Phase II Study of Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Gemtuzumab Ozogamicin vs. Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Venetoclax for the Treatment of Newly Diagnosed Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML) in Younger Adults: A MyeloMATCH Substudy

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares the effect of venetoclax to gemtuzumab ozogamicin, when given with cytarabine and daunorubicin ("7+3" regimen), for the treatment of patients with core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Gemtuzumab ozogamicin is a monoclonal antibody, called gemtuzumab, linked to an antitumor antibiotic drug, called ozogamicin. Gemtuzumab is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of cancer cells, known as CD33 receptors, and delivers ozogamicin to kill them. Chemotherapy drugs, such as cytarabine and daunorubicin work in different ways to stop the growth of cancer cells either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving venetoclax with cytarabine and daunorubicin may have fewer side effects and be as effective or better than the combination with gemtuzumab ozogamicin in treating patients with core binding factor AML.

开始日期2025-11-20

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06863259

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study With a Pilot Expansion Phase of Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) for Relapsed B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)

The goal of this clinical trial is to learn if the combination of drugs Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) are safe to treat relapsed B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) in pediatric and adult patients. It will also learn if these drugs are well tolerated. The main questions it aims to answer are:
Is the drug combination of Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) safe when given to patients?
What medical problems do patients taking IoVeX experience?
Participants will:
Receive this combination of drugs for 1 cycle which is 28 days at various timepoints. If participants tolerate cycle 1 they will be eligible to continue to cycle 2 which is also 28 days.
Have checkups and tests at the beginning of the study and throughout the course of each cycle.

开始日期2025-05-21

申办/合作机构

Children's Hospital & Medical Center

NCT06985485

/ Recruiting临床2期IIT

Sequential Blinatumomab and Inotuzumab Ozogamicin Immunotherapy in Newly Diagnosed B-ALL Patients Unfit/Fit-Declined for Intensive Chemotherapy: A Prospective, Open-Label, Single-Arm Phase II Trial

This trial is a non-blinded, single-center, open-label, single-arm clinical study to investigate a full-course immunotherapy regimen in Unfit or Fit B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) patients who decline chemotherapy (Fit-Decline). The trial aims to explore the efficacy and safety of sequential blinatumomab and inotuzumab ozogamicin therapy. The primary endpoint is overall survival (OS), while secondary endpoints include complete remission rate(CRR)、Objective Response Rate(ORR)、Event-free survival(EFS)、Relapse-free survival(RFS)、Cumulative incidence of relapse(CIR)、Non-relapse mortality(NRM) and safety.

开始日期2025-05-17

申办/合作机构

苏州大学附属第一医院

100 项与奥加伊妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与奥加伊妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与奥加伊妥珠单抗相关的专利（医药）

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项与奥加伊妥珠单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Ponatinib/blinatumomab for relapsed Philadelphia chromosome-positive leukemia as a bridge to allogeneic transplantation

Article

作者: Kato, Chika ; Shingai, Naoki ; Watanabe, Daisuke ; Shimabukuro, Masashi ; Toya, Takashi ; Sadaga, Yasutaka ; Hirama, Chizuko ; Sadato, Daichi ; Kambara, Yasuhiro ; Jinguji, Atsushi ; Okuyama, Yoshiki ; Harada, Yuka ; Sakai, Satoshi ; Najima, Yuho ; Mizuchi, Daisuke ; Kondo, Kaori ; Haraguchi, Kyoko ; Kato, Kana ; Kobayashi, Takeshi ; Doki, Noriko ; Shimizu, Hiroaki

We report three cases of ponatinib/blinatumomab (Pona/BLIN) combination therapy as a bridge to allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) in patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (r/r-Ph + ALL) or lymphoid chronic myeloid leukemia blast crisis (CML-BC). Case 1: A 60-year-old man with Ph + ALL achieved molecular complete remission (mCR) with Pona/BLIN after relapse following initial dasatinib-based treatment and subsequently underwent allo-HCT. Case 2: A 39-year-old man with Ph + ALL achieved hematological CR (hCR) with one cycle of inotuzumab ozogamicin and mCR with Pona/BLIN after post-transplant relapse but developed extramedullary relapse with BCR::ABL-negative clone and underwent a second allo-HCT in non-remission. He subsequently developed hematological relapse. Case 3: A 57-year-old woman initially diagnosed with myeloid CML-BC achieved mCR with chemotherapy regimens and dasatinib maintenance but relapsed as lymphoid CML-BC. She achieved hCR with Pona/BLIN and proceeded to allo-HCT. None of the cases developed grade 3 or higher adverse events during treatment. These cases suggest that Pona/BLIN combination therapy is safe and effective as a bridging strategy to allo-HCT, but extramedullary relapse caused by BCR::ABL-negative blasts can occur.

2025-12-01·Current Hematologic Malignancy Reports

Transforming the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia: the Role of Bispecific Antibodies, Antibody-Drug Conjugates, and CAR T-cell Therapy

Review

作者: Chalhoub, Joe ; Haddad, Fadi G ; Khanfour, Sarah ; Sakkal, Shereen ; Kourie, Hampig Raphael ; Najdi, Tala

PURPOSE OF REVIEW:

B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is a highly aggressive hematologic malignancy, with particularly poor outcomes in relapsed or refractory cases. Relapses remain a major challenge, often resulting in short remission durations and limited survival. This review summarizes emerging therapeutic strategies for B-ALL, focusing on novel immunotherapies and targeted approaches beyond the relapsed/refractory setting.

RECENT FINDINGS:

Transformative therapies such as chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, antibody-drug conjugates (ADCs), and bispecific antibodies have shown promising efficacy. Beyond the R/R setting, both blinatumomab and inotuzumab ozogamicin demonstrated high rates of eradication of measurable residual disease (MRD) up to 97% and 80%, respectively. Furthermore, the addition of blinatumomab following chemotherapy in the frontline setting in patients with patients with Philadelphia chromosome (Ph)-negative B-ALL who achieved negative MRD was showing to improve outcomes with a 3-year overall survival rate of 85% compared to 68% with chemotherapy alone. Tisagenlecleucel, brexucabtagene autoleucel, and obecabtagene autoleucel, are chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies that improved survival compared to chemotherapy alone in patients with relapsed/refractory ALL. In newly diagnosed Ph-positive ALL, chemotherapy-free regimens combining blinatumomab with TKIs resulted in high rates of MRD negativity and improved survival. The combination of blinatumomab and ponatinib led to a 98% MRD negativity rates by next-generation sequencing and a 3-year overall survival of 91% without reliance on allogeneic stem cell transplantation. Novel immunotherapies and targeted agents offer new avenues to improve outcomes in B-ALL. Expanding the use of blinatumomab, inotuzumab ozogamicin, and CAR T-cell therapy across treatment phases, together with strategic sequencing, may help overcome relapsed/refractory disease. These approaches provide renewed hope for achieving durable remissions and extending survival in patients with B-ALL.

2025-12-01·Blood Research

Atypical features of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after inotuzumab ozogamicin in adult patients with acute lymphoblastic leukemia

Review

作者: Sung, Kyung-Hun ; Min, Gi June ; Eom, Ki-Seong ; Park, Sung-Soo ; Lee, Sung-Eun ; Cho, Byung-Sik ; Cho, Seok-Goo ; Kim, Hee-Je ; Lee, Seok ; Park, Silvia ; Kim, Yoo-Jin ; Kwag, Daehun ; Min, Chang-Ki ; Yoon, Jae-Ho

Abstract:

Purpose:

Inotuzumab ozogamicin (INO) has demonstrated a safe bridging role to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL). However, hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS) is frequently observed. This study aimed to identify significant features of INO-associated VOD/SOS.

Methods:

We reviewed seven cases of hepatic VOD/SOS that developed either during INO salvage or after allogeneic HSCT following INO-induced complete remission (CR). Diagnosis and severity grading of VOD/SOS were based on the revised criteria from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Defibrotide was used to treat severe to very severe cases.

Results:

Four patients developed VOD/SOS during INO salvage therapy (at 21 and 36 days post-INO1, 77 days post-INO3, and 21 days post-INO5), while three were diagnosed at 2, 5, and 10 days post-HSCT following INO-induced CR. Doppler ultrasonography revealed preserved portal vein flow (range 10.2–26.0 cm/sec) and normal hepatic artery resistive index (RI, range 0.56–0.74) in all but one patient (RI 0.83). Despite this, all patients presented with massive ascites and progressively elevated total bilirubin levels. All cases were classified as severe to very severe; six were treated with defibrotide and one underwent liver transplantation. Most patients ultimately died owing to VOD/SOS progression.

Conclusion:

Post-INO VOD/SOS manifested as two different clinical settings and was characterized by preserved portal vein flow, which complicated diagnosis. Despite timely defibrotide administration, clinical outcomes were poor. These findings emphasize the need for vigilance and potential consideration of prophylactic strategies for prevention of INO-associated VOD/SOS.

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项与奥加伊妥珠单抗相关的新闻（医药）

2025-11-17

·健康食品研发

抗体偶联药物（ADC）的发展历史、趋势与靶点布局全景分析

抗体偶联药物 (Antibody-Drug Conjugate, ADC) 是一类将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子连接而成的靶向生物制剂。这种药物设计理念最早可追溯至一个多世纪前，如今已发展成为肿瘤治疗领域的重要支柱之一。ADC 药物通过抗体部分特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，实现高效杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的毒副作用。 ADC 技术的发展经历了从早期概念提出到临床应用的漫长探索过程，经历了三代技术革新，现已成为继小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂之后肿瘤治疗领域的又一重要突破。截至 2025 年，全球已有超过 15 款 ADC 药物获得监管机构批准，更多候选药物处于不同临床开发阶段，覆盖血液系统恶性肿瘤和多种实体瘤适应症。本文章将详细梳理 ADC 药物的发展历史，分析其技术、市场和临床应用趋势，并全面梳理国内外医药公司在各靶点的布局情况，为理解这一前沿治疗领域提供全面参考。二、抗体偶联药物的发展历史2.1 早期概念与探索阶段（1913-1980 年代） ADC 的概念最早可追溯至 1913 年，德国科学家 Paul Ehrlich 首次提出了 "神奇子弹"(magic bullet) 的概念，设想通过靶向递送系统将毒性物质精准地传递至病原体或肿瘤细胞。这一前瞻性理念为后来 ADC 技术的发展奠定了理论基础，但受限于当时的技术条件，这一想法未能立即转化为实际应用。经过近 70 年的探索，到 20 世纪 80 年代，随着单克隆抗体技术的发展，ADC 领域迎来了第一个重要里程碑。1983 年，研究人员首次成功进行了 ADC 的临床试验，使用抗癌胚抗原 (CEA) 抗体与长春地辛 (vindesine) 偶联，探索其在癌症治疗中的潜力。这一试验虽然显示了 ADC 的初步疗效，但由于技术限制，仅有 1-2% 的剂量能够到达肿瘤部位，未能提供理想的治疗效果，随后临床试验因疗效不佳而终止。2.2 第一代 ADC 药物的诞生与挑战（1990 年代 - 2000 年代初）进入 90 年代，随着生物技术的发展，尤其是连接子技术的突破，ADC 的研究和应用逐渐取得实质性进展。1997 年，首个 ADC 药物 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市，用于治疗急性髓系白血病(AML)，标志着 ADC 药物正式进入临床应用。然而，后续的临床实践发现 Mylotarg 存在严重的安全问题，包括肝静脉闭塞病(VOD) 等严重不良反应，导致其在 2010 年被撤市。尽管 Mylotarg 遭遇挫折，但这一时期的研究为 ADC 技术积累了宝贵经验。科学家们认识到，ADC 的成功需要解决多个关键技术问题，包括抗体选择、连接子设计、细胞毒性药物优化以及药物偶联方式等。这些经验教训为后续第二代 ADC 药物的发展奠定了基础。2.3 第二代 ADC 药物的突破与发展（2010 年代） 2010 年后，ADC 技术迎来了显著进步，第二代 ADC 药物相继问世。2011 年，由西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 与武田制药 (Takeda) 合作开发的 Adcetris (brentuximab vedotin) 获得 FDA 批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 采用了可裂解的连接子技术和更高效的细胞毒性药物 MMAE (单甲基奥瑞他汀 E)，显著提高了药物的靶向性和疗效。 2013 年，抗体偶联药物再次取得重大突破，基因泰克 (Genentech)/Immunogen 联合开发的 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1，商品名 Kadcyla) 获得 FDA 批准，用于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物，代表了 ADC 技术在实体瘤治疗领域的重要进展。T-DM1 将曲妥珠单抗与细胞毒性药物 DM1 通过不可裂解连接子偶联，在保留抗体靶向性的同时提高了药物的稳定性和疗效。 2017 年，Mylotarg 经过重新评估和剂量调整后再次获得 FDA批准，这次获批的剂量低于最初批准的剂量，安全性得到了改善。同年，辉瑞 (Pfizer) 的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin) 获批，用于治疗复发或难治性 CD22 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。2.4 第三代 ADC 技术的革新（2020 年至今） 2020 年至今，ADC 技术进入了第三代发展阶段，聚焦于定点偶联技术、抗体人源化及新型载荷开。2019 年 12 月，阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 联合开发的 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 获得 FDA 批准，用于治疗 HER2 阳性转移性胃癌，这标志着第三代 ADC 技术的临床应用。Enhertu 采用了新型拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，并使用可裂解的四肽连接子，展现出更强的抗肿瘤活性和 "旁观者效应"，即使在 HER2 低表达的肿瘤细胞中也能发挥作用。 2020 年，Gilead 的 Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) 获得 FDA 批准，用于治疗转移性三阴性乳腺癌，成为全球首个获批的 TROP2 靶向 ADC。Trodelvy 将抗 TROP2 抗体与 SN-38 (伊立替康的活性代谢物) 通过可裂解连接子偶联，在多种实体瘤中显示出显著疗效。 2022 年，FDA 批准了 Elahere (mirvetuximab soravtansine)，这是首个获批的叶酸受体 α(FRα) 靶向 ADC，用于治疗 FRα 阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌。同年，FDA 还批准了 Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl)，这是一种 CD19 靶向 ADC，使用吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体作为细胞毒性载荷，能够形成 DNA 交联，在弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗中显示出显著疗效。 2023 年，FDA 批准了 Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)，这是一种组织因子 (TF) 靶向 ADC，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。同年，FDA 还批准了 Enhertu 的一项突破性适应症，使其成为首个获得组织学不可知论 (histology-agnostic) 批准的 ADC，用于治疗 HER2 阳性实体瘤。2.5 2024-2025 年 ADC 领域的最新进展 2024-2025 年是 ADC 领域的丰收期，多款创新 ADC 药物获得批准或即将获批。2024 年 4 月，Enhertu 再次获得 FDA 批准，成为首个肿瘤不可知论 HER2 导向疗法，用于治疗先前治疗过的转移性 HER2 阳性实体瘤患者。 2025 年 1 月，阿斯利康与第一三共联合开发的 Datroway (datopotamab deruxtecan) 获得 FDA 批准，用于治疗不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，这些患者先前接受过内分泌治疗和化疗。Datroway 是一种靶向 TROP2 的 ADC，使用拓扑异构酶 I 抑制剂作为载荷，代表了 TROP2 靶向治疗的新进展。 2025 年 1 月，Enhertu 再次获得 FDA 批准，成为首个针对 HER2 低表达或 HER2 超低表达转移性乳腺癌的 HER2 导向疗法，进一步扩大了其在乳腺癌治疗领域的应用范围。 2025 年 5 月，艾伯维 (AbbVie) 的 Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) 获得 FDA 加速批准，用于治疗先前接受过系统性治疗的局部晚期或转移性、高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC) 成年患者，成为全球首款 c-Met 靶向 ADC 药物。截至 2025 年 6 月，全球已有 15 款 ADC 药物获得 FDA 批准，包括 Kadcyla、Adcetris、Besponsa、Mylotarg、Lumoxiti (已退市)、Polivy、Padcev、Trodelvy、Enhertu、Blenrep (已退市)、Zynlonta、Tivdak、Elahere、Datroway 和 Emrelis。这些药物覆盖了多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤适应症，展示了 ADC 技术的广泛应用前景。三、抗体偶联药物的发展趋势3.1 技术层面的发展趋势3.1.1 连接子技术的创新连接子是 ADC 的关键组成部分，直接影响药物的稳定性、靶向性和疗效。近年来，连接子技术取得了显著进展，从早期的简单连接子发展到多种智能响应型连接子。在过去几年中，多种新型连接子被开发出来，包括组织蛋白酶可裂解连接子、酸可裂解连接子、GSH 可裂解连接子、Fe (II) 可裂解连接子、新型酶可裂解连接子、光响应可裂解连接子和生物正交可裂解连接子等。其中，组织蛋白酶、GSH 和酸可裂解连接子已得到充分研究并应用于获批的 ADC 药物中。例如，Adcetris 使用组织蛋白酶 B 可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸连接子，在肿瘤细胞溶酶体的酸性环境中被组织蛋白酶 B 切割，释放细胞毒性药物(13)。未来，随着对肿瘤微环境理解的深入，更多具有肿瘤特异性响应特性的连接子将被开发出来，进一步提高 ADC 的靶向性和安全性。3.1.2 细胞毒性载荷的多样化细胞毒性载荷是 ADC 发挥抗肿瘤作用的核心成分，其选择直接影响 ADC 的疗效和安全性。近年来，细胞毒性载荷呈现多样化发展趋势，从传统的微管蛋白抑制剂 (如 MMAE、DM1) 和 DNA 损伤剂 (如卡奇霉素) 扩展到多种新型作用机制的药物。拓扑异构酶 I 抑制剂 (如 DXd、SN-38) 已成为当前最热门的载荷类型之一，Enhertu和 Trodelvy 分别使用 DXd 和 SN-38 作为载荷，在多种实体瘤中显示出显著疗效。此外，DNA 交联剂 (如 PBD 二聚体、CBI-PDD) 也引起了广泛关注，这类载荷能够在 DNA 小沟中形成序列选择性的 G-A 交联，具有高效的抗肿瘤活性。最新研究还报道了一类环丙烷苯并吲哚 - 吡啶并苯并二氮杂卓 (CBI-PDD) DNA 交联载荷，如 FGX 8-46，能够在低皮摩尔浓度下对多种人类肿瘤细胞系产生细胞毒性。当与西妥昔单抗偶联时，在 1 mg/kg 的剂量下即可在相关人肿瘤异种移植小鼠模型中产生显著的抗肿瘤活性，且在高达 45 mg/kg 的剂量下显示出意外的高耐受性。此外，研究人员还在探索改变载荷作用机制以提高 ADC 的治疗指数。例如，从 DNA 交联剂转变为 DNA 烷基化剂可以改善 ADC 的耐受性，同时保持相似的体外效力，但提高旁观者杀伤和体内疗效。3.1.3 定点偶联技术的发展定点偶联技术是第三代 ADC 的重要特征，能够提高 ADC 的均一性、稳定性和药代动力学特性。传统的随机偶联方法 (如赖氨酸或半胱氨酸随机偶联) 会产生异质性产物，导致药物抗体比 (DAR) 不一致，影响药物的稳定性和安全性。近年来，多种定点偶联技术被开发出来，包括引入非天然氨基酸、利用糖基化位点、基于半胱氨酸工程和基于酶促反应的定点偶联等。这些方法能够将细胞毒性药物或化疗药物偶联到抗体分子中精确定义的位点，包括半胱氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸、短肽标签和聚糖等。由定点偶联技术产生的 ADC 显示出高均一性、提高的治疗指数和强大的体外和体内抗肿瘤活性。此外，这些下一代技术的应用已扩展到细胞毒素偶联 ADC 之外，用于生成多种不同的免疫偶联物，包括双特异性Fab 或小分子 - 抗体偶联物、免疫抑制抗体和抗体 - 抗生素偶联物等。3.1.4 双特异性 ADC 和新型偶联形式双特异性 ADC 是 ADC 领域的新兴趋势，结合了双特异性抗体和 ADC 的优势，能够同时靶向两个不同的抗原或同一抗原的两个不同表位，提高靶向性和疗效。目前，全球尚无获批的双特异性 ADC，大多数双特异性 ADC 处于早期临床开发阶段。临床上最先进的双特异性 ADC 包括 JSKN-003 (HER2 双表位) 和 BL-B01D1 (EGFR×HER3)，前者在中国处于 3 期临床阶段，后者在美国处于早期临床开发阶段。未来，这些双特异性 ADC 是否能提供相对于单特异性 ADC 的显著优势值得关注。此外，其他创新的 ADC 形式也在不断涌现，包括双毒素 ADC、多肽 - 药物偶联物 (PDC)、双特异性 T 细胞引导 ADC (TCE-ADC) 以及非内吞型 ADC 等。这些新机制产品正逐渐拓宽人们对 ADC 疗法的认知边界。在双毒素 ADC 领域，多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞和亲和力生物等中国企业已纷纷入局。多禧生物凭借自主研发的精准配比 Linker 技术，致力于优化实体瘤协同杀伤效果。康弘药业的双毒素 ADC 新药 KH815 已成为全球首个进入临床阶段的此类产品。3.2 市场层面的发展趋势3.2.1 市场规模快速增长 ADC 市场正呈现快速增长态势。根据市场研究数据，全球抗体偶联药物市场预计将从 2024 年的 123.6 亿美元增长到 2034 年的 299 亿美元，年复合增长率 (CAGR) 达 9.23%。另一份报告预测，2025 年全球 ADC 市场规模将达到 177.6 亿美元，到 2032 年将增长至 701 亿美元，2025-2032 年的 CAGR 为 14.2%。不同地区的市场增长也存在差异。北美地区目前占据全球 ADC 市场的最大份额，这得益于美国和加拿大拥有大量成熟的 ADC 公司和研究机构、大量正在进行的研究以及全球医疗保健行业的整体增长。亚太地区预计将成为 2025-2035 年增长最快的地区。市场增长的主要驱动因素包括癌症发病率上升、对安全有效的药物需求增加、研发投入增加以及技术进步等。此外，ADC 药物的不断获批和适应症扩展也推动了市场增长。3.2.2 企业并购与合作加速随着 ADC 领域的竞争加剧，企业间的并购与合作日益频繁。2023 年 3 月，辉瑞 (Pfizer) 宣布以约 430 亿美元收购 Seagen，这是 ADC 领域迄今为止最大的并购交易，显著增强了辉瑞在 ADC 领域的实力。除了大型并购，企业间的战略合作也日益增多。阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 关于 Enhertu 的合作是 ADC 领域最成功的合作案例之一，双方共同开发和商业化这款HER2 靶向 ADC，已在多个国家获得批准。 2024 年，罗氏 (Roche) 与礼来 (Eli Lilly) 达成合作协议，共同开发和商业化罗氏的 CD20 靶向 ADC 药物，进一步扩大了罗氏在血液肿瘤领域的布局。中国企业也积极参与全球 ADC 合作。2024 年 1 月，宜联生物将其下一代 c-MET ADC 候选产品 YL211 的全球权益授予罗氏，获得 5000 万美元首付款 + 近 10 亿美元潜在里程碑及销售分成。同年 4 月，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。3.2.3 中国 ADC 企业的国际化步伐加快中国 ADC 企业正积极推进国际化战略，通过自主研发和对外授权等方式参与全球竞争。截至 2025 年，中国 ADC 企业已通过多笔高额 BD (Business Development) 交易，将管线推至国际舞台中央，成为全球新药研发版图上的新势力。 2021 年，荣昌生物将其 HER2 靶向 ADC 维迪西妥单抗的海外权益授权给 Seagen，获得 2 亿美元首付款和总额 26 亿美元的潜在里程碑付款，成为中国 ADC 领域最成功的出海案例之一。在 2025 年美国癌症研究协会年会 (AACR) 上，接近 100 款来自中国的 ADC 药物集中亮相，占本次大会展示的 ADC 药物总数约 1/3。这些中国企业不仅在 HER2、TROP2、CLDN18.2 等 "经典" 靶点上有布局，还积极探索 CDH17、DLL3、uPARAP、TIGB4、CEACAM5、GPC3 等创新靶点。中国《"十四五" 生物医药产业发展规划》明确支持 ADC 研发，国家药品监督管理局 (NMPA) 加速审批流程，2024 年国产 ADC 临床试验数量占全球 60%。这些政策支持为中国 ADC 企业的国际化发展提供了有力保障。3.3 临床应用层面的发展趋势3.3.1 适应症从血液肿瘤向实体瘤扩展 ADC 药物的临床应用最初主要集中在血液系统恶性肿瘤，如 Mylotarg 用于急性髓系白血病，Adcetris 用于霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤，Besponsa 用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病等。随着技术的进步，ADC 的应用已逐渐扩展到多种实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、胃癌、卵巢癌等。 Enhertu 在 HER2 低表达乳腺癌中的成功是 ADC 扩展至实体瘤的重要里程碑。2025 年 1 月，FDA 批准 Enhertu 用于治疗不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 低表达 (IHC 1 + 或 IHC 2+/ISH-) 或 HER2 超低 (带有膜染色的 IHC 0) 表达的乳腺癌成年患者，这些患者需通过FDA 批准的检测方法确定疾病状态，并接受过至少一线内分泌疗法治疗转移性癌症，并发生疾病进展。此外，Datroway 的获批进一步扩大了 ADC 在实体瘤中的应用。2025 年 1 月，FDA 批准 Datroway 用于治疗无法切除或转移性激素受体阳性、HER2阴性的成年乳腺癌患者，这些患者曾接受过内分泌疗法和化疗。3.3.2 向早期治疗线数前移随着 ADC 药物在晚期癌症中显示出显著疗效，研究人员正积极探索将 ADC 应用于更早治疗线数的可能性。传统上，ADC 主要用于晚期或难治性癌症患者，但最新的临床研究表明，ADC 在早期癌症治疗中也具有巨大潜力。 2022 年 11 月，FDA 批准 Adcetris 与化疗联合用于治疗 2 岁及以上儿童和青少年患者的未治疗的高危经典霍奇金淋巴瘤，这是 Adcetris 首次获得儿科适应症批准(7)。该批准基于儿童肿瘤学组 (COG) 进行的 3 期研究 (AHOD 1331) 的数据，显示接受 Adcetris 联合标准化疗 AVE-PC (阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺) 的患者与接受标准护理化疗 ABVE-PC (阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺) 的患者相比，无事件生存期 (EFS) 显著改善。此外，多项研究正在探索将 ADC 与免疫检查点抑制剂联合用于早期癌症治疗的可能性。例如，一项研究正在评估 Enhertu 与帕博利珠单抗(pembrolizumab) 联合用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，初步结果显示出令人鼓舞的病理完全缓解 (pCR) 率。3.3.3 联合治疗策略的发展联合治疗是提高 ADC 疗效的重要策略，目前已有多种联合治疗方案正在临床研究中。ADC 可以与化疗、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式联合，发挥协同作用。 2025 年 2 月，FDA 批准 Adcetris 与来那度胺和利妥昔单抗产品联合用于治疗成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括非特指性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、惰性淋巴瘤引起的 DLBCL 或高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL)，这些患者在接受两线或多线系统治疗后不适合自体造血干细胞移植 (auto-HSCT) 或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。在实体瘤领域，多项研究正在探索 ADC 与免疫检查点抑制剂的联合应用。例如，一项研究正在评估 Enhertu 与帕博利珠单抗联合用于 HER2 阳性胃癌的一线治疗，初步结果显示出较高的客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR)。此外，ADC 与其他靶向药物的联合也显示出潜力。2025 年 4 月，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。3.3.4 生物标志物指导的精准治疗随着对肿瘤生物学理解的深入，生物标志物指导的精准治疗已成为 ADC 临床应用的重要趋势。通过检测特定的生物标志物，可以更准确地预测患者对 ADC 治疗的反应，实现个体化治疗。截至 2022 年 12 月 31 日，93.97%(405/431) 的 ADC 临床试验探索了生物标志物与疗效之间的相关性。这些生物标志物包括肿瘤相关抗原的表达水平、基因突变状态、微环境特征等。例如，Enhertu 的成功很大程度上依赖于 HER2 表达水平的精确检测。2025 年 1 月，FDA 批准 Enhertu 用于治疗 HER2 低表达或 HER2 超低表达的乳腺癌患者，这一批准基于 FDA 批准的检测方法，能够准确识别这些患者群体。同样，Emrelis 的获批也依赖于 c-Met 蛋白过表达的检测。2025 年 5 月，FDA 加速批准 Emrelis 用于治疗高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌患者，这一适应症是基于一种 FDA 批准的检测方法确定的。未来，随着液体活检、数字病理学等技术的发展，生物标志物检测将更加精准和便捷，进一步推动 ADC 的精准治疗应用。四、国内外医药公司 ADC 靶点布局分析4.1 HER2 靶点布局 HER2 是 ADC 领域最成功的靶点之一，目前已有多款 HER2 靶向 ADC 获得批准，包括 Kadcyla、Enhertu 等。罗氏 (Roche) 是 HER2 靶向 ADC 领域的领导者，其 Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) 于 2013 年获批，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。Kadcyla 将曲妥珠单抗与 DM1 通过不可裂解连接子偶联，在 HER2 阳性乳腺癌的多个治疗线数中显示出显著疗效。阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan) 是新一代 HER2 靶向 ADC，于 2019 年获批用于治疗 HER2 阳性胃癌，随后又扩展至 HER2 阳性乳腺癌和 HER2 阳性实体瘤。Enhertu 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，通过可裂解连接子偶联，具有更强的抗肿瘤活性和旁观者效应。国内企业在 HER2 靶向 ADC 领域也有积极布局。恒瑞医药自主研发的SHR-A1811 是一种 HER2 靶向 ADC，已进入临床阶段。荣昌生物的维迪西妥单抗是国内首个获批的 HER2 靶向 ADC，于 2021 年获批用于治疗 HER2 阳性胃癌和尿路上皮癌，并已授权给 Seagen 进行全球开发和商业化。此外，百济神州、浙江医药等企业也在 HER2 靶向 ADC 领域有布局。随着 Enhertu 在 HER2 低表达乳腺癌中的成功，未来 HER2 靶向 ADC 的应用范围将进一步扩大，竞争也将更加激烈。4.2 TROP2 靶点布局 TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌等，是 ADC 领域的重要靶点之一。吉利德 (Gilead) 的 Trodelvy (sacituzumab govitecan) 是首个获批的 TROP2 靶向 ADC，于 2020 年获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌，随后扩展至 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌(17)。Trodelvy 将抗 TROP2 抗体与 SN-38 通过可裂解连接子偶联，在多种实体瘤中显示出显著疗效。阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Datroway (datopotamab deruxtecan) 是另一种 TROP2 靶向 ADC，于 2025 年 1 月获批用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌。Datroway 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，与 Trodelvy 相比具有不同的作用机制和潜在优势。国内企业在 TROP2 靶向 ADC 领域也有积极布局。科伦博泰的芦康沙妥珠单抗(SKB264) 是国产首个 TROP2 ADC，适应症覆盖三阴性乳腺癌及肺癌。君实生物等企业也布局了 TROP2 ADC 产品。根据慧博智能投研报告，国产 ADC 新药靶点相对集中，其中 TROP2 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 76.5%，显示出国内企业在这一靶点上的高度关注和积极布局。4.3 Claudin 18.2 靶点布局 Claudin 18.2 是一种胃特异性膜蛋白，在胃癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，是 ADC 领域的新兴靶点。安斯泰来 (Astellas) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Zolbetuximab 是一种 Claudin 18.2 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。国内企业在 Claudin 18.2 靶向 ADC 领域有积极布局。康诺亚 / 美雅珂的 CMG901 于 2020 年 12 月启动 Ⅰ 期临床，用于治疗无标准治疗的晚期实体瘤。此外，恒瑞医药、百济神州等企业也在 Claudin 18.2 靶向 ADC 领域有布局。根据慧博智能投研报告，Claudin 18.2 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 85.7%，显示出国内企业在这一靶点上的高度集中和积极布局。4.4 CD30 靶点布局 CD30 是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，在霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中高表达，是 ADC 领域的经典靶点。西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 与武田制药 (Takeda) 合作开发的 Adcetris (brentuximab vedotin) 是首个获批的 CD30 靶向 ADC，于 2011 年获批，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris 使用 MMAE 作为载荷，通过可裂解连接子偶联，在血液系统恶性肿瘤中显示出显著疗效。国内企业也在 CD30 靶向 ADC 领域有布局。复旦张江的抗 CD30 抗体偶联 DM1 (F0002) 项目因其在治疗经典霍奇金淋巴瘤患者中显示出良好的安全性耐受和明确的抗肿瘤疗效而入选 2024 年美国血液学会年会 (ASH) 披露。研究表明，抗 CD30 抗体偶联 DM1 在经典霍奇金淋巴瘤的受试者中安全性耐受良好，且对既往接受过 PD-1/PD-L1 免疫治疗的受试者亦显示出抗肿瘤疗效。此外，国内还有其他企业在 CD30 靶向 ADC 领域有布局，如齐鲁制药与 Sesen Bio 达成独家授权协议，获得 Vicineum 在大中华区的独家开发和商业化权益。4.5 CD22 靶点布局 CD22 是一种 B 细胞特异性膜蛋白，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 等血液系统恶性肿瘤中高表达，是 ADC 领域的重要靶点。辉瑞 (Pfizer) 的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin) 是首个获批的 CD22 靶向 ADC，于 2017 年获批，用于治疗复发或难治性 CD22 阳性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。Besponsa 将抗 CD22 抗体与卡奇霉素通过连接子偶联，在 B 细胞急性淋巴细胞白血病中显示出显著疗效。 ADC Therapeutics 的 ADCT-602 是一种 CD22 靶向 ADC，由结合 CD22 的单克隆抗体与 PBD 二聚体毒素偶联而成。一旦与 CD22 表达细胞结合，ADCT-602 被内化进入细胞，在细胞内酶释放 PBD 基弹头。CD22 是一个有吸引力且经过临床验证的 ADC 靶点，在大多数恶性 B 细胞上高度表达，包括 90% 以上的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者。 Catalent 宣布 Triphase Accelerator Corporation 将获得其专有 CD22-4AP 抗体 - 药物偶联物 (ADC) 的全球权利，该 ADC 由 Catalent 的全资子公司 Redwood Bioscience 使用其 SMARTag™技术平台开发。国内企业也在 CD22 靶向 ADC 领域有布局，但公开信息较少。根据 LARVOL Sigma 数据库，国内企业 Sinomab 在 CD22 抑制领域有布局。4.6 CD79b 靶点布局 CD79b 是 B 细胞受体的组成部分，在 B 细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中广泛表达，是 ADC 领域的新兴靶点。罗氏 (Roche) 的 Polivy (polatuzumab vedotin) 是首个获批的 CD79b 靶向 ADC，于 2019 年获批，用于治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。Polivy 将抗 CD79b 抗体与 MMAE 通过连接子偶联，在弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗中显示出显著疗效。恒瑞医药自主研发的 SHR-A1912 是一种 CD79b 靶向 ADC，已获得中国国家药监局 (NMPA) 和美国 FDA 批准开展临床试验。2025 年 4 月，恒瑞医药启动了 SHR-A1912 的国内 Ⅲ 期临床研究，以评估 SHR-A1912 联合利妥昔单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂 (R-GemOx) 对比 R-GemOx 在复发 / 难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者中的有效性和安全性。此外，恒瑞医药还布局了替康类毒素 ADC 平台，主要靶点包括 HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b、HER3、Nectin-4、c-MET 等。4.7 BCMA 靶点布局 BCMA (B 细胞成熟抗原) 是一种在多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的蛋白，是ADC 领域的重要靶点。葛兰素史克 (GSK) 的 Blenrep (belantamab mafodotin) 是首个获批的 BCMA 靶向 ADC，于 2020 年 8 月获得 FDA 加速批准，用于五线及以后治疗复发难治性多发性骨髓瘤。Blenrep 采用非裂解 linker 偶联 auristatin F 毒素，Linker 从 Seagen 授权引进。然而，由于安全性问题，Blenrep 于 2022 年 11 月被 FDA 撤回批准。 2023 年 11 月，葛兰素史克宣布 BCMA ADC 新药 Blenrep 二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的三期临床 DREAMM-7 获得成功，相比于 CD38 抗体对照组，PFS 和 OS 显著改善。2024 年 12 月 7 日，葛兰素史克注射用玛贝兰妥单抗 (即 Blenrep) 的上市申请获得 NMPA 受理。华东医药与德国 Heidelberg Pharma 合作开发的 HDP-101 (HDM2027) 是一种 BCMA 靶向 ADC，于 2024 年 10 月获得 NMPA 批准开展临床试验，拟用于治疗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 阳性克隆性血液学疾病 (如复发 / 难治性多发性骨髓瘤)。此外，强生 (Johnson & Johnson) 和 Genmab 合作开发的 Teclistamab 是一种 BCMA×CD3 双特异性抗体，于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗末线复发难治的多发性骨髓瘤患者。Teclistamab 对经过重度治疗且进展的患者展现出 ORR 63%、33% sCR 的有效性，而且安全性 (CRS 和神经毒性发生率) 都显著优于 CAR-T，加上简单的皮下注射给药方式比需要抽取再输注明显更加方便。4.8 EGFR 靶点布局 EGFR (表皮生长因子受体) 在多种实体瘤中高表达，包括非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等，是 ADC 领域的重要靶点。乐普生物的 MRG003 是一种 EGFR 靶向 ADC，目前已在国内上市审核阶段，并被纳入优先审评，有望成为全球首款获批上市的 EGFR ADC。石药集团的 CPO301 是另一种 EGFR 靶向 ADC，进度仅次于乐普生物，于 2024 年 8 月在国内启动一项 Ib/III 期临床，与奥希替尼联合用于 EGFR 突变晚期 NSCLC，有望克服奥希替尼耐药问题，这一适应症已被 FDA 授予快速通道资格。百利天恒在 EGFR ADC 领域有独特布局，其 BL-B01D1 是一种 EGFR×HER3 双抗 ADC，已进入 III 期临床阶段。2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 签订全球合作协议，首付款 8 亿美元，潜在总金额 84 亿美元，是 ADC 资产交易历史最高值。此外，正大天晴在 EGFR/c-Met 靶点领域布局了三款产品，包括已经进入 Ⅰ 期临床阶段的 TQB2922 (EGFR/c-Met双抗) 和 TQB3002 (四代 EGFR 抑制剂)，以及处于 Ⅲ 期临床阶段的 FHND9041 (三代 EGFR 抑制剂)。根据慧博智能投研报告，EGFR 靶点的国内 ADC 候选药物数量占全球管线数量的 30.8%，显示出国内企业在这一靶点上的积极布局。4.9 c-Met 靶点布局 c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中异常激活，包括非小细胞肺癌、肝癌等，是 ADC 领域的新兴靶点。艾伯维 (AbbVie) 的 Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) 是首个获批的 c-Met 靶向 ADC，于 2025 年 5 月获得 FDA 加速批准，用于治疗高 c-Met 蛋白过表达的非鳞状非小细胞肺癌患者。Emrelis 的获批使其成为全球首款 c-Met 靶向 ADC 药物，也是首个专门针对 c-Met 高表达 NSCLC 患者的 first-in-class 疗法。国内企业也在 c-Met 靶向 ADC 领域有布局。宜联生物将其下一代 c-MET ADC 候选产品 YL211 全球权益授予罗氏，获得 5000 万美元首付款 + 近 10 亿美元潜在里程碑及销售分成。恒瑞医药也在 c-Met 靶向 ADC 领域有布局。此外，正大天晴在 EGFR/c-Met 靶点领域布局了三款产品，包括已经进入 Ⅰ 期临床阶段的 TQB2922 (EGFR/c-Met双抗) 和 TQB3002 (四代 EGFR 抑制剂)，以及处于 Ⅲ 期临床阶段的 FHND9041 (三代 EGFR 抑制剂)。4.10 HER3 靶点布局 HER3 是 HER 家族成员之一，在多种实体瘤中表达，与肿瘤的发生发展密切相关，是 ADC 领域的新兴靶点。阿斯利康 (AstraZeneca) 与第一三共 (Daiichi Sankyo) 合作开发的 Patritumab deruxtecan 是一种 HER3 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。Patritumab deruxtecan 使用拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为载荷，有望在多种 HER3 表达的实体瘤中显示出疗效。国内企业在 HER3 靶向 ADC 领域有积极布局。宜联生物、豪森 / 翰森制药、百利天恒、康宁杰瑞、偌妥生物、启德医药、恒瑞医药 / 盛迪亚、中国生物上海生物制品研究、映恩生物、信达生物、普米斯、普众发现医药、百奥赛图 / 多玛医药 / 思道医药、英诺迈博生物、武汉友芝友等企业都在开发 HER3 靶向抗体或 ADC。 2025 年 6 月，Duality Bio 在 2025 年 ASCO 年会上公布了其 HER3 ADC 候选药物 DB-1310 的初步数据。此外，映恩生物与阿斯利康达成合作，共同研发由映恩生物自主研发的 HER3 靶向 ADC 新药 DB-1310 与阿斯利康自主研发的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼联合疗法的 Ⅰ/Ⅱ 期临床探索研究。4.11 CDH17 靶点布局 CDH17 (钙粘蛋白 17) 又称肝肠钙粘蛋白，是一类非经典钙粘蛋白，主要在肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人肝脏、食管及胃粘膜中几乎不表达。研究显示，CDH17 在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中表达水平较高，且与患者的预后和疗效具有密切关系。 2025 年美国癌症研究协会年会 (AACR) 上，CDH17 作为新兴靶点引起了高度关注(57)。多家中国药企如先声药业、宜联生物和橙帆医药等已在 CDH17 ADC 上进行布局。先声药业的 CDH17 ADC 项目在 2025 年 AACR 年会上展示了其全球 FIC 潜力。宜联生物也在 CDH17 ADC 领域有布局。 CDH17 作为一个新兴靶点，其 ADC 药物的开发仍处于早期阶段，未来有望成为消化系统肿瘤治疗的重要突破点。4.12 DLL3 靶点布局 DLL3 (Delta-like ligand 3) 是一种 Notch 信号通路配体，在小细胞肺癌和某些神经内分泌肿瘤中高表达，是 ADC 领域的新兴靶点。罗氏 (Roche) 的 RO7497868 是一种 DLL3 靶向 ADC，目前处于临床开发阶段。2023 年，靶向 DLL3 的双特异性抗体 Tarlatamab 在日本获批，进一步增强了研究者对该靶点的信心。信达生物的 IBI3009 定位为潜在同类最佳和开发进度领先的靶向 DLL3 ADC 之一，已在澳大利亚、中国和美国获得IND 批准，并于 2024 年 12 月完成 I 期临床研究首例患者给药。公开信息披露，信达生物已有多款 ADC 新药进入临床阶段，除了 DLL3，还覆盖 HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3 等多个靶点。此外，乐普生物、LaNova Medicines 和 Tavotek Biotherapeutics 等公司也在积极布局 CDH17 靶向 ADC。4.13 B7-H3 靶点布局 B7-H3 (CD276) 是一种免疫检查点蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌等，是 ADC 领域的新兴靶点。国内企业在 B7-H3 靶向 ADC 领域有积极布局。Mabwell 的 B7-H3 靶向 ADC 7MW3711 于 2024 年 2 月获得 FDA 批准开展临床试验，用于治疗晚期恶性实体瘤。该产品由 Mabwell 的下一代抗体 - 药物偶联平台 IDDCTM 开发，其临床试验已在中国启动。信达生物也在 B7-H3 靶向 ADC 领域有布局，其 ADC 新药覆盖 HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3 等多个靶点。此外，葛兰素史克 (GSK) 与翰森制药达成合作协议，获得了针对 B7-H3 ADC 药物在全球开发和商业化的独家许可权。这表明国际巨头也开始关注 B7-H3 这一新兴靶点。 Innate Pharma 宣布美国 FDA 已批准其研究性新药 (IND) 申请，启动 IPH 4502 的 1 期临床研究，这是一种靶向 Nectin-4 的新型差异化拓扑异构酶 I 抑制剂抗体药物偶联物 (ADC)，用于实体瘤治疗。Innate 预计将在未来几个月内启动 1 期研究。4.14 其他靶点布局除了上述主要靶点外，ADC 领域还有多种其他靶点正在开发中，包括 Nectin-4、FRα、CD19、CD20、CD33、CD47 等。 Nectin-4 是一种细胞粘附分子，在多种实体瘤中表达，尤其是尿路上皮癌。西雅图遗传学公司 (Seattle Genetics) 的 Padcev (enfortumab vedotin) 是首个获批的 Nectin-4 靶向 ADC，于 2019 年获批，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。 FRα(叶酸受体 α) 在卵巢癌、肺癌等多种实体瘤中高表达。ImmunoGen 的 Elahere (mirvetuximab soravtansine) 是首个获批的 FRα 靶向 ADC，于 2022 年获批，用于治疗 FRα 阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌。 CD19 是 B 细胞表面的标志物，在 B 细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中表达。ADC Therapeutics 的 Zynlonta (loncastuximab tesirine) 是一种 CD19 靶向 ADC，于 2021 年获批，用于治疗复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 CD20 是 B 细胞表面的另一种标志物，在 B 细胞淋巴瘤中广泛表达。虽然目前尚无获批的 CD20 靶向 ADC，但 ADC Therapeutics 的 EDC9 是一种 CD20 靶向 ADC，基于临床前 DLBCL 肿瘤模型，EDC9 具有剂量依赖性抗肿瘤活性，超过利妥昔单抗。 CD33 是一种髓系细胞表面抗原，在急性髓系白血病中表达。辉瑞 (Pfizer) 的 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 是首个获批的 CD33 靶向 ADC，于 2000 年首次获批，后因安全性问题撤市，2017 年重新获批。 CD47 是一种广泛表达的细胞表面蛋白，与肿瘤免疫逃逸有关。目前有多种 CD47 靶向 ADC 处于临床前或早期临床阶段，探索其在多种实体瘤中的应用。五、结论与展望5.1 ADC 领域的主要成就与挑战抗体偶联药物 (ADC) 作为肿瘤治疗领域的重要创新，已取得了显著成就。从 1913 年 Paul Ehrlich 提出 "神奇子弹" 的概念，到 2000 年首个 ADC 药物 Mylotarg 获批，再到 2025 年多款新一代 ADC 药物的广泛应用，ADC 技术经历了从概念到临床的漫长探索，现已成为肿瘤治疗的重要支柱。截至 2025 年，全球已有 15 款 ADC 药物获得 FDA 批准，覆盖多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤适应症。这些药物在提高治疗疗效、减少毒副作用、改善患者生活质量等方面展现出显著优势，为癌症患者提供了新的治疗选择。然而，ADC 领域仍面临多项挑战。首先，ADC 的设计和开发涉及多个复杂环节，包括抗体选择、连接子设计、载荷优化和偶联技术等，任何一个环节的不足都可能影响药物的安全性和有效性。其次，ADC 的生产成本高昂，价格昂贵，限制了其在一些地区的可及性。此外，ADC 治疗可能引发免疫原性反应，导致药物疗效降低或安全性问题。5.2 ADC 技术的未来发展方向未来，ADC 技术将继续朝着提高靶向性、增强疗效、降低毒性的方向发展。在技术层面，定点偶联技术、新型连接子和细胞毒性载荷的开发将进一步优化 ADC 的性能。双特异性 ADC、双毒素 ADC 等新型 ADC 形式的发展将拓展 ADC 的应用范围和治疗潜力。在临床应用层面，ADC 将向早期治疗线数前移，从晚期难治性癌症向早期癌症治疗扩展。生物标志物指导的精准治疗将成为主流，通过精确筛选患者群体，提高治疗响应率和生存率。联合治疗策略将进一步发展，ADC 与免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式的联合应用将为癌症患者提供更全面、更有效的治疗选择。在市场层面，ADC 市场将继续保持快速增长，预计到 2034 年全球 ADC 市场规模将达到 299 亿美元。企业间的并购与合作将进一步加速，形成更强大的研发和商业化联盟。中国 ADC 企业的国际化步伐将加快，通过自主研发和对外授权等方式参与全球竞争。5.3 ADC 领域的机遇与前景 ADC 领域面临着广阔的机遇和前景。随着对肿瘤生物学理解的深入，新的肿瘤相关抗原将被发现，为 ADC 提供更多的靶点选择。随着技术的进步，ADC 的设计和生产将更加高效和可控，降低成本，提高可及性。 ADC 的应用范围将进一步扩大，从目前的血液系统恶性肿瘤和实体瘤向其他疾病领域扩展，如自身免疫性疾病和感染性疾病等。此外，ADC 技术还可与其他新兴技术如人工智能、基因编辑等结合，进一步提高药物的研发效率和治疗效果。未来 5-10 年，ADC 领域将迎来更多创新和突破。预计到 2029 年，首个双特异性 ADC 将获得商业批准。更多新型载荷、连接子和偶联技术将应用于临床，提高 ADC 的治疗指数。ADC 与其他治疗方式的联合应用将成为标准治疗模式，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。总之，抗体偶联药物作为肿瘤治疗领域的重要创新，已取得了显著成就，并展现出广阔的发展前景。随着技术的不断进步和临床经验的积累，ADC 将在癌症治疗中发挥越来越重要的作用，为更多癌症患者带来希望。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。近期会议推荐点击热门课题（点击会议名称查看文件）【11月20-22日】青岛 2025 生物制造中试平台建设与运营管理及发酵中试放大关键技术专题研讨班线上直播【11月29-30日线上】2025 版《中国药典》抗体药物偶联物（ADC）质量标准深度解读线上【12.月13-14日】、特医食品质控实验室体系建立与合规运行及常见缺陷分析专场培训班”的通知【12月25-27日】济南第三届改善高尿酸功能原配料挖掘、产品创新与功效评价技术研讨会”的通知北京大学继续教育学院开课啦【营养健康指导证书】【国际营养师.公共营养师证书办理】就业前景好！国际营养师·公共营养师岗位能力培训报名来啦！特别是这些人记得看！关注公众号加微信了解更多内容感谢帮忙转发商务合作：13810405524（微信）

抗体药物偶联物

2025-11-13

·小白学药

深度解析 ADC 制剂开发：从技术核心到未来方向，如何破解 “生物导弹” 的稳定性与疗效难题?!

点击关注小白学药深度解析 ADC 制剂开发：从技术核心到未来方向，如何破解 “生物导弹” 的稳定性与疗效难题?! 本文基于最新学术研究，系统解析 ADC 制剂开发的核心逻辑、技术焦点与未来趋势。一、ADC 制剂开发的核心目标：稳定性、安全性与可及性 ADC 制剂开发的终极目标是将实验室有效的生物药转化为临床可用的商业化产品，其核心要求可概括为三点：首先是稳定性保障，需维持抗体、连接子、载荷各自的结构完整及三者的连接稳定，避免提前释放细胞毒性载荷引发毒副作用；其次是安全性控制，通过优化制剂配方减少聚集、降解等杂质产生，降低免疫原性风险；最后是临床可及性，在保证药效的前提下，优化剂型与给药方式，提升患者用药便利性。与传统单克隆抗体相比，ADC 的制剂开发难度显著增加。一方面，连接子与载荷的引入改变了抗体的理化性质，导致其胶体稳定性和构象稳定性下降；另一方面，载荷的疏水性、连接子的化学敏感性等特性，使得 ADC 更容易发生聚集、载荷脱落、氧化等降解反应。数据显示，16 款获批 ADC 中 14 款采用冻干剂型，仅 2 款为液体制剂，足以说明稳定性挑战对剂型选择的决定性影响。二、ADC 制剂开发的关键焦点：从候选药物到商业化产品的全流程把控（一）可开发性评估：早期筛选奠定成功基础可开发性评估是 ADC 制剂开发的起点，核心是全面评估候选药物的理化特性与临床适配性。这一阶段需要重点考察两方面：抗体相关特性（结构均一性、热稳定性、溶解性、靶向特异性）与连接子 - 载荷的理化性质（疏水性、代谢稳定性、膜穿透性）。通过高通量筛选技术，可在早期阶段对多个候选药物进行评估，筛选出具有良好稳定性和可生产性的 lead 分子。例如，选择低甘露糖含量的抗体可降低肝脏脱靶毒性风险；而符合 Lipinski 类药规则的载荷（如 DXd、SN-38）更适合开发为高稳定性制剂。此外，连接子 - 载荷的化学修饰也可优化 ADC 的溶液稳定性，为皮下给药等新型给药方式提供可能。（二）给药途径：从静脉输注到多元化探索目前所有获批 ADC 均通过静脉输注给药，主要原因是载荷的局部沉积风险和毒性控制需求。但静脉输注存在患者依从性低、输注相关反应等问题，推动行业探索更便捷的给药方式。皮下注射是最具潜力的替代方案，其优势包括患者可自行给药、降低治疗负担、减少输注反应等。但皮下给药面临浓度依赖性挑战，高浓度 ADC 易发生聚集和沉淀，限制了给药体积。解决这一问题的关键在于优化连接子 - 载荷的疏水性 —— 数据显示，处于临床开发阶段的皮下注射 ADC 均选择低疏水性载荷（CLogP 值多为负值或低正值），同时通过共制剂技术（如添加透明质酸酶）提高药物扩散性。除皮下注射外，口服、鼻内等非注射给药途径也在研究中，但目前仍面临生物利用度低、载荷毒性控制等瓶颈，短期内难以应用于临床。（三）剂型与剂量：平衡稳定性与临床需求剂型选择的核心是平衡稳定性与临床便利性。冻干剂型通过去除水分减少降解反应，能显著延长 ADC 的货架期（多数获批冻干 ADC 的有效期为 3-5 年），是目前的主流选择。但冻干剂型存在复溶操作复杂、成本较高等问题，液体制剂因其使用便捷性成为行业追求的目标。液体制剂的开发需要突破多重技术障碍：通过优化缓冲体系、添加合适的稳定剂（如表面活性剂、抗氧化剂），抑制 ADC 的聚集和降解。例如，部分液体制剂采用组氨酸缓冲液维持 pH 稳定，添加聚山梨酯 80 抑制界面变性，加入甲硫氨酸清除自由基。随着连接子 - 载荷技术的进步和制剂配方的优化，液体制剂的应用比例有望逐步提升。剂量设计方面，ADC 的剂量范围差异较大，部分药物剂量极低（如 Inotuzumab ozogamicin 剂量低至 0.5mg/m²）。低剂量带来的挑战是稀释过程中的吸附损失和聚集风险，可通过在输注液中添加稳定剂、使用低吸附容器等方式缓解。（四）辅料与包装：构建稳定性防护体系辅料选择是 ADC 制剂配方的核心，需根据药物的理化特性定制化设计，主要包括缓冲体系、冻干保护剂、表面活性剂、抗氧化剂等。缓冲体系的选择需匹配 ADC 的稳定 pH 范围（多数获批 ADC 的 pH 为 5.0-8.0），并保护连接子的化学稳定性。例如，含酸敏感腙键的 ADC（如 Mylotarg®）需采用中性缓冲液；而 Trodelvy® 采用 pH 6.5 的碳酸盐缓冲液，以优化 pH 依赖性药物释放的稳定性。冻干保护剂以二糖（如蔗糖、海藻糖）为主，可通过优先排阻机制稳定蛋白质结构；表面活性剂（如聚山梨酯 20、80）则能抑制气液界面的变性和聚集。包装材料的选择同样关键。对于光敏性 ADC（如含卡奇霉素、喜树碱类载荷的药物），需采用琥珀色玻璃瓶和避光标签防止光降解；而先进的表面修饰技术（如等离子体脉冲化学气相沉积）可减少冻干过程中的雾影和残留，提升制剂稳定性。（五）稳定性控制：多组件协同防护 ADC 的稳定性涉及抗体、连接子、载荷三个组件及整体连接结构，需从多维度进行控制：抗体组件：需防止构象变化、聚集、化学降解（脱酰胺、异构化、氧化等），可通过优化 pH、添加稳定剂、控制离子强度等方式实现。连接子组件：核心是平衡循环稳定性与肿瘤微环境响应性。可通过结构修饰（如引入 PEG 基团、碱性胺）抑制琥珀酰亚胺环水解和马来酰亚胺交换，同时采用空间位阻设计（如二硫键邻位甲基化）增强循环稳定性。载荷组件：需关注光稳定性、pH 依赖性降解和疏水性引发的聚集。除避光包装外，还可通过连接子的亲水性修饰降低载荷的疏水相互作用。点击关注小白学药连接结构：药物抗体比率（DAR）的均一性是关键质量属性，需通过工艺优化（如 WuXiDAR4™技术）提高目标 DAR 物种的比例，减少因 DAR 异质性导致的稳定性差异。三、ADC 制剂开发的技术挑战与解决方案（一）核心技术挑战与单克隆抗体相比，ADC 制剂开发面临独特的技术难题，主要包括：构象与胶体稳定性下降，易发生聚集和沉淀；连接子 - 载荷的疏水性导致溶解度降低，尤其在高浓度制剂中；连接子水解、载荷脱落等化学不稳定性问题； DAR 异质性影响产品一致性和稳定性；载荷的光敏感性和细胞毒性增加了生产和储存难度。（二）针对性解决方案针对上述挑战，行业已形成一系列成熟的解决方案：技术挑战解决方案构象稳定性不足筛选合适辅料，优化 pH 缓冲体系胶体稳定性差降低离子强度，添加表面活性剂和稳定剂溶解度低选择低疏水性连接子 - 载荷，采用增溶剂连接子相关不稳定性结构修饰与空间位阻设计，优化 pH 环境载荷降解避光包装，控制储存温度，添加抗氧化剂 DAR 异质性采用定点偶联技术，优化工艺控制光敏感性琥珀色玻璃瓶，避光标签，添加光稳定剂值得注意的是，联合制剂技术正在成为解决复杂问题的新方向。例如，将 ADC 与 PD-L1 抑制剂共制剂（如 JSKN033）可增强协同治疗效果；而透明质酸酶与 ADC 的共制剂则为皮下给药提供了技术支撑。四、ADC 制剂开发的未来趋势：创新驱动下的多元化发展（一）液体制剂成为研发热点随着稳定剂技术、包装材料和生产工艺的进步，液体制剂的稳定性不断提升，有望逐步替代部分冻干剂型。未来液体制剂的发展方向包括：开发高浓度（100mg/ml 以上）稳定制剂、延长冷藏和室温储存时间、简化配方组成。（二）给药途径多元化皮下注射 ADC 将逐步进入临床应用，尤其适用于慢性疾病治疗和需要长期给药的患者。此外，局部给药（如瘤内注射）、口服给药等新型途径的研究也将持续推进，进一步提升患者用药便利性。（三）辅料与包装技术创新新型辅料的开发将为 ADC 制剂提供更多选择，如粘度降低辅料（精氨酸、甘氨酸、咖啡因）、新型环糊精衍生物等，可解决高浓度制剂的稳定性问题。包装材料方面，智能化包装（如温度监测、光保护集成）将进一步保障药物在全生命周期中的质量。（四）质量控制体系升级针对 ADC 的复杂性，未来将建立更全面的质量控制体系，包括实时稳定性监测技术、DAR 分布精准分析方法、聚集物高灵敏度检测等，确保产品质量的一致性和安全性。同时，基于风险评估的制剂开发理念将得到更广泛应用，实现从早期研发到商业化生产的全流程质量控制。五、结语：制剂创新赋能 ADC 疗法的临床价值最大化 ADC 作为肿瘤治疗的革命性疗法，其临床价值的实现高度依赖制剂开发的突破。从冻干到液体，从静脉输注到皮下注射，从单一制剂到联合制剂，ADC 的制剂开发始终围绕 "稳定性、安全性、可及性" 三大核心目标，不断突破技术瓶颈。随着连接子 - 载荷技术、辅料科学、包装材料等领域的持续创新，ADC 制剂将朝着更稳定、更便捷、更精准的方向发展。未来，制剂开发不仅是药物产业化的必要环节，更将成为优化治疗效果、拓展适应症、提升患者体验的核心驱动力，让 "生物导弹" 在肿瘤及其他疾病治疗中发挥更大价值。参考来源： Fundamental properties and principal areas of focus in antibody–drug conjugates formulation development Lili Wen, Yuanyuan Zhang , Chenxi Sun , Shawn Shouye Wang , Yuhui Gong , Chunyuan Jia , Jianjun Luo Antibody Therapeutics, Volume 8, Issue 2, April 2025, Pages 99–110, https://doi.org/10.1093/abt/tbaf005 点击关注小白学药喜欢就点个感恩一路相伴推荐阅读ADC毒性之谜: 新型抗癌药背后的"安全挑战"与"突破方向"医药 2026 展望：创新药、CXO、器械、内需，四大赛道机会梳理突破 ADC 开发瓶颈：pair-FORCE 技术让多参数筛选不再 “大海捞针”T-DXd双重机制深度解析：突破HER2限制，激活免疫应答双模块+双前药, 高效低毒! FGX8-46: G-A 交联ADC载荷如何平衡强效与安全？靶点精准 + 技术创新：中国 ADC 资产为何成国际香饽饽？双载荷、定点偶联…比单抗更优, 比同类 ADC 更安全? 看IBI343如何破解CLDN18.2靶向治疗难点抗体放射性偶联药物（ARC）揭秘国内首款！乐普生物EGFR ADC新药获批上市解析乳腺癌 ADC 耐药：6 大原因 + 3 类破局策略，一文读懂新型DARPin药物偶联物 | 破解低表达 MSLN 实体瘤难题，不只是杀伤，靶向 + 免疫双管齐下！AXL 靶向新突破！pH依赖性ADC实现肿瘤专属杀伤超越ADC | 抗癌新方向：双特异性凋亡触发器(BATs)，如何让癌细胞“主动自杀” 声明：本公众号不构成任何投资意见和建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。

抗体药物偶联物

2025-11-10

·健康食品研发

抗体药物偶联物（ADC）的商业化工艺开发

摘要：随着抗体药物偶联物（ADC）从临床开发阶段进入关键研究阶段，在临床疗效和适当安全性的支持下，开发后期和商业化的工艺和方法成为当务之急。在早期流程的开发过程中，重点是速度、一致性和质量。对于后期开发，需要考虑其他方面，包括工艺稳健性、成本效益、工艺和方法可转移性，以及作为监管备案基础的综合控制策略。【NO.1】研究背景抗体药物偶联物（ADC）的后期开发可能由许多因素触发。在常规开发计划中，ADC将经历传统的临床开发阶段，包括1期和2期。随着药物达到概念验证，通常有理由在工艺和方法开发的规划和执行方面进行大量投资，以支持3期/关键研究，然后进行工艺验证、发布和商业化生产。随着2012年突破性疗法认定的推出，在医疗需求未得到满足的疾病领域表现出疗效的早期迹象的ADC有可能直接从1a/1b期进入关键试验。当然，在加速时间表下完成所有必要的开发工作需要在多个功能单元之间进行仔细规划和协调，因为ADC涉及两种原料药中间体（DSI）、接头/有效载荷和单克隆抗体（mAb）、一种原料药（DS）、ADC和药品（DP）。此外，监管申报需要特别考虑，并且可能涉及多个不同的模块3部分，每个主要中间体一个，一个用于原料药，一个用于药品。无论哪种情况，无论是加速药物开发还是传统药物开发，都期望在监管文件中提交完整的化学、制造和控制（CMC）部分。如今，大多数药物都是使用质量源于设计（QbD）方法开发的，旨在实现持续工艺验证（CPV）。QbD方法旨在推动对工艺和产品的深入理解。确定影响疗效和安全性的重要质量属性，并通过系统实验确定影响这些属性的工艺参数。一旦工艺在实验室规模上得到优化和建立，就会使用适当合格的缩小模型来确定制造工艺的作范围。这些研究通常涉及实验设计（DOE）和统计分析。在某些情况下，还可以确定所选参数的失效边缘。纯化步骤，例如层析和渗滤通常使用标准生物工艺方法进行优化。扩大规模和技术转移带来了特殊的挑战和机遇。需要对反应动力学、添加速率和其他参数有透彻的了解，才能正确设计和作大型偶联反应容器。必须进行详细的工艺拟合评估，以确保现有设备满足工艺要求。在将购买新设备的情况下，需要首先决定是使用一次性设备还是专用、可重复使用或多产品设备。对于专用和多产品设备，清洁验证成为一个关键考虑因素。放大、设备变更和潜在的场地变更也需要为放大和优化的工艺建立可比性。随着商业过程的发展，需要制定包括规范在内的综合控制策略，以确保通过适当控制重要过程参数来实现既定的质量属性范围。此外，还需要一种综合的监管策略，将接头、有效载荷、mAb、ADC（DS）和药品的质量属性联系起来。【NO.2】ADC的后期开发 ADC的后期开发，为关键临床试验、工艺验证、监管批准和商业化材料生产做准备，这带来了不同寻常的挑战组合。这些挑战来自几个来源： • ADC是连接大分子和小分子的多组分偶联物。根据所使用的化学成分，ADC可以是异质的，由一组密切相关的物种组成，或者当使用特定位点的技术时，具有更均匀的，每个mAb的有效载荷数量指定。 • 后期开发工作旨在了解和控制影响连接子载荷分布和ADC的其他重要属性。 • ADC的制造工艺步骤需要将生物制剂的水处理与小分子的溶剂处理相结合。这有时会导致意想不到的结果，尤其是在工艺针对更高浓度和放大进行优化时。 • 在开发和制造过程中，必须在适当的设施中处理剧毒材料。 ADC的生产涉及细胞毒性药物、反应性接头和抗体的组合。该抗体要么通过氨基酸具有内在反应性，要么经过修饰以使其具有反应性。由于抗体的多价性质，异质性可能是开发化学家需要监测的一个重要问题。根据所使用的偶联化学成分，偶联物可能从单一均相产物到相关偶联物的高度异质混合物不等。定义产品的偶联物分布由所选偶联化学决定，并在临床前和早期临床研究中确定。后期开发的挑战是优化商业流程，以保持产品质量属性并确保与早期临床阶段材料的可比性。这要求对工艺参数进行适当优化，以确保工艺始终如一地提供目标质量属性。对于复杂和异质的ADC，了解工艺参数如何影响单个偶联位点的反应性可能是一个挑战。虽然位点特异性化学反应在很大程度上消除了异质性问题，但内源性半胱氨酸和赖氨酸化学反应导致偶联物对许多位点进行了修饰。工艺中可能包括色谱纯化以减少产品异质性，尽管这些混合物可能难以制备分离。传统的蛋白质纯化主要致力于去除宿主细胞蛋白、核酸、高分子量物质和工艺相关杂质，而小分子纯化则侧重于分离独特的所需物质并去除密切相关的非产物分子。另一方面，ADC纯化可能面临控制目标产物异质性的额外挑战。ADC中的异质性在很大程度上是来自不同药物/抗体比（DAR）的偶联物种的共存。DAR通常是一个关键的质量属性，会影响安全性、有效性和稳定性。因此，色谱的目标是将异质性控制在规定的范围内。另一方面，由于mAb和接头有效载荷都是纯化的中间体，因此上游杂质不存在很大程度，而反应副产物、残留物和降解物则比生物工艺的典型情况更受关注。了解过程参数对质量属性影响的先决条件是建立对产品质量足够敏感的分析方法。在其他字段中没有直接平行的两个重要属性是共轭位点和DAR。针对不同填料的这些属性的分析将采用不同的形式。除了这些只能在偶联后存在和监测的质量属性之外，蛋白质或接头/有效载荷固有的一些质量属性可能在偶联物中被掩盖。偶联后，脱酰胺或偶联药物杂质等质量属性可能会发生变化，但又无法直接监测，因此需要制定全面的控制策略。控制策略包括了解起始材料的质量属性、偶联条件对原料药质量属性的影响（通过实验室模型系统获得）以及下游工艺中杂质的归宿和清除。成功的控制策略将证明，即使没有特异性释放测定，也能以科学合理的方式实现杂质控制。开发ADC的最后一个挑战是药物种类的高毒性。ADC中使用的药物的 IC50值（最大抑制浓度的一半）通常在低nM至pM范围内，这种毒性超出了大多数化学家的经验范围。因此，实验室工作需要严格遵守暴露和污染的程序、工程和防护设备控制。这些控制措施也必须在生产领域实施，这一要求需要专门的设施。本综述将在赖氨酸偶联ADC开发的背景下详细研究这些问题。 1. Inotuzumab Ozogamicin （InO）案例研究 InO是一种抗体-药物偶联物，由与抗生素卡利米星（ozogamicin）共价连接的人源化单克隆抗体（inotuzumab）组成. Inotuzu mAb选择性地结合存在于B淋巴细胞。Calicheamicin是一种有效的 enediyne细胞毒性剂，可导致DNA双链断裂，导致细胞死亡。InO与表达CD22的细胞结合，并在内化时释放卡利西霉素，从而引起细胞毒性。它目前处于急性淋巴细胞白血病（ALL）的3期临床试验中。InO被授予该适应症的突破性疗法认定。图1.inotuzumab ozogamicin（InO）的结构 InO是使用常规赖氨酸偶联法生产的，其中琥珀酰亚胺基活化的 calicheamicin衍生物与inotuzumab上赖氨酸的ε-氨基反应形成共价键。InO的表示如图1所示。大约六个卡利希霉素衍生物分子与每个inotuzumab分子偶联。为InO开发稳健、可扩展和商业化的制造工艺的一个主要挑战是控制产品异质性，以确保与早期临床和毒理学材料的可比性。由于赖氨酸偶联化学的非位点特异性，InO是偶联物的异质混合物，具有不同负载的接头payloard（calicheamicin 衍生物）连接到inotuzumab 上的不同赖氨酸位点。然而，由于开发了优化的工艺条件，InO的药物负荷分布是可控且非常可重复的，并且偶联发生在优选的赖氨酸位点。在 mAb上的80多种赖氨酸中，超过90%的偶联发生在8-10个动力学优选的赖氨酸位点（抗体的每一半有4-5个）。因此，InO具有特征的负载分布和位置异构体分布。为了确保这种概况在整个后期工艺开发中的一致性，采用了一种系统和基于风险的方法来进行开发研究。首先，筛选InO的质量属性，并确定与偶联物异质性相关的属性。这些与异质性相关的质量属性包括： • 总载药量 • 药物载量分布 • 未偶联抗体 • 未偶联接头有效载荷 • 偶联赖氨酸的序列位置图2. iCE的药物负荷分布图2显示了通过成像毛细管等电聚焦（iCE）的InO药物负载分布示例。由于电荷差异，具有不同DAR的物质在电泳图中的迁移方式不同。在为上述质量属性和目标规格建立了分析测试方法后，这些质量属性用于测量工艺表征研究中产生的偶联物的异质性。下一步是评估影响这些质量属性的流程步骤。制备InO原料药的过程包括四个主要步骤：（1）inotuzumab与活化的calicheamicin 衍生物的偶联; （2）使用疏水作用色谱（HIC）纯化粗偶联物; （3）使用超滤/渗滤进行缓冲液置换; （4）配制以制备最终配制的原料药。多学科团队进行了初步风险评估，以确定可能影响InO原料药异质性的工艺参数。这些工艺参数包括： • 偶联反应：偶联pH值、时间、温度、药物起始量、助溶剂和表面活性剂起始量。 • HIC步骤：色谱柱激发、上样和洗脱缓冲液浓度和pH值以及馏分混合。图3. iCE 的药物载量曲线比较使用多变量DOE和单变量实验策略的组合来执行过程表征研究，以表征这些过程输入参数与质量属性之间的关系。结果表明，总载药量（DAR）和载药量分布主要受偶联反应中卡利希霉素输入和HIC纯化步骤中馏分混合的控制。对于偶联反应，增加calicheamcin起始量会导致DS具有更高的DAR，并且相应的药物负载分布向更高负载的物质转移，如iCE谱图（图3）和相应的LC-MS（图4）所示。在HIC纯化步骤之后，由于游离卡利霉素和游离抗体在HIC柱上的迁移率不同，因此从偶联物中去除了游离卡利霉素和游离抗体。图4. 通过 LC-MS 比较药物载样量曲线然后根据蛋白质浓度、药物载样量和聚集水平的标准合并收集的HIC馏分，进一步细化偶联物载样量及其分布，并确保在进入下一个工艺步骤之前满足所需的偶联物质量属性。然后根据原料药异质性的目标规格确定卡利霉素起始量和HIC馏分混合标准的可接受范围。随着实验结果和进一步的放大经验的获得，重新审视了风险评估并进行了临界性评估。卡利希霉素起始量和HIC馏分混合标准均被指定为关键过程。后期工艺开发的另一个挑战是将偶联工艺从实验室规模放大到生产规模。与典型的生物过程不同，inotuzumab与活化的calicheamicin衍生物的偶联反应非常迅速。根据反应中剩余的未偶联mAb量判断，浓度为10 mg/mL mAb的偶联反应在2分钟内完成，如图5所示。快速反应动力学要求所有规模的反应混合物充分混合。此外，加成速率和加成方法也是快速动力学反应需要考虑的参数。图5.未偶联InO的抗体量与反应时间关系为了确定控制0.1至10L各种规模的反应器系统中混合效率的参数，使用盐加标实验确定了每个反应器的混合时间，其中在添加浓缩物时监测反应器内氯化钠溶液的电导率。混合时间数据表明，在具有可比搅拌设置的每个反应器中实现了一致的混合曲线。因此，实验室规模的反应器（0.1L）被认为是适合的偶联放大模型。此外，计算流体动力学模拟还用于表征各种尺度的混合。接下来，使用实验室规模的反应器进行混合研究，以评估混合条件对偶联物质量属性的影响。混合条件包括搅拌速率、高于或低于表面添加法以及活化的卡利希霉素衍生物溶液的添加时间。实验表明，低搅拌速率和表面以上添加导致混合不良，这从不完全共轭中可以明显看出。另一方面，当 calicheamicin溶液加入表面下时，偶联定义添加速率，在中等规模（1L）下测试混合输入的可接受作范围，以确保工艺一致性和可扩展性。图6中的结果表明，中等规模运行的药物负荷曲线与从早期临床运行制备的参考标准品的载药量曲线相当。该工艺已进一步扩大到商业规模，产量和质量属性的比较表明，已建立的工艺对于商业规模生产是稳健且可扩展的，如图7所示。原则上，剪切依赖性聚集可能会限制高混合速率的使用，尽管在这种情况下没有观察到聚集作为混合的函数。图6. iCE 的药物载量概况图7. 不同尺度上的共轭属性比较 2. 技术转移至商业化生产一旦确定了商业规模的工艺，就开始了该工艺向制造的技术转让。开发和制造团队之间的信息共享和技术讨论贯穿整个开发周期，但在工艺特性研究接近尾声时，技术转移文件才最终确定，为生产做准备。下面将讨论工艺配合、生产设备和一次性系统、原料药中间体的供应、原材料注意事项以及细胞毒性材料的处理，因为它们与工艺向制造的转移有关。 3. 生产设备和生产工艺 ADC原料药生产的主要制造设备包括反应器和纯化系统。为每个制造过程选择合适的制造设备基于多种因素。本节介绍一次性系统、反应器、色谱分析设备、缓冲液置换设备以及随附的注意事项。（1）一次性系统 ADC生产可能会大量使用一次性系统。多家供应商提供完全一次性的制造系统，包括色谱橇、色谱柱、切向流过滤橇和膜。一次性生物工艺容器经常用于产品转移、稀释和过滤。除了无需清洁和清洁验证的好处外，一次性系统还减少了工人接触细胞毒性药物的可能性。设计允许完全封闭的模块，使用后不必拆卸。如果一次性系统最大限度地减少了对受污染表面的处理，那么该过程将更加安全。为了通过最少的处理实现安全性改进，应注意确保模块之间的连接在使用期间和使用后无泄漏。（2）反应器在InO工艺中，选择玻璃反应器是因为其混合能力和放大性能。使用 ANSYS软件14.0通过计算流体动力学（CFD）仿真对反应器进行表征。CFD结果（图8）显示，在较短的混合时间内实现了充分的混合。这种混合曲线类似于在较小的开发反应器中观察到的混合曲线。此外，CFD仿真还用于评估多种设计，包括（1）单叶轮与双叶轮，（2）叶片角度（45、60 和 90°）和（3）叶片高度。在放大运行之前，进行了盐加标实验、添加速率和各种添加位置实验，以确认CFD模型。这些结果表明，可以在不使用特定反应器填充体积的变化和反应器设计的变化。在inotuzumab ozogamicin的案例中，规模的5倍变化需要评估混合动力学。图8. 商业规模反应器的CFD模拟虽然没有在混合性能方面与玻璃或不锈钢反应器相当的一次性反应器，但已经对混合袋和一次性生物反应器进行了评估，并在某些情况下用于生物偶联反应。使用ANSYS软件13.0对一次性生物反应器设计进行CFD仿真。结果表明，容器顶部发生缓慢混合，并形成微涡流（图9）。因此，这个一次性反应器细胞生长所需的设计限制了混合时间，并且可能无法为ADC偶联反应提供足够的混合，特别是对于具有快速动力学的反应。图9. 一次性生物反应器的CFD模拟（3）色谱法疏水作用色谱（HIC）纯化在InO的生产中起着关键作用，可确保满足预定的关键质量属性。疏水层析与反相色谱类似，因为保留性是由疏水性驱动的。然而，疏水层析填料设计为与从强水性缓冲液（高达∼4M，弱溶剂）到水或弱缓冲液（∼20mM，强溶剂）的洗脱系列配合使用，对于蛋白质工作，通常不会扩展到有机溶剂/水混合物。由于与inotuzumab偶联的卡奇霉素赋予偶联物更大的疏水性，因此此步骤可有效去除产品中未偶联的抗体、聚集体、游离药物和赋形剂。由于此步骤包括馏分收集，因此ADC的药物负载也会受到影响，具体取决于馏分的合并方式。对于InO，每个馏分都经过蛋白质浓度、药物/抗体比率和聚集体测试，并建立了确保仅合并那些产生符合规格的最终产品的馏分的标准。为了建立馏分混合标准，使用小规模模型进行的研究转化为生产规模非常重要。图10显示了典型的实验室规模色谱图。卡奇霉素偶联物的一个有用属性是存在310nm发色团。这导致偶联物在310nm处产生显著信号，而任何残留的未偶联抗体都没有310nm的吸收。粗偶联物与色谱柱初始结合后，用低磷酸盐浓度洗涤洗脱未偶联的抗体，然后用不含磷酸盐的缓冲溶液进行分步洗涤，洗脱产物。晚期洗脱馏分包含更多高度偶联的物质，根据它们对药物/抗体比值的影响，可能包括这些物质。图10. 实验室规模的HIC色谱图通过保持色谱柱高度恒定并增加与反应量成比例的横截面积，同时保持恒定的线速度，将色谱柱放大至生产规模。色谱步骤中的所有其他作和缓冲液保持不变。根据UV痕量规模、产量和产品质量属性之间的可比性，色谱步骤被证明是可扩展且稳定的。（4）原料药的最终超滤/渗滤和过滤超滤/渗滤（UF/DF）步骤的主要目的是调整浓度并用原料药缓冲液替换色谱缓冲液。UF/DF系统利用压力迫使小分子缓冲液组分和水通过半透膜，以浓缩溶液（工艺的UF相）并以恒定体积交换产品（DF相）。InO UF/DF工艺使用不锈钢撬块；然而，Recreserved容器是一种一次性袋系统，旨在在此过程中提供充分的混合。在生产秤袋上进行染料混合研究，以确认在此过程中没有未混合的区域。此外，染料实验用于确定回流和产液管线的最佳位置，因为回流和产水流用于增强混合。UF/DF作是直接从使用相同膜材料的实验室规模模型进行缩放的。在每个工艺步骤后进行正常流动过滤，以降低颗粒物的水平。Vmax和Pmax研究在小规模下进行，以确定每个工艺步骤在生产规模上所需的过滤面积。在放大运行期间确定过滤面积的确认。由于这种过滤是在从一个一次性生物工艺容器（BPC）转移到另一个一次性BPC的过程中进行的，因此使用了一次性蠕动泵系统。 4. 原料药中间体的供应对于ADC，有两种原料药中间体（DSI）：单克隆抗体（mAb），这是一种生物制剂，而接头/有效载荷，通常是一种小分子。对于ADC生产来说，这两种截然不同的中间体的供应规划至关重要，每种中间体都有其自身的挑战。制药行业mAb的生产已有30年的历史，可以追溯到1986年批准第一个获批的单克隆抗体OKT。从那时起，mAb的生产工艺得到了改进和优化，并且对这些工艺有深入的了解。然而，用作DSI的mAb在运往 ADC的过程中的重要属性可能与mAb作为原料药时的不同。此类属性的一个示例是aggregates级别;mAb DSI的阈值可能是可接受的，因为ADC工艺可以进一步去除聚集体。必须针对每个ADC评估mAb所需的属性。以DSI 形式生产的mAb的另一个区别是生产规模。ADC是强效药物，通常以低于治疗性抗体的剂量给药。因此，mAb DSI可能需要比治疗性mAb更小的设施和作规模，或者活动时间可能明显更短。目前开发的大多数ADC的接头/有效载荷（L/P）是半合成或全合成小分子，因此具有与生物不同的监管要求。此外，相对于许多药物，有效载荷通常是一个复杂的分子，并且具有相应的具有挑战性的制造工艺。最后，L/P 通常包含细胞毒性药物，需要特殊的设施和处理。制造商必须能够处理高效活性药物成分（API）。对于InO，活化的卡利霉素衍生物L/P是在专为专用设施设计的设施中制造的卡奇霉素（calicheamicin）的发酵、分离和合成修饰（参见下面的“细胞毒性材料的处理”）。图11显示了活性加利希霉素衍生物的生产步骤。图11.活化的卡利希霉素衍生物的制造步骤活化的卡利霉素衍生物通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）纯化。RP HPLC可高效分离产物与杂质，并与在线分析相结合，以提高馏分纯度。因此，该纯化步骤可以严格控制DSI中的杂质。尽管活化的卡利霉素衍生物中的活化酯在RP-HPLC的水/有机条件下易水解，但水解可以通过 HPLC流动相pH值进行控制，因此可以最大限度地减少水解。残留溶剂通过沉淀和真空干燥步骤进行控制。RP-HPLC序列后进行沉淀/干燥，为ADC偶联工艺提供了具有适当低杂质和残留溶剂含量的DSI。设定适合偶联过程的L/P规格是L/P过程和分析控制策略开发的一个重要方面。一旦起草了规格，就可以开发L/P工艺以满足这些规格并实现成功的偶联工艺。与小分子工艺类似，L/P的强度对于确保准确充注偶联物至关重要，因此必须达到适当的杂质和残留溶剂水平。对于L/P来说，可偶联和不可偶联杂质的水平也很重要。应尽量减少可偶联杂质，因为这些化合物可以与抗体偶联并成为DS的一部分。对于活化的卡利希霉素衍生物过程，卡利希米星同系物的活化酯由N-乙酰卡利霉素中的低水平杂质形成；这种可偶联杂质通过RP-HPLC纯化清除。非偶联杂质必须通过ADC工艺去除，并适当敏感地测定。 5. 开发和验证策略 mAb和L/P的工艺开发可以与ADC原料药的偶联工艺开发同时进行。这种并行开发工作必须得到适当的管理，并受最终目标的约束。开发团队之间的沟通至关重要，因为mAb和L/P的属性会直接影响偶联过程。理想情况下，L/P、mAb和ADC工艺的开发和放大是有序和定时的，这样所有三个工艺的开发几乎可以同时进行。图12概述了L/P、mAb 和ADC的开发时间和步骤。这种方法代表了风险最低的最保守的方法。应该注意的是，提供代表商业流程的L/P以验证ADC流程可能就足够了。因此，L/P工艺的验证时间可以移出，使其与ADC工艺验证同时发生或之后进行。这种方法成功的前提条件是必须证明来自最终商业流程的材料与用于ADC验证的材料之间的等效性。遵循小分子范式将允许L/P流程的验证与BLA的提交同时进行。最近的文件在很大程度上包括BLA中的流程验证包。多组分验证的另一个复杂性是抗体或L/P可能没有足够的稳定性来支持整个验证计划的风险。此外，虽然组分的质量属性的维护将在各自的稳定性程序中得到证明，但控制策略必须确保组分质量属性在原料药和药品的整个生命周期内保持不变。对于InO，用于工艺验证（即申报前验证）的生物制剂方法也应用于L/P工艺，既使L/P的验证策略与mAb和ADC的验证策略保持一致，又促进了图12所示的所需流程。图12. 接头/有效载荷、mAb和原料药工艺开发、评估和验证示意图（1）批次量大小批次量大小和稳定性是DSI供应的基本工艺考虑因素。ADC偶联工艺规模由预计的商业需求决定，对于ADC，该规模通常需要低于相应DSI工艺生产数量的DSI数量。为了优化资源和时间，可能需要更大规模地运行DSI进程，以便为多个DS批次准备DSI的供应。mAb和L/P生产的规模将取决于可用的工艺、设备和生产设施，但规模也将取决于ADC批次大小和DSI的长期稳定性。对于InO的生产，mAb工艺的典型产率为三个ADC批次提供了足够的材料，而L/P工艺的典型产量足以为五个ADC批次提供足够的材料。mAb和L/P均可稳定数年，预计每年的ADC批次数将在DSI到期前消耗掉这两种DSI。（2）原材料对于生物制剂工艺，通常在整个过程中监测内毒素和生物负荷水平，并在开发过程中确定原材料的适当限量。可以进行内毒素和生物负荷测试的原材料示例包括缓冲液、赋形剂、层析填料、过滤器和加工容器。必须控制原材料中重金属的含量，以免将这些潜在有毒杂质引入原料药和药品中。重金属可能来自多种材料，因此仔细评估过程中的所有材料非常重要。必须了解和控制过程中使用的容器、袋子和管道的可萃取物和可浸出物。通过产品接触和了解潜在杂质，可以引入各种杂质，其来源将改善对过程的理解和控制。用于L/P溶解的乙醇的含水量是受L/P控制的原材料属性的一个示例。如图11所示，活化的卡奇霉素衍生物含有一种活化的酯，用于与mAb上的赖氨酸残基反应。这些活化酯易水解，因此，乙醇中水的规格设定为≤0.2%。在偶联之前，将活化的卡利霉素衍生物溶解在乙醇中，并将该溶液加注到偶联反应中。活化酯的水解对偶联反应有害，因为L/P一旦水解就不会发生反应。为了最大限度地减少水解，用于溶解的乙醇中的水受到原材料规格的严格控制。对于开发团队来说，评估每种原材料的所需属性并相应地设定规格非常重要。在开发阶段生效的药典规范可能合适，也可能不合适。但是，由于药典规格可能会发生变化，因此使用工艺要求来确定原材料规格。（3）细胞毒性材料的处理正确处理细胞毒性物质对于操作者的安全至关重要。必须制定标准作程序（SOP）来接收、运输、处理和储存细胞毒性化合物。必须提供合格的设备来处理和储存细胞毒性化合物，例如用于称量和制备溶液的隔离器/手套箱。适当的个人防护装备（PPE）是必不可少的，并且制造工厂的每个区域对PPE的要求可能不同。处理和储存细胞毒性化合物的区域可能需要限制进入，并且必须张贴并维护适当的标志，以提醒所有进入这些区域的人员。活化的卡利希霉素衍生物是在专为生产、处理和储存卡利希霉素产品而设计的专用设施中制造的。发酵和γ卡利霉素分离作在封闭系统中进行，材料之间无需操作员接触即可转移。制造活化的卡利希霉素衍生物的所有合成步骤都在大型隔离器（手套箱）内进行，其构造既可以隔离作员与加利希霉素的接触，又可以方便地进行作。最后，原料药生产，其中活化的卡利希霉素衍生物与抗体偶联，ADC的纯化在专用套件中进行，便于将L/P溶液安全地装入偶联反应中，并通过纯化和UF/DF操作处理ADC。然后将原料药冷冻并储存，直到发展为药品。对于InO工艺，药品与卡利希霉素和原料药在同一设施中的单独套件中生产。这种安排允许从原材料到密封小瓶的整个过程在同一栋建筑内进行，并有助于确保正确处理和控制细胞毒性材料。 6. 后期开发的分析挑战在ADC开发后期会进行多种分析活动，其中可能包括以下内容： • 确定质量属性的关键性; • 开发和验证所有用于关键质量属性放行的检测方法; • 为现有产品和工艺的重要属性开发额外的表征方法; • 过程表征的分析测试支持; • 标准物质的建立和表征; • 临床材料的释放和稳定性测试; • 针对潜在工艺和制造地点变化的可比性研究; • 开发/验证关键工艺步骤的过程中分析; • 分析测试支持用于工艺验证的残余间隙; • 确定分析控制策略。此外，对于ADC，需要对DSI（mAb和L/P）以及ADC原料药和药品进行类似的分析活动。在本节中，讨论将集中在后期偶联工艺支持的分析策略和挑战上。ADC后期工艺开发的分析支持有几个考虑因素。一个考虑因素是，需要尽早建立确定对过程和产品理解都很重要的属性的方法。可能需要进一步评估早期开发的方法，以确保支持后期开发的适用性和稳健性。可能需要其他方法和控制来支持对过程/产品的理解增强。典型ADC的潜在质量属性可能包括大小异质性（如聚集和碎裂）、电荷异构体、药物抗体比（DAR）、蛋白质浓度和偶联药物浓度、药物负载分布、偶联位点和占位点（对于赖氨酸ADC）以及残留药物相关物种。对于InO，由于它是基于卡利希霉素的ADC，因此在样品储存、制备和分析过程中需要采取特殊预防措施，以防止由于存在酸不稳定接头和加利希霉素的潜在光敏性而导致药物意外降解。另一个考虑因素是评估偶联对mAb中可能影响抗原结合的关键质量属性的影响。如果在发生抗原-抗体结合的CDR区域存在潜在的脱酰胺“热点”，则需要开发一种测量mAb/ADC中脱酰胺的方法，以监测偶联和纯化过程对这一特定质量属性的影响。在InO的情况下，确定偶联和纯化过程对脱酰胺没有显著影响，因此控制策略反映了脱酰胺是在mAb DSI阶段控制的，而不是在ADC上。过程支持经常遇到的挑战之一是，用于最终原料药检测的方法可能不适用于过程样品检测，因为由于样品基质不同且存在多种组分，过程中样品通常更复杂。例如，对于共轭反应混合物中的DAR测定，释放UV方法不适用，因为反应混合物中的游离药物会干扰共轭药物浓度的测定。这可能导致对DAR的高估。要么需要开发不同的方法，要么使用一种减去游离药物的修改方法。在其他情况下，需要评估基质干扰。通常需要进行加标/回收率研究，以确保该方法适合作为定量分析。对于对初始样品缓冲液条件敏感的方法，例如iCE、离子交换HPLC和HIC，可能需要调整样品前处理程序，以确保该方法仍然能够分离和准确定量目标物质。在InO案例中，iCE方法涉及稀释原始样品以将盐浓度降低到可以容忍的水平。过程支持的另一种常见策略是使用不同于放行方法的分析方法，但通过桥接研究确保等效性。对于InO过程表征研究，使用ELISA分析法测定最终原料药和药品中的残留药物。然而，ELISA分析存在一些局限性：与典型的LC方法相比，分析的可变性更大、程序繁琐以及关键试剂的维护。对于过程表征研究，开发了一种RP-HPLC分析来确定残留药物，而不是 ELISA分析。在HPLC定量限（LOQ）水平进行加标/回收，以证明相似的分析性能并桥接两种方法。可能需要其他方法来测量其他质量属性，这些属性在工艺开发的早期阶段尚未确定。对于InO，在开发的早期阶段没有药物负荷曲线的测定。因此，对于过程表征研究，同时使用iCE方法和 HIC方法来监测药物负载曲线。此外，肽图分析用于监测偶联位点。值得注意的另一点是，并非每个过程或过程表征样品都需要测试所有属性。特别是对于工艺参数范围不是很宽的工艺表征研究，通常不进行生物检测（包括细胞毒性），因为这些结果由于检测的可变性而可能没有意义。为了支持工艺验证，所有关键的过程中分析都需要进行验证。此外，还需要开发合适的方法，以证明所有相关工艺杂质的清除率，例如残留L/P、工艺缓冲液和残留有机溶剂。这项工作通常与工艺验证一起执行，使用从工艺的不同阶段生成的材料，以显示每个阶段的间隙。由于在存在大量蛋白质偶联物的情况下需要非常低的分析LOQ，因此某些工艺杂质方法可能具有挑战性。通常，需要不同的分析技术来定量残留杂质。例如，对于ADC中的残留溶剂，通常需要使用带有顶空进样器和FID检测器的GC方法进行定量。对于某些过程杂质，通常使用除UV以外的检测器（如 ELSD、MS）。【NO.3】总结这些活动有助于将InO项目成功推进到后期开发。其中的关键是制定控制策略，该策略侧重于控制从原材料到药品的质量属性，注意单元操作的适当扩展，通过应用适当的分析工具对产品进行详细了解，以及研究工艺参数对质量属性的影响。此外，规划处理细胞毒性材料的复杂供应链和设施要求也至关重要。这种ADC特别复杂，但所使用的方法普遍适用。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。近期会议推荐点击热门课题（点击会议名称查看文件）【11月20-22日】青岛 2025 生物制造中试平台建设与运营管理及发酵中试放大关键技术专题研讨班线上直播【11月29-30日线上】2025 版《中国药典》抗体药物偶联物（ADC）质量标准深度解读北京大学继续教育学院开课啦【营养健康指导证书】【国际营养师.公共营养师证书办理】就业前景好！国际营养师·公共营养师岗位能力培训报名来啦！特别是这些人记得看！关注公众号加微信了解更多内容感谢帮忙转发商务合作：13810405524（微信）

突破性疗法抗体药物偶联物临床2期

100 项与奥加伊妥珠单抗相关的药物交易

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D08933	奥加伊妥珠单抗	L01XC26	DB05889

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适应症	国家/地区	公司	日期
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	英国	Pfizer Inc.	2021-01-01
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	英国	Pfizer Inc.	2021-01-01
复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	澳大利亚	Pfizer (Perth) Pty Ltd.	2018-05-17
急性淋巴细胞白血病	日本	Pfizer Inc.	2018-01-19
前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤	美国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	2017-08-17
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	中国	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	UCB SA	2012-08-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03739814 (Alliance Study A041703, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病 CD22-positive	33	Inotuzumab ozogamicin + Blinatumomab	顧顧齋廠夢窪蓋糧膚顧(夢廠衊齋窪願糧鏇鹹襯) = 蓋廠構壓壓簾窪鏇鹹觸繭鹹蓋襯鹹鏇遞繭選構 (選艱網範鏇鏇鹽鹹醖顧, 61 ~ 92) 更多	积极	2025-09-30
NCT05687032 (CTgov)	临床4期	CD22阳性急性淋巴细胞白血病	44	Inotuzumab Ozogamicin (InO)	醖遞鹽構鬱廠構膚衊積 = 觸艱鑰鹽築鏇簾艱製襯醖齋構淵網衊廠積範獵 (膚窪醖簾鹹夢遞鏇觸選, 廠淵獵齋製窪膚艱醖繭 ~ 齋繭窪鑰簾憲築餘鏇鹽) 更多	-	2025-08-07
NCT05603156 (EHA2025) 人工标引	临床2期	费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	14	Olverembatinib + Inotuzumab Ozogamicin	壓壓網壓夢鑰襯觸積製(願窪範襯獵夢壓齋獵廠) = 廠憲網簾蓋鑰鬱顧鏇積鬱膚顧鑰製鬱積鏇憲壓 (選製壓觸簾顧艱壓願獵 ) 更多	积极	2025-06-14
ASCO2025	N/A	复发性儿童急性淋巴细胞白血病	52	Inotuzumab ozogamicin	憲築鑰鬱憲積襯築選簾(艱窪窪夢廠憲膚鑰壓醖) = 鹽鬱遞範窪齋艱憲壓襯蓋鹹觸顧鏇顧壓醖襯網 (窪遞選壓簾遞鹽願遞餘 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT03677596 \| NCT01564784 \| NCT01363297 (ASCO2025)	N/A	CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	338	inotuzumab ozogamicin (<25 kg/m^2)	窪築衊鹹製網憲窪蓋遞(鑰構餘範構構壓糧蓋憲) = 鏇範艱餘糧願顧網廠繭選壓廠築壓壓觸餘衊範 (範顧簾淵顧築襯築鏇齋 ) 更多	积极	2025-05-30
				inotuzumab ozogamicin (25-30 kg/m^2)	窪築衊鹹製網憲窪蓋遞(鑰構餘範構構壓糧蓋憲) = 鏇壓積獵衊廠壓齋壓衊選壓廠築壓壓觸餘衊範 (範顧簾淵顧築襯築鏇齋 ) 更多
NCT03677596 \| NCT01564784 \| NCT01363297 (EHA2025)	临床1/2期	CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	338	Inotuzumab ozogamicin	製願鏇築鑰鏇壓窪蓋醖(鑰製構淵鏇壓艱淵廠廠) = 範範艱艱廠願網艱鏇窪憲壓構膚構網憲齋餘獵 (壓製顧獵壓選鹹顧願獵 ) 更多	积极	2025-05-14
				Inotuzumab ozogamicin (BMI <25 kg/m^2)	製願鏇築鑰鏇壓窪蓋醖(鑰製構淵鏇壓艱淵廠廠) = 願齋膚選艱鹽願蓋淵鏇憲壓構膚構網憲齋餘獵 (壓製顧獵壓選鹹顧願獵 ) 更多
EHA2025	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病巩固 Philadelphia chromosome \| BCR-ABL fusion gene	43	Inotuzumab ozogamicin	鏇蓋鹽膚鑰構餘齋獵憲(鹽網簾觸繭餘鑰製淵壓) = 蓋憲選範壓顧願窪廠蓋網選願鏇鏇憲遞顧範餘 (範製遞鹹構糧願餘廠簾, 4.6) 更多	积极	2025-05-14
				Conventional chemotherapy regimens	鏇蓋鹽膚鑰構餘齋獵憲(鹽網簾觸繭餘鑰製淵壓) = 蓋鏇壓顧構鹽醖淵鹹積網選願鏇鏇憲遞顧範餘 (範製遞鹹構糧願餘廠簾, 8.4) 更多
PB2358 (EHA2025)	N/A	伯基特淋巴瘤	39	Inotuzumab Ozogamicin	製築鑰膚構鹽築廠鑰糧(餘餘艱膚鹽窪鏇網遞遞) = 淵構築範鹽襯鏇鹹製齋壓鑰觸憲夢夢衊獵餘廠 (鹽構構構餘壓鑰廠選構 ) 更多	-	2025-05-14
				TKI	製築鑰膚構鹽築廠鑰糧(餘餘艱膚鹽窪鏇網遞遞) = 鏇衊構廠獵鹽廠鏇廠蓋壓鑰觸憲夢夢衊獵餘廠 (鹽構構構餘壓鑰廠選構 ) 更多
PF393 (EHA2025)	N/A	急性淋巴细胞白血病	52	Inotuzumab ozogamicin	餘築艱艱膚廠膚觸襯構(襯艱襯艱壓範淵願遞繭) = 襯繭醖築鹽繭糧夢觸簾選築簾築膚網餘齋選築 (壓獵積獵夢鏇醖淵築膚 ) 更多	-	2025-05-14
				Defibrotide	窪醖願淵鏇淵襯遞襯鬱(繭願鑰糧觸膚鏇齋遞選) = 齋鏇鹹鹽構窪齋構壓醖襯憲範鏇餘齋鏇網簾繭 (窪淵獵衊膚糧衊憲構鹽 )
GRELAL-CHILE (EHA2025)	N/A	复发性儿童急性淋巴细胞白血病 CD22 \| CD19	35	Inotuzumab Ozogamicin	艱齋積繭衊鹹鹹遞鹽衊(淵遞獵蓋鑰鏇積鏇蓋蓋) = 82% of them had <0.01% 鹹顧鑰積繭鏇顧選鬱餘 (獵網窪鹽鑰選簾廠範願 ) 更多	-	2025-05-14
				Inotuzumab ozogamicin (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant)