Captopril

连续流动化学自20世纪90年代提出，经过化学家和工程师几十年的不懈努力，从实验室的小试和中试实验发展到目前的工业化生产。连续流化学技术已从小众的学术应用研究发展成了一种公认的化工生产技术，作为一项颠覆性的创新技术，它为化工行业的转型升级，提升本质安全和创新能力，实现绿色发展提供了有效的技术手段，有望开启精细化工品生产的高效、安全、环保和智能化的新时代[1]。自有机化学成立以来，合成功能分子一直是该学科的中心任务，并形成了精细化工的基础，如制药、农用化学品、染料等，有机合成在各个领域取得了成功[2]。但在这个对资源和环境要求越来越高的时代，有机合成化学仍然面临多重重大挑战，主要是在提高产品的质量和生产效率的同时，必须减少能源消耗、人力、风险和环境影响[3-4]。为了实现这些目标，需要寻找创新型、实用型的方法和技术。在化学家和工程师的不懈努力下，连续流化学成为革命性的现代技术[5]。小型通道反应器能够显著增加质量和传热过程，从而确保反应的高效率和可控性。与传统的批处理模式相比，连续工作模式可显著减少人工作业和人为干预[6]。流动化学的主要优点是它允许反应以高选择性、高重现性和较少的能源消耗/碳足迹安全地进行。这些特点使这种新兴的有机合成技术成为绿色和可持续化学合成的理想选择，让化学家有时间进行工作规划和设计，连续流动过程对实现更可持续的化学合成的贡献是显著的。与传统釜式反应相比，连续流多步合成化学将建立一个完整的合成系统，除了技术上的复杂性，在连接多步反应堆内部系统中前面反应的积累效应在后续反应必须做到很好地控制，创新的化学方法和在线分离技术的设计和优化是连续流多步合成成功的关键。对于天然产物或某些复杂药物等复杂分子的多步合成，从批量合成模式到连续合成模式的转变显然具有很高的挑战性。传统的批处理方法是逐步将起始原料转化为所需产品[7]。在传统的釜式反应中，每次的化学反应是分步进行的，通过多次对反应物进行混合，继而对产物进行分离和纯化，去除所有可能干扰后续转化的杂质成分。传统的釜式反应每个步骤都是独立的，增加了工艺的复杂性，这种模式间距且漫长，非常耗时耗力，大大降低了生产中的实用性。福利 | 连续流系列白皮书领取扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》《连续光催化技术的研究》《连续流技术手册》《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》......许多的化学反应涉及有毒、易燃、易爆或有臭味的有害或危险化学物质。为了使化学生产过程更环保、更安全，化学家们一直在不断地开发替代试剂和方法，以新的和安全的化学品取代许多臭名昭著的危险化学品。但是，另一种可能更实际的方法是采用多步骤连续的方式进行合成，在原地产生危险化学品，并立即在流动系统中消耗。例如，涉及潜在爆炸性中间体的多步合成引起了特别的兴趣，并已成功地应用到连续流方法中。有机叠氮化合物是制备功能分子中用途广泛的试剂或中间体。有机叠氮化合物的一个突出用途是以一种高效和有选择性的方式连接两个分子片段，然而，处理有机叠氮化物应该格外小心，因为它们往往会爆炸。因此，最好的方法是不分离地连续制备和使用叠氮化合物。2017年，Watts课题组[8]用盐酸与叠氮化钠反应，在不分离的情况下生成叠氮苯甲酰，然后加入液液分离模块进行Curtius重排，得到异氰酸苯酯。然后将化合物与亲核试剂如甲醇或羧酸结合，从而生成氨基甲酸酯或酰胺。如果不加入液液分离模块，水作为亲核试剂会与异氰酸苯酯反应生成苯胺。有趣的是，当使用长链醇(如丁醇、己醇和辛醇)时，不使用液-液分离器就可以以更高的收率获得产品。与传统反应需要200分钟相比，流化反应只需不到8分钟就可实现92%的转化率，而无需处理危险的叠氮化物。重氮甲烷常被用作有效的甲基化试剂，但它也具有剧毒和潜在的爆炸性。2017年，Lehman课题组[9]提出了一种简单的连续流合成重氮甲烷的方法。作为起始点，n-甲基脲与亚硝酸钠水溶液在室温下反应5 min，生成不稳定的致癌n-甲基-n-亚硝基脲(MNU)，作为重氮甲烷的前体。然后用液液分离器收集MNU溶液，得率在80%以上。然后，在0 ℃下引入氢氧化钾水溶液，与MNU反应30 s，再经过液液分离器，得到重氮甲烷溶液。随后，在20 ℃，停留时间小于20 s的条件下，将芳基羧酸引入混合物中，生成芳基羧酸。在这三步合成结束时，可以安全有效地在线合成重氮甲烷，并进一步用于实现羧酸的有效甲基化，收率达96~99%。为了实现新的转化，提高反应效率和原子经济性，科学家们致力于开发催化剂，这是许多反应的关键成分。为了便于催化剂回收和产品分离，固定化催化剂的合成是工业上的一种重要方法，它不仅适用于批处理模式，而且适用于流动模式。一般来说，固定化方法及其应用可以根据催化剂的类型进行分类。固定化酶催化的多步连续流合成因其普遍的高效率和专一性而受到广泛的推崇。近年来，固定化酶基催化剂在流动化学中的应用得到了发展。例如，2017年，Tamborini课题组[10]报道了一种环境友好的流动工艺合成[(S)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基丙烯基]吡咯烷-2-羧酸，一种常见的抗过敏药物在固定化的乙酰杆菌MIM 2000生物催化剂的存在下，使用非均相生物催化的区域和立体选择性氧化廉价和容易获得的2-甲基-1,3-丙二醇，通过捕获和释放策略在线分离形成的中间体，他们进行了三个连续的流动步骤(氯化/酰胺偶联/亲核取代)以50%的收率快速分离。2018年，Souza课题组[11]报道了化学-酶法连续流动合成重要中间体(R)-碳酸丙烯的方法。通过7个步骤，他们的方法将广泛使用的、可持续的、廉价的甘油转化为所需的产品，总收率为20%，对映体选择性极佳。2019年，Lui课题组[12]将负载型离子液相(SILLPs)与商用负载型南极洲念珠菌脂肪酶B型(CAL-B)在流动条件下进行合成和动力学拆分氰酸酐，作者开发了一种多催化单流程级联工艺，克服了批处理过程中的催化剂失活/不相容问题，同时避免了使用传统合成中发现的危险化学品(如HCN)。基于以上连续流在有机合成方面的研究成果，这种方法与传统的分步合成处理模式有以下优点。第一，避免了危险或活性较高的中间体暴露于人工操作中，极大地减少安全问题与中间体失活所造成的后续产率低的问题。第二，在连续流动的模式下，从原料转化为最终产品所需要的时间大大缩短。第三，连续流集成设备具有高效性、连续性、自动化的特点，证明了连续流在复杂的有机合成实验中的可行性，代表着有机合成化工向着智能化的方向又迈进了一大步。连续流合成在普遍和现实世界中的应用仍然面临重大挑战，为了应对未来发展的绿色和高效，连续流动多步合成需要应对以下问题。（1）创新的合成方法和策略仍然是主导因素，针对特定目标的合成，序列越短，步骤越少，可以直接简化系统设计。（2）优化反应本身是至关重要的，不仅适用于一般的可持续性，而且适用于连续多步骤合成的连接性或兼容性，任何不必要的添加剂或副产品都可能使系统设计复杂化。（3）催化剂的固定和回收方法很重要。（4）需要更适应微通道流动条件的方法，例如，用可溶性试剂代替不溶性试剂。（5）对于一般应用来说，净化中间体和改变溶剂的创新技术是必要的。上述问题可被视为化学和工程的主要问题，但最终的解决方案应该来自于合成化学、人工智能、工程、电气多方面的有效合作。在多领域合作的共同努力下，在不久的未来连续流集成合成设备将代替目前常规实验室和工厂的分步合成设备。参考文献[1] 苏为科, 余志群.. 中国医药工业杂志[J], 2017, 48(4):469-482.[2] 戴云生, 董守安, 潘再富, 等. 催化氢解脱苄基Pd/C催化剂的研究和应用[J]. 工业催化, 2011, 19(4):7-10.[3]何盛宝, 王红秋. 新形势下我国化工行业发展的几点思考[J]. 石油科技论坛, 2020, 39(2):13-20.[4] 何盛宝. 新形势下我国化工行业的创新与发展[J]. 化工进展, 2021, 40(1):1-5.[5] 张盼良,孙碧珠,刘宇,等. 化工行业人才需求分析及对应用型本科人才培养的启示[J]. 广东化工, 2020, 47(11):253-254.[6] Blanco-Ania D, Rutjes F. Continuous-Flow Chemistry in Chemical Education[J]. Journal of Flow Chemistry, 2017:157-158.[7] 李成涛, 刘涛, 张小红, 等. 连续流动化学的优势及应用[J]. 中南药学, 2019, 17(8):1196-1203.[8] Sagandira, Cloudius, R, et al. Synthesis of Amines, Carbamates and Amides by Multi-Step Continuous Flow Synthesis [J]. European Journal of Organic Chemistry, 2017:6554-6565.[9] Lehmann, H. A scalable and safe continuous flow procedure for in-line generation of diazomethane and its precursor MNU [J]. Green Chemistry, 2017, 19(6):1449-1453.[10] V. De Vitis, F. Dall’Oglio, A. Pinto, C. De Micheli, F. Molinari, P. Conti, D. Romano, L. Tamborini. Chemoenzymatic Synthesis in Flow Reactors: A Rapid and Convenient Preparation of Captopril[J]. ChemistryOpen 2017, 6:668-673.[11] Suveges N S, Rodriguez A A, Diederichs C C, et al. Continuous-Flow Synthesis of (R)-Propylene Carbonate: An Important Intermediate in the Synthesis of Tenofovir[J]. European journal of organic chemistry, 2018:2931-2938.[12] Peris E , Raúl Porcar, María Isabel Burguete, et al. Supported Ionic Liquid‐Like Phases (SILLPs) as Immobilised Catalysts for the Multistep and Multicatalytic Continuous Flow Synthesis of Chiral Cyanohydrins[J]. ChemCatChem, 2019, 11(7):1955-1962.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

精彩内容6月4日，国家药监局官网显示，倍特药业拿下了伏立康唑干混悬剂和门冬氨酸钾注射液，今年以来公司已累计获批了14个新产品、4款1类新药获批临床，公司的创新转型之路越走越顺。2024年在中国三大终端六大市场，倍特药业首次登上全身用抗细菌化药国内龙头集团，18个产品大卖超过1亿元，成绩亮眼。目前，公司已过评产品超过150个，还有73个仿制药新品报产在审；1款改良新药已获批，20款新药在路上，未来可期。首夺千亿市场国内龙头，18个过亿产品超亮眼据米内网统计，截至目前倍特药业（含子公司）已拥有化学药和中成药合计超过350个产品（不含原料药），2024年在中国三大终端六大市场（统计范围见文末），公司的畅销产品分布在50多个亚类市场，并已成功挺进12个亚类市场TOP20集团（二级，下同）之列，优势明显。2024年全身用抗细菌化药的销售规模在1093亿元左右。倍特药业近几年不断加码抢攻这个千亿市场，从2019年的TOP44集团一路飞升，并在2024年成功登上TOP2集团之位，排在辉瑞之后，成为该市场的新国内龙头集团。倍特药业的注射用氨苄西林钠、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾(5:1)、注射用哌拉西林钠、头孢克肟分散片2024年在中国三大终端六大市场的销售额均超过3亿元，此外还有7个产品达到了亿元级别。图1：倍特药业的全身用抗细菌化药销售额及市场份额（二级集团）情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库2024年阻塞性气管疾病用药（化+生）的销售规模超过270亿元。倍特药业自2021年开始腾飞，连续增长了512%、118%、24%、23%，公司该类药物的销售额在2024年升至9.5亿元，并成功登上TOP7集团。公司在2021年获批的吸入用布地奈德混悬液，在2024年大卖超过6.5亿元。2024年其他妇科用药（化+生）的销售规模超过30亿元。倍特药业近几年持续正增长，2019-2021年稳坐TOP5集团，2022-2023年跃升至TOP2集团，2024年虽下滑了1位至TOP3集团，但市场份额却升至12.19%，为近六年新高。公司的马来酸麦角新碱注射液在2024年大卖近4亿元。2024年中成药糖尿病用药的销售规模超过20亿元。倍特药业2023-2024年的销售额保持在1亿元以上，集团排名稳定在TOP8。热销产品糖脉康颗粒、糖脉康片、糖脉康胶囊是公司的独家产品。2024年治疗用放射性药物（化+生）的销售规模在5.9亿元左右。倍特药业在2023年3月获批了氯化锶[89Sr]注射液（首家过评），该产品助力公司在2024年登上该类药物市场TOP8集团。此外，2024年倍特药业还是抗痛风制剂化药市场TOP12集团、皮肤病用抗生素和化疗药化药市场TOP14集团、造影剂（化+生）市场TOP14集团、治疗与胃酸分泌相关疾病的化药市场TOP15集团、全身用抗病毒药（化+生）市场TOP17集团、胃肠解痉药及抗胆碱药和胃动力药化药市场TOP17集团、全身用抗真菌化药市场TOP19集团。表1：2024年在中国三大终端六大市场倍特药业销售额过亿的产品情况来源：米内网格局数据库2024年在中国三大终端六大市场，倍特药业TOP20产品中有18个销售额超过1亿元，其中吸入用布地奈德混悬液已成为了公司最畅销的产品。公司的马来酸麦角新碱注射液、注射用氨苄西林钠、注射用哌拉西林钠、达比加群酯胶囊、注射用头孢美唑钠连续三年保持正增长态势，已成为了重要的潜力产品。改良新药先拔头筹，12款1类新药来势汹汹图2：2022年至今倍特药业申报上市的新药来源：米内网中国申报进度（MED）数据库2024年4月，化药2.2类新药盐酸右美托咪定鼻喷雾剂获批上市，为倍特药业的创新药研发揭开了新篇章。目前公司还有水合氯醛糖浆报产在审，该产品也是一款改良新药，预计将在今年迎来好消息。2025年至今1-5月，倍特药业有4款新药获批临床，其中化药1类新药PRT-064040鼻喷雾剂和生物药1类新药BPR-102胶囊为首次申报临床并获批，化药1类新药BPR-30221616注射液和生物药1类新药HC006注射液为新适应症获批临床。4月，公司提交了化药1类新药SNH-119014片的临床申请，目前正在审评审批中……近几年，倍特药业的1类新药矩阵不断壮大，已累计布局了12款1类新药（化+生）。表2：倍特药业部分在研的重磅新药来源：米内网综合数据库8款1类新药已进入临床阶段，其中生物药1类新药BPR-101胶囊在2024年9月启动了细菌性阴道病II期临床，是目前公司研发进度最快的1类新药；化药1类新药BPR-30221616注射液在2024年12月启动了转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）I期临床，并在2025年1月完成了第一例入组。公司继续加码改良新药，盐酸(R)-氯胺酮鼻喷雾剂在今年4月启动了伴有急性自杀意念或行为的抑郁症II期临床；卡托普利口服溶液在2023年9月完成了I期临床；吸入用PRT-068已获得临床批件，还有3款新药的临床申请正在审评审批中。倍特药业目前暂无生物药获批上市，司美格鲁肽注射液的两个适应症分别在2024年3月、9月进入III期临床，离报产仅一步之遥，该产品有望成为公司首款获批的生物药。73个高端仿制药在路上，153个产品已过评6月4日，国家药监局发布最新药品获批信息，倍特药业拿下伏立康唑干混悬剂和门冬氨酸钾注射液，今年以来公司已累计获批了14个新产品，其中巴氯芬口服溶液、沙美特罗替卡松吸入粉雾剂、卡络磺钠片均为国产第二家获批，公司的抢仿实力不容小觑。表3：倍特药业今年以来获批的新产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库开拓新市场方面，早前倍特药业暂无肌肉松弛药和其它所有治疗用药品获批，巴氯芬口服溶液和硫代硫酸钠注射液为公司打开了两个新市场大门，2024年在中国三大终端六大市场，肌肉松弛药（化+生）的销售规模超过了40亿元，其它所有治疗用药品（化+生）的销售规模达到了68亿元。2023年至今，倍特药业及子公司还有73个高端化学药报产在审。螺内酯口服混悬液目前暂未有进口或国产产品获批，佩玛贝特片和阿糖胞苷注射液仅有原研批文，复方氨基酸注射液(17AA-Ⅲ)目前有原研地产化产品获批，倍特药业将参与上述产品的国内首仿争夺。此外，公司或将再有5个亚类市场迎来新突破。阿帕他胺片和枸橼酸托瑞米芬片将为公司开拓内分泌治疗用药市场，碘[131I]化钠口服溶液或将成为公司首个诊断用放射性药物，注射用吲哚菁绿或将成为公司首个诊断用药，唑来膦酸注射液或将成为公司首个影响骨结构及其矿化的药物，黄体酮注射液或将成为公司首个性激素及生殖系统调节剂。图3：倍特药业集采中标产品情况来源：米内网中国上市药品（MID）数据库截至2025年6月4日，倍特药业及子公司已过评/视同过评的产品有153个（按产品名统计），公司积极参与国家集中带量采购，前十批（除了第六批胰岛素专项）均有产品中标，“集采中标大户”实至名归。表4：倍特药业备战第十一批集采的产品来源：米内网中国上市药品（MID）数据库目前，倍特药业已过评且竞争企业在7家或以上的产品有39个，其中口服占了18个、注射占了19个，吸入占了2个。2025上半年仅剩最后一个月，行业大事备受瞩目，“集采中标大户”能否再接再厉，我们将继续跟踪报道，敬请关注。资料来源：米内网数据库、国家药监局官网注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至6月4日，如有疏漏，欢迎指正！免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦