Inotuzumab Ozogamicin

点击蓝字,立即关注 FOLLOW US6月29日，国家医保局公示2026年药品目录调整初步形式审查结果。这份名单透露出的数字颇为亮眼：818份申报材料，674个药品通用名，基本医保目录初审通过557个，商保创新药目录通过54个，除预申报品种外整体通过率达到92%，较2025年提高8个百分点。 数字背后，是创新药研发进入收获期的明确信号——以近五年内获批新通用名申报的药品达343个，占目录外申报主体。国家医保局解读认为，申报数量和通过率"双升"，既反映我国新药上市速度持续加快，也说明企业对规则的理解更加准确，申报行为趋于理性。 但初审只是万里长征第一步。对药企而言，真正决定命运的环节尚未到来。 01 专家评审：几分钟定生死的"隐形战场" 形式审查的核心是"资格"——审核申报材料是否完整、是否符合当年的申报条件。跨过这道门槛后，等待企业的是更为严苛的封闭式专家评审。 据业内公开信息，企业需准备两套材料：一套聚焦药品的临床证据与医学价值，另一套则由医保部门呈现产品的卫生经济学论证。在评审现场，每个产品仅有数分钟的展示时间。这一环节的竞争残酷程度远超初审——根据往年情况，约有半数产品会在此阶段被淘汰，且结果不对外公布，企业只能在系统中查询是否通过。 临床专家对新产品的认知程度，往往直接影响评审结果。如果一个疾病领域的评审组由二三十位医学、药学、卫生经济学专家组成，而多数专家对该药品的疗效数据、差异化优势缺乏了解，企业在后续谈判中的处境将极为被动。 这种背景下，从春节前后就开始的产品沟通布局，几乎成为头部企业的标准动作。但2025年的监管环境变化，让这条路径变得更加复杂。 02 反腐新政：合规红线重塑专家沟通逻辑 2025年，医药领域迎来两项具有里程碑意义的监管升级。 4月，最高人民法院、最高人民检察院发布《关于办理贪污贿赂刑事案件适用法律若干问题的解释（二）》，首次将医疗领域与食品药品、生态环境等并列为法定重点打击领域，行贿入罪门槛较此前降低50%。医务人员累计收受回扣金额达到3万元即面临刑事追责，而非国家工作人员受贿罪的追诉标准也统一参照国家工作人员标准执行。 5月7日，国家药监局会同公安部、国家卫健委、市场监管总局、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局七部门联合发布《医药代表管理办法》，建立全链条管理机制，明确医药代表备案制度，并规定七部门之间的信息共享、线索移送、行刑衔接机制。 新规之下，过去那种以学术推广为名、行密集拜访之实的沟通模式，被置于"穿透式"监管的显微镜下。企业的专家沟通必须严格备案，合规流程的要求较往年大幅提高。有业内人士指出，即使是完全合规的学术交流，医生和医院的态度也趋于谨慎。 但准入的压力仍在。对志在进入医保目录的企业来说，在合规框架内让评审专家充分了解产品的临床价值，仍然是必须完成的功课。这种"戴着镣铐跳舞"的困境，正在倒逼企业转向更早布局、更深层次的医学证据建设。 03 热门赛道：ADC、GLP-1、CAR-T的竞争红海 从初审名单看，今年的竞争集中在几大高热度领域。 GLP-1类药物继续扩容。诺和诺德的依柯胰岛素/司美格鲁肽、信达的玛仕度肽、先为达/辉瑞的埃诺格鲁肽均通过初审。这一赛道的火药味已经弥漫到院外市场——2025年底礼来替尔泊肽纳入医保后，GLP-1类药物的价格战迅速打响。司美格鲁肽核心专利将于2026年3月在中国到期，十余款国产仿制药已申报上市，市场格局面临重构。 ADC（抗体偶联药物）赛道同样拥挤。辉瑞的奥加伊妥珠单抗、科伦博泰的博度曲妥珠单抗、乐普生物的维贝柯妥塔单抗等多款产品参与角逐。恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗申报新增适应症进入初审，百利天恒旗下的伦康依隆妥单抗（全球首款双抗ADC）则以预申报身份首次冲击医保准入。 值得关注的是百济神州的泽尼达妥单抗——这款国内首款获批的HER2双特异性抗体于2025年5月获NMPA批准用于胆道癌治疗，2024年11月获FDA加速批准，如今正式进入医保申报通道。其临床数据显示，HER2阳性患者中客观缓解率达41%，中位总生存期为15.5个月。 在专家评审维度，当同一疾病领域出现多款机制相近、适应症重叠的产品时，企业需要回答的核心问题是：我的产品有何不可替代的临床价值？患者可负担性如何？对医保基金的冲击是否在合理范围？ 这也解释了为何越来越多的外企市场准入团队，在申报阶段就已做好谈判价格低于最初预期的准备。据行业观察者分析，部分决策链较长的跨国企业，在专家评审结果出炉前不敢向总部申请过低报价，卫生经济学材料中的价格通常有所保留；通过评审后，再逐步与总部沟通谈判底价。 04 商保目录：从狂热回归理性 与基本医保申报的火热形成对比，商保创新药目录的参与热度明显下降。 2025年首版商保目录，121个品种通过初审，24个进入价格协商，最终19个成功入选——包括5款国产CAR-T疗法全部入围、14款肿瘤药物、卫材和礼来的两款阿尔茨海默病新药。但首年落地的实际放量效果，多数企业尚未看到明确的红利释放。 2026年，商保目录初审通过品种降至54个，降幅超过55%。这一变化背后有多重因素：商保目录的卫生技术评估逻辑与基本医保存在差异，更强调对基本医保的补充性；若基本医保已有同类药品，企业希望通过商保目录维持较高定价的策略，在评审端未必能获得认可；更重要的是，商保目录的配套支付体系仍在建设中——保险产品设计、医院流转、院外购药、理赔服务等环节尚未形成闭环。 对企业来说，创新药的支付渠道正在多元化。除了全力冲击国家医保，地方惠民保、慈善援助项目等也是可选路径。商保目录作为新兴通道，其长期价值需要更长时间验证，但短期内的不确定性让不少企业选择观望。 05 对患者意味着什么 医保目录调整从来不是单纯的行业事件。2025年医保谈判新增114个品种，其中一类创新药50个，占比44%创历年新高。截至2025年10月，国内已批准69个创新药上市，超过去年全年。 对肿瘤患者而言，ADC、CAR-T、双抗等新型治疗手段进入医保或商保目录，意味着高价创新药的可及性正在逐步改善。以胃癌治疗为例，HER2靶向药物、CLDN18.2靶点药物等创新疗法的医保准入，直接影响患者的生存获益和生活质量。 但支付体系的完善仍然任重道远。商保目录的探索、基本医保的"保基本"定位、高价创新药的多渠道支付，三者如何协同，是接下来需要回答的关键问题。 对企业来说，2026年的国谈不仅是一场价格和证据的较量，更是一次在合规新常态下重新定义市场准入策略的大考。初审的92%通过率给了更多产品一张入场券，但最终能站上谈判桌的，只能是那些在临床价值、经济性和差异化上经得起拷问的产品。 免责声明 本公众号专注收集发布全球生物医药行业资讯。本文仅作信息交流之目的，本文中所涉及的信息旨在科普，部分内容为AI生成，文中观点仅具有参考价值，不对所包含内容的准确性、可靠性或者完整性提供任何明示或暗示的保证。 亿药前谈 扫描二维码， 关注更多生物医药资讯

抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate, ADC）是癌症靶向治疗的领先领域，通常由针对肿瘤相关抗原（TAA）的特异性抗体通过化学连接子与强效细胞毒性药物（称为“载荷”或“弹头”）而偶联而成。在过去的二十年里，全球ADC临床试验景观显著扩大，已有超过430种ADC进入临床研究。这种增长主要归因于抗体技术和偶联方法的重大进步，实现例更精准的药物输送，以及针对重要癌症生物学特性的更有效载荷。2026 年的《Physiological Reviews》上一篇题为《Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment:state of the art and beyond》的综述从ADC作用机制、新兴抗原靶点、连接子和偶联化学、载荷、ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗以及抗体Fc工程等多个维度进行例系统讨论。由于篇幅有限，本文为此综述的上篇。 引言 世界卫生组织（WHO）下属癌症机构国际癌症研究结构(IARC)发布的最新数据显示，2022年全球新增癌症病例达2000万例，癌症相关死亡病理达970万例，直观体现癌症对全球健康的冲击。终身患癌率达1/5，男性死于癌症比例约1/9、女性约1/12。五大常见癌症类型分别是肺癌（占新增病例总数的12.4%）、乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。常见的癌症治疗方法包括手术、化疗、放疗，以及免疫疗法、靶向治疗等较新的治疗手段。ADCs是增长最快的靶向癌症治疗药物类别之一。ADC通过化学连接子将单克隆抗体（mAb）——即对癌细胞表面肿瘤相关抗原（TAA）具有特异性和亲和力的特性——与具有强大杀伤细胞活性的细胞毒性药物（通常称为“有效载荷”或“弹头”）结合在一起。 图1.(A) ADC基本构成：抗体药物偶联物（ADC）由抗体、连接子和载荷三部分组成，其中抗体与载荷通过连接子实现偶联。(B）载荷偶联位点：载荷可偶联在抗体的不同位置，包括赖氨酸位点、还原半胱氨酸位点（二硫键偶联）以及其他位点特异性偶联位置。图片来自Biorender.com。 “魔法子弹”理论由保罗·埃尔利希于1907年提出，旨在精准靶向病原体或癌细胞而不损伤健康细胞。20世纪40年代，化疗药物出现但缺乏靶向性，导致全身毒性。1957年，首个ADC实例诞生，将甲氨蝶呤与抗体结合。1975年，杂交瘤技术推动单克隆抗体生产，促进ADC发展。1983年启动首个ADC临床试验，使用鼠源抗体。1986年，首个单克隆抗体获批但因免疫原性被撤回。1988年，人源化单克隆抗体出现以降低免疫反应。1993年，BR96-多柔比星ADC在小鼠模型中显示治愈效果。1997年和1998年，利妥昔单抗和曲妥珠单抗分别获批用于血液癌和实体瘤，这些里程碑深刻影响了ADC发展。 图2.抗体药物偶联物（ADC）研发与监管获批的简要历程。(A) ADC研发历程：从概念提出到早期临床试验，再到首个肿瘤领域获批药物。图片来源：Eduard Blum，采用CC-BY 4.0许可协议发布。(B) 美国食品药品监督管理局（FDA）批准或撤回ADC药物的时间线。本图由Biorender.com制作。 辉瑞的吉妥珠单抗奥唑米星是首个ADC，于2000年获FDA加速批准，但因疗效不显著和毒性高被撤回。其设计存在非特异性偶联和连接子不稳定等缺陷，导致高毒性。2017年，FDA基于新给药方案重新批准该药。ADC技术持续发展，如曲妥珠单抗德鲁替康获批用于HER2低表达乳腺癌，扩大了受益群体，ADC已成为癌症治疗的重要方式。本文综述从多视角探讨ADC研发趋势，回顾已获批药物和新兴靶点，探讨设计演进与未来方向，包括生物标志物、AI和精准医学的应用，以提供个性化治疗方案。 ADC药物研发及监管审批格局 全球抗体药物偶联物（ADC）临床试验领域增长显著，过去二十年间超430项试验。大型制药企业加强战略合作，收购、授权交易和生产扩张印证此趋势。2024年全球ADC市场规模约77亿美元，预计2035年将突破230亿美元。FDA已批准14款ADC，全球共16款（其中2款由中国NMPA批准）。约240款ADC处于临床开发，24款进入III期试验。乳腺癌是ADC疗法核心领域，占近半市场份额，源于三款HER2阳性乳腺癌ADC和一款TNBC ADC的成功。ADC研发增长归因于新技术投入、下一代疗法研究、提高临床成功率及扩展至肿瘤学以外领域。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(A)全球已有16款抗体药物偶联物（ADCs）获批上市（其中14款由美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2款由中国国家药品监督管理局（NMPA）批准）。(B) 有24款抗体药物偶联物处于III期临床试验阶段，针对12种不同的肿瘤相关抗原（TAAs）。 根据ADC数据库（ADCdb），文献综述识别出超过6570种抗体偶联药物（ADC），包括360种已获批或处于临床试验的ADC、500种有临床前测试信息的ADC、800种有体内测试数据的ADC、1800种有细胞系数据的ADC，以及3000种无生物学数据的ADC。这些研究涵盖1160多种抗体、510种连接子、440种载荷和320种抗原靶点。 在ADCdb收录的数百种肿瘤相关抗原（TAA）中，12种用于FDA批准的ADC癌症治疗：针对实体瘤的包括HER2、Trop-2、TF、Nectin-4、FRα和c-MET；针对血液系统恶性肿瘤的包括CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b和CD269。研发中最热门的ADC靶点是HER2、DLL3和B7-H3。乳腺癌、肺癌和胃癌是ADC研究中占比最高的癌症类型。在已获批和临床试验的ADC中，HER2、Trop-2和Claudin-18.2是最常见靶点，而肺癌和乳腺癌是最常靶向的疾病。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(C) 针对前10大靶点的抗体药物偶联物（ADC）数量，以及(D) 针对前10大适应症的ADC数量（包括已获批、处于临床试验阶段和研发阶段的ADC）。(E) 针对前10大靶点的ADC数量，以及(F) 针对前10大适应症的ADC数量（仅统计已获批和处于活跃临床试验阶段的ADC）。 对ADC载荷的分层分析发现56种类型，大多为微管破坏剂（33.8%）、DNA损伤剂（21.4%）、TOP1i（21.4%）或TOP2i（1.8%）。其他载荷包括RNA聚合酶II抑制剂（5.4%）、DHFR抑制剂（1.8%）、免疫刺激剂（5.4%）、糖皮质激素受体抑制剂（5.4%）和蛋白质合成抑(制剂（3.6%）（图3G）。连接子化学创新旨在提高血浆稳定性、肿瘤部位释放和降低脱靶毒性。32种连接子在临床开发中，分不可裂解型（20%）和可裂解型（80%），可裂解型又分蛋白酶裂解型（60%）、谷胱甘肽裂解型（10%）和酸裂解型（10%）（图3H）。 图3. 已获批抗体药物偶联物（ADCs）及处于活跃临床试验阶段药物的概述。(G) 基于靶点抑制的载荷分类，以及(H)已获批抗体药物偶联物（ADC）和处于活跃临床试验阶段ADC的连接子类型。图片来源Biorender.com ADC作用机制概述 抗体药物偶联物（ADC）利用抗体特异性，选择性递送强效有效载荷至癌细胞，避免伤害健康细胞和全身暴露，从而可能减少传统化疗的副作用。ADC的组分特性影响其药代动力学、稳定性、组织滞留性、内化作用、有效载荷释放及抗肿瘤效力。 1. 从循环系统到肿瘤细胞 ADC靶向肿瘤过程复杂。静脉注射后，ADC全身循环，聚集于TAA过度表达的肿瘤部位。肿瘤微环境（TME）血管通透性高、结构异常、细胞密度高、淋巴引流低，导致高通透性和滞留效应（EPR效应），使物质从血管渗出。ADC通过对流和扩散穿过细胞外空间到达癌细胞，高亲和力ADC滞留于肿瘤表面，实现选择性递送。 2. 肿瘤部位的载荷释放机制 ADC通过与TAA结合内化至癌细胞。复合物进入晚期内体，与溶酶体融合，在酶和低pH环境下连接子裂解，释放有效载荷杀死癌细胞，实现精准靶向杀伤（见图4）。 图4. 抗体偶联药物(ADC)的细胞结合、内化以及载荷释放机制。(1）抗体药物偶联物（ADCs）通过一系列连续步骤发挥作用，首先与细胞表面抗原特异性结合，进而触发抗体药物偶联物的内化。（2）抗体药物偶联物/受体复合物通过网格蛋白/小窝介导的内吞作用进入癌细胞。（3）进入细胞的内吞物质形成早期内体。（4）内化的分子可以转化为循环内体并回到细胞膜，或者（5）转化为晚期内体。（6）晚期内体随后与溶酶体融合，抗体药物偶联物随之发生溶酶体降解。（7）特定酶或低pH条件会触发连接子裂解并释放有效载荷。（8）有效载荷可通过多种机制发挥强大的细胞毒性作用，例如损伤DNA或（9）抑制微管动力学。（10）由于游离的有效载荷从濒死癌细胞中扩散出来，目标癌细胞周围的癌细胞或正常细胞可能通过旁观者杀伤效应被杀死。图由Biorender.com制作。 除典型载荷释放模式外，其他机制也可能发挥作用。根据连接子类型和肿瘤微环境条件，载荷可在不同位置释放，如溶酶体内、细胞质中或细胞膜外。最常见的是溶酶体内释放：ADC通过受体介导的内吞作用进入细胞，经内体转运至溶酶体；其中pH敏感型或蛋白酶可裂解连接子可在酸性环境或被组织蛋白酶等降解，从而释放载荷。不可裂解连接子则需ADC完全降解后才释放药物，以提高稳定性。 其次，部分连接子设计用于在细胞质内释放载荷，例如基于二硫键的巯基敏感型连接子可被谷胱甘肽还原裂解，利用肿瘤细胞内谷胱甘肽水平较高的特点，减少系统毒性。 最后，非内化ADC可通过细胞外可裂解连接子直接作用于肿瘤微环境，靶向血管、细胞外基质或基质抗原，或利用肿瘤细胞死亡释放的胞内物质在细胞外空间释放载荷。 3.ADC药物诱导肿瘤细胞死亡 抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性作用主要由载荷机制决定。载荷释放后，可通过抑制微管动态、造成DNA损伤、干扰DNA复制/修复或RNA剪接、抑制细胞周期或诱导凋亡等方式发挥毒性。ADC的抗体部分（如曲妥珠单抗）能直接影响致癌信号通路（如HER2下游的PI3K/AKT和Ras/ERK），诱导细胞死亡，并通过Fc区激活免疫反应（如ADCC、ADCP、CDC）。抗体效应功能对ADC疗效的贡献尚未完全阐明，但ADC对免疫疗法无应答的冷肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）可能仍有效。肿瘤异质性导致靶抗原表达不均，影响ADC内化，但ADC可通过旁观者杀伤效应，在载荷释放后扩散到周围抗原低表达/阴性细胞，促进死亡。小分子载荷（如DXd）因体积小、膜通透性好，能更深渗透肿瘤组织，杀伤更多癌细胞。 4.ADC的代谢与清除 抗体药物偶联物（ADC）可从肿瘤微环境（TME）内部和外部清除。在肿瘤部位，ADC通过靶点介导的沉积和清除机制作用。TME外，抗体部分决定血清半衰期，受FcRn保护免于降解。循环中ADC被内皮细胞内化，经FcRn结合后释放。ADC血浆清除缓慢，半衰期2-4周，清除降解主要在脾脏和肝脏。ADC与靶点亲和力影响微分布和清除率。偶联方法影响ADC的稳定性、滞留时间和效果；定点偶联可提高血浆稳定性和肿瘤摄取率。高DAR增加疏水性，导致血浆清除率升高。连接子-载荷设计不佳可能导致载荷提前释放和毒性。连接子工程策略如添加PEG链，旨在降低血浆清除率并提高肿瘤聚集。 表1. 美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于癌症治疗的抗体药物偶联物（ADCs） 美国FDA批准的肿瘤治疗用抗体偶联药物(ADCs)时间线汇总 过去二十年，ADC领域进展促使FDA批准了14款ADC药物，NMPA额外批准了两款：靶向HER2的维迪西妥单抗（爱地希®）和靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（佳泰莱®）。下文将按时间顺序总结这些FDA获批药物的关键临床结果，重点关注德曲妥珠单抗，因其创新设计在多癌种中疗效显著，包括HER2低表达肿瘤。 1.Mylotarg®（吉妥珠单抗奥唑米星） 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg®）于2000年获FDA加速批准上市，用于治疗CD33阳性急性髓系白血病（AML）。该药是靶向CD33的抗体药物偶联物（ADC）。II期研究显示总缓解率30%，但后续III期试验未证明其优于标准治疗，且毒性更高，导致2010年撤回。后续采用低剂量分割给药与化疗联合的III期试验显著改善无复发生存率和总生存期，促使FDA于2017年重新批准该药用于AML治疗。 2.Adcetris®（维布妥昔单抗） Brentuximab vedotin（维布妥昔单抗）于2011年获批上市，商品名Adcetris，是一种靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC），通过连接子与MMAE偶联（DAR为4）。其主要适应症包括复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。II期研究显示，58名患者中97%肿瘤缩小，86%客观缓解，超半数完全缓解。III期ALCANZA研究证实，对CD30阳性皮肤型ALCL，试验组客观缓解率54.7%、完全缓解率17.2%、中位无进展生存期16.7个月，均优于对照组。不良事件可控，神经病变多可消退。因此，2018年进一步批准用于先前未经治疗的ALCL及其他CD30阳性外周T细胞淋巴瘤。 第二项适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。II期研究中，102名患者75%应答，34%完全缓解，中位缓解持续时间20.5个月。儿童癌症证据来自III期AHOD1331试验，587名高危患者中，联合化疗组3年无事件生存率92.1%，高于标准治疗组82.5%。近期II期AMC-085试验针对HIV相关霍奇金淋巴瘤，41名患者90%完成治疗，全部完全缓解，2年无进展生存率87%，总生存率92%。 总体而言，该药临床活性高，耐受良好。常见高级别不良事件包括外周感觉神经病变、中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，均可控。 3.Kadcyla®(曲妥珠单抗恩坦辛) 曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）于2013年获批上市，商品名Kadcyla®，是一种由靶向HER2的单抗与微管蛋白抑制剂DM1偶联而成的抗体药物偶联物（ADC），药物抗体比率（DAR）为3.5。乳腺癌是女性最常见癌症，HER2扩增见于约20%的病例，与不良预后相关。曲妥珠单抗于1998年获批，通过抑制HER2下游通路治疗HER2阳性乳腺癌，但可能产生耐药性。2013年，帕妥珠单抗基于CLEOPATRA研究获批用于新辅助治疗。同年，T-DM1基于EMILIA试验获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，成为首个治疗实体瘤的ADC。在EMILIA试验中，T-DM1组的客观缓解率和总生存期优于拉帕替尼联合卡培他滨组，且治疗相关不良事件更低。2019年，基于KATHERINE试验，T-DM1适应症扩展至早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，显著降低残留浸润性疾病或死亡率。然而，T-DM1可能引起心脏毒性，心脏事件发生率约3.37%，多与左心室射血分数降低有关，停药后可缓解。心脏毒性源于抗HER2治疗破坏心肌细胞的保护信号通路。 4.Besponsa®（奥英妥珠单抗） 伊珠单抗奥唑米星（Besponsa®）于2017年获批，是一种靶向CD22的ADC药物，用于治疗难治性/复发性B-ALL。CD22在B-ALL中过表达，靶向它可减少长期免疫缺陷。 II期研究显示，该药客观缓解率约60%，每周给药副作用更低，使40%患者能进行干细胞移植。III期试验中，ADC组完全缓解率80.7%，高于化疗组的29.4%，且生存期更长，但肝脏不良事件更常见。 FDA因此批准该药作为复发或blinatumomab治疗失败患者的首选方案。其他试验证实，低剂量治疗安全有效，生存率较高。 5.Enhertu®（德曲妥珠单抗） 德曲妥珠单抗（T-DXd）于2019年获批上市，商品名Enhertu®，由靶向HER2的单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联，药物抗体比率（DAR）为8。在它问世前，晚期HER2阳性乳腺癌一线标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），二线为曲妥珠单抗恩坦辛，治疗选择有限。德曲妥珠单抗革新了乳腺癌治疗，其高DAR和DXd载荷的渗透性可产生旁观者杀伤效应，显著增强疗效。 基于II期DESTINY-Breast01研究，该药加速获批用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，推荐剂量5.4mg/kg每3周一次，客观缓解率（ORR）达60.9%，中位缓解持续时间（DOR）14.8个月，无进展生存期（PFS）16.4个月。常见3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和恶心，严重间质性肺病发生率为13.6%。后续III期试验证实其优越性：DESTINY-Breast02中PFS为17.8个月（对照方案6.9个月）；DESTINY-Breast03中12个月PFS率为75.8%（恩美曲妥珠单抗为34.1%），缓解率79.7%（恩美曲妥珠单抗34.2%），显示可克服对恩美曲妥珠单抗的耐药。 德曲妥珠单抗是首个获批用于多肿瘤类型的抗HER2抗体药物偶联物（ADC）。2024年，它获批用于胃癌、结直肠癌、HER2突变型非小细胞肺癌等晚期HER2阳性癌症，基于DESTINY-PanTumor02试验，总ORR为37.1%，PFS 6.9个月，总生存期（OS）13.4个月；HER2高表达患者ORR提升至61.3%，PFS 11.9个月，OS 21.1个月。针对HER2低表达乳腺癌的III期DESTINY-Breast04试验显示，德曲妥珠单抗比化疗更有效，PFS（9.9个月 vs 5.1个月）和OS（23.4个月 vs 16.8个月）更长，且高级别不良事件发生率更低。 DESTINY-Breast07和09试验证实，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性肿瘤有显著临床获益。DESTINY-Breast09中，该联合方案对比标准THP方案，PFS延长至40.7个月（vs 26.9个月），ORR达85.1%（vs 78.6%），安全性相似。基于此，美国FDA于2025年12月批准该联合方案用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗。 6.Polivy®（泊洛妥珠单抗） 泊洛妥珠单抗（Polivy®）于2019年获批，是一种靶向CD79b的ADC药物，用于治疗不适合移植的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。该肿瘤高表达CD79b，患者治疗选择有限且预后差。II期临床试验显示，泊洛妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗相比仅用后两者，显著延长无进展生存期（9.5 vs 3.7个月）和总生存期（12.4 vs 4.7个月），但导致重度中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率更高；多数1/2级不良事件可缓解。III期试验中，2年无进展生存率试验组为76.7%，高于对照组的70.2%，但总生存率无显著差异（88.7% vs 88.6%）。34%患者出现严重不良事件，如发热性中性粒细胞减少症和肺炎。推荐剂量为每21天1.8mg/kg，联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松使用。 7.Padcev®（恩诺单抗） 恩诺单抗（Enfortumab vedotin）于2019年获批上市，商品名Padcev®，是一种靶向Nectin-4的ADC药物，DAR为3.8。Nectin-4是一种跨膜受体，在多种实体瘤中高表达。III期EV-301试验纳入608例既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1治疗的尿路上皮癌患者，给药方案为每28天周期第1、8、15天1.25 mg/kg。与化疗相比，恩诺单抗显著延长PFS（5.6 vs 3.7个月）和OS（12.9 vs 9.0个月），高级别TrAEs发生率相近。2023年，FDA加速批准恩诺单抗联合帕博利珠单抗用于无法接受顺铂化疗的尿路上皮癌患者。EV-103试验显示，联合方案客观缓解率更高（64.5% vs 45.2%），12个月持续缓解率更高（65.4% vs 56.3%），常见重度不良反应包括斑丘疹、乏力、中性粒细胞减少。联合治疗可改善生活质量，减轻疼痛和失眠。目前多项试验正在探索该药用于其他Nectin-4高表达肿瘤，如头颈部鳞癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。 8.Trodelvy® (戈沙妥珠单抗) 戈沙妥珠单抗（Trodelvy®）于2020年获批，是一种靶向Trop-2的ADC药物，通过酸敏感连接子偶联SN-38载荷，DAR为7.6。Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤中过度表达，尤其在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中显著。 该药物能将SN-38递送至肿瘤部位，避免SN-38的葡萄糖醛酸化，减少全身毒性。连接子在溶酶体酸性环境中释放SN-38，而肿瘤微环境pH较高，限制细胞外释放。SN-38可穿透细胞膜，产生旁观者效应。 戈沙妥珠单抗用于经多线治疗的转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者。关键III期ASCENT试验显示，在TNBC患者中，ADC相比化疗显著改善PFS、OS和ORR，且疗效与Trop-2表达相关。III期TROPiCS-02试验在HR+/HER2-乳腺癌患者中，ADC也将疾病进展风险降低34%，改善PFS、OS和ORR，主要不良事件为中性粒细胞减少和腹泻。 基于II期试验，该药物于2021年获加速批准用于尿路上皮癌，但后续III期试验未达到主要终点，FDA于2024年撤销该适应症，不影响其他已获批适应症。 9.Blenrep®贝兰妥单抗马福多汀 贝兰妥单抗马福多汀（商品名 Blenrep®）于2020年获批上市，是一种靶向CD269（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC）。CD269在多发性骨髓瘤细胞表面表达，是理想靶点。该药物通过去岩藻糖修饰增强作用，直接诱导肿瘤细胞凋亡并激活免疫细胞。 在DREAMM-1和DREAMM-2临床试验中，该药对复发/难治性多发性骨髓瘤患者显示客观缓解，支持其加速批准。但2022年，基于DREAMM-3试验结果，FDA要求撤销上市许可，因主要终点无进展生存期未达标准。 2025年10月，基于DREAMM-7联合疗法试验数据，该药重新获批。试验表明，联合疗法相比达雷妥尤单抗显著改善无进展生存期和总生存期，安全性可控。 10.Zynlonta®（朗妥昔单抗） 朗妥昔单抗于2021年获批上市，是一种靶向CD19的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过可切割连接子与PBD二聚体有效载荷偶联而成。CD19在B细胞发育和多数B细胞恶性肿瘤中稳定表达，是ADC的理想靶点。 该药是继Polatuzumab vedotin后第二款用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤的ADC，适用于两线及以上系统治疗失败的患者。II期LOTIS-2试验显示，其总生存率为48.3%，中位总生存期和中位无进展生存期分别为9.5个月和4.9个月，常见高级别不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和γ-谷氨酰转移酶升高，安全性可控。部分患者达到持续完全缓解。 对于CAR-T治疗失败的患者，朗妥昔单抗作为后续治疗显示出显著疗效。研究显示，在CAR-T后使用该药，客观缓解率可达73%-78%，12个月无进展生存率和总生存率也较高，表明其为这类患者提供了有效选择。 11.Tivdak® (替索妥单抗维多汀) Tisotumab vedotin（商品名Tivdak®）是一种靶向组织因子（TF）的抗体药物偶联物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体与MMAE通过可切割连接子偶联而成。TF在宫颈癌中高表达，促进肿瘤血管新生和转移。 复发性或转移性宫颈癌预后较差，一线标准治疗为铂类化疗联合贝伐珠单抗，二线可使用帕博利珠单抗，但毒性和耐药性仍是挑战。 2021年II期InnovaTV 204研究显示，Tisotumab vedotin在102例患者中客观缓解率（ORR）为24%，79%患者靶病灶缩小，6个月无进展生存率30%，6个月和12个月总生存率分别为79%和51%。3/4级治疗相关不良事件发生率为28%。FDA据此加速批准其用于既往治疗的复发性/转移性宫颈癌。 InnovaTV 205研究纳入142例患者，探索Tisotumab vedotin联合贝伐珠单抗、卡铂或帕博利珠单抗。一线ADC联合卡铂ORR为54.5%，联合帕博利珠单抗为40.6%；二线/三线联合帕博利珠单抗ORR为35.3%。重度不良事件发生率低于15%。 III期InnovaTV 301研究纳入502例患者，比较Tisotumab vedotin与单药化疗。ADC组ORR为17.8%，化疗组为5.2%；中位总生存期（11.5个月 vs 9.5个月）和无进展生存期（4.2个月 vs 2.9个月）显著延长，死亡风险降低30%。ADC组重度治疗相关不良反应发生率较低（52% vs 62.3%）。基于此，FDA完全批准Tisotumab vedotin用于化疗后进展的复发/转移性宫颈癌，疗效优于传统化疗。 12.Elahere®（米维妥昔单抗索拉坦辛） 2022年获批的米维妥昔单抗索拉坦辛（商品名Elahere®）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），由人源化IgG1单克隆抗体通过连接子与微管蛋白抑制剂DM4偶联而成，药物抗体比率为3.4。 FRα是一种在多种上皮源性肿瘤（如上皮性卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌）中高表达的膜蛋白，而在正常组织中表达极低，是理想的ADC靶点。上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的90%以上，常携带BRCA1/2等突变，具有高侵袭性。其一线标准治疗包括铂类化疗联合PARP抑制剂或贝伐珠单抗，但多数患者会产生耐药并复发，导致铂耐药复发患者预后差、治疗应答率低。 Ⅲ期FORWARD I试验在FRα阳性铂耐药卵巢癌患者中评估该ADC，与化疗相比，在FRα高表达亚组中显示临床获益：客观缓解率更高（24% vs 10%），CA-125应答率和生活质量改善更优。安全性方面，ADC组骨髓抑制等不良反应发生率更低。 基于Ⅱ期SORAYA试验结果，FDA于2022年11月加速批准该ADC用于铂耐药上皮性卵巢癌。该试验在FRα高表达患者中显示客观缓解率为32.4%，中位缓解持续时间6.9个月，且耐受性良好。既往接受过PARP抑制剂治疗的患者缓解率更高。Ⅱ期FORWARD II试验显示ADC联合贝伐珠单抗的客观缓解率达44%，中位缓解持续时间9.7个月，且在所有FRα表达水平患者中有效。 随后，FDA根据确证性Ⅲ期MIRASOL试验数据授予完全批准。该试验在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中对比ADC与化疗，结果显示ADC组中位无进展生存期更长（5.6个月 vs 4个月），客观缓解率更高（42.3% vs 15.9%），中位总生存期显著延长（16.5个月 vs 12.7个月），且严重不良事件发生率更低。 目前，Ⅲ期GLORIOSA试验正在评估该ADC联合贝伐珠单抗在FRα高表达卵巢癌患者中的疗效，以进一步明确其联合治疗的临床应用价值。 13.Datroway®(德达博妥单抗) Datopotamab deruxtecan于2025年获批上市，商品名Datroway®，由靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子偶联DXd组成（药物抗体比4）。与同样靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗相比，其搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，药物抗体比更低（4 vs 7.6），且连接子含四肽序列，提升了血液循环稳定性，半衰期更长，可每3周给药一次；而戈沙妥珠单抗稳定性较差，需更密集给药。 该药获批用于治疗不可切除/转移性HR+/HER2-乳腺癌。III期TROPION-Breast01研究显示，与化疗相比，虽总生存期未达统计学显著性，但将疾病进展或死亡风险降低37%，无进展生存期延长（6.9 vs 4.9个月），客观缓解率更高（36% vs 23%），且高级别治疗相关不良事件发生率更低（20.8% vs 44.7%）。 其他临床试验正在评估其用于三阴性乳腺癌和肺癌。III期TROPION-Breast02试验针对三阴性乳腺癌，I期TROPION-PanTumor01数据显示客观缓解率在HR+/HER2-组为26.8%，三阴性乳腺癌组为31.8%。在肺癌中，TROPION-PanTumor02和TROPION-Lung05试验显示客观缓解率分别为45.0%和35.8%，无进展生存期改善。 总之，这些结果令人鼓舞，有必要进一步评估该药在其他癌症类型中的疗效。14.Emrelis® （替利妥珠单抗维多汀） 替利妥珠单抗维多汀（商品名 Emrelis®）于2025年获批上市，是一种靶向c-MET的ADC，由人源化IgG1单抗通过可裂解连接子偶联MMAE制成，DAR为3.1。本品用于治疗c-MET过表达、EGFR野生型的局部晚期或转移性NSCLC。c-MET过表达在NSCLC中常见，与不良预后相关，其信号通路驱动肿瘤进展和耐药。 Ⅰ/Ⅰb期试验（NCT02099058）显示，联合厄洛替尼在42例c-MET阳性患者中，中位PFS为5.9个月，ORR为32.1%；c-MET高表达亚组ORR达52.6%。常见不良反应为神经病变。 Ⅱ期LUMINOSITY试验（NCT03539536）纳入172例既往治疗过的NSCLC患者，剂量1.9 mg/kg每2周一次。在c-MET高表达组，ORR为34.6%，中位DOR 9个月，中位OS 14.6个月；中等表达组ORR 22.9%，中位DOR 7.2个月，中位OS 14.2个月。中位PFS在高表达组略短（5.5个月 vs 6个月）。3级以上周围感觉神经病变发生率为7%。 目前，确证性Ⅲ期试验TeliMET NSCLC-01（NCT04928846）正在对比本品与多西他赛在经治NSCLC患者中的疗效。 未完待续...... 参考文献： [1].Anthony Cheung,et al. Antibody-drug conjugate design and mechanisms of action for cancer treatment: state of the art and beyond. Physiol Rev. 2026 Jul 1; 106(3):1681-1756. doi:10.1152/physrev.00039.2025. 免责声明 本文仅供医学专业人士学术交流使用，不构成任何诊疗建议或用药指导。文中所述研究数据来源于已公开发表的学术文献及官方新闻稿，相关内容可能存在更新延迟，请以原始出处及最新信息为准。药物使用请遵医嘱。 往期精选 塞普替尼辅助治疗早期 RET 融合阳性非小细胞肺癌：LIBRETTO-432 研究简报  ROS1阳性NSCLC：从基因组学到治疗决策 国产双抗改写肺鳞癌一线治疗格局 EGFR 突变型非小细胞肺癌治疗方案的演变趋势