Phase II Study of Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Gemtuzumab Ozogamicin vs. Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Venetoclax for the Treatment of Newly Diagnosed Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML) in Younger Adults: A MyeloMATCH Substudy

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares the effect of venetoclax to gemtuzumab ozogamicin, when given with cytarabine and daunorubicin ("7+3" regimen), for the treatment of patients with core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Gemtuzumab ozogamicin is a monoclonal antibody, called gemtuzumab, linked to an antitumor antibiotic drug, called ozogamicin. Gemtuzumab is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of cancer cells, known as CD33 receptors, and delivers ozogamicin to kill them. Chemotherapy drugs, such as cytarabine and daunorubicin work in different ways to stop the growth of cancer cells either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving venetoclax with cytarabine and daunorubicin may have fewer side effects and be as effective or better than the combination with gemtuzumab ozogamicin in treating patients with core binding factor AML.

开始日期2025-11-20

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06863259

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study with a Pilot Expansion Phase of Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) for Relapsed B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)

The goal of this clinical trial is to learn if the combination of drugs Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) are safe to treat relapsed B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) in pediatric and adult patients. It will also learn if these drugs are well tolerated. The main questions it aims to answer are:
Is the drug combination of Inotuzumab Ozogamicin, Venetoclax, and Dexamethasone (IoVeX) safe when given to patients?
What medical problems do patients taking IoVeX experience?
Participants will:
Receive this combination of drugs for 1 cycle which is 28 days at various timepoints. If participants tolerate cycle 1 they will be eligible to continue to cycle 2 which is also 28 days.
Have checkups and tests at the beginning of the study and throughout the course of each cycle.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Children's Hospital & Medical Center

NCT06861348

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Effectiveness and Safety of Inotuzumab Ozogamicin±Donor Lymphocyte Infusion for Relapsed B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoblastic Lymphoma After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation：Phrase II, Multicenter Study

B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL)/Lymphoblastic lymphoma (LBL) is a hematological malignancy caused by malignant transformation and clonal expansion of B-lineage precursor cells. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains a potential curable therapy for ALL, especially for high-risk ALL patients. However, post-HSCT recurrence is the primary cause of transplant failure and salvage treatment option for this patient population are very limited. Current data showed that the CR rate and overall survival (OS) in adults with ALL who relapse after transplantation are as low as 30% and 25%, respectively, and the prognosis is extremely dismal. Some researchers have successfully salvage treated relapsed B-ALL patients after transplantation with donor lymphocyte infusions (DLI), but the response rate of DLI alone is usually less than 10%, with increased risk of Graft-Versus-Host Disease (GvHD). In the immunotherapy era, the introduction of immuno-designed therapies like bispecific antibody constructs, antibody conjugates, as well as chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy, have immensely broadened the treatment landscape of relapsed or refractory (r/r) B-ALL. Inotuzumab ozogamicin (InO) is a CD22-targeted monoclonal antibody conjugated to the cytotoxic antibiotic calicheamicin. Based on the pivotal Phase III INO-VATE clinical trial published in N Engl J Med in 2016, compared to standard chemotherapy, 73% (64/88) of r/r B-ALL patients treated with InO achieved CR/CRi in the first cycle. Superior CR duration, OS and relapse free survival (RFS) was also observed in the InO group. Subgroup analysis showed that the treatment benefits were consistent for patients who relapsed after allo-HSCT. Moreover, a single-center retrospective study attempted to salvage treat relapsed B-ALL patients after transplantation with combined InO and DLI, results showed that six out of eight patients achieved CR after the first InO course and 75% of patients obtained MRD negativity after the second course, which is quite satisfactory. Therefore, we designed a Phase II clinical study of InO combined with or without DLI in patients with recurrent acute B-ALL/LBL after allo-HSCT, with expectation to increase CR rate and improve long-term survival.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

浙江大学医学院附属第一医院（浙江省第一医院）

100 项与奥加伊妥珠单抗相关的临床结果

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100 项与奥加伊妥珠单抗相关的转化医学

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100 项与奥加伊妥珠单抗相关的专利（医药）

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459

项与奥加伊妥珠单抗相关的文献（医药）

2025-05-01·AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY

Five‐Year Real‐World Safety of Inotuzumab Ozogamicin Before Hematopoietic Stem Cell Transplantation in B‐Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia

Letter

作者: Stelljes, Matthias ; Zhang, Fan ; Shah, Richa ; Kebriaei, Partow ; Zhang, Mei‐Jie ; Saber, Wael ; Kaur, Manmeet ; Lanza, Francesco ; Cho, Christina ; Dorman, Stephanie ; Vandendries, Erik ; Popradi, Gizelle ; de Lima, Marcos ; Asomaning, Kofi ; Marks, David I.

2025-05-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Inotuzumab Ozogamicin as First-Line Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia

Review

作者: Kantarjian, Hagop M ; Chevallier, Patrice ; Stelljes, Matthias ; Jabbour, Elias J ; Rousselot, Philippe ; Gokbuget, Nicola

The long-term outcome of older patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is poor due to a reduced ability to tolerate intensive chemotherapy, a more aggressive disease biology, and the presence of comorbidities. Older adults with Philadelphia chromosome-negative (Ph-) B-cell ALL have the highest rates of treatment failure and complications, and the pediatric-inspired regimens that are effective in younger adults are severely limited by their toxicity in older patients. Targeted therapies, including inotuzumab ozogamicin (InO) and blinatumomab, have potent activity in B-cell ALL and are used today as single agents, and in combination with chemotherapy in both salvage and frontline ALL therapy. Optimized frontline use of B-cell targeting agents would potentially reduce the need for, and exposure to, conventional chemotherapy and improve the tolerance and efficacy of reduced-intensity chemotherapy regimens combined with targeted therapies. This review summarizes the efficacy and safety results of several recent trials investigating different approaches with InO as first-line therapy in patients with Ph- B-cell ALL.

Review

182

项与奥加伊妥珠单抗相关的新闻（医药）

2025-04-09

·ioncology

ADC小课堂丨扒一扒三代ADC的传承和创新

点击上方蓝字关注我们编者按：抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是一种创新的癌症治疗策略，它结合了单克隆抗体的靶向特异性和细胞毒性药物的强大杀伤力。自20世纪初Paul Ehrlich提出“魔术子弹”概念以来，ADC经历了漫长的发展历程，逐渐成为现代癌症治疗领域的重要组成部分。近年来，随着生物技术、纳米技术和分子药理学的飞速发展，ADC在治疗多种癌症类型方面展现出巨大的潜力。本文将探讨ADC的发展历程，从第一代到第三代的技术进步和挑战。第一代ADC：鼠源单抗和不可裂解连接子第一代ADC的特点是使用鼠源单克隆抗体和不可裂解的连接子，这些连接子缺乏对肿瘤组织的精确靶向性和高细胞毒性。例如，20世纪90年代进行的临床试验中，使用了通过酸不稳定连接子连接的抗Lewis Y嵌合单克隆抗体和多柔比星（BR96-Doxorubicin，BR96-Dox），但由于连接子的不稳定性和非靶向毒性，这些试验结果并不令人满意[1]。此外，这些ADC的治疗窗口非常窄，因其连接子要么过于稳定，导致效力下降，要么过于不稳定，导致系统性毒性增加。例如，腙类连接子（Hydrazone linker）的半衰期仅为43小时，这种设计缺陷导致BR96-Dox在2000年被FDA批准用于治疗CD33阳性急性髓性白血病（AML）后，因毒性问题在2010年被撤市[2]。后来，BR96-Dox在2017年重新获得批准，用于治疗复发或难治性CD33阳性急性髓性白血病[3]。△腙类连接子的水解位点示意图及第一代ADC BR96-Dox结构示意图第二代ADC：均质性差导致非靶向性高第二代ADC在克服第一代ADC的缺点方面取得了显著进展，特别是在单克隆抗体（mAb）技术、细胞毒性有效载荷和连接子的开发方面。这些ADCs通过使用人源化抗体、更高效的细胞毒性有效载荷和稳定的连接子，显著提高了靶向选择性和临床安全性。然而，仍然存在一些缺点，包括未结合抗体的存在，以及高药物抗体比（DAR）导致非靶向毒性和快速清除。第二代ADC的一个关键改进是通过位点特异性设计的mAb来解决异质性问题，包括使用修饰的半胱氨酸（Cys）残基和其他来源的氨基酸，以生产均质性更好的产品。此外，通过使用更稳定的连接子和优化的药物载荷，第二代ADCs在药代动力学和治疗窗口方面表现出更好的性能。例如，使用auristatin和maytansine等微管破坏剂作为有效载荷，可以在不引发抗体聚集的情况下，将多个活性细胞毒性分子装载到每个mAb上[4]。第二代ADCs的DAR值通常在2到8之间，具体取决于ADC的类型。例如，Trastuzumab emtansine（T-DM1）的平均DAR为3.5，Brentuximab vedotin（BV）的DAR为4，而Inotuzumab ozogamicin的DAR为6[5,6]。这些ADCs中未结合的mAb比例较低，约为5%，而第一代ADC如Gemtuzumab ozogamicin（GO）的未结合比例高达50%[7,8]。DAR值超过4的ADC通常表现出较低的耐受性、更快的血浆清除率，从而降低了体内疗效[6]。为了进一步提高第二代ADC的效率和特异性，研究者们还采用了调节疏水性的策略，例如使用亲水性连接子，并应用化学结构-治疗活性关系。这些改进有助于提高ADC的血浆稳定性和DAR的均匀分布。尽管第二代ADCs在治疗效果和安全性方面取得了显著进展，但仍然需要解决治疗窗口不足的问题，这主要是由于非靶向毒性和DAR值过高导致的药物快速清除。第三代ADC：新型偶联技术助力提质增效第三代ADCs的研究旨在扩大治疗窗口，提高ADCs的活性和特异性。例如，开发双特异性mAb（包括IgG样和非IgG样）具有两个不同的结合位点[9]。此外，使用抗原结合片段（Fabs）代替完整的mAb也是一个创新技术。这些Fabs具有更高的稳定性、更容易内化、相对容易纯化，并且通常具有更低的免疫原性。第三代ADCs的一个重要特点是通过位点特异性偶联技术（SSC）获得均质性更好的ADC产品，这些产品具有明确的DAR（2或4），并展现出最佳的细胞毒性和更好的药代动力学效率。例如，2019年，FDA批准了Polatuzumab vedotin（PV）、Enfortumab vedotin（EV）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）；2020年4月，则批准了Sacituzumab govitecan（SG）[10,11]。第三代ADCs的制造技术更加注重治疗靶向性。例如，MEDI4276（一种针对HER2的双表位mAb，通过马来酰亚胺连接子连接到四个tubulysine分子）、Vadastuximab talirine（一种针对CD33的mAb，通过蛋白酶可裂解连接子连接到两个PBD）和IMGN779（一种针对CD33的mAb，通过可裂解的二硫键连接子连接到三个Indolinobenzodiazepine分子）都是这一技术的代表[12]。ADC安全性：减少非靶向效应是关键尽管ADCs具有许多优势，但仍存在一些安全性问题。一个主要问题是非靶向效应，这些效应是由于细胞毒性药物与非靶向分子结构的相互作用而产生的。由于单克隆抗体对肿瘤细胞的选择性不足，它们可能会与健康细胞上表达的抗原相互作用，导致正常组织中的细胞死亡。此外，肿瘤细胞的异质性也是一个问题，因为肿瘤细胞可能表达不同水平的目标抗原，这可能导致耐药性和疾病复发[13]。为了减少ADC的细胞毒性，研究者们提出了多种策略[13]：优化抗体对靶标抗原的特异性；谨慎选择在健康细胞中表达量极低但在肿瘤细胞中高表达的靶标抗原；使用稳定的连接子以确保药物在靶点释放；在临床前评估非靶向毒性；在临床试验期间仔细监测患者的不良反应；此外，使用人源化或全人源抗体可以减少ADC的免疫原性。总之，ADC作为一类创新的癌症治疗药物，结合了单克隆抗体的高靶向性和细胞毒性药物的强大杀伤作用，为癌症治疗提供了新的希望。从第一代到第三代，ADC技术不断进步，显著提高了靶向选择性、治疗效果和安全性。目前，全球已有多种ADC获得批准，用于治疗乳腺癌等多种实体瘤以及血液恶性肿瘤；而且有层出不穷的新型ADC正在开展临床试验中。然而，ADCs的发展仍面临非靶向毒性、肿瘤异质性和药物耐受性等挑战。未来的研究需要进一步优化ADC的结构和功能，以提高其治疗效果和安全性，推动其在个性化医疗和癌症治疗中的广泛应用。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Gogia, P.; Ashraf, H.; Bhasin, S.; Xu, Y. Antibody-Drug Conjugates: A Review of Approved Drugs and Their Clinical Level of Evidence. Cancers 2023, 15, 3886.[2]Petersdorf, S.H.; Kopecky, K.J.; Slovak, M.; Willman, C.; Nevill, T.; Brandwein, J.; Larson, R.A.; Erba, H.P.; Stiff, P.J.; Stuart, R.K.;et al. A Phase 3 Study of Gemtuzumab Ozogamicin during Induction and Postconsolidation Therapy in Younger Patients with Acute Myeloid Leukemia. Blood 2013, 121, 4854–4860.[3]Rowe, J.M.; Löwenberg, B. Gemtuzumab Ozogamicin in Acute Myeloid Leukemia: A Remarkable Saga about an Active Drug.Blood 2013, 121, 4838–4841.[4]Erickson, H.K.; Widdison, W.C.; Mayo, M.F.; Whiteman, K.; Audette, C.; Wilhelm, S.D.; Singh, R. Tumor Delivery and in Vivo Processing of Disulfide-Linked and Thioether-Linked [5]Antibody-Maytansinoid Conjugates. Bioconjug. Chem. 2010, 21, 84–92.Donaghy, H. Effects of Antibody, Drug and Linker on the Preclinical and Clinical Toxicities of Antibody-Drug Conjugates. mAbs 2016, 8, 659–671.[6]Hamblett, K.J.; Senter, P.D.; Chace, D.F.; Sun, M.M.C.; Lenox, J.; Cerveny, C.G.; Kissler, K.M.; Bernhardt, S.X.; Kopcha, A.K.;Zabinski, R.F.; et al. Effects of Drug Loading on the Antitumor Activity of a Monoclonal Antibody Drug Conjugate. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 7063–7070.[7]Beck, A.; Haeuw, J.-F.; Wurch, T.; Goetsch, L.; Bailly, C.; Corvaïa, N. The Next Generation of Antibody-Drug Conjugates Comes of Age. Discov. Med. 2010, 10, 329–339.[8]Beck, A.; Goetsch, L.; Dumontet, C.; Corvaïa, N. Strategies and Challenges for the next Generation of Antibody–Drug Conjugates.Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 315–337[9]Liao, M.Z.; Lu, D.; Kågedal, M.; Miles, D.; Samineni, D.; Liu, S.N.; Li, C. Model-Informed Therapeutic Dose Optimization Strategies for Antibody–Drug Conjugates in Oncology: What Can We Learn From US Food and Drug Administration–Approved Antibody–Drug Conjugates? Clin. Pharmacol. Ther. 2021, 110, 1216–1230[10]Morgovan, C.; Dobrea, C.M.; Butuca, A.; Arseniu, A.M.; Frum, A.; Rus, L.L.; Chis, A.A.; Juncan, A.M.; Gligor, F.G.; Georgescu, C.;et al. Safety Profile of the Trastuzumab-Based ADCs: Analysis of Real-World Data Registered in Eudra Vigilance. Biomedicines 2024, 12, 953.[11]Kamath, A.V.; Iyer, S. Preclinical Pharmacokinetic Considerations for the Development of Antibody Drug Conjugates. Pharm. Res.2015, 32, 3470–3479.[12]Abdollahpour-Alitappeh, M.; Lotfinia, M.; Gharibi, T.; Mardaneh, J.; Farhadihosseinabadi, B.; Larki, P.; Faghfourian, B.; Sepehr,K.S.; Abbaszadeh-Goudarzi, K.; Abbaszadeh-Goudarzi, G.; et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) for Cancer Therapy:Strategies, Challenges, and Successes. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 5628–5642.[13]Chis AA, Dobrea CM, Arseniu AM, et al. Antibody-Drug Conjugates-Evolution and Perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(13):6969. Published 2024 Jun 26. doi:10.3390/ijms25136969审批编号：CN-20250402-00007（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果引进/卖出

2025-04-08

·抗体圈

探秘 ADCs：从临床应用到未来发展的全面解析

摘要：抗体药物偶联物（ADCs）是癌症治疗领域的重要突破，它结合了抗体的靶向性和化疗药物的细胞毒性，能精准攻击肿瘤细胞，减少对健康组织的损害。本文介绍了 ADCs 的关键组成部分、作用机制、FDA 批准的产品、正在进行的临床试验，分析了其面临的挑战并展望了未来发展方向，旨在让读者全面了解 ADCs 在临床中的应用现状与前景。一、ADCs：癌症治疗的新希望癌症一直是严重威胁人类健康的全球性难题，传统治疗方法如手术、放疗和化疗存在诸多局限，像对健康细胞的损伤、易产生耐药性等。随着医学研究的发展，靶向治疗应运而生，其中抗体药物偶联物（ADCs）备受关注。ADCs 是将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子结合而成，就像给化疗药物装上了 “导航系统”，能把药物精准地送到肿瘤细胞，提高治疗效果的同时降低对正常组织的伤害，为癌症患者带来了新的希望。二、ADCs 的组成与作用机制关键组成部分：ADCs 主要由抗体、连接子和有效载荷三部分构成（可在此处插入一张简单的 ADCs 结构示意图，帮助读者理解）。抗体就像是 “导航员”，负责识别肿瘤细胞表面的特定抗原，引导整个药物精准定位到肿瘤细胞。理想的抗体应具备对肿瘤抗原的高选择性、高亲和力，以及低免疫原性等特点。连接子则起着桥梁作用，它的稳定性和裂解特性会影响药物的释放时机和位置，分为可裂解和不可裂解两种类型。有效载荷是真正发挥抗癌作用的 “武器”，通常是具有高细胞毒性的药物，能在肿瘤细胞内发挥作用，杀死癌细胞。作用机制：ADCs 进入人体后，借助抗体的长循环半衰期在体内分布，最终通过抗体的抗原结合片段与肿瘤细胞表面的抗原结合，从而在肿瘤部位富集（插入原文中展示 ADCs 作用机制的图1，更直观地呈现这一过程）。随后，ADCs 通过内吞作用进入细胞，在细胞内，根据连接子的类型，有效载荷以不同方式释放出来。释放后的有效载荷会干扰肿瘤细胞的正常功能，比如抑制微管形成或损伤 DNA，导致癌细胞死亡。此外，一些 ADCs 还能产生旁观者杀伤效应，杀死周围未与抗体结合的肿瘤细胞，增强抗癌效果。同时，抗体的 Fc 区域还能激活免疫细胞，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等机制进一步攻击癌细胞。三、FDA 批准的 ADCs 产品目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了 11 种 ADCs 产品，还有其他监管机构批准了另外两种。这些产品主要用于治疗血液系统癌症和实体瘤。血液系统癌症治疗药物：Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）用于治疗急性髓性白血病，它曾因安全性问题撤市，后经剂量调整重新获批。ADCETRIS（本妥昔单抗维汀）是治疗难治性或复发性经典霍奇金淋巴瘤的标准疗法，能提高患者的无进展生存期，但有进行性多灶性白质脑病的黑框警告。Besponsa（伊珠单抗奥唑米星）用于治疗复发或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病，相比传统挽救化疗，能改善患者的临床结局。还有用于治疗其他血液系统癌症的产品，如 Polivy（泊洛妥珠单抗维汀）、Zynlonta（Loncastuximab tesirine）等（表格 1 中关于血液系统癌症治疗的 ADCs 相关信息，便于读者查看）。实体瘤治疗药物：Kadcyla（ado 曲妥珠单抗艾美坦新）是首个获批用于 HER2 阳性转移性乳腺癌的 ADC，可改善患者的总生存期和生活质量，但存在耐药问题。Padcev（恩杂鲁胺维汀）用于治疗转移性尿路上皮癌，在临床试验中展现出良好的疗效。Enhertu（Fam - 曲妥珠单抗德鲁昔康）是首个获批用于 HER2 低表达乳腺癌的 ADC，还被批准用于治疗 HER2 阳性的胃癌和非小细胞肺癌等。此外，还有针对三阴乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等实体瘤的 ADCs 产品（表格1 中关于实体瘤治疗的 ADCs 相关信息，让读者清晰了解各产品的基本情况）。四、ADCs 的临床试验进展自首个 ADC 获批以来，大量新的 ADCs 进入临床试验阶段。我们对 clinicaltrials.gov 网站进行搜索，截至 2023 年 10 月，共发现 551 项正在进行的临床试验（文中关于正在进行的临床试验的表格 2 和表格 3，展示相关试验的具体信息）。疾病适应症范围：大部分临床试验聚焦于实体瘤，其中乳腺癌相关的试验最多。约 64% 的试验旨在扩大现有获批产品的临床应用范围，36% 的试验针对尚未获批的新 ADCs 。新 ADCs 的临床试验更倾向于实体瘤应用，且抗原靶点更加多样化，这得益于对肿瘤细胞抗原表达模式的深入了解（原文图 2，分析疾病适应症的分布情况）。抗体类型：在 ADCs 中，IgG 类抗体应用最为广泛，其中 IgG1 亚型占比最高，约 70% 的临床试验使用该亚型。这是因为 IgG1 在血清中含量丰富，与 Fc - γ 受体的结合亲和力高，能够增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用。其次是 IgG4，占 15%，还有少量试验使用 IgG2 亚型（原文图 3，阐述抗体类型的使用情况）。靶抗原：目前，获批 ADCs 主要针对 11 种不同的抗原。在临床试验中，约 80% 的试验聚焦于这些已确立的抗原，HER2、CD30 和 TROP2 是试验中的主要靶抗原。不过，新 ADCs 的临床试验也在探索更多新颖的抗原靶点，尤其是在实体瘤治疗方面，这些新靶点有助于降低对正常组织的毒性（原文图 4，分析靶抗原的研究情况）。有效载荷和连接子的多样性：目前获批的 ADCs 主要使用 DNA 损伤和微管抑制类有效载荷，如奥瑞他汀、美登素等。在新 ADCs 的临床试验中，约四分之一涉及新的有效载荷，微管抑制剂依然占比最多，此外还有拓扑异构酶抑制剂、DNA 烷基化剂等新类型。在连接子方面，可裂解连接子在新研究的 ADCs 中更受青睐，它能在肿瘤微环境中响应特定刺激，实现药物的精准释放（原文图5，直观展示有效载荷和连接子的多样性）。五、ADCs 面临的挑战与应对策略优化药物负载的挑战：确定最佳的药物与抗体比例（DAR）并实现均一的药物偶联是 ADCs 发展面临的重要挑战。较高的 DAR 并不一定意味着更好的疗效，它可能会增加血浆清除率和抗体聚集，降低治疗指数。目前一般推荐平均 DAR 为 4，但一些新的 ADCs 产品 DAR 高于 4 却在临床试验中表现出良好效果。此外，早期 ADCs 多采用随机 / 异质的偶联方式，导致产品的异质性，影响治疗效果。现在的研究重点是实现均一的 ADCs，即让每个单克隆抗体上的药物连接位点相同，但这在技术上颇具挑战。新兴的策略包括采用位点特异性偶联策略，例如 SKB264 通过特定的偶联策略提高了 ADC 的稳定性和血浆半衰期，STI - 6129 利用二硫键重桥方法实现了位点特异性偶联。耐药性问题：ADCs 面临的另一个重大挑战是耐药性，主要包括抗原相关、有效载荷相关和肿瘤细胞相关的耐药。抗原相关耐药是由于抗原表达减少或抗原胞外区域截断，导致抗体与细胞表面结合减少，如抗 HER2 的曲妥珠单抗 - 美登素偶联物（TM - ADC）治疗数月后，HER2 表达下降，产生耐药。有效载荷相关耐药主要是因为肿瘤细胞上药物外排泵的过表达，将有效载荷排出细胞，导致细胞内药物浓度降低，对多种 ADCs 产生耐药。肿瘤细胞相关耐药涉及细胞内吞途径改变、溶酶体功能障碍和凋亡信号通路改变等。为克服耐药性，可采取多种策略，如多样化有效载荷，将微管抑制剂 DM1 替换为拓扑异构酶抑制剂可有效克服 T - DM1 耐药；优化 DAR 和偶联技术；开发更亲水的 ADCs；使用具有替代裂解机制的 ADCs；运用双药 ADCs 和双特异性 ADCs 等。其他挑战与应对：除了药物负载和耐药性问题，ADCs 的临床应用还面临其他挑战，如生产过程复杂、成本高昂等。为应对这些挑战，科研人员在不断探索新的生产技术和方法，提高生产效率，降低成本。同时，也在进一步深入研究 ADCs 的作用机制，以便开发出更有效的治疗方案。六、总结ADCs 作为癌症治疗的新兴手段，已在临床实践中展现出显著的疗效，成为部分血液和实体肿瘤患者的重要治疗选择。目前众多临床试验正在探索新的 ADCs，未来预计会有更多产品获批并应用于更广泛的癌症治疗领域。尽管 ADCs 在发展过程中面临着药物负载优化、耐药性等挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，如新型靶点的发现、偶联技术的改进、有效载荷的多样化等，这些挑战有望逐步得到克服，从而为癌症患者带来更高效、更安全的治疗方案。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2025-01-11

·抗体圈

抗体药物偶联物生产工艺流程解析

摘要：抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一种结合了单克隆抗体的高特异性和小分子细胞毒性药物的强效性的创新药物。本文详细解析了ADC的生产工艺流程，包括抗体生产、连接子和细胞毒性药物的合成、偶联反应、纯化以及质量控制等关键步骤。通过优化这些步骤，可以提高ADC的生产效率和产品质量，确保其在临床应用中的安全性和有效性。1. 概述1.1 定义与原理抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是一种将高选择性的单克隆抗体（Antibody）和强细胞毒性的有效载荷（Payload）通过连接子（Linker）偶联而获得的药物。这种结构设计使得ADCs能够像“生物导弹”一样，精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损害，从而提高治疗效果并降低副作用。ADCs的作用机制通常包括抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合、内化作用、溶酶体降解以及有效载荷的释放和细胞毒性作用。1.2 发展历程与现状抗体药物偶联物的概念最早可以追溯到1913年Paul Ehrlich提出的“魔术子弹”设想。然而，直到20世纪80年代，随着单克隆抗体技术的发展，ADCs的研究才真正开始起步。1990年代，第一批基于人鼠嵌合和人源化单克隆抗体的ADCs被证实，但受限于技术瓶颈，早期的ADCs在临床应用中面临诸多挑战，如靶点选择性差、免疫原性高、有效载荷毒性不足等。进入21世纪，随着生物技术的不断进步，ADCs的研发取得了显著进展。2000年，首个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗急性髓系白血病。尽管Mylotarg后来因安全性和有效性问题于2010年撤市，但它为ADCs的发展奠定了基础。此后，一系列技术突破推动了ADCs的快速发展，包括更稳定和高效的连接子、更强效的细胞毒性药物以及更精准的抗体靶向技术。截至2024年，全球已有15款ADC药物获批上市，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这些药物包括Adcetris（维布妥昔单抗）、Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）、Besponsa（奥加伊妥珠单抗）、Polivy（维泊妥珠单抗）、Padcev（恩福妥珠单抗）、Enhertu（德曲妥珠单抗）、Trodelvy（戈沙妥珠单抗）等。这些ADCs在临床试验中展现出显著的疗效和可接受的安全性，为癌症治疗带来了新的希望。目前，ADCs的研发仍在如火如荼地进行中，超过400种ADC药物正处于不同的临床试验阶段。研发的重点包括新的靶点发现、更高效和更稳定的连接子开发、更强效的细胞毒性药物筛选以及更精准的抗体设计。此外，ADCs的应用范围也在不断扩大，除了传统的肿瘤治疗，还在自身免疫性疾病、病毒感染、眼科疾病等领域展现出潜在的应用价值。2. 组成2.1 单克隆抗体单克隆抗体是抗体药物偶联物（ADCs）的靶向部分，负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。理想的单克隆抗体应具有高特异性、强亲和力和低免疫原性，以确保ADCs能够精准地递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损害。目前，用于ADCs的单克隆抗体主要是人源化或全人源化的IgG抗体，其中IgG1亚型因其较长的半衰期和较强的免疫激活能力而被广泛使用。例如，在Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）中，人源化抗HER2 IgG1抗体被用于靶向HER2阳性乳腺癌细胞，其亲和力和特异性使得Kadcyla能够有效地将微管抑制剂DM1递送至肿瘤细胞，从而发挥强大的抗肿瘤作用。2.2 细胞毒性药物细胞毒性药物是ADCs的杀伤部分，负责在肿瘤细胞内释放并发挥细胞毒性作用，导致肿瘤细胞死亡。常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如奥瑞他汀类衍生物MMAE、MMAF、MMAD，美登素及美登素类衍生物DM1、DM4）和DNA损伤剂（如卡奇霉素、阿霉素类）。这些药物具有高度的细胞毒性，能够在低浓度下杀死肿瘤细胞。例如，Adcetris（维布妥昔单抗）中的MMAE通过与微管蛋白结合，阻止微管的聚合，从而阻滞细胞周期的G2/M期，导致肿瘤细胞凋亡。而Besponsa（奥加伊妥珠单抗）中的卡奇霉素衍生物ozogamicin则通过与DNA的小沟结合，促进DNA链的烷基化、断裂或交联，直接损伤肿瘤细胞的DNA，引发细胞死亡。2.3 连接子连接子是ADCs的关键组成部分，负责将单克隆抗体与细胞毒性药物连接在一起。连接子的设计需要在血液循环中的稳定性和在肿瘤细胞内的释放效率之间取得平衡。理想的连接子应在血液循环中保持稳定，以避免细胞毒性药物的早期释放对正常组织造成损害；同时，在肿瘤细胞内能够快速且有效地释放细胞毒性药物，以发挥其杀伤作用。连接子主要分为可裂解型和不可裂解型两大类。可裂解型连接子利用肿瘤微环境和正常生理环境的差异，如低pH值、蛋白水解或细胞内高谷胱甘肽浓度等，来释放细胞毒性药物。例如，Mylotarg中的腙键连接子在酸性内体和溶酶体环境中容易水解，从而释放卡奇霉素。不可裂解型连接子则由抗蛋白酶裂解的稳定结构构成，在血浆中稳定性更好，其有效载荷的释放主要发生在ADC内化后的溶酶体中。例如，Kadcyla中的硫醚连接子在血液循环中非常稳定，但在溶酶体中会被水解，释放出DM1。3. 生产工艺流程3.1 抗体生产抗体生产是抗体药物偶联物（ADCs）生产工艺的首要环节，其质量直接影响ADCs的疗效和安全性。单克隆抗体的生产通常采用哺乳动物细胞培养技术，如中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系。CHO细胞因其稳定性和高效表达能力被广泛用于抗体生产。在生产过程中，细胞培养条件的优化至关重要，包括培养基成分、温度、pH值、溶解氧等参数的精确控制。例如，通过添加特定的营养成分和生长因子，可以提高抗体的产量和质量。此外，细胞培养规模的扩大也是抗体生产的关键挑战之一。从小规模的实验室培养到大规模的工业生产，需要确保细胞生长和抗体表达的一致性。目前，大规模细胞培养技术已经相对成熟，能够实现抗体的高效生产。例如，某些先进的生物反应器能够容纳数万升的培养基，通过精确的控制系统实现细胞的高密度培养，抗体产量可达每升数克级别。3.2 细胞毒性药物/连接子生产细胞毒性药物和连接子的生产是ADCs生产工艺中的关键步骤。细胞毒性药物的选择和合成需要满足高效、低毒、稳定等要求。常用的细胞毒性药物包括微管抑制剂（如MMAE、DM1）和DNA损伤剂（如卡奇霉素）。这些药物的合成通常涉及复杂的有机化学反应，需要在严格控制的条件下进行。例如，MMAE的合成需要通过多步反应，包括酰胺化、还原、偶联等步骤，每一步都需要精确的温度、溶剂和反应时间控制。连接子的生产同样重要，其设计需要在血液循环中的稳定性和在肿瘤细胞内的释放效率之间取得平衡。连接子的合成通常涉及特定的化学基团，如硫醚键、腙键等，这些基团能够在特定的生理条件下断裂，释放细胞毒性药物。例如，Kadcyla中的硫醚连接子在溶酶体的酸性环境中能够被水解，释放出DM1。连接子的生产需要严格的质量控制，确保其纯度和稳定性，以保证ADCs在体内的有效性和安全性。3.3 ADC原料药生产 ADC原料药的生产是将单克隆抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联的过程。这一过程需要精确的化学计量和反应条件控制。首先，抗体和连接子的活化是关键步骤。例如，通过N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）活化连接子，使其能够与抗体上的氨基反应。接下来，细胞毒性药物与活化的连接子进行偶联反应，形成药物-连接子中间体。最后，药物-连接子中间体与抗体进行偶联反应，生成ADC。这一过程需要在低温、无菌的条件下进行，以避免抗体的变性和细胞毒性药物的降解。此外，偶联反应的效率和产物的纯度是关键质量属性。通过高效液相色谱（HPLC）等分析技术，可以对ADC的药物抗体比（DAR）进行精确测定。理想的DAR值通常在2到8之间，过高或过低的DAR值都可能影响ADC的疗效和安全性。例如，DAR值过高可能导致ADC的聚集和快速清除，而DAR值过低则可能降低ADC的杀伤力。因此，通过优化反应条件和纯化工艺，可以控制DAR值在理想范围内，提高ADC的质量和疗效。3.4 制剂生产制剂生产是ADCs生产工艺的最后环节，其目的是将ADC原料药制成适合临床应用的剂型。常见的制剂形式包括注射液、冻干粉等。制剂生产需要考虑药物的稳定性、溶解性、生物利用度等因素。例如，为了提高ADC在水中的溶解性，可以添加特定的助溶剂或缓冲剂。同时，制剂的无菌性和稳定性也是关键质量属性。在制剂生产过程中，需要严格遵守无菌操作规程，确保产品的无菌性。此外，通过加速和长期稳定性试验，可以评估制剂在不同条件下的稳定性，确保其在有效期内的质量和安全性。例如，某些ADC制剂需要在低温条件下储存，以保持其活性和稳定性。通过优化制剂配方和生产工艺，可以提高ADC制剂的质量和临床应用效果。4. 质量控制4.1 质量标准抗体药物偶联物（ADCs）的质量控制是确保其安全性和有效性的关键环节。质量标准涵盖了从原材料到成品的多个方面，包括单克隆抗体、细胞毒性药物、连接子以及最终的ADC产品。根据国家药监局药审中心发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》，ADC的质量标准应包括但不限于以下几个方面：纯度和杂质：ADC的纯度是衡量其质量的重要指标。通过高效液相色谱（HPLC）等分析技术，可以对ADC的纯度进行精确测定。杂质的控制同样重要，包括生产过程中可能引入的杂质、细胞毒性药物的降解产物以及连接子的残留等。例如，Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）在生产过程中，通过严格的质量控制，确保其纯度达到95%以上，杂质含量控制在1%以下。药物抗体比（DAR）：DAR值是指每个抗体分子上偶联的细胞毒性药物的平均数量。理想的DAR值通常在2到8之间，过高或过低的DAR值都可能影响ADC的疗效和安全性。通过质谱分析等技术，可以对DAR值进行精确测定。例如，在Adcetris（维布妥昔单抗）的生产中，通过优化偶联反应条件，控制DAR值在3到4之间，以确保其最佳的疗效和安全性。稳定性：ADC的稳定性是指其在不同条件下的保持活性和完整性的能力。稳定性测试包括短期和长期稳定性试验，以及加速稳定性试验。例如，Besponsa（奥加伊妥珠单抗）在稳定性测试中，通过在不同温度、湿度和光照条件下进行试验，确定了其在2-8℃条件下储存的有效期为18个月。安全性：ADC的安全性是质量控制的核心内容之一。安全性测试包括细胞毒性试验、动物实验以及临床试验等。例如，在Polivy（维泊妥珠单抗）的临床试验中，通过严格的安全性监测，评估了其在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的安全性，结果显示其不良反应发生率在可接受范围内。4.2 检测方法为了确保抗体药物偶联物（ADCs）的质量符合标准，需要采用多种先进的检测方法。这些检测方法涵盖了从原材料检验到成品放行的全过程，确保ADCs在各个环节的质量可控。以下是一些常用的检测方法：高效液相色谱（HPLC）：HPLC是分析ADC纯度和杂质的重要工具。通过不同的色谱模式，如反相色谱（RP-HPLC）、疏水作用色谱（HIC-HPLC）等，可以对ADC的纯度、药物抗体比（DAR）、分子大小变异体等进行精确分析。例如，在Padcev（恩福妥珠单抗）的生产中，通过HPLC分析，确保其纯度达到98%以上，DAR值在2到4之间。质谱分析（MS）：质谱分析是确定ADC结构和DAR值的关键技术。通过电喷雾离子化（ESI）等离子化技术，可以对ADC的分子量、氨基酸序列、药物偶联位点等进行精确测定。例如，在Enhertu（德曲妥珠单抗）的研究中，通过质谱分析，确认了其药物偶联位点和DAR值，为药物的设计和优化提供了重要依据。毛细管电泳（CE）：毛细管电泳是一种高分辨率的分析技术，可以用于分析ADC的电荷变异体、分子大小变异体等。通过毛细管电泳，可以检测ADC中的聚合体、片段等杂质，确保其质量符合标准。例如，在Trodelvy（戈沙妥珠单抗）的生产中，通过毛细管电泳分析，控制其聚合体含量在1%以下。生物活性检测：生物活性检测是评估ADC疗效的重要手段。通过细胞实验，如细胞增殖抑制试验、细胞凋亡检测等，可以评估ADC对肿瘤细胞的杀伤作用。例如，在Adcetris（维布妥昔单抗）的细胞实验中，通过细胞增殖抑制试验，确定了其对霍奇金淋巴瘤细胞的半数抑制浓度（IC50）为10纳摩尔/升，显示出强大的抗肿瘤活性。免疫原性检测：免疫原性检测是评估ADC安全性的重要环节。通过检测抗药抗体（ADA）的产生，可以评估ADC在体内的免疫反应。例如，在Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）的临床试验中，通过免疫原性检测，评估了其在患者体内ADA的产生情况，结果显示ADA的产生率较低，对药物的疗效和安全性影响较小。总结：抗体药物偶联物（ADCs）的生产工艺流程涉及多个复杂的步骤，每个步骤都需精确控制，以确保最终产品的高质量和高疗效。通过不断优化生产工艺，提高生产效率和产品质量，ADCs有望在肿瘤治疗等领域发挥更大的作用，为患者带来更多的希望。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物上市批准

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D08933	奥加伊妥珠单抗	L01XC26	DB05889

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批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病	英国	Pfizer Inc.	2021-01-01
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	英国	Pfizer Inc.	2021-01-01
复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病	澳大利亚	Pfizer (Perth) Pty Ltd.	2018-05-17
急性淋巴细胞白血病	日本	Pfizer Inc.	2018-01-19
前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤	美国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	2017-08-17
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	中国	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	UCB SA	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2012-08-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EHA2024	N/A	IKZF1 deletion \| P16 deletion \| IKZF1 mutation ... 更多	13	Inotuzumab ozogamicin	簾膚蓋淵窪壓範構鑰顧(願築積餘鬱衊網憲鏇壓) = 願餘餘憲製膚壓餘簾夢繭範築壓範淵鹽襯餘齋 (齋鑰憲觸衊夢鏇壓鏇繭 )	积极	2024-05-14
NCT03991884 (Pubmed \| JAMA Oncol) 人工标引	临床1期	复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 \| 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 CD22+	24	DA-EPOCH + Inotuzumab Ozogamicin	鹽製夢選鬱遞膚繭憲醖(鹽齋選憲構淵積膚選顧) = 範製範選淵構製築繭鹽遞繭選壓簾壓艱鏇繭鏇 (夢淵鬱網鬱鹹積網鑰壓 ) 更多	积极	2024-05-09
NCT03104491 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性淋巴细胞白血病 CD22 Positive	18	Inotuzumab ozogamicinzogamicin	醖遞網鏇繭積鏇鏇繭網(鬱網鬱廠壓鏇窪遞憲積) = 夢襯憲選遞鹽築遞蓋鏇鏇積遞糧構製選夢窪鏇 (簾遞築願窪艱鹽鬱鑰築 ) 更多	积极	2024-03-26
NCT03441061 (Pubmed) 人工标引	临床2期	急性淋巴细胞白血病	26	Inotuzumab ozogamicin	簾夢簾選鏇廠鬱鑰願壓(艱網鑰鏇蓋衊壓蓋艱鹽) = 選醖顧選網淵餘夢鬱願簾艱構獵夢艱選網鏇獵 (範鬱選膚醖鑰遞築餘鑰 ) 更多	积极	2024-02-01
NCT03460522 (INITIAL-1, Pubmed) 人工标引	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病一线 \| 诱导 BCR-ABL1 Fusion	43	Inotuzumab ozogamicin/Dex	蓋壓淵膚蓋顧膚顧餘蓋(簾憲鬱積獵網製醖餘選) = 積鏇簾憲艱夢製夢醖廠繭衊範遞夢築衊鏇蓋淵 (築壓艱糧壓製壓範範夢, 79 ~ 98) 更多	积极	2024-01-20
ASH2023	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	152	Brexucabtagene Autoleucel	襯製夢窪鏇繭窪構醖衊(願壓築範鏇鏇窪願憲網) = 製鹽繭顧糧繭夢壓觸壓網遞襯築膚鬱壓襯選廠 (廠醖醖蓋簾壓廠醖蓋蓋 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	152	Inotuzumab Ozogamicin	襯製夢窪鏇繭窪構醖衊(願壓築範鏇鏇窪願憲網) = 衊淵鹹衊襯鑰獵範齋鬱網遞襯築膚鬱壓襯選廠 (廠醖醖蓋簾壓廠醖蓋蓋 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVAD	鬱選餘繭繭鏇遞構鬱壓(壓壓製襯窪網鑰積廠構) = 夢齋糧製糧齋獵膚膚網鹹鹹糧齋願壓夢膚獵顧 (範選鑰糧繭窪憲醖觸憲 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVAD + Inotuzumab Ozogamicin	鬱選餘繭繭鏇遞構鬱壓(壓壓製襯窪網鑰積廠構) = 範築艱範夢淵窪壓鹹簾鹹鹹糧齋願壓夢膚獵顧 (範選鑰糧繭窪憲醖觸憲 ) 更多	-	2023-12-11
NCT02981628 (AALL1621, ASH2023)	N/A	急性淋巴细胞白血病	-	Inotuzumab Ozogamicin before CART	積簾齋製糧蓋獵遞製願(齋憲憲鏇繭鏇蓋膚範壓) = 網餘憲顧遞範糧蓋蓋糧積顧窪夢窪廠積製構鬱 (製憲鑰淵築選選艱鹹築 )	-	2023-12-10
NCT02981628 (AALL1621, ASH2023)	N/A	急性淋巴细胞白血病	-	Inotuzumab Ozogamicin after CART	積簾齋製糧蓋獵遞製願(齋憲憲鏇繭鏇蓋膚範壓) = 艱鏇簾顧鑰鑰廠簾艱顧積顧窪夢窪廠積製構鬱 (製憲鑰淵築選選艱鹹築, ±13.8)	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	71	Frontline Blinatumomab (Blina) and/or Inotuzumab Ozogamicin (Ino) Containing Hypercvad (HCVAD) Therapy	製蓋製鏇遞齋齋膚衊製(餘簾窪積構選鬱範艱淵) = 壓願鹽繭糧蓋憲鏇獵艱糧簾範積壓鹹艱範遞鹽 (鑰觸衊鏇蓋蓋艱築網獵 )	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	21	Dose-dense mini-hyper-CVD + Inotuzumab Ozogamicin + Blinatumomab	餘淵膚鹽窪糧積獵壓範(遞願範膚膚願積糧繭齋) = 鏇鹽夢製糧壓醖夢積遞壓窪淵憲構獵窪淵鹹齋 (衊獵廠鑰鏇齋淵繭鬱遞 ) 更多	-	2023-12-09