Inotuzumab Ozogamicin

贝林妥欧单抗治疗儿童急性 B 淋巴细胞白血病应用进展 Advances in the application of blinatumomab in the treatment of  B-cell acute lymphoblastic leukemia in children 刘晓娜，张 磊，陈 潇，梁 卉* (青岛大学附属妇女儿童医院血液科，山东青岛 266034) 引用 刘晓娜, 张磊, 陈潇, 等. 贝林妥欧单抗治疗儿童急性 B 淋巴细胞白血病应用进展[J]. 世界临床药物, 2025, 46(12):  1206-1212. DOI:10.13683/j.wph.2025.12.002. 作者简介 刘晓娜，硕士研究生，研究方向：儿童血液病诊治。 通信作者：梁卉，主任医师，研究方向：儿童血液病诊治。 01 摘要   急性B 淋巴细胞白血病 (B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL) 发病率在儿童新发恶性肿瘤中占据首位，当 前临床治疗以传统化疗为主，但存在耐受性差、远期预后不佳等局限。贝林妥欧单抗作为一种新型免疫治疗药物，通过靶 向 CD3、CD19 抗原，激活 T 细胞特异性杀伤白血病细胞，在复发 / 难治性 B-ALL、微小残留病灶清除及桥接造血干细 胞移植治疗中展现出显著疗效，但其临床应用受细胞因子释放综合征、神经毒性等不良反应限制。现系统综述贝林妥欧单 抗作用机制、临床应用进展、不良反应及管理策略，探讨其未来研究方向，旨在为优化 B-ALL 精准治疗提供理论依据。 02 关键词   贝林妥欧单抗 ；急性 B 淋巴细胞白血病 ；微小残留病灶 ；细胞因子释放综合征 ；免疫治疗 03 章节导览   1 作用机制和药理学特性 2 临床应用进展 2.1 R/R B-ALL 2.2 MRD 阳性 B-ALL 2.3 费城染色体 (Philadelphia chromosome，Ph) 阳性 B-ALL 2.4 新发 ALL 2.5 婴儿 ALL 2.6 异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic，allo)-HSCT 前 B-ALL 2.7 CAR-T 细胞疗法失败后 2.8 移植后淋巴细胞增生性疾病 (post-transplant  lymphoproliferative disorder，PTLD) 3 不良反应及管理策略 3.1 CRS 3.2 ICANS 3.3 感染风险 3.4 肿瘤溶解综合征 (tumor lysis syndrome，TLS) 3.5 肝功能异常 4 结语 文章节选 急性 B 淋巴细胞白血病 (B-cell acute lymphoblasticleukemia，B-ALL) 在儿童白血病中最为常见，目前临床治疗以化疗为主，常结合分层治疗和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，患儿 5 年总生存率可达90%。然而，强化疗方案可能导致长期不良反应和生活质量下降，而HSCT 亦存在严重排异反应，并且存在10% ～15%复发/难治性B-ALL(relapsed/refractory B-cell acute  lymphoblastic leukemia，R/R B-ALL) 发病率。 免疫疗法通过激活调控人体免疫系统，成为白血病最有前景的特异性治疗方式。目前，在临床中 应用最多的免疫治疗包括嵌合抗原受体 T 细胞免疫 疗法 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T)、抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugate，ADC)及双特异性抗体(bifunctional antibody，BfAb)。靶向 CD19 的 CAR-T 药物 (如 tisagenlecleucel) 制 备周期长、成本高，部分患者因 T 细胞功能障碍而 无法完成细胞扩增，治疗相关并发症包括细胞因子释放综合征 (cytokine release syndrome，CRS)、免 疫效应细胞相关神经毒性综合征 (immune effector  cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS) 及持续性 B 细 胞 缺 陷。 靶 向 CD22 的 ADC( 如inotuzumab ozogamicin) 成本较高，大剂量应用时不良反应较严重，一般联合化疗应用。近年来，以贝林妥欧单抗 (blinatumomab) 为代表的 BfAb 通过 “免疫系统重编程”为 B-ALL 治疗开辟新路径。该药物凭借快速起效、低免疫原性及可与现有疗法协同增效的特点，为无法耐受强化疗、R/R B-ALL 及CAR-T 治疗失败的患者提供新选择。本文聚焦贝林妥欧单抗的分子机制、临床应用进展及不良反应管理，以期为个体化治疗策略提供参考。 长按二维码阅读原文 聚焦药物综合评价  促进临床合理用药 请看《世界临床药物》！ 本刊为月刊，大16开。邮发代号4-302，全国各地邮局均可订阅。 定价：26元，全年312元。 订阅电话：021-62790477-751 订阅传真：021-62473200 订阅邮箱：guohx@pharmadl.com END 点分享 点推荐 点星标 点点赞

在Antibody Therapeutics期刊上，药明合联偶联制剂开发团队发表了题为“Fundamental Properties and Principal Areas of Focus in Antibody-Drug Conjugates Formulation Development”[1]的综述论文。链接：。该论文首次全面综述并解析了全球已经上市的抗体偶联药物（ADC）的处方以及制剂策略，同时对早期制剂开发到最终药品生产全流程的研究重点进行了探讨，识别并分析了ADC制剂开发相较于裸抗的独特挑战并提出解决方案。值得关注的是，在目前已获批的17个ADC药物中，有15个为冻干制剂，ADC液体制剂开发存在挑战，主要源于ADC复杂的结构特性、独特的理化性质以及多样化的降解途径。此外，该综述还对ADC制剂开发的未来方向进行了展望，旨在推动这一革命性治疗模式的持续突破和创新。这篇综述论文主要内容包括如下几个方面：1.ADC制剂开发的关键点2.ADC制剂生产、储运和给药需要重点关注的关键点3.ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战一、ADC制剂开发的关键点ADC制剂设计与开发需要关注分子可开发性、给药途径、剂型和剂量、药物相互作用和相容性研究、辅料和包材选择。分子可开发性：ADC可开发性评估是候选分子到成功药物的关键跨越。这一评估需要综合考虑抗体相关特性（比如：结构均一性、热稳定性、溶解性和靶点特异性）以及连接子-载荷的理化性质，并结合临床适应症和给药途径进行综合考量。研究人员通过优化连接子-载荷化学结构来改善ADC的粘度、溶解度和疏水性等理化性质，以提升皮下给药制剂的溶液稳定性。面对蛋白聚集和沉淀等浓度依赖性挑战（比如：戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan（IMMU-132）及其相关化合物IMMU-130和IMMU-140），早期可开发性评估采用高通量筛选方法，在有限物料条件下评估多个候选分子，为后续的lead分子选择提供关键支持。给药途径：目前上市ADC药物均用于肿瘤适应症，且仅限于医疗机构内的静脉输注给药。由于载荷的局部沉积和毒性问题，其他给药途径在临床后期研究中应用较少。正在进行的ADC临床研究中，55%针对实体瘤，44%聚焦血液系统恶性肿瘤，1%探索非肿瘤适应症。随着ADC在慢性疾病领域的拓展和抗肿瘤药物皮下给药技术的发展，皮下注射作为替代方案脱颖而出。尽管Silverback公司的SBT6050（肿瘤）和AbbVie公司的ABBV-154（自身免疫疾病）等皮下制剂因疗效和安全性问题遭遇挫折，但该领域仍有不懈的探索者。例如：Heidelberg Pharma基于ATAC®平台的ADC（HDP-103）已披露积极的临床前结果，Alphamab公司的JSKN033——一种结合HER2靶向双表位ADC与PD-L1抑制剂的新型复方制剂，已推进至I/II期临床试验阶段。当前计划开发的Enhertu®皮下给药制剂，通过选择适中毒性的载荷以及优化的疏水性，与透明质酸酶ALT-B4联合开发成复方制剂。总之，生物制药行业对探索用于肿瘤和非肿瘤适应症的皮下ADC制剂的兴趣与日俱增，这一领域正迎来新的发展机遇。剂型和剂量：尽管液体制剂因其成本优势和便捷性，约三分之二的注射产品采用液体剂型。然而，ADC液体制剂相较于冻干往往面临更多稳定性挑战。上市17个ADC产品中，仅Elahere®和Akalux®两个产品是使用含有缓冲液、糖类和表面活性剂的液体剂型。ADC制剂开发需综合考虑裸抗稳定性、连接子和载荷的化学稳定性。随着创新连接子-载荷技术的发展和对各组分特性的深入理解，开发者需制定更加科学的制剂策略，实现剂型开发多样性。部分ADC剂量较低（Inotuzumab ozogamicin: 0.5 mg/m2, Moxetumomab pasudotox: 0.04 mg/kg, Loncastuximab tesirine: 0.075 mg/kg），可能会导致稀释过程中的吸附损失、聚集体增加和分析方法的挑战。通过使用静脉输液稳定剂，可在一定程度上缓解由载荷疏水性引起的表面吸附和稀释过程中的颗粒形成问题。药物相互作用和相容性研究：ADC与免疫治疗（ADC/IO）的联合策略已成为临床前和临床研究的重点。除inotuzumab ozogamicin和Moxetumomab pasudotox外，几乎所有获批ADC都在开展与免疫检查点调节剂的联合试验，可通过联合给药（co-administration）和复方制剂（co-formulation）两种形式实现给药。Co-administration的相容性研究主要集中在临床使用过程，由于缺乏与其他药物的化学或物理相容性数据，通常不建议使用同一输液系统。而co-formulation的开发则需要全面评估长期稳定性和潜在的药物相互作用，以透明质酸酶为基础的复方制剂开发就是典型案例，需要确保酶组分不影响ADC的释药机制、关键质量属性和安全性，同时ADC制剂也需维持酶的活性，实现两者的稳定共存。辅料和包材的选择：上市ADC制剂常用的辅料系统，包括缓冲液、冻干保护剂和表面活性剂。缓冲液包括组氨酸、MES、柠檬酸盐、磷酸盐、Tris、琥珀酸盐和醋酸盐，pH范围为5.0~8.0。 Mylotarg®、Besponsa®和Trodelvy®采用相对较高的pH值（pH7.5, pH8.0和pH6.5）以保护分子中酸敏感的化学键。冻干工艺因其能维持长期储存过程中ADC分子完整性并减少载荷提前释放，仍是大多数ADC的首选策略。冻干过程中的冷冻和干燥应力可能导致蛋白变性，通常选用具有适中玻璃化转变温度（Tg’）的糖类作为冻干保护剂。创新辅料的应用为ADC制剂开发带来新机遇。先进的容器密封系统为ADC制剂提供了针对性解决方案，等离子体脉冲化学气相沉积和烘烤涂层等表面改性技术可改善冻干雾化和溶液残留问题。对于光敏药物，可采用棕色西林瓶和避光标签来提供保护，例如：Mylotarg®, Besponsa®, Enhertu®, Akalux®, Datroway®等5款ADC选用了棕色西林瓶作为包材。二、ADC制剂生产、储运和给药的关键点ADC生产工艺开发中，首要目标是建立稳健的工艺，持续交付质量合格的产品。抗体药物偶联比（DAR值）是关键质量指标，直接影响ADC疗效、安全性和稳定性。由于ADC最终产品通常是具有不同偶联比的混合物，且载荷多为高细胞毒性化合物，因此需要建立更高的生产标准和严格的控制措施。基于产品安全（降低交叉污染风险）和职业暴露限值（OEL）的考虑，ADC制剂生产通常采用一次性塑料耗材。对于直接接触ADC的塑料组件系统产生工艺相关可提取物，USP<1665>建议采用标准化提取方案，包含了酸性、碱性和有机提取溶剂。鉴于ADC结构特殊性，在储存和运输过程中需控制温度，以防止游离药物的释放和降解产物形成。适宜的原液容器密封系统可有效降低质量影响，适宜的选项包括可耐受-90℃的聚碳酸酯（PC）和高密度聚乙烯（HDPE）瓶、脆化温度为-40℃的聚对苯二甲酸乙二酯共聚物（PETG）瓶以及用于低温储存的乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）袋。ADC药物被列入2024年NIOSH危险药物清单中。封闭系统转移装置（CSTD）在配制和给药过程中可提供关键保护，其使用需测试理化相容性和剂量回收率。关键评估点包括：机械应力和设备润滑剂产生的颗粒、吸附和死体积导致的药物损失，以及潜在的蛋白聚集问题。值得注意的是，输液组件中0.2 µm在线过滤器的使用对于维持USP<787>规定的颗粒水平至关重要。三、ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战ADC结构的复杂性要求我们在制剂开发中特别关注其独特的稳定性问题。如图1所示，ADC稳定性研究可从多个维度分析，包括裸抗、连接子和载荷等单个组分的稳定性，以及整个偶联组装体的稳定性。裸抗：尽管ADC与裸抗具有相似的二级和三级结构，但ADC通常表现出较低的构象稳定性和胶体稳定性。与裸抗相比，ADC具有更低的溶解温度，对热应力更敏感。此外，偶联位点周围疏水性增加，导致更高的聚集倾向。离子强度可影响ADC的盐溶/盐析行为，高离子浓度会减弱电荷排斥力，增加蛋白-蛋白相互作用。ADC分子同时也会保留抗体的化学降解性质，包括脱酰胺、异构化、断裂和氧化。连接子：作为裸抗和载荷的桥梁，连接子需要在循环系统中保持稳定，同时在特定条件下实现可控释放。连接子稳定性可分为药物-连接子不稳定性和抗体-连接子不稳定性。上市ADC产品中，无论是可切割还是不可切割连接子，均存在一定程度的不稳定性。例如，某ADC在15℃液态储存2个月后，游离药物释放可达总药量的5% ~ 6%。载荷：ADC制剂开发中需关注光稳定性、疏水性和降解特性。偶联方式：偶联技术已从传统的赖氨酸酰胺偶联、半胱氨酸马来酰亚胺烷基化，发展到非天然氨基酸工程、二硫键重桥接、酶促偶联和糖连接等多种创新方法。不同的偶联方式带来不同的稳定性。DAR值和药物负载分布是ADC产品质量的关键。研究表明，高DAR值ADC在高离子强度盐环境中更易形成可溶性和不溶性聚集体。图1 ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战参考文献： 1. Lili Wen, Yuanyuan Zhang, Chenxi Sun, Shawn Shouye Wang, Yuhui Gong, Chunyuan Jia, Jianjun Luo. Fundamental Properties and Principal Areas of Focus in Antibody-Drug Conjugates Formulation Development. Antibody Therapeutics. 2025. 8 (2): 99-110.关于药明合联药明合联生物技术有限公司 (股票代码：)是全球领先的生物偶联药合同研究、开发和生产企业（CRDMO），专注于提供抗体偶联药物(ADC)等生物偶联药端到端服务，涵盖抗体或其他偶联药中间体、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和GMP生产领域。更多信息，请查询：。