后又上升。单细胞胚胎数据也支持E6.5—E8.5期间大多数胚内谱系tAge下降，覆盖中胚层、内胚层和外胚层；但胚外内胚层（extraembryonic endoderm）呈边缘性升高，提示“归零”过程可能存在谱系差异。 这并不意味着个体可以简单回到胚胎状态。更合理的理解是：生命早期确实存在一段系统性重设窗口，在这一窗口中，许多与死亡风险相关的转录程序被压低；而成年组织中的复壮干预，可能只是在某些模块上部分模拟这种方向。 该研究真正留下的问题 这项工作提供了一个有用的框架：衰老可以被分解为多个可量化、可解释、可跨物种比较的转录组模块。它也提醒我们，不同“抗衰老”策略可能针对完全不同的分子子系统；一个总的生物年龄读数，只有和模块层面的解释结合，才更接近机制。 但仍需保留边界。第一，转录组反映的是动态功能状态，容易受组织组成、炎症、环境刺激和批次影响；研究通过相对时钟和跨数据集验证降低了这一问题，但不能完全消除。第二，死亡时钟预测的是风险相关状态，不等同于证明某个基因直接导致死亡。第三，动物模型、体外细胞和人群队列之间的一致性提高了可信度，但临床应用仍需要前瞻性、干预性和组织特异性的验证。 最值得带走的不是“我们终于找到了衰老的单一答案”，而是相反：衰老更像一组相互关联但可分离的分子程序。炎症模块、线粒体模块、染色质模块、ECM模块可能以不同速度偏移，也可能被不同干预选择性拉回。真正有价值的问题因此变成：在某个个体、某种疾病或某项干预中，究竟是哪一个模块先失衡？又是哪一个模块最值得被靶向？ 当衰老被写成一张转录组地图，年龄只是坐标之一；死亡风险、组织功能和可干预模块，才是更值得认真阅读的部分。 参考文献 Tyshkovskiy A, Kholdina D, Davitadze M, Molière A, Moldakozhayev A, Tongu Y, Kasahara T, Glubokov D, Eames A, Kats LM, Vladimirova A, Ying K, Liu H, Zhang B, Khasanova U, Moqri M, Van Raamsdonk JM, Harrison DE, Strong R, Abe T, Dmitriev SE, Gladyshev VN. Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality. Nature. 2026 May 27. doi: 10.1038/s41586-026-10542-3. Epub ahead of print. PMID: 42203874. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature | 大脑白质也有“生长曲线”：从出生到100岁，72条神经通路如何成熟与衰老？ Nature | 脑回路编辑进入“连接设计”时代：LinCx带来的机会与边界 Nature Methods | 不只看基因突变：这张全癌种lncRNA空间图谱，揭开肿瘤异质性的另一层语言 Nature | 母体肠道为何在哺乳期更抗感染？答案藏在近端小肠的嗜酸性粒细胞里 Cell | 别再只问“致不致病”：1140万张细胞图像重新定义变异功能解读 Cell | 告别“伪相关”：通过给细胞构建“数字孪生”，全新计算框架突破单细胞调控网络推断瓶颈 Nature Biotechnology | 超越AlphaFold3：基于多肽识别谱的语言模型，实现T细胞激活功能的精准预测 Cell | 打造单细胞的“虚拟沙盘”：将基因调控引入微分方程，精准预见细胞命运 Nature | 只压抑“解馋”不影响“刚需”？研究揭示减重药物操控稳态与奖赏摄食的神经分野 Nature | 为什么体外难感染，体内易沦陷？破解HIV-1细胞间传播的30年悖论