Phase Ib/II Study Assessing the Clinical Activity and Safety of Brexucabtagene Autoleucel as a Consolidation in Patients With Relapsed/Refractory (R/R) and Newly Diagnosed B-cell Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) Post Cytoreduction With Mini-HCVD-inotuzumab-blinatumomab/HCVAD-inotuzumab-blinatumomab

To learn about the safety of giving the drug brexucabtagene autoleucel to participants with relapsed/refractory B-cell ALL after treatment with inotuzumab ozogamicin, blinatumomab, and either hyper-CVAD or mini-hyper-CVD. Also, to learn if giving brexucabtagene autoleucel to patients with relapsed/refractory or high-risk, newly diagnosed B-cell ALL after treatment with inotuzumab ozogamicin, blinatumomab, and either hyper-CVAD or mini-hyper-CVD can help to control the disease.

开始日期2024-08-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06387121 / Not yet recruiting临床2期IIT

Efficacy and Safety of Low-dose Chemotherapy Combined With Immuno-targeted Drugs in Newly Diagnosed Elderly or Unfit Patients With Ph-negative B-cell Acute Lymphocytic Leukemia: A Prospective, Single-arm Clinical Study

In the treatment of Ph-negative (Ph-) B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), despite the achievements of chemotherapy and immunotherapy, the therapeutic outcomes are unsatisfactory in elderly or unfit patients. In recent years, tumor immunotherapy has demonstrated a high safety and efficacy profile in refractory Ph- B-ALL patients. These findings suggest that the advancement of immunotherapy application may be an important approach to improve patient survival. In this study, we propose a treatment approach that combines immuno-targeted drugs with low-dose chemotherapy for newly diagnosed elderly or unfit patients with Ph- B-ALL, aiming to enhance the measurable residual disease (MRD)-negative complete remission (CR) rate measured through flow cytometry following induction therapy, reduce the risk of relapse, and ultimately improve patients' overall survival.

开始日期2024-04-15

申办/合作机构-

ChiCTR2400081248 / Recruiting临床1期IIT

Clinical study of Inotuzumab Ozogamicin in the therapy of relapsed/refractory B-cell lymphoma

开始日期2024-03-01

申办/合作机构-

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项与奥加伊妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition

Neurodevelopmental outcomes of preterm neonates receiving rescue inhaled nitric oxide in the first week of age: a cohort study

Article

作者: Shah, Prakesh S ; Soraisham, Amuchou S ; Jain, Amish ; Lodha, Abhay ; Ye, Xiang ; Hicks, Matthew ; Lee, Kyong-Soon ; Gurram Venkata, Sujith Kumar Reddy ; Kanungo, Jaideep ; Lapointe, Anie ; Makary, Hala

Objective:

To assess the neurodevelopmental outcomes of preterm neonates who received inhaled nitric oxide (iNO) in the first week of age for hypoxaemic respiratory failure (HRF).

Methods:

In this retrospective cohort study, we included neonates born at <29 weeks gestational age (GA) between January 2010 and December 2018 who had a neurodevelopmental assessment at 18–24 months corrected age (CA) at one of the Canadian Neonatal Follow-Up Network clinics. The primary outcome was neurodevelopmental impairment (NDI). We performed propensity score-matched analysis to compare the outcomes of those who received and did not receive iNO.

Results:

Of the 5612 eligible neonates, 460 (8.2%) received iNO in the first week of age. Maternal age, receipt of antenatal corticosteroids, GA and birth weight were lower in the iNO group compared with the no-iNO group. Neonates in the iNO group had higher illness severity scores and higher rates of preterm prolonged rupture of membranes and were small for GA. Severe brain injury, bronchopulmonary dysplasia and mortality were higher in the iNO group. Of the 4889 survivors, 3754 (77%) neonates had follow-up data at 18–24 months CA. After propensity score matching, surviving infants who received rescue iNO were not associated with higher odds of NDI (adjusted OR 1.34; 95% CI 0.85 to 2.12).

Conclusions:

In preterm neonates <29 weeks GA with HRF, rescue iNO use was not associated with worse neurodevelopmental outcomes among survivors who were assessed at 18–24 months CA.

2024-02-01·Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery

The Non-hodgkin Lymphoma Treatment and Side Effects: A Systematic Review and Meta-analysis

Article

作者: Brandão, Igor Augusto ; Câmara, Alice Barros

Objective::

This paper aims to review studies regarding side effects found during Non- Hodgkin Lymphoma treatment, to suggest the drug class most associated with these effects, as well as the most prevalent side effect grade.

Methods::

This review is registered in PROSPERO (IDCRD42022295774) and followed the PICOS strategy and PRISMA guidelines. The search was carried out in the databases PubMed/ MEDLINE, Scientific Electronic Library Online, and DOAJ. Medical Subject Headings Terms were used and quantitative studies with conclusive results regarding side effects during the non-Hodgkin lymphoma treatment were selected. Patent information was obtained from google patents.

Results::

Monoclonal antibodies were the main drug class associated with side effects during NHL therapy. The combination of Rituximab (Rituxan®; patent EP1616572B) and iInotuzumab (Besponsa ®; patent EP1504035B3) was associated with a higher incidence of thrombocytopenia (p < 0.05), while the combination of Rituximab and Venetoclax (Venclexta®; patent CN107089981A) was associated with a higher incidence of neutropenia (p < 0.05) when compared to Bendamustine combinations (Treanda™; patent US20130253025A1). Meta-analysis revealed a high prevalence of grade 3-4 neutropenia and thrombocytopenia in men. Finally, Americans and Canadians experienced a higher prevalence of these side effects, when compared to others nationalities (p < 0.05).

Conclusion::

Patents regarding the use of monoclonal antibodies in NHL treatment were published in the last year. Monoclonal antibodies associated with neutropenia (grade 3-4) and thrombocytopenia, especially in North American men treated for NHL, and with an average age of 62 years demonstrated importance in this study.

2024-02-01·Annals of Hematology

Liver failure after treatment with inotuzumab and polychemotherapy including PEG-asparaginase in a patient with relapsed Philadelphia chromosome–negative acute lymphoblastic leukemia

Article

作者: Fischer, Daniel ; Bug, Gesine ; Gökbuget, Nicola ; Michalik, Sabine ; Lang, Fabian ; Toenges, Rosa ; Thalhammer, Axel ; Kiil, Kati

Abstract:

We present the case of a 58-year-old female patient who presented with an extramedullary B-ALL relapse after prior allogenic HSCT and blinatumomab therapy. The patient died from complications of a drug-induced acute liver failure after a salvage therapy combining inotuzumab ozogamicin (InO)-based induction followed by consolidation with high dose MTX and pegaspargase based on the GMALL protocol for older ALL patients. After a diagnosis of the extramedullary relapse in the form of a retro vesical chloroma, the patient received an individualized multi-agent chemotherapy based on induction chemotherapy for older patients in combination with InO. After four administrations of InO, in combination with vincristine, dexamethasone, cytarabine, and cyclophosphamide, CT-imaging showed a reduction in volume of the chloroma and response to therapy. Consolidation with high-dose methotrexate and pegaspargase was administered. The patient developed toxic liver damage manifested by hyperbilirubinemia and progressive hepatic encephalopathy. The diagnostic criteria for VOD were met, and therapy with defibrotide was initiated. Liver biopsy revealed no histological signs of VOD but instead steatohepatitis indicative of drug-induced toxicity. The patient ultimately died of hemorrhagic shock through postinterventional hemorrhage after liver biopsy. In conclusion, although InO shows promising results in the therapy of r/r ALL with and without additional chemotherapy, the combination with MTX and pegaspargase in an intensively pretreated patient with relapse after HCST may impart an increased risk for liver-related toxicity. Special caution is required when assessing fitness for further liver toxic regimens. A key takeaway is also the reminder that InO can cause liver damage not only in the form of VOD but also through direct hepatocellular toxicity.

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项与奥加伊妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-04-24

·生物制品圈

全球上市的ADC药物盘点，看这一篇就够了

20世纪初，Paul Ehrlich首次提出著名的“魔法子弹”理论设想，他认为可以针对病原体特殊的结构特点，寻找和研制只杀伤病原体，不影响正常组织和细胞的药物。随后，抗体-药物偶联的概念被提出，它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗肿瘤特性结合在一起。历经几十年的尝试，直到2000年靶向CD33的ADC药物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出现，ADC的发展才取得了实质性的成功。目前全球已有15款ADC药物获批上市，分别是辉瑞的Mylotarg、Besponsa，罗氏的Kadcyla、Polivy，阿斯利康的Lumoxiti、Enhertu，Seagen/武田制药的Adcetris，Seagen/安塞泰来的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛兰素史克的Blenrep，吉利德的Trodelvy，Rakuten Medical的Akalux，ADCTherapeutics的Zynlonta，荣昌生物的爱地希，以及ImmunoGen/华东医药的Elahere。治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞靶点：CD33由人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与CD33抗原结合后，细胞毒素的内化和释放，从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。全球首款上市的ADC。2000年获FDA加速批准，用于治疗急性粒细胞白血病（AML）。由于由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题，2010年自主撤市。随后，辉瑞补充更新了临床证据（三项临床试验研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），调整了规格，从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶，给药方案也进行了相应调整，推荐剂量从9mg/m2调整为3mg/m2，重新向FDA递交申请。2017年，Mylotarg®获得批准、再次上市，用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原（CD33）阳性的AML。Adcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®）适应症：霍杰金淋巴瘤\系统性间变性大细胞淋巴瘤研发公司：武田和Seattle Genetics靶点：CD30一种靶向CD30的ADC，由嵌合lgG1抗体cAC10、 MMAE和蛋白酶可切割的连接子组成。内化后，蛋白水解释放MMAE，MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应，BV在表达CD30的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月被FDA批准。用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。在我国于2020年5月被NMPA批准，用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Brentuximab vedotin是第二代ADC代表药物，采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性，并且采用的连接子也更加的稳定。其缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。Brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）适应症：乳腺癌研发公司：罗氏和ImmunoGen靶点：HER2一种靶向Her2的ADC，由人源化抗Her2 IgG1单抗（曲妥珠单抗）、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和肿瘤微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日，FDA批准Kadcyla®用于曾接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的转移性Her2阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日，FDA批准Kadcyla®作为单一药物用于接受新辅助曲妥珠单抗治疗后残留疾病的Her2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。2020年1月，NMPA批准Kadcyla®用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的辅助治疗。是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。Kadcyla®是商业化最成功的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla®独占半壁江山，销售额达到21.7亿美元。Kadcyla平均每个抗体上连接3.5个DM1，分子量约148,781Da。Besponsa®（inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗，贝博萨®）适应症：BCP-ALL研发公司：辉瑞靶点：CD22一种人源化抗CD22单克隆抗体，通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。CD22是一种内吞受体，是B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的特异性标志物，在90%以上的B细胞恶性肿瘤患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合，该复合物被内化到靶细胞内，触发卡奇霉素的释放，卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割，从而诱导细胞凋亡。2017年6月获得EMA批准上市，用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）的成人患者。2017年8月获得美国FDA批准，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。2021年12月在我国上市，成为中国第四款上市的ADC。NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交，豁免中国注册临床试验。上市后，需开展上市后研究（B1931034）。Besponsa®作为辉瑞的第二款ADC、第三代ADC产品，抗体免疫原性更低，靶向性更强，细胞活性更高，连接子更稳定，小分子毒性药物的稳定性和亲水性有了进一步改善，ADC的稳定性、均一性也更好。Besponsa分子量约为160kDa，与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素，分布范围为2~8。Lumoxiti®(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)适应症：复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者研发公司：阿斯利康靶点：CD22由抗CD22单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与CD22结合，内化后，通过催化延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)成人患者。2021年2月，获EMA批准。但五个月后，同年7月EMA发布公告，撤销了它在欧盟的上市许可。然而由于临床使用非常低，阿斯利康在2023年7月将Lumoxiti永久撤出美国市场。两个撤市均为商业考量，并非安全性问题。Polivy®（polatuzumab vedotin，泊洛妥珠单抗，优罗华®）适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤研发公司：罗氏靶点：CD79b一种由抗CD79b单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。CD79b是B细胞特异性表面蛋白，它在超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤中高表达，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，CD79b与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为治疗这类淋巴瘤的理想靶点。2019年6月11日首次获得FDA加速批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。随后，于2021年1月和3月，分别在欧盟、日本批准上市。2023年1月，Polivy®获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准。适应症为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。Polivy®是20多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。与传统治疗方案相比，Polivy®可显著改善患者的临床结局，是20年来首个显著改善复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗方案。因此，在美国、欧盟和日本，Polivy®被授予“孤儿药资格”，在美国还被FDA授予“突破性药物资格”，欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。Polivy®药物/抗体比率（DAR）为3-4，分子量约150kDa。Enhertu®(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，德喜曲妥珠单抗，优赫得®）适应症：胃食管交界处癌，转移性胃癌，转移性乳腺癌研发公司：阿斯利康；第一三制药靶点：HER2Enhertu®是第三代ADC的代表，由靶向Her2的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明T-DXd对Her2高或低表达的肿瘤细胞或Her2突变的肿瘤细胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高达8，因此具有高效的有效载荷；2）释放的有效载荷具有较高的膜透性，使其能够进入邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应；3）新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月，Enhertu获得FDA加速批准，用于既往接受过HER2治疗的、不可切除，或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。2022年3月正式递交国内上市申请，并于5月被正式纳入优先审评目录，首个适应症为：治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。Enhertu®在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效，是ADC药物研发近年来罕见的重大进展，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。Enhertu®是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，头对头对比的ADC药物，并取得了阳性结果。据Natrue子刊市场预测，Enhertu有望在2026年达到62亿美元的销售额，占据全球40%的ADC市场份额。或将取代Kadcyla，成为新一代的ADC “药王”。Padcev®（enfortumab vedotin，恩诺单抗）适应症：尿路上皮癌研发公司：Seagen；安斯泰来靶点：Nectin-4一种靶向nectin-4的ADC，由一种靶向nectin-4的人单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子、MMAE偶联。Nectin-4是一种细胞粘附分子，在97%的尿路上皮癌中过表达，并与肿瘤生长和增殖有关。Nectin-4在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，如：在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中，具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，Nectin-4已成为许多实体瘤诊断和治疗的重要靶点。2019年12月，FDA加速批准了Padcev®用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前接受过程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或程序性死亡配体受体-1(PD-L1)抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。Padcev®是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC，也是首个以Nectin-4为靶点的获批药物Trodelvy®（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗，拓达维®）适应症：三阴性乳腺癌研发公司：吉利德靶点：Trop-2一种靶向Trop-2的单抗，通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。SN-38是一种拓扑异构酶-1抑制剂，是化疗药物伊立替康的活性代谢物。给药后，ADC与肿瘤细胞上的Trop-2结合，并促使SN-38释放，引发DNA损伤，随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性，它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗肿瘤作用，发挥旁观者效应。TROP-2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。2020年4月，Trodelvy®获得FDA加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人转移性三阴性乳腺癌的治疗。2022年6月，NMPA批准Trodelvy®用于既往至少接受过2种系统治疗，其中至少一种治疗针对转移性疾病的不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。Blenrep®（belantamab mafodotin，玛贝妥单抗）适应症：多发性骨髓瘤研发公司：GSK靶点：BCMA一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的lgG抗体，通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。BCMA是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白，是治疗多发性骨髓瘤的一个很重要的靶点。一旦belantamab maodotin与BCMA结合，该复合物内化并在溶酶体中降解，MMAF释放，诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月，FDA加速批准Blenrep®用于复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其必须包括抗CD38单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。2022年11月，Blenrep®的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败，这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。同年12月，Blenrep®撤出美国市场，也成为FDA“加速批准”来，最快退市的药物。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，DREAMM系列的临床研究没有暂停，GSK正通过联合用药寻找其他获益可能。Akalux®（Cetuximab Sarotalocan Sodium，沙西妥昔单抗）适应症：头颈癌研发公司：Rakuten靶点：EGFR由靶向EGFR的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。2020年9月，获得日本厚生劳动省正式批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤，也是全球首个光免疫疗法ADC，治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。Akalux®与癌细胞表面的EGFR抗体结合后，利用近红外线照射肿瘤病灶，红外线可以局部激活偶联染料并破坏已经与化学物质结合的肿瘤细胞膜，从而达到灭杀癌细胞的目的。Zynlonta®（Loncastuximab tesirine，朗妥昔单抗）适应症：LBCB研发公司：ADCTherapeutics靶点：CD19一种靶向CD19的抗体，通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体，通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂，具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日，Zynlonta®获得FDA加速批准，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。2022 年 12 月，Zynlonta®得到欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。并且CDE 官网显示，2023年7月，瓴路药业注射用泰朗妥昔单抗申报上市（受理号：JXSS2300057）。这也是国内首款申报上市的 CD19 ADC。爱地希®（Disitamab Vedotin，维迪西妥单抗）适应症：胃癌，尿路上皮癌研发公司：荣昌靶点：HER2由亲和力更高的新型人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成，作用机制包括抑制HER2信号通路和MMAE的细胞毒性。2021年6月和2021年12月，爱地希®获NMPA批准上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，以及2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。爱地希®为首家获批上市的国产ADC品种。除已获批2项适应症外，荣昌生物还开展了多项针对实体瘤的临床研究，包括乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤等。Tivdak®（tisotumab vedotin-tftv，替索单抗）适应症：宫颈癌研发公司：Genmab靶点：TF一种靶向组织因子(TF-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示，相对正常宫颈组织，TF在宫颈癌组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合，MMAE就会被传递到细胞中，从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月，美国FDA授予Tivdak加速批准，用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。Tivdak®是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者的ADC。Elahere（mirvetuximab soravtansine-gynx，索米妥昔单抗）适应症：卵巢癌研发公司：ImmunoGen、华东医药靶点：FEα一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。FRɑ在72%-100%的间皮瘤、35%-68%的三阴性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达2022年11月获FDA作为一种单药疗法加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。结语以上就是全球上市的15款ADC药物，从原研地区来看，尽管其中只有爱地希®来自中国，确能说明中国创新药企不再是门外汉、看客，而是参与者和座上宾。虽然全球生物医药行业的寒冬还未结束，许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过，最艰难的时刻已经过去，属于中国原创新药的春天已悄然来临。资料来源：1.BiG生物创新社：上市ADC系列2.全球已批准上市的15款ADC药物的包装外观图.抗体圈.2024-04-13.盘点：国内已上市ADC&双抗全景图.药渡.2023-08-174.已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望.生物药搬运工.2024-04-115.2023年终盘点：ADC药物推进肿瘤治疗进程飞跃！全球上市的ADC药物概览来了.咚咚癌友圈.2023-12-236.国内上市的ADC药物(抗体药物偶联物)汇总盘点.利多卡vivi.2024-02-26识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准临床结果多肽偶联药物

2024-04-23

·药时代

抗体偶联药物（ADC）的未来发展方向

前言抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。然而，要充分发挥ADC平台的潜力，就必须进行创新的分子设计，以及肿瘤特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定，以应对耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前，多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC，每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。第一代和第二代ADC一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和有效载荷，这个连接子在血浆循环中保持稳定，并且在肿瘤细胞内吞后迅速切割，以便有选择地将有效载荷传递到肿瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。连接子需要对溶酶体条件（蛋白酶、酸性和还原介质）敏感。第二个成功的关键因素是必须将一种强大的细胞毒性剂偶联到抗体上。事实上，由于有效载荷（例如蒽环类药物）的效力较低，第一批ADC的特点是治疗指数较低，导致到达最大耐受剂量（MTD）时治疗效果依然非常有限。 Mylotarg、Besponsa和第一代可切割连接子Mylotarg于2000年被FDA批准用于治疗急性髓细胞白血病（AML）。它是由卡奇霉素通过一个包含腙键的可切割连接子与gemtuzumab（一种突变的抗CD33 IgG4亚型单抗）偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5，含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后，腙键可在内体酸性环境中水解，释放出卡奇霉素的前体，然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化，从而产生高度反应性的双自由基，引起序列选择性DNA双链切割。从理论上讲，腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放，严重的毒性导致随后辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步，Mylotarg于2017年重新获批，优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，适用于不同的患者群体。 Kadcyla和第二代不可切割连接子鉴于这些发现，人们继续开发连接子设计的替代策略。然而，一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。DM1通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联，这种ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年经FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者。这种新型的ADC在HER2阳性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后，原始结构才具有活性，以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。 Adcetris, Polivy和第二代可切割连接子与此同时，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，这种ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。第三代ADC由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少，从而影响 ADCs 的疗效。因此，亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术，以拓宽 ADC 的应用领域，第三代ADC应运而生。在许多开发ADC的公司中，Immunomedics设计了一个令人惊讶的ADC，通过三重赌注：构建一个针对稍微过表达靶点的ADC，使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统，以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一种抗TROP-2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA于2020年4月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种ADC用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7.6，而不会影响其耐受性或效率。DAR=4长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的ADC，其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗HER2曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀DAR为7.7的共轭fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。尽管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。去年，在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。双特异性ADC肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。BL-B01D1 是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。条件激活ADC靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人们开发了几种条件激活的ADC，目前正在临床前和临床开发中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。此外，人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织，由于抗原结合位点的可逆构象变化，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止，已经开发了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。免疫激动ISAC过去十年癌症免疫疗法的变革性进展，激发了人们对该领域的新兴趣。在由肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活的背景下，与模式-认知受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至肿瘤的各种尝试中，与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。临床前研究已经证明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞（APC），而且可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。在迄今为止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通过可裂解的连接子与pertuzumab偶联的TLR8激动剂组成。在I期研究（NCT04460456）中，其作为单一疗法与抗PD-1抗体pembrolizumab或cemiplimab组合进行测试；在I/II期研究（NCT05091528）中与其他HER2靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。基于PROTAC的DACDAC携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而不是传统的细胞毒性有效载荷，是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性，通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的肿瘤特异性和持久活性。DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在为CLL1+急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2+乳腺癌症患者中测试（NCT05511844）。双载荷ADC大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平，具有不同作用机制。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30+MDR-的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。小结ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性和双载荷ADC，显示出解决耐药性和肿瘤异质性的潜力，而条件激活ADC可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点，为实施多模式癌症治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。ADC的发展正处于变革性增长的边缘，有望大幅改变癌症治疗格局。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，我们将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。参考文献：1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn「星起点」助你起飞：50万资金扶持+行业专家辅导！拜耳Co.Lab上海正式启动招募入驻企业谁说CAR-T不赚钱？点击阅读原文，了解更多！

抗体药物偶联物临床结果

2024-04-23

·同写意

抗体偶联药物的未来发展方向

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IgG4亚型单抗）偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5，含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后，腙键可在内体酸性环境中水解，释放出卡奇霉素的前体，然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化，从而产生高度反应性的双自由基，引起序列选择性DNA双链切割。从理论上讲，腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放，严重的毒性导致随后辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步，Mylotarg于2017年重新获批，优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，适用于不同的患者群体。02Kadcyla和第二代不可切割连接子鉴于这些发现，人们继续开发连接子设计的替代策略。然而，一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。DM1通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联，这种ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年经FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者。这种新型的ADC在HER2阳性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后，原始结构才具有活性，以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。03Adcetris, Polivy和第二代可切割连接子与此同时，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，这种ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。2第三代ADC由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少，从而影响 ADCs 的疗效。因此，亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术，以拓宽 ADC 的应用领域，第三代ADC应运而生。在许多开发ADC的公司中，Immunomedics设计了一个令人惊讶的ADC，通过三重赌注：构建一个针对稍微过表达靶点的ADC，使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统，以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一种抗TROP-2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA于2020年4月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种ADC用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7.6，而不会影响其耐受性或效率。DAR=4长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的ADC，其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗HER2曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀DAR为7.7的共轭fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。尽管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。去年，在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。3双特异性ADC肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。BL-B01D1 是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。4条件激活ADC靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人们开发了几种条件激活的ADC，目前正在临床前和临床开发中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。此外，人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织，由于抗原结合位点的可逆构象变化，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止，已经开发了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。5免疫激动ISAC过去十年癌症免疫疗法的变革性进展，激发了人们对该领域的新兴趣。在由肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活的背景下，与模式-认知受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至肿瘤的各种尝试中，与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。临床前研究已经证明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞（APC），而且可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。在迄今为止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通过可裂解的连接子与pertuzumab偶联的TLR8激动剂组成。在I期研究（NCT04460456）中，其作为单一疗法与抗PD-1抗体pembrolizumab或cemiplimab组合进行测试；在I/II期研究（NCT05091528）中与其他HER2靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。6基于PROTAC的DACDAC携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而不是传统的细胞毒性有效载荷，是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性，通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的肿瘤特异性和持久活性。DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在为CLL1+急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2+乳腺癌症患者中测试（NCT05511844）。7双载荷ADC大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平，具有不同作用机制。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30+MDR-的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。— 小结 — ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性和双载荷ADC，显示出解决耐药性和肿瘤异质性的潜力，而条件激活ADC可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点，为实施多模式癌症治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。ADC的发展正处于变革性增长的边缘，有望大幅改变癌症治疗格局。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，我们将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。参考文献：1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245近期直播推荐:

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100 项与奥加伊妥珠单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08933	奥加伊妥珠单抗	L01XC26	DB05889

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	批准上市	中国更多	Wyeth Pharmaceuticals LLC 更多
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	芬兰更多	Pfizer Inc. 更多
难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤	终止	法国更多	Pfizer Inc. 更多
非霍奇金淋巴瘤	终止	西班牙更多	Pfizer Inc. 更多
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	无进展	中国台湾更多	Pfizer Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03441061 (Pubmed)	临床2期	残留肿瘤	-	Inotuzumab ozogamicin	鑰齋膚積蓋範窪鹽夢獵(蓋窪選鑰鑰壓餘鑰衊製) = 網鏇窪壓餘構鏇簾憲衊觸鏇餘夢鹹選廠顧網襯 (鹹築醖襯築積鑰觸蓋製 ) 更多	-	2024-02-01
ASH2023	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	152	Brexucabtagene Autoleucel	遞繭構壓鹽遞餘衊襯壓(積鹹艱壓選築製鑰鑰餘) = 鑰繭顧襯選範積選鬱蓋願壓醖鏇網觸鹹餘築鬱 (觸製築範鏇製鹹觸衊獵 ) 更多	-	2023-12-11
				Inotuzumab Ozogamicin	遞繭構壓鹽遞餘衊襯壓(積鹹艱壓選築製鑰鑰餘) = 顧淵蓋夢築鬱積鹹構願願壓醖鏇網觸鹹餘築鬱 (觸製築範鏇製鹹觸衊獵 ) 更多
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD	製鹹鑰廠獵餘獵鑰選顧(齋構醖遞築廠網鑰簾獵) = 夢顧壓願窪鹽襯壓廠壓齋製憲壓壓憲願築構醖 (壓淵蓋艱夢夢積鏇膚簾 ) 更多	-	2023-12-11
				Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD + Inotuzumab Ozogamicin	製鹹鑰廠獵餘獵鑰選顧(齋構醖遞築廠網鑰簾獵) = 觸簾構醖淵製壓鑰淵觸齋製憲壓壓憲願築構醖 (壓淵蓋艱夢夢積鏇膚簾 ) 更多
ASH2023	N/A	急性淋巴细胞白血病	-	Inotuzumab Ozogamicin before CART	鹽膚獵鹽齋衊願鹹鹹築(糧糧夢襯築鹹積願鏇遞) = 遞糧夢糧遞齋鹹選選範糧鏇範鏇餘淵艱顧淵鹽 (範積襯鹹構構鬱鏇獵夢 )	-	2023-12-10
				Inotuzumab Ozogamicin after CART	鹽膚獵鹽齋衊願鹹鹹築(糧糧夢襯築鹹積願鏇遞) = 蓋顧願簾齋觸艱觸廠顧糧鏇範鏇餘淵艱顧淵鹽 (範積襯鹹構構鬱鏇獵夢, ±13.8)
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	21	Dose-dense mini-hyper-CVD + Inotuzumab Ozogamicin + Blinatumomab	齋範網齋廠觸獵襯壓壓(範餘襯糧鏇鹹鏇鏇鏇夢) = 膚鏇餘夢鹽餘簾膚醖遞範鏇鹹遞艱壓願餘簾構 (艱衊遞襯蓋構願網築簾 ) 更多	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	71	Frontline Blinatumomab (Blina) and/or Inotuzumab Ozogamicin (Ino) Containing Hypercvad (HCVAD) Therapy	築鹹壓觸構蓋願鑰糧鹽(齋選願餘壓鬱製鏇襯蓋) = 鹹醖鏇願艱壓艱遞淵夢構鹽艱窪鹽夢糧蓋餘蓋 (鏇願餘鬱鑰鹹構衊窪齋 )	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	淋巴瘤	26	Inotuzumab ozogamicin	餘遞鏇繭製窪鑰憲構觸(顧壓餘選鏇簾窪艱鹹鑰) = 簾繭艱鏇製構醖憲築鹹構廠遞鏇獵網鑰壓壓獵 (願窪窪鹽憲淵鹽鏇獵憲 ) 更多	-	2023-12-09
NCT03677596 (CTgov)	临床4期	难治性 B 型急性淋巴细胞白血病 \| 静脉闭塞性疾病	102	inotuzumab ozogamicin (1.2 mg/m²/Cycle (Dose Level 2 Run-in))	繭鏇衊築選夢壓鬱鹽餘(廠積糧積簾遞蓋壓夢築) = 網鹹淵鹹膚衊鑰遞簾簾鹽衊鹽餘壓鹽艱鹽觸獵 (鹽廠鑰夢蓋壓齋獵醖廠, 願鑰餘築醖選遞觸憲夢 ~ 繭獵顧鬱夢遞糧獵餘憲) 更多	-	2023-11-22
				inotuzumab ozogamicin (1.2 mg/m²/Cycle (Dose Level 2 Randomized))	繭鏇衊築選夢壓鬱鹽餘(廠積糧積簾遞蓋壓夢築) = 鬱顧願範廠積顧選膚襯鹽衊鹽餘壓鹽艱鹽觸獵 (鹽廠鑰夢蓋壓齋獵醖廠, 願範顧構廠繭顧衊範簾 ~ 窪範蓋壓構壓鹹選糧壓) 更多
NCT02311998 (CTgov)	临床1/2期	慢性期慢性髓性白血病 \| 急性转化期慢性粒细胞性白血病 \| 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 ... 更多	22	Inotuzumab Ozogamicin+Bosutinib (Treatment (Bosutinib, Inotuzumab Ozogamicin) Phase I Dose 1)	窪構艱壓簾獵鏇獵窪遞(選網衊衊顧齋糧簾鑰蓋) = 築蓋繭淵積鑰選膚觸鹹窪鏇觸簾衊餘糧蓋獵積 (廠淵醖鬱積簾選願簾醖, 壓製簾蓋繭窪顧鬱蓋獵 ~ 鏇選淵糧醖淵鹹顧夢鏇) 更多	-	2023-07-17
				Inotuzumab Ozogamicin+Bosutinib (Treatment (Bosutinib, Inotuzumab Ozogamicin) Phase I Dose 2)	選衊淵淵襯襯遞襯鏇網(醖積鑰選齋衊襯網遞鬱) = 築齋積願鹽製糧繭願醖顧壓夢夢鏇艱壓壓衊壓 (顧窪夢積夢蓋鬱顧蓋觸, 廠選鏇壓鹽糧鏇觸齋淵 ~ 憲網鏇網艱積淵網築膚) 更多
EHA2023	N/A	B细胞恶性肿瘤维持	20	Inotuzumab ozogamicin	簾獵鹹網簾夢夢膚衊遞(憲鏇艱憲淵鹹鹽壓繭衊) = 醖範襯艱構窪衊窪鹹鑰襯簾鹽憲鹽顧糧窪積觸 (鬱鏇糧獵鏇鹽積淵築餘 ) 更多	-	2023-06-08