Inotuzumab Ozogamicin

在现有医疗技术条件下，杀灭癌细胞并没有想象中的困难，但治疗难点是如何在不伤害机体正常组织的情况下，精准杀死癌细胞。其实早在1907年，免疫学之父同时也是德国诺贝尔奖得主保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就曾提出知名的“魔法子弹”假设，他认为可研发一种化合物，只选择性地针对致病微生物，而不伤害正常细胞。根据他的假设，一种名为“抗体偶联药物”的创新治疗方法在肿瘤学领域兴起，并在40年前首次用于癌症晚期患者的治疗。 随着技术的不断突破，如今这类被誉为“魔法子弹”的ADC抗癌新药早已从基础研究走向了临床。   01   关于ADC药物的一些事 何谓ADC药物？ 抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，ADC）是一类新型强效抗肿瘤药物，由抗肿瘤mAb与细胞毒药物偶联而成，广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗。 ADC药物的优势 与化疗药物相比，ADC药物具有耐受性好、靶点识别准确、对非癌细胞影响小等优点，可在不损害健康组织的情况下，减少肿瘤外毒性引起的全身副作用。 “魔法子弹”ADC药物如何精准抗癌？ ADC药物由三部分组成，即选择性mAb（相当于细胞毒药物的“眼睛”）、稳定的连接子（相当于mAb与细胞毒药物的“桥梁”）、强效细胞毒药物（相当于杀伤癌细胞的“子弹头”）（详见下图），它们共同通过创建一种具有增强治疗效果的“新”化合物，来确保肿瘤特异性靶向和恶性细胞的有效消融。 ADC药物的组成 注：ADC药物主要由三部分组成：即单克隆抗体（蓝色）、连接子（蓝线）、细胞毒性药物（灰色/红色）。 02   中国已获批上市的ADC药 1.靶点：CD22 奥加伊妥珠单抗（贝博萨®） 奥加伊妥珠单抗是由辉瑞研发的一款靶向CD22的ADC药物，由奥英妥珠单抗（Inotuzumab）、细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成。 2021年12月，获我国NMPA批准上市，用于成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。 2.靶点：HER2 （1）德曲妥珠单抗（优赫得®） 德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的第三代ADC药物，由DXd（新型有效的喜树碱类似物拓扑异构酶I抑制剂）、人源化抗HER2抗体、酶切割连接子三部分组成，可同时杀伤目标和邻近的肿瘤细胞。 该药于2019年首次获得FDA批准，目前已在我国获批，用于治疗转移性或不可切除的HER2阳性乳腺癌、成人HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌。 （2）恩美曲妥珠单抗（赫赛莱®） 恩美曲妥珠单抗是由罗氏和ImmunoGen共同研发的一款靶向HER2的第二代ADC药物，由曲妥珠单抗、DM1细胞毒药物、连接子组成。 2020年1月，获我国NMPA批准上市，用于紫杉烷类联合曲妥珠单抗新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 （3）维迪西妥单抗（爱地希®） 维迪西妥单抗是由荣昌制药研发的一款靶向HER2的ADC药物，由新型人源化抗HER2抗体、微管抑制剂MMAE、可裂解连接子组成。 2021年6月，获我国NMPA批准上市，作为二线治疗用于既往接受过含Pt化疗的局部晚期或转移性HER2阳性尿路上皮癌、至少两种全身化疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌的治疗。 3.靶点：TROP2 （1）戈沙妥珠单抗（拓达维®） 戈沙妥珠单抗是由吉利德研发的一款针对TROP2的ADC药物，由抗Trop-2抗体、SN-38有效载荷（伊立替康的活性代谢物）、CL2A连接体构成，可降低脱靶毒性。 2022年6月，获我国NMPA获批上市，用于成人接受过至少两种系统治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的治疗。 （2）芦康沙妥珠单抗（佳泰莱®） 芦康沙妥珠单抗是科伦博泰研发的一款靶向TROP2的ADC药物，由人源化单克隆抗体Sacituzumab、可酶促裂解的 Linker和新型拓扑异构酶I抑制剂T030偶联而成，药物抗体比（DAR）平均高达 7.4。 2024年11月，获我国NMPA批准上市，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。 4.靶点：CD30 维布妥昔单抗（安适利®） 维布妥昔单抗是由Seagen和武田制药联合研发的一款靶向CD30的第二代ADC药物，由小分子毒性药物MMAE、本妥昔单抗(BRENTUXIMAB)，通过二肽连接子偶联而成。 2020年5月，获我国NMPA批准上市，用于治疗CD30阳性淋巴瘤成人患者。 5.靶点：CD79b 维泊妥珠单抗（优罗华®） 维泊妥珠单抗是由罗氏公司研发的一款靶向CD79b的ADC药物，由细胞毒药物、抗CD79b单克隆抗体、连接体三部分组成。 2023年1月，获我国NMPA批准上市，与R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）联合用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线治疗；与苯达莫司汀+利妥昔单抗联合，用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL的治疗。 6.靶点：FRα 索米妥昔单抗（爱拉赫®） 索米妥昔单抗是由ImmunoGen公司研发的一款靶向FRα的抗体偶联药物，通过可裂解的二硫键将靶向FRα的人源性单克隆抗体与具有细胞毒性的效应分子DM4连接起来。每个抗体分子与平均 3-4 个DM4分子偶联，该药物通过抗体部分特异性识别卵巢癌表明高表达的FRα抗原，并通过内化作用，使DM4在肿瘤细胞内积聚，随后通过DM4抑制微管动力学的能力抑制细胞分裂。 2024年11月，获我国NMPA批准上市，用于既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。 7.靶点：Nectin-4 维恩妥尤单抗（备思复®） 维恩妥尤单抗是由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。通过与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将MMAE内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）。 2024年8月，获我国NMPA批准上市，用于既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。 03   END 目前我国有多款ADC药物相继获批上市，并有诸多临床试验正在进行中，针对多个靶点。小编也汇总了目前在招的ADC药物相关临床项目，有需要的患友可添加文末小助手咨询。 Ref. 部分参考来源：猎药人俱乐部、全球肿瘤医讯、易加医微信公众号 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 11月28日，2024年医保目录现场谈判（下称“国谈”）的结果出炉，一类创新药成为2024年国谈的绝对主角。 昨日新版医保药品目录公布，在新闻发布会上，国家医保局医药服务管理司司长黄心宇特别强调，今年国谈的重点是大力支持一类创新药，医保目录调整也以新药为主。“新增的91种药品中，有90种都是5年内新上市品种，其中38种是‘全球新’的创新药，无论是新药的比例，还是绝对数量，都创下了历年国谈新高。” 具体来看，今年“国谈”共新增91种药品，其中肿瘤用药26个（含4个罕见病）、糖尿病等慢性病用药15个（含2个罕见病）、罕见病用药13个、抗感染用药7个、中成药11个、精神病用药4个，以及其他领域用药21个。 在谈判前，多位专家就曾预测今年谈判桌上炙手可热的ADC药物、双抗类药物或将满载而归，如今看来成绩喜人—— ADC药物中，最受瞩目的“ADC神药”阿斯利康的德曲妥珠单抗、罗氏制药的维泊妥珠单抗顺利进入医保目录； 双抗领域中，康方生物的两款2024年度“明星药”——卡度尼利单抗、依沃西单抗，也在首次谈判中就成功纳入医保。在谈判前，多位药企人士就向《健闻咨询》提及，这两款抗癌药是今年的圈内热门。康方生物也凭借良好的市场口碑，对国谈态度相当积极。今年6月，康方生物就曾递交上一份诚意——将卡度尼利单抗的单价从13220元/125mg/瓶，降至6166元/125mg/瓶，降幅达53.4%。如今看来，付出已皆得所愿。 在持续被公众关注的罕见病领域，今年延续了重点支持罕见病用药的风格。在新增药品中，罕见病用药13个，占比达14%。 儿童用药反而在今年国谈中略显“低调”。2021、2022年的国谈中，新增的儿童用药数量一度从个位数飙升至34个、22个，是儿童用药进医保的“大年”。在这之后，儿童用药在2023年国谈中新谈进9个，今年的新增数量并未明确公示。 此外值得关注的是，今年国谈发布会上特别提到，为保障医保资金安全，让医保基金“好钢用在刀刃上”，7年国谈共有438个药品调出了国家医保药品目录。今年国谈共调出了43个药品，是近5年调出医保目录力度最大的一次。在2021年、2022年、2023年分别调出药品的数量是11个、3个、1个。 今年43个被调出目录的药品，大部分是临床被替代的药品。 一位接近医保的人士对《健闻咨询》透露了其中2款被调出药品，“其中一款药是供应保障的原因，进入目录之后，药品就未供应过；另外一款药是续约谈判的药品，因价格因素最终没有成功。”  开坦尼用两年从惠民保进入医保 大热门ADC药物“两进两出” 黄心宇在发布会上表示，今年国谈国家医保局的重点支持对象是包括一类化药、一类治疗用生物制品、一类和三类中成药在内的“全球新”的创新药。 他特别提及了两款“明星”谈判药品——康方生物的卡度尼利单抗（商品名：开坦尼）和迪哲医药的舒沃替尼，“在此轮国谈中，首个晚期宫颈癌的双靶点免疫治疗药物、首个治疗EGFR 20号外显子插入突变的晚期肺癌靶向药，都顺利纳入了今年的医保目录范围，这反映出我国医药创新水平的持续发展和进步。”  “首个”二字引人注目。上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林也强调，今年关注度较高的新药有一个共同特点：“创新程度高，能够满足未满足需求”。 黄心宇提及的两款药物中，迪哲医药舒沃替尼于2023年8月获批上市，在国内市场没有竞品。该药企另一款创新药戈利昔替尼，今年也成功进入医保，这款药物单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤成人患者，该领域已有近10年无创新药上市。 2024年上半年，这两款药物给迪哲医药带来了2.04亿元的销售收入，尤其是舒沃替尼，由于药物价格较高，渗透率并不高，用药患者仍然集中于大城市、大医院。因此，成功纳入医保对这两款药物的意义重大。 相比之下，康方生物的卡度尼利单抗（商品名：开坦尼）的命途更加平坦。 2023年，卡度尼利单抗在自费市场一炮而红。这款药物用于治疗既往接受过含铂化疗失败后复发、或转移性宫颈癌，在市场上销量稳步扩张。2022年6月底，上市后首年销售额就达到了5.46亿元；到了2023年，销售额增长至13.58亿元；2024年仍在持续新高，今年上半年销售额为7.06亿元，同比增长16.5%。 事实上，这款药物早早在商保体系中也站稳了脚跟。 截至2023年，上市仅一年的卡度尼利单抗已经进入了全国多达85个惠民保的特药目录，在国产创新药纳入各地惠民保数量的排名中，从2022年的50名开外进入前10。从惠民保到进入国家医保目录，从边缘路径到中心地带，卡度尼利单抗只走了短短两年时间。 康方生物另一款成功纳入医保的双抗药物是今年5月刚刚上市的依沃西单抗，它曾在9月引起了一阵热议，因在治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的单药“头对头”III期临床试验中疗效显著优于默沙东K药，作为全球首个且唯一“击败”药王的药物，依沃西单抗迅速打响了名声。 一位药企准入人士指出，作为2020年以来靶向治疗药物开发的研发热点，圈内各大药企准入高度关注国家医保部门对ADC药物的态度。 截至2024年国谈前，在中国市场已获批上市的ADC药物约有7种，此前仅有恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、维迪西妥单抗3款ADC药物纳入医保。今年，未进医保的4款ADC药物均递交了申报材料，最终形成了一个“两进两出”的局面。 新进医保目录的2款ADC药物中，阿斯利康和第一三共联合研发的德曲妥珠单抗，因其疗效显著，能给患者带来突破性生存获益，可谓“众望所归”。在一项头对头比较德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期二线乳腺癌患者的疗效和安全性的临床研究中，德曲妥珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）高达28.8个月，而恩美曲妥珠单抗组为6.8个月。 另一款成功纳入医保的ADC药物罗氏制药的维泊妥珠单抗，是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤领域首个ADC药物，而吉利德的戈沙妥珠单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗，或因价格原因遗憾出局。 急药“氯巴占片”终进目录，高值罕见病药谨慎“降价进医保” 今年，13款罕见病用药新增纳入目录，这一数字和去年相比相差不大。 本次国谈，最受关注的罕见病药莫过于氯巴占片，这是一款由宜昌人福药业生产、适用于Lennox-Gastaut综合征（LGS）（一种罕见的癫痫性脑病）患者的列管药物。此前，患儿家属从海外购买列这一药物，被以涉嫌“贩毒”起诉，一度引起社会广泛关注。 此后，在国家卫健委和国家药监局的支持下，全国50家三级医院以临时进口的方式向国内患者供给氯巴占片，直至此次医保完成接力棒，将国产氯巴占片纳入医保。“氯巴占属于临床急需药物，患者群体明确。”蔻德罕见病中心创始人兼主任黄如方表示。  此次，氯巴占片以2.11元（10mg/片）的价格进入医保，相较于进入医保前的3元，下降了30%左右。目前，该病全国确诊患者已有2万人，按发病率计算，全国患病群体总数在6万人左右。 和往年相比，今年还有多款罕见肿瘤用药纳入医保目录。这是去年罕见病目录调整后带来的新变化，有部分罕见肿瘤被纳入第二批罕见病目录。 这些药品包括适用于胶质母细胞瘤的伯瑞替尼肠溶胶囊、适用于骨巨细胞瘤的纳鲁索拜单抗注射液、适用于黑色素瘤的妥拉美替尼胶囊、适用于多发性骨髓瘤的达雷妥尤单抗注射液、以及适用于胃肠胰内分泌肿瘤的注射用醋酸奥曲肽微球。 其中，北京浦润奥生物的伯瑞替尼肠溶胶囊还可用于特定的非小细胞肺癌，进医保前，其挂网价高达20460元/盒（100mg*60粒）。强生的达雷妥尤单抗注射液1800mg(15 ml)/瓶/盒的价格也超过2万元，其也可用于原发性轻链型淀粉样变。只是，上述两家企业选择对进入医保后价格保密，尚不知其降价情况。 当然，还有一些罕见病用药沧海遗珠。比如适用于高氨血症、甲基丙二酸血症的卡谷氨酸分散片；适用于短肠综合征的注射用替度格鲁肽；适用于阿拉杰里综合征的氯马昔巴特口服溶液。 这或许说明，“30万不谈，50万不进”的国谈潜规则不会发生改变。在此背景下，也有部分企业在今年改变了国谈的布局策略，直接放弃了今年谈判的资格。有企业曾在过去两年连续递交两款罕见病药品的材料，为进医保而努力，但今年没有再递交。“我们的策略是配合规则，在这个潜规则改变之前，我们的策略也很难改变。”该药企人士表示。 另一个值得关注的是，有个别罕见病药，在过往降价进入医保目录后，放量也不足预期，也一度引来退市的风险。 一位罕见病药品相关负责人表示，自国谈以来，目前国谈目录内的20多款罕见病药品，销售额超过1亿人民币的只有“几个药”。有多个罕见病药企的在中国市场的相关业务部门，为了进入医保，向全球总部申请低价时强调了会快速放量，但最终结果不如预期。这些销量极低的罕见病药物，从销售贡献而言，“对药企根本没有意义”。 上述的诸多原因，也让药企对高值的罕见病“降价进医保”的动作，在近两年来有所谨慎。 强调性价比的一年 在医保基金紧平衡的大背景下，那些并未达到“创新程度高”这一要求的药企，则更多的感受到了寒意。 如今回头看，严格的氛围从9月开展的专家评审就已开始蔓延，综合组专家评审的过评率，首先便传递了些许气息。 一家跨国药企的准入人士万文透露，在综合组专家评审阶段，过往数年不会刷掉太多产品，通常药企能够获得过评资格。“但今年，综合组专家评审的过评率大概只有一半吧。” 数据也有佐证，2023年通过形式审查的目录外药品数量为224种，参加谈判或竞价的目录外药品为143种；而今年，通过形式审查的目录外药品数量达到249种，参加谈判或者竞价的目录外药品仅有117种。 一位业内人士也给出了计算结果：今年，综合组专家评审环节的过评率由2023年的63.8%，跌至2024年的47.0%，降低了16.8个百分点。 有药企准入人员认为，今年综合组专家评审的过评率降低，也是为了能够保证最终进入谈判阶段的药品谈判成功率较高。纵观过往两年，国谈成功率都在80%以上，今年提前将一些谈判不成功概率较大的药物剔除，能继续保持国谈的成功率。在昨日的新闻发布会上，国家医保局公布今年国谈的总体成功率为76%。 一位跨国药企的市场准入人员徐莹莹向《健闻咨询》回忆， 今年国谈从筹备阶段开始，医保部门就给药企吹风，医保要购买真正有价值、性价比高的产品。她特别指出：“以前国家医保部门会跟参与评审的临床专家表示，最重要的是谈到有价值的好药，但今年也格外强调了‘性价比’。” “性价比”无疑是“紧平衡”下的结果。一位创新药企负责人张峥，特别指出了一个今年值得关注的细节变化—— 通常情况下，国谈药品在进入谈判之前，需要经过三轮评审——综合组评审、药物经济评审，以及基金测算评审。今年，关于基金测算评审方面的国谈规则有所更新，反映出一些对于药品纳入医保目录后，对基金影响会有几何，格外受到国家医保局的重视。 今年6月28日印发的《2024 年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》中，明确提到开展国谈药支付标准测算评估时要“组织测算专家通过职工/居民医保基金测算、药物经济学等方法开展评估”。 而在2023年的同款文件里，其中并未提及需要分别进行职工医保、居民医保基金测算。文件仅提出“组织测算专家通过基金测算、药物经济学等方法开展评估”。 张峥表示，“基金出现紧平衡后，过日子当然要精打细算。今年的基金测算开始区分，在参与谈判/竞价的药物发病人群中职工医保和居民医保的比例各自是多少，基金测算组会根据比例进行一个更加精准的分类计算。” 黑纸白字的规则发生着细节的更新，让业内逐渐感受到，基金测算对于最终信封价形成的影响越来越强。 对此，金春林提出了不同意见。他认为，创新药目前在医保药品中的占比仍然较低，医保谈判/竞价过程的关键还是前期药物经济学测算的价格，并不完全由医保基金预算影响。但对医保预算影响大的创新药，比如单品影响医保预算10亿人民币以上的，确定谈判信封价时可能要在前期药物经济学测算价格基础上打一定的折扣。 越来越多的药企也逐渐关注到，进医保一定是最好的一条路，但并不是唯一的一条。 在昨日的新闻发布会上，国家医保局明确提出，要积极支持“惠民保”等商业健康保险根据《2024年药品目录》设计新产品或更新赔付范围，与基本医保补充结合，更好满足患者用药需求。 此背景下，近年来药企也开始寻找基本医保以外的支付方，陆续成立创新支付部门。部分药企甚至探索出了一条“先进惠民保，再进医保”的路子。 截至2023年，上市仅一年的卡度尼利单抗进入了全国多达85个惠民保的特药目录，在国产创新药纳入惠民保数量的排名中，从2022年的50名开外进入前10，而在今年“火速”纳入医保后，按照惯例，各地惠民保会陆续将其剔除并纳入新药；药明巨诺的CAR-T疗法上市后，超过60%的患者都是通过以惠民保为代表的商保实现支付；再鼎医药的瑞派替尼片、恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗，都在2023年进入医保目录后，逐步退出了惠民保特药目录。 一位药企准入人员王楠说，“短期内进不了国谈的产品，要实现商业化，惠民保是一个路径。” （徐莹莹、张峥、王楠均为化名。） （来源: 健闻咨询) 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看