Inotuzumab Ozogamicin

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、Q6971~6980 | 冻干制剂开发的核心要素 2、抗体偶联药物(ADC)制剂开发:核心要素解密与关键突破领域 3、制剂处方开发:各剂型辅料研究核心要点与法规要求 4、【干货】QbD药物制剂研发方法的关键元素理解 5、多肽类药物长效微球制剂仿制药研发要点浅析 一、Q6971~6980 | 冻干制剂开发的核心要素 （原创 抗体君 抗体君） Q6971 冻干制剂开发的核心要素？ 冻干制剂开发是一个系统工程，其成功依赖于三个相互依存的核心要素：处方（配方）开发、工艺曲线设计和冻干设备性能。 首先，处方开发是基础，它决定了产品的内在属性，一个优化的处方本身就具备良好的可冻干性和稳定性，能够简化后续工艺并降低对设备的苛刻要求。 其次，工艺曲线设计是实现处方潜力的手段，它通过精确控制冻结、一次干燥（升华）和二次干燥（解析）的温度、压力和时间，将液态药液转化为结构稳定、水分合格的固体产品。 最后，冻干设备性能是物理载体，设备的制冷能力、真空控制精度和板层温度均一性直接决定了工艺曲线能否被完美执行。这三者构成一个完整的闭环，任何一方的短板都将直接影响最终产品的质量、效率和成本。 Q6972 处方开发的关键性 在冻干开发的三大要素中，处方开发被视为最根本和最关键的环节，因为它从源头上定义了产品的“基因”。一个经过深入研究和精心设计的优质处方，能带来多重决定性优势： 能赋予产品的稳定性，通过选择合适的保护剂和稳定剂，可以有效防止活性成分在冻干过程及长期储存中发生化学降解（如水解、氧化）或物理变化（如蛋白质聚集、失活）。 能显著提升工艺效率，例如，使用高共晶点或高塌陷温度的赋形剂，允许在更高的温度下进行干燥，从而大幅缩短冻干周期，节约时间和能源成本。 能增强工艺的稳健性，一个强大的处方对冻干过程中难以避免的微小波动（如板层温差、真空波动）不敏感，从而提高生产成功率和批次间的一致性，降低对设备性能的极致依赖。 Q6973 基于API性质启动处方设计 活性药物成分（API）的理化性质是所有处方设计决策的基石和出发点，必须进行全面且深入的评估。溶解度与拟配制浓度决定了是否需要加入增溶剂以及最终的装量体积。 pH稳定范围至关重要，对于像某些抗生素或肽类药物，其稳定pH窗口很窄，必须选用合适的缓冲体系并确保该体系在冻干过程中的相变浓缩阶段不会导致pH剧烈漂移。 化学稳定性直接关联辅料选择和质量标准，例如，对水分敏感的药物（如普鲁卡因）需将成品水分控制在极低水平（如1%以下）；而易氧化的药物则需考虑加入抗氧剂或充氮保护。 热敏感性决定了冻干工艺的最高耐受温度。对于生物大分子药物，在极低浓度下（mg/mL甚至更低），必须考虑加入载体蛋白（如人血清白蛋白）或表面活性剂，以竞争性占据界面，减少因吸附到容器、滤器表面造成的蛋白损失。 Q6974 冻干保护剂的核心作用是什么？ 冻干保护剂在处方中扮演着多重不可或缺的角色，其核心作用可归纳为以下三个方面： 第一，充当物理骨架。在冻结和干燥过程中，保护剂（如甘露醇、甘氨酸）能够结晶形成刚性结构，或者（如蔗糖、PVP）形成无定形玻璃体，为冻干饼提供支撑，防止在干燥和储存过程中发生塌陷，确保形成饱满、多孔的“蛋糕”外观，并利于水分升华和后续复溶。 第二，提供分子级保护。这主要针对蛋白质、多肽、疫苗等生物制品。保护剂（如蔗糖、海藻糖）通过“水替代”理论，在干燥后以其分子上的羟基与生物大分子表面的极性基团形成氢键，部分替代失去的水分子，从而维持其天然的三维空间结构，防止变性失活。 第三，创造稳定的微观环境。形成的无定形玻璃体是一种粘度极高的过冷液体，能极大地抑制分子运动，从而有效延缓各种降解反应（如化学降解、聚集）的速率，提升产品的长期储存稳定性。 Q6975 如何筛选保护剂 为处方筛选保护剂是一个系统性的决策过程，需基于科学原则逐层考量： 首先，明确保护目标。是主要作为支撑骨架，还是需要为生物大分子提供保护？若为前者，可优先考虑结晶性材料如甘露醇、甘氨酸；若为后者，则必须选择能形成稳定玻璃态的非还原性糖类，如海藻糖、蔗糖。 其次，评估化学相容性。必须检查保护剂与API之间是否存在潜在反应，最经典的例子是避免将还原糖（如葡萄糖、乳糖）用于含有伯胺或仲胺基团的药物，以防发生美拉德反应导致产品褐变。 再次，考量工艺适应性。优先选择具有高崩解温度（Tg‘）或高共晶点的保护剂，这可以允许在更高温度下进行干燥，缩短周期。例如，在等渗调节中，用甘露醇替代氯化钠，因为后者会显著降低体系的共晶点。 最后，进行实验验证。通过冻干显微镜、差示扫描量热法等分析技术，确认保护剂组合在实际配方中的关键热力学参数（如Tg‘、共晶点），并通过长期稳定性试验最终确认其保护效果。 Q6976 缓冲体系选择需考虑哪些因素？ 缓冲体系的选择远不止维持溶液pH那么简单，在冻干背景下需额外考虑几个关键因素： 首先，缓冲盐的结晶行为。一些缓冲盐（如磷酸钠、磷酸钾）在冻结过程中会因浓度变化和自身结晶，导致pH发生剧烈、不可预测的漂移（可能高达2-3个pH单位），这可能使API处于不稳定的pH环境中。因此，更推荐使用在冻结时不易结晶的缓冲体系，如柠檬酸盐、组氨酸或Tris，它们能更好地维持冻结状态的pH稳定。 其次，离子强度的影响。在冻结过程中，水分结成冰，溶质被浓缩，离子强度可能增加数十倍。这种极高的局部离子强度可能促使蛋白质发生盐析、变性或聚集。因此，在满足缓冲容量要求的前提下，应尽量使用较低的初始缓冲盐浓度。 最后，对关键温度的影响。不同缓冲盐会不同程度地降低配方的共晶点或塌陷温度，需通过热分析进行确认，以确保工艺设计的安全窗口。 Q6977 处方中如何控制水分与氧化？ 对于易水解或易氧化的敏感API，处方设计中必须集成专门的稳定化策略。控制水分是抑制水解的关键： 首先，在处方上，应选择自身不含结晶水或吸湿性弱的辅料，并可能加入如甘油等可通过氢键“锁定”残余水分的物质。其次，在工艺上，必须确保二次干燥足够彻底，将水分降至安全标准以下。最后，在包装上，需选择具有高阻湿性的容器密封系统（如丁基胶塞）。 防止氧化则需多管齐下：一是处方中加入抗氧剂，它们作用机制各异，有的通过自身优先被氧化（如亚硫酸盐、维生素C）来消耗氧气，有的通过中断自由基链式反应（如维生素E、没食子酸丙酯）来发挥作用。二是驱除氧气，在灌装前后向药液中充入高纯度氮气等惰性气体，以置换顶空中的氧气。三是避免使用催化氧化反应的金属离子，或加入EDTA等螯合剂将其络合。这些措施常常联合使用，以提供最全面的保护。 Q6978 表面活性剂在处方中有何作用？ 表面活性剂在冻干处方中，尤其是在生物制剂中，扮演着“界面稳定者”的关键角色。其核心作用是抑制蛋白质的界面诱导性聚集和变性。 在冻干过程的各个阶段（如过滤、灌装、冻结、干燥和复溶），药物溶液会与多种界面（气-液界面、冰-液界面、容器材质-液体界面）频繁接触。蛋白质分子倾向于吸附到这些界面上，并在界面处发生展开、聚集，进而导致活性损失和可见/亚可见颗粒的形成。加入极少量的非离子型表面活性剂（如聚山梨酯80、聚山梨酯20或普朗尼克F68），由于其两亲性质，会优先吸附到所有这些界面上，形成一层保护性单分子膜，从而将蛋白质分子“排挤”在界面之外，使其安稳地停留在溶液本体中。 需要注意的是，表面活性剂的浓度通常很低（如0.01%-0.05%），并且需进行优化，因为过高浓度可能会降低配方的塌陷温度，并对某些蛋白质产生负面影响。 Q6979 如何验证冻干处方的合理性与稳健性？ 验证一个处方的合理性与稳健性是一个贯穿于从研发到生产全周期的、基于科学与数据的系统性过程。 首先，通过理论分析与初步实验进行设计，基于API性质和辅料功能进行科学配伍，并利用热分析技术（如差示扫描量热法DSC、冻干显微镜）测定处方的关键热力学参数（共晶点、玻璃化转变温度Tg‘），从理论上预测其可冻干性。其次，通过小试冻干进行初步验证，在小规模冻干机上运行根据热分析数据设计的工艺曲线，评估冻干饼的外观、复溶时间、水分含量等关键指标。 然后，进行工艺放大与挑战性试验，在中试和生产规模设备上运行工艺，并 intentionally 引入小幅度的工艺波动（如改变退火条件、调整升华温度），考察处方是否能承受这种波动而依然产出合格产品，这是检验其稳健性的关键。 最终，通过长期稳定性试验和加速稳定性试验进行终极裁决，将优化后的冻干产品置于规定的储存条件下（如2-8°C、25°C/60%RH），定期检测其理化性质、含量、纯度、生物活性等所有关键质量属性，只有能持续满足质量标准直至货架期终点的处方，才被最终证明是合理且稳健的。 Q6980 冻干制剂开发的主要挑战有哪些？ 冻干制剂开发面临多重技术挑战。 首要挑战是处方与工艺的复杂耦合性，处方组分的选择直接影响冻干工艺的可行性与效率，而工艺参数又决定了处方能否实现其设计功能，二者必须协同优化，脱节则易导致失败。 其次，生物大分子药物的稳定性问题尤为突出，如何在冻结、干燥、储存及复溶的全过程中，有效防止蛋白质的变性、聚集和活性丧失，是对处方设计和工艺控制的极致考验。 第三，工艺放大与转移充满不确定性，在从小试到中试再到商业化生产的过程中，传热、传质条件的改变可能导致冻干行为显著变化，需要大量的验证工作来确保批间一致性。 此外，控制生产成本与周期也是一大挑战，漫长的冻干周期导致的高能耗是行业痛点，如何在保证质量的前提下，通过处方优化（如提高关键温度）和工艺强化（如退火）来缩短周期，是提升经济效益的关键。 最后，对关键质量属性的在线监控技术仍有局限，如何实现实时、无损地监测产品残留水分、饼状物结构等参数，是实现精准控制和智能制造的瓶颈。 二、抗体偶联药物(ADC)制剂开发:核心要素解密与关键突破领域 （合联科讯 合联科讯） 近日，药明合联偶联制剂开发团队在Antibody Therapeutics期刊上发表了题为“Fundamental Properties and Principal Areas of Focus in Antibody-Drug Conjugates Formulation Development”[1]的综述论文。 该论文首次全面综述并解析了全球已经上市的抗体偶联药物（ADC）的处方以及制剂策略，同时对早期制剂开发到最终药品生产全流程的研究重点进行了探讨，识别并分析了ADC制剂开发相较于裸抗的独特挑战并提出解决方案。值得关注的是，在目前已获批的17个ADC药物中，有15个为冻干制剂，ADC液体制剂开发存在挑战，主要源于ADC复杂的结构特性、独特的理化性质以及多样化的降解途径。此外，该综述还对ADC制剂开发的未来方向进行了展望，旨在推动这一革命性治疗模式的持续突破和创新。 这篇综述论文主要内容包括如下几个方面： 1. ADC制剂开发的关键点 2. ADC制剂生产、储运和给药需要重点关注的关键点 3. ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战 1 ADC制剂开发的关键点 ADC制剂设计与开发需要关注分子可开发性、给药途径、剂型和剂量、药物相互作用和相容性研究、辅料和包材选择。 分子可开发性：ADC可开发性评估是候选分子到成功药物的关键跨越。这一评估需要综合考虑抗体相关特性（比如：结构均一性、热稳定性、溶解性和靶点特异性）以及连接子-载荷的理化性质，并结合临床适应症和给药途径进行综合考量。研究人员通过优化连接子-载荷化学结构来改善ADC的粘度、溶解度和疏水性等理化性质，以提升皮下给药制剂的溶液稳定性。面对蛋白聚集和沉淀等浓度依赖性挑战（比如：戈沙妥珠单抗Sacituzumab govitecan（IMMU-132）及其相关化合物IMMU-130和IMMU-140），早期可开发性评估采用高通量筛选方法，在有限物料条件下评估多个候选分子，为后续的lead分子选择提供关键支持。 给药途径：目前上市ADC药物均用于肿瘤适应症，且仅限于医疗机构内的静脉输注给药。由于载荷的局部沉积和毒性问题，其他给药途径在临床后期研究中应用较少。正在进行的ADC临床研究中，55%针对实体瘤，44%聚焦血液系统恶性肿瘤，1%探索非肿瘤适应症。随着ADC在慢性疾病领域的拓展和抗肿瘤药物皮下给药技术的发展，皮下注射作为替代方案脱颖而出。尽管Silverback公司的SBT6050（肿瘤）和AbbVie公司的ABBV-154（自身免疫疾病）等皮下制剂因疗效和安全性问题遭遇挫折，但该领域仍有不懈的探索者。例如：Heidelberg Pharma基于ATAC®平台的ADC（HDP-103）已披露积极的临床前结果，Alphamab公司的JSKN033——一种结合HER2靶向双表位ADC与PD-L1抑制剂的新型复方制剂，已推进至I/II期临床试验阶段。当前计划开发的Enhertu®皮下给药制剂，通过选择适中毒性的载荷以及优化的疏水性，与透明质酸酶ALT-B4联合开发成复方制剂。总之，生物制药行业对探索用于肿瘤和非肿瘤适应症的皮下ADC制剂的兴趣与日俱增，这一领域正迎来新的发展机遇。 剂型和剂量：尽管液体制剂因其成本优势和便捷性，约三分之二的注射产品采用液体剂型。然而，ADC液体制剂相较于冻干往往面临更多稳定性挑战。上市17个ADC产品中，仅Elahere®和Akalux®两个产品是使用含有缓冲液、糖类和表面活性剂的液体剂型。ADC制剂开发需综合考虑裸抗稳定性、连接子和载荷的化学稳定性。随着创新连接子-载荷技术的发展和对各组分特性的深入理解，开发者需制定更加科学的制剂策略，实现剂型开发多样性。部分ADC剂量较低（Inotuzumab ozogamicin: 0.5 mg/m2, Moxetumomab pasudotox: 0.04 mg/kg, Loncastuximab tesirine: 0.075 mg/kg），可能会导致稀释过程中的吸附损失、聚集体增加和分析方法的挑战。通过使用静脉输液稳定剂，可在一定程度上缓解由载荷疏水性引起的表面吸附和稀释过程中的颗粒形成问题。 药物相互作用和相容性研究：ADC与免疫治疗（ADC/IO）的联合策略已成为临床前和临床研究的重点。除inotuzumab ozogamicin和Moxetumomab pasudotox外，几乎所有获批ADC都在开展与免疫检查点调节剂的联合试验，可通过联合给药 (co-administration)和复方制剂 (co-formulation)两种形式实现给药。Co-administration的相容性研究主要集中在临床使用过程，由于缺乏与其他药物的化学或物理相容性数据，通常不建议使用同一输液系统。而co-formulation的开发则需要全面评估长期稳定性和潜在的药物相互作用，以透明质酸酶为基础的复方制剂开发就是典型案例，需要确保酶组分不影响ADC的释药机制、关键质量属性和安全性，同时ADC制剂也需维持酶的活性，实现两者的稳定共存。 辅料和包材的选择：上市ADC制剂常用的辅料系统，包括缓冲液、冻干保护剂和表面活性剂。缓冲液包括组氨酸、MES、柠檬酸盐、磷酸盐、Tris、琥珀酸盐和醋酸盐，pH范围为5.0~8.0。Mylotarg®、Besponsa®和Trodelvy®采用相对较高的pH值（pH7.5, pH8.0和pH6.5）以保护分子中酸敏感的化学键。冻干工艺因其能维持长期储存过程中ADC分子完整性并减少载荷提前释放，仍是大多数ADC的首选策略。冻干过程中的冷冻和干燥应力可能导致蛋白变性，通常选用具有适中玻璃化转变温度（Tg’）的糖类作为冻干保护剂。创新辅料的应用为ADC制剂开发带来新机遇。先进的容器密封系统为ADC制剂提供了针对性解决方案，等离子体脉冲化学气相沉积和烘烤涂层等表面改性技术可改善冻干雾化和溶液残留问题。对于光敏药物，可采用棕色西林瓶和避光标签来提供保护，例如：Mylotarg®, Besponsa®, Enhertu®, Akalux®, Datroway®等5款ADC选用了棕色西林瓶作为包材。 2 ADC制剂生产、储运和给药的关键点 ADC生产工艺开发中，首要目标是建立稳健的工艺，持续交付质量合格的产品。抗体药物偶联比（DAR值）是关键质量指标，直接影响ADC疗效、安全性和稳定性。由于ADC最终产品通常是具有不同偶联比的混合物，且载荷多为高细胞毒性化合物，因此需要建立更高的生产标准和严格的控制措施。基于产品安全（降低交叉污染风险）和职业暴露限值（OEL）的考虑，ADC制剂生产通常采用一次性塑料耗材。对于直接接触ADC的塑料组件系统产生工艺相关可提取物，USP<1665>建议采用标准化提取方案，包含了酸性、碱性和有机提取溶剂。 鉴于ADC结构特殊性，在储存和运输过程中需控制温度，以防止游离药物的释放和降解产物形成。适宜的原液容器密封系统可有效降低质量影响，适宜的选项包括可耐受-90℃的聚碳酸酯（PC）和高密度聚乙烯（HDPE）瓶、脆化温度为-40℃的聚对苯二甲酸乙二酯共聚物（PETG）瓶以及用于低温储存的乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）袋。 ADC药物被列入2024年NIOSH危险药物清单中。封闭系统转移装置（CSTD）在配制和给药过程中可提供关键保护，其使用需测试理化相容性和剂量回收率。关键评估点包括：机械应力和设备润滑剂产生的颗粒、吸附和死体积导致的药物损失，以及潜在的蛋白聚集问题。值得注意的是，输液组件中0.2 µm在线过滤器的使用对于维持USP<787>规定的颗粒水平至关重要。 3 ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战 ADC结构的复杂性要求我们在制剂开发中特别关注其独特的稳定性问题。如图1所示，ADC稳定性研究可从多个维度分析，包括裸抗、连接子和载荷等单个组分的稳定性，以及整个偶联组装体的稳定性。 裸抗：尽管ADC与裸抗具有相似的二级和三级结构，但ADC通常表现出较低的构象稳定性和胶体稳定性。与裸抗相比，ADC具有更低的熔解温度，对热应力更敏感。此外，偶联位点周围疏水性增加，导致更高的聚集倾向。离子强度可影响ADC的盐溶/盐析行为，高离子浓度会减弱电荷排斥力，增加蛋白-蛋白相互作用。ADC分子同时也会保留抗体的化学降解性质，包括脱酰胺、异构化、断裂和氧化。 连接子：作为裸抗和载荷的桥梁，连接子需要在循环系统中保持稳定，同时在特定条件下实现可控释放。连接子稳定性可分为药物-连接子不稳定性和抗体-连接子不稳定性。上市ADC产品中，无论是可切割还是不可切割连接子，均存在一定程度的不稳定性。例如，某ADC在15℃液态储存2个月后，游离药物释放可达总药量的5% ~ 6%。 载荷：ADC制剂开发中需关注光稳定性、疏水性和降解特性。 偶联方式：偶联技术已从传统的赖氨酸酰胺偶联、半胱氨酸马来酰亚胺烷基化，发展到非天然氨基酸工程、二硫键重桥接、酶促偶联和糖连接等多种创新方法。不同的偶联方式带来不同的稳定性。DAR值和药物负载分布是ADC产品质量的关键。研究表明，高DAR值ADC在高离子强度盐环境中更易形成可溶性和不溶性聚集体。 图1  ADC稳定性的核心要素与制剂开发的挑战 参考文献：     1. Lili Wen, Yuanyuan Zhang, Chenxi Sun, Shawn Shouye Wang, Yuhui Gong, Chunyuan Jia, Jianjun Luo. Fundamental Properties and Principal Areas of Focus in Antibody-Drug Conjugates Formulation Development. Antibody Therapeutics. 2025. 8 (2): 99-110.  三、制剂处方开发:各剂型辅料研究核心要点与法规要求 （原创 井宿 药用辅料网） 根据CDE颁布的化学药物制剂各剂型技术指导原则，汇总关键剂型处方开发过程中Q1、Q2及辅料控制要求。 剂型 相关指导原则 处方研究辅料基本要求 口服固体制剂 《人体生物等效性试验豁免指导原则》 (CDE 2016.05.18); BE豁免： BCS 1类：通常可使用常规辅料，用量应与功能一致。若使用新辅料或非常规大量使用，需证明不影响生物利用度。 ICH M9：允许辅料种类和用量差异；可能影响吸收的辅料应种类相同且用量相似（±10%），且其累计差异也应在±10%范围内。   BCS 3类：仿制药与参比制剂必须处方完全相同 (Q1)，各辅料用量相似 (Q2)。 注射剂 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》 (CDE 2020.05.14) 辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同（用量范围95%-105%）。专用溶剂处方需一致。若变更抑菌剂、缓冲剂、抗氧剂等，需提供理由并证明不影响安全性和有效性。 特殊注射剂 《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》 (CDE 2020.05.14) 处方原则上应与参比制剂一致。需对辅料的型号及可能影响体内行为的辅料的关键质量属性(CQA) 进行研究。 吸入制剂（经口） 《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》 (CDE 2020.12.16)总体要求：与参比制剂处方(Q1)一致，用量(Q2)相似，关键质量属性（雾化特性&吸入特性）一致。溶液剂/混悬剂：处方、API形态（晶型、粒径等）、雾化特性需一致。气雾剂/粉雾剂：除处方和吸入特性外，需特别关注原辅料的存在形式（如晶型、粒径、表面形态等）。透皮贴剂《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》(CDE 2020.12.25)需深入研究辅料/材料（如黏合剂、透皮促进剂、膜材）的功能性指标（如分子量、黏度、黏弹性能G'/G''、残留物）并制定内控标准。需评估生产中用后去除的物料（如溶剂）带来的风险。需研究标签材料与贴剂的相互作用。皮肤外用制剂《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》(CDE 2021.03.16)仿制药与参比制剂的辅料种类(Q1)和用量(Q2)应基本一致（用量范围95%-105%）。不应改变基质类型（均相/乳剂型）。需关注关键辅料（如大分子聚合物）的分子特性（分子量分布、聚合度等）。滴眼剂（溶液型）《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》(CDE 2023.02.16)辅料种类和用量通常应与参比制剂相同（用量范围95%-105%）。变更渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂需提供理由并证明不影响质量、安全性和有效性。多剂量制剂需加抑菌剂并通过抑菌效力检查。辅料需符合眼用要求。鼻用喷雾剂（混悬型）《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》(CDE 2024.06.12)辅料种类和用量建议与参比制剂相同（用量范围95%-105%）。多剂量水性制剂通常需加抑菌剂（除非自身具足够抑菌性）。需特别关注影响混悬性质的关键辅料（如微晶纤维素）的CQA（如黏度）及批间差异。口服溶液剂《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》(CDE 2024.07.08)辅料种类和用量需有充分依据。辅料如为混合物，应明确其组成成分以及各成分的含量范围。若申请BE豁免，当参比制剂含可能显著影响吸收的辅料（如糖醇、表面活性剂）时，仿制药此类辅料应种类相同、用量相似（±10%，累计差异±10%）。关注辅料对特殊人群（如儿童）的安全性风险（如矫味剂中的乙醇）。需进行抑菌效力试验（如适用）。关注辅料杂质（如甘油中的二甘醇）。口溶膜剂《化学药品口溶膜剂药学研究技术指导原则（试行）》(CDE 2025.07.18)仿制药关键辅料种类通常与参比制剂一致。需深入研究成膜剂、增塑剂等影响制剂机械性能、溶化时限、溶出度、口感等CQA的辅料功能性指标。使用稳定剂、抗氧剂等需提供合理依据。微片《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》(CDE 2024.02.08)辅料选择需重点关注流动性、可压性等功能性指标，并适合目标人群（如儿童）。处方研究需关注混合物料的流动性、填充性、低压力下的可压性。可基于需要（适口性、溶出）进行包衣。儿童用药制剂《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》(CDE 2020.12.31)核心原则：使用最少种类和最低用量的辅料，优先考虑安全性。即使成人药品常用辅料也需评估其对儿童人群的安全性。着色剂：通常不建议使用，尤其婴幼儿。需论证必要性，避免偶氮染料。矫味剂/甜味剂：论证合理性，关注过敏性、致龋性、致泻效应（多元醇）及疾病禁忌（如苯丙酮尿症）。抑菌剂：论证必要性，儿童安全数据有限，鼓励开发无抑菌剂策略。眼科制剂不建议添加（尤其新生儿）。增溶剂：关注高渗透性和局部毒性风险，非肠道给药风险更高。 1.口服固体制剂 《人体生物等效性试验豁免指导原则》（CDE 2016.05.18） BCS1类药物：仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。 BCS3类药物：仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。 BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致（比如润滑剂）。 当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研究。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）和甜味剂（如甘露醇或山梨醇），可能会有问题。 BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂的辅料种类必须与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。 注：ICH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》：对于 BCS I 类药物，除可能影响吸收的辅料，允许辅料存在种类和用量差异。可能影响吸收的辅料应种类相同且用量相似，即用量在参比制剂辅料用量的±10%范围内。此外，各种可能影响吸收的辅料的累计差异应在±10%范围内。 2.注射剂 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（CDE 2020.05.14） 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。 辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。 3.特殊注射剂 《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（CDE 2020.05.14） 处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA 进行研究。 4.吸入制剂（经口） 《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》(CDE 2020.12.16) （一）供雾化器用的液体制剂 对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同的处方，关键质量属性一致。 对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。 （二）吸入气雾剂 通常要求仿制制剂和参比制剂的处方中辅料种类一致，用量相似。制剂中原料药的存在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等）和吸入特性（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性等）等关键质量属性一致，建议提供喷射特性（如喷雾模式、喷雾几何学等）研究资料。 包装材料（定量阀体积、罐体材质与涂层）和驱动器（如喷射孔径等）应近似，并考虑包装材料批间差异可能对产品质量产生的影响。 （三）吸入粉雾剂 通常要求仿制制剂和参比制剂的处方中辅料种类一致，用量相似。吸入特性（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性）等关键质量属性一致。应特别关注仿制制剂和参比制剂中原辅料的存在形式（如原料药的晶型、形状/晶癖、粒径等，辅料的形状、表面形态、粒径，原辅料结合形式等）。 吸入粉雾剂给药装置的原理、内在阻力和给药方式（预定量或使用时定量，单剂量或多剂量）近似。 其他 对于质量特性对比研究，原则上应选用至少 3 批仿制制剂和 3 批参比制剂用于研究，推荐使用统计学方法进行质量特性相似性比较。 对于与参比制剂药学性质差异较大的品种，申请人需提交详细的研究资料，以证明在符合化学药品注册分类要求的前提下，这些差异对仿制制剂与参比制剂的生物等效性不产生影响。 5.透皮贴剂 《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》(CDE 2020.12.25) 透皮贴剂所使用的辅料与材料可能包括各种黏合剂、透皮促进剂、增溶剂、增塑剂、增黏剂、抗氧剂、稳定剂、交联剂、结晶抑制剂、控释膜、背衬材料、保护层等。研究者应根据辅料与材料的特性以及在制剂中的用途，对辅料与材料（特别是可能影响透皮贴剂黏附性能、透皮性能及生物利用度的辅料与材料）的功能性相关指标进行研究，并在物料内控标准中予以体现。重点研究辅料与材料的功能性是否可以满足制剂需求。 对于黏合剂，研究者应根据其用途考虑以下属性： 分子量、多分散性、光谱特性、热力学特性、特性或复合黏度、残余单体与二聚体、残留杂质（如催化剂和引发剂）、残留溶剂、重金属等。 其它需要考虑的属性包括黏弹性能，如弹性模量G'、黏性模量G''，蠕变柔量J等。 此外，应对黏合剂可能影响终产品质量（如体外释放、体外透皮和体外黏附性能等）的功能性相关指标进行研究。 对于膜性材料，应根据其不同用途进行相关研究。如控释膜、背衬材料、保护层等应对外观、柔韧性、抗拉强度、孔隙率、密封性、化学惰性等特性进行研究。而对于控释膜型透皮贴剂，还应研究控释膜的适用性与性能。必要时，还应对膜性材料的提取物和浸出物进行研究。 对生产过程中使用但最终去除的物料（如临时膜材、溶剂等）进行必要的研究，评估上述物料组分转移并残留至终产品中所导致的质量及安全性风险。 标签标识一般印在透皮贴剂的背衬层上，至少应包括产品名称和规格。对于管制类药物，应根据监管要求，确保在贴剂的全生命周期均具有足够的对比度和辨识度，可采用机械模拟试验（如摩擦等）与化学模拟试验（如喷淋、洗涤剂清洗等）来考察标识持久性。应对标签标识的印刷材料与透皮贴剂之间的相互作用进行研究，以评估其对透皮贴剂的质量及安全性的影响。 6.皮肤外用制剂 《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》（CDE 2021.03.16） 在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。 一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w) 的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性。故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。 软膏剂、凝胶剂：该类制剂采用均相基质，需注意分析与参比制剂基质类型的差异性，原则上不应改变基质的类型；尤其需要注意可能影响活性物质溶解度、热力学活性或生物利用度的辅料（如溶媒、表面活性剂）种类和用量一致。 乳膏剂、乳剂：该类制剂基质一般由油相和水相组成，需关注与参比制剂的处方差异。原则上应选用与参比制剂类型一致的辅料和处方配比（如关键处方因素：表面活性剂和油水相的配比等），并对工艺条件及关键工艺参数的合理性进行考察。 对主药呈混悬状态的局部外用制剂，应结合参比制剂的粒径与粒径分布、晶型等指标，对仿制药的上述指标进行研究和控制，并通过体外释放和体外透皮试验等手段来确认与参比制剂制剂质量的一致性。 需注意关注辅料对皮肤透过作用的影响，如基质特性、亲脂性溶媒、表面活性剂对皮肤角质层细胞通透性的影响等。对于处方中添加了透皮吸收促进剂的产品，应首先考察其添加的合理性和必要性；其次着重考察透皮吸收促进剂的种类和用量选择的依据，并提供相应的研究资料，关注其对安全性和有效性的影响。 需阐明处方中抑菌剂、稳定剂和抗氧剂等辅料的加入理由，提供其用量筛选研究的资。 对某些大分子聚合物等关键性辅料，应结合其修饰基团种类、数量、聚合度、分子量分布等特性指标加以控制，同时对批次、供应商等可能会影响质量的因素也应予以关注。 辅料应符合现行版中国药典要求。中国药典未收载的辅料可按美、欧、日等药典标准加以要求。国内外药典均未收载的非关键性外用药辅料，可以参考化妆品、食品标准制定相应的符合药用要求的内控标准。 7.滴眼剂（溶液型） 《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（CDE 2023.02.16） 滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的 95%~105%。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和 pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。 多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照《中国药典》四部通则 1121抑菌效力检查法进行筛选确定。处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命周期（包括使用期）的质量要求。 辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中眼用用途的限度要求，或提供充分依据。 过量投料建议参考ICHQ8相关要求。 应根据眼用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，关注关键辅料的质量特性对制剂关键质量属性的影响。除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。 8.鼻用喷雾剂（混悬型） 《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》(CDE 2024.06.12) 辅料种类和用量建议与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。 除另有规定外，多剂量水性介质鼻用喷雾剂应当添加适宜浓度的抑菌剂，处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，制剂本身如有足够的抑菌性能，可不加抑菌剂。 辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中鼻用用途的限度要求，或提供充分依据。 过量投料建议参考ICHQ8相关要求。 应根据鼻用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。 对于影响制剂质量属性的关键辅料，如可影响混悬或颗粒性质的辅料（如微晶纤维素等），需对质量标准进行额外的控制（如黏度等），以保证药品的安全和有效性，同时，需考虑批间差异可能对产品质量产生的影响。 9.口服溶液剂 《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》(CDE 2024.07.08) 在处方开发过程中，申请人应结合参比制剂的质量研究概况，以产品的关键质量属性为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的研究。如果申请豁免人体生物等效性试验，应参照本指导原则第八部分要求进行处方开发。 各辅料的种类和用量应提供充分的依据，同时需符合口服用途的要求。所用辅料如果为混合物，应明确其组成成分以及各成分的含量范围。同时应关注辅料的种类和用量还需符合特定治疗人群的要求，符合相关指导原则要求，例如对于儿童患者，香精类矫味剂中可能含有的乙醇等可能会造成严重的不良反应。 处方中如需加入抑菌剂，应按照中国药典通则要求进行抑菌效力试验，以保证抑菌剂的用量符合微生物控制要求。 过量投料建议参考ICH Q8的相关要求。 根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，当仿制药与参比制剂处方中均不含有可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料时，仿制药可以豁免人体生物等效性试验。 当参比制剂处方中含有可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料时（例如，糖醇类、表面活性剂等），如果仿制药申请豁免人体生物等效性试验，则这类辅料的种类应与参比制剂保持一致，用量与参比制剂相似（参比制剂同种辅料用量的± 10%范围内，可能影响吸收辅料的累积差异应在 10%范围内），提供相关详细研究资料。 口服溶液剂辅料的主要作用是改善原料药溶解度、提高药物稳定性、改良适口性等。除特殊情况外，辅料的质量标准应不低于现行中国药典的要求。 申请人应关注辅料中杂质可能引入的安全性风险或对产品稳定性的影响。例如，甘油、丙二醇等中可能含有的二甘醇及乙二醇等可能引起严重的不良反应。 10.口溶膜剂 《化学药品口溶膜剂药学研究技术指导原则（试行）》（CDE 2025.07.18） 口溶膜剂处方组成通常包括活性成份、成膜剂、增塑剂等。应参考 ICH Q8等技术指导原则，科学设计实验，通过研究确定合理处方，明确原辅料关键理化特性，制定合理的控制策略。仿制药关键辅料的种类通常与参比制剂保持一致。 应根据辅料特性及其在口溶膜剂中的作用，对可能影响口溶膜剂机械性能、溶化时限、溶出度和口感等关键质量属性的辅料功能性相关指标进行研究和控制。 成膜剂是口溶膜剂中主要的骨架材料，通常包括纤维素类衍生物、合成高分子材料类等，应关注成膜剂的种类和用量对载药量、外观、机械性能、溶化时限、溶出度等的影响。 增塑剂可降低成膜剂的玻璃化转变温度，改善口溶膜剂的柔韧性，提高药膜的机械性能。应关注其对口溶膜剂机械性能、溶化时限和溶出度等的影响。 口溶膜剂应口感良好，对口腔黏膜无刺激性。根据依从性的需要，可添加矫味剂等或采用合适的掩味技术改善口感。 如处方中使用稳定剂、抗氧剂等辅料，需提供合理依据。 11.微片 《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》(CDE 2024.02.08) 基于剂型特点和临床治疗需求，辅料选择时应重点关注影响辅料流动性、可压性等功能性指标，同时参照《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》等指导原则选择适合临床目标人群的辅料种类和用量。还需关注原料药的晶型/晶癖、密度、粒度及粒度分布等影响流动性的指标。 按照ICH Q8等技术指导原则，科学设计实验。处方研究中需关注混合物料的流动性、填充性、可压性（需关注低压力下成片的可行性），通过研究确定合理处方，明确原辅料关键理化特性，制定合理的控制策略。 对于需要提高适口性、改变药物的溶出行为或基于生产等需要，可对微片进行包衣。 12.儿童用药制剂 《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》（CDE 2020.12.31） 选择合适的辅料是儿童药品药学开发中的关键要素之一。选择辅料时应充分考虑儿童的年龄、体重、发育程度、给药频率、计划的疗程、常用合并用药等可能导致的辅料暴露量增加等。在降低风险以及确保产品的功效、稳定性、适口性、微生物控制和剂量均匀性的前提下，应尽可能使用最少种类和最低用量的辅料。应关注潜在致敏或过敏性的辅料。注意评估辅料对原料药的吸收和生物利用度的潜在影响。由于儿童人群的特殊性，辅料可能会对正在发育的器官产生不同程度的影响，且成人与儿童之间、不同年龄的儿童之间可能具有不同的暴露量，导致毒性反应可能不同。因此，即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料，仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用。应结合辅料的已有信息，并参照相关指南进行儿童药品中辅料的安全性评估。评估时应考虑目标年龄段人群、适应症、给药途径及剂型类型、治疗持续时间、辅料日最大摄入量和暴露量等因素。如果支持该辅料用于拟定的儿童人群的资料不充足，则需要进一步的安全性试验。一般情况下，应结合安全性信息选择适用于目标年龄段儿童人群的辅料（可考虑参考附件 3）。 同时也必须认识到辅料的安全性问题可能只有在较大规模使用时才可能显现出来。因此，在特定的儿童药品中使用已知风险的辅料或者新辅料的额外获益应与使用其他已有安全性数据的辅料及其他剂型或给药途径进行充分权衡对比。应结合风险获益比对可能的备选方案进行研究，对药物开发的合理性进行综合说明。 本指导原则列举了部分辅料的信息，旨在提示儿童用药使用该辅料时潜在的安全性相关问题。同时汇总了一部分辅料可能存在的安全性风险示例，详见附件4。 3.1 着色剂 在儿童制剂中使用任何着色剂均应针对目标年龄段儿童说明其潜在致敏性、目标年龄人群中最小毒理学影响、患者依从性以及避免给药剂量错误的需求。在考虑使用着色剂来区分相似的制剂时，应优先考虑是否可采用其它策略，例如形状、尺寸和印字等。应对制剂着色的必要性和所选着色剂进行合理性说明。 通常不建议在儿童药物中使用着色剂，特别是婴儿和幼儿使用的药物。儿童药物中不应使用含偶氮染料，并且应特别关注由天然着色剂引起的过敏风险。 3.2 矫味剂 应论证儿童制剂中使用特定矫味剂的合理性。尽可能提供矫味剂所有组分的定性和定量组成。还应讨论包括过敏性和致敏性风险在内的安全性问题。矫味剂的选择应基于需要调节或掩盖的味道的特征，同时也可能需要考虑目标市场的文化差异。建议使用非致龋的矫味剂。 3.3 糖类和甜味剂 良好的患者可接受性对儿童口服制剂至关重要，甜味剂在其中具有重要的作用。甜味剂的选择和浓度取决于原料药的性质和所使用的矫味剂。应论证儿童制剂中甜味剂使用的依据。还应探讨相关安全性问题，包括应限制使用某些特定糖或甜味剂的情况（例如糖尿病人、严重肾功能不全患者、果糖不耐受患者、苯丙酮尿症患者等）。 在需要长期服用的儿童制剂中，最好避免频繁、高剂量使用甜味剂。应慎用易致龋齿的糖。应考虑多元醇（例如：山梨醇、甘露醇）可能的致泻效应，以及对渗透性和生物利用度的潜在影响等。需要说明的是多元醇在儿童中相关的阈值数据有限。 在某些情况下，还应该考虑改善口感的可替代方法（包衣、形成复合物、载体选择、黏度的调节等）。 3.4 抑菌剂 在多剂量制剂中使用抑菌剂的必要性需要有充分证明。但是对于很多抑菌剂而言，不同年龄段儿童的安全暴露水平数据仍然有限。儿童制剂的贮藏需要和最低抑菌浓度的选择应当通过风险获益平衡来进行说明。 应探讨用于目标年龄人群抑菌体系的适用性。如果无法获得与儿童有关的安全性数据，则申请人应基于成人的可接受阈值评估其在儿童中暴露水平的合理性，并且考虑其他可替代剂型。 鼓励申请人针对儿童药品开发时探索不含抑菌剂的开发策略。 不建议儿童用眼科制剂中添加抑菌剂，尤其是新生儿用药。眼科制剂如需要添加抑菌剂，应考虑不含汞的抑菌剂。 3.5 增溶剂 应关注增溶剂和处方的安全性，例如，高渗透性或其他局部毒性对婴儿肠道组织造成刺激和损伤的风险。非肠道制剂中增溶剂的风险高于口服制剂。 四、【干货】QbD药物制剂研发方法的关键元素理解 （GMP行业药文） QbD是一个科学技术及质量风险管理相结合的系统性研发方法，它始于预先制定好的目标，强调对产品和生产工艺的理解及控制。QbD从患者对药品的临床需求着手，先确定药品质量的目标概况（QualityTargetProduct Profile，QTPP），形成产品开发设计的基础。 QTPP是QbD的基本元素，是从理论上进行前瞻性总结某个产品的质量属性，以确保最终药物在临床上的安全性与有效性。QTPP 主要考虑临床使用条件、给药途径、剂型和药物传递系统、药动学参数或生物等效性、剂量规格、药品包装材料和形式等因素。 举个例子 对于一个注射剂，需要考虑：在临床使用时是否需要溶于溶液稀释后再给药?稀释溶液pH是否会影响药物稳定性?如果该药品是滴注给药，那么多长时间放置，可以保证药物的稳定性?还要考虑到：如果病床靠近窗口，在太阳的照射下，滴注样品仍然需要稳定等。QTPP通常需要公司的各部门一起讨论，并由各部门批准。除了制剂开发部门，还包括临床研发部门、临床前研究(药代和毒理研究)部门、药事法规部门、工业生产部门等，如果从药品研发初始阶段就在脑海中形成QTPP的概念，那么，最终我们可获得一个稳健的处方及生产工艺，并且能保产品的关键质量属性。 QTPP明确之后，便要查询相关资料，或开展试验来确定药物的理化和生物学性质(即处方前研究)，再结合医学、市场、运营、法规需求，确定生产出质量稳定、疗效可靠产品的关键质量属性(CriticalQuality Attributes, CQA)。关键质量属性反映的是成品在内的产出物料(中间体)的某种物理、化学、生物学等性质或特征，当这一性质或特征在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保预期的产品质量。对口服固体制剂(oral soliddosage，OSD）质量属性包括其有效成分鉴别、含量、含量均匀度、降解产物、残留溶剂、药物释放或溶出度、水分含量、微生物限度，以及物理属性，如颜色、形状、大小、气味、产品刻痕和脆碎度等。在这个过程中，会形成CQA报告，关键质量属性的认定需要得到整个开发团队(药企各部门)的认可。根据这些关键质量属性和处方前研究报告，制剂开发团队将起草制剂产品开发策略，在得到制剂部门管理层认可后，进入产品开发阶段。 OSD药品的这些质量属性可以是关键的质量属性（critical quality attributes，CQA），也可以是非关键性的。一个质量属性是否关键，取决于当该属性超出可接受范围时对患者引起的伤害程度，应该依据化合物的特性和制剂剂型的特点确定制剂产品的关键质量属性（CQA）。 QbD中对QTTP和CQA的研究确定是围绕患者的需求和对患者产生的影响来决定，并以临床疗效和安全为目标。QTPP与CQA可以是包含关系，从QTPP中挑选出CQAs的关键在于如果某种属性超出了范围时，由风险评估获得的该属性对病人是否有重大影响。 对于仿制药而言，QTTP和CQA通常是通过研究参比制剂的说明书以及参比制剂的质量属性等来确定。参比制剂的研究包括但不限于以下内容：了解参比制剂的适应症、适用人群、用法用量、最大日剂量、药理作用、药动学以及辅料成分等；进行必要的逆向工程研究参比制剂可能的处方组成和工艺；进行必要的检验从而了解参比制剂的各项质量属性如含量、杂质、有机残留、水分、硬度、崩解及溶出等。 小试开发 产品开发首先要在小试规模进行。由于在这个时期的原料药来源非常有限，制剂开发通常以配方研究为主，伴以手工制备。主要根据物理药剂理念，探索哪些原料药的性质、辅料性质以及不同制剂概念将会对制剂产品的关键质量属性有显著影响，同时对技术瓶颈攻关。对于一些新型制剂的功能需求，还需考虑添加功能辅料。需要注意的是，功能辅料的选择必须在FDA公布的“质”和“量”的范围。 工艺开发 在小试开发基本达到开发要求，所制备的产品基本符合产品关键质量属性要求后，制剂开发工作进入工艺开发阶段。在此过程，主要是根据产品关键质量属性，确定生产工艺路线，同时根据工艺的需求调整辅料。工艺开发的主要成果是确认关键工艺步骤及其工艺参数范围。值得一提的是，在制剂开发过程中，随时需要考虑产业化的可行性。比如，制剂研发人员应尽量选用成熟、重现性好、简单、低成本工艺。选择的工艺及设备需要得到生产部门的确认，所选择的辅料需与生产部门一致。笔者的经验是，制剂开发部门最好使用生产部门的辅料进行处方开发和工艺开发，选择的生产工艺及设备需要考虑生产部门的可行性。比如笔者曾经历过的情况，由于日本与美国对PEG6000的定义不同，同一公司内部不同部门使用不同辅料，造成技术转移时出现困惑。所以，若不关注辅料来源，必然会影响到研发阶段与上市后批量生产时产品的质量差异。 工艺放大 在制剂产品的工艺路线确定后，产品开发进入工艺放大阶段。在这个阶段，主要根据中试生产和商业生产批次规模，对关键工艺参数进行优化，同时也会根据工艺的需求进一步调整辅料;也运用数学模型、统计方法等(如可能，运用在线分析系统PAT)，确认关键工艺步骤及其参数范围，在此过程中还有必要在关键工艺步骤的参数范围边缘生产批次;确认关键工艺步骤所可能产生的风险，并建立风险控制步骤。 技术转移 制剂开发的最终目的是将所开发的产品处方和工艺移交给生产部门进行生产，这个制剂研发部门与制剂产品生产部门的交接过程，称为技术转移。通常，技术转移首先需要起草技术转移方案，应根据公司规定的模版，先由制剂研发部门起草，然后由生产部门审阅，并由双方签字确定。如生产工艺比较复杂，可由研发部门进行预生产一定的批次量，再转移给生产部门。技术转移一般生产三批：第一批由研发人员负责生产，称为演示批;第二批由双方共同负责生产，称为交接批;第三批由生产部门负责生产，称为验收批。 后记 所有的质量属性都是产品的目标元素，这些属性可以是关键性的，也可以是非关键性的；但它们均应该通过一系列好的质量管理体系、合适的处方、以及工艺设计来获得。在药物研发过程中，我们一般仅关注那些会受处方、工艺影响较大的一些CQAs。 五、多肽类药物长效微球制剂仿制药研发要点浅析 （多肽定制 多肽定制） 摘要：长效微球制剂作为特殊注射剂的一种，工艺复杂，有较高的技术壁垒，目前国产化品种仅有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。微球制剂具有能延长药物作用时间、提高药效、减轻不良反应、提高患者顺应性等优点，经济价值巨大。本研究基于国家药品监督管理局已出台的仿制药一致性评价指导原则，结合剂型特点，从参比制剂选择、处方研究、制备工艺、质量研究、稳定性考察、非临床研究和临床研究等方面，探讨多肽类药物长效微球制剂仿制药研发及评价应重点考虑的事项。 以长效微球制剂为代表的特殊注射剂 ( 微球、温敏凝胶、脂质体、乳剂等 ) 是一种诞生于 20 世纪末的药物新剂型 [1]，在过去 30 年中诞生了多个“重磅炸弹”产品。我国长效微球制剂的基础研发虽紧跟国际步伐，但因较高的技术壁垒，如制备过程中关键辅料的筛选，工艺不能线性放大，产品质量评估时存在突释效应大、批间差异大、体内外释药模型相关性差等，也因研发及生产成本高、生产设备受制于进口等情况，鲜有产品上市，关键技术依然掌握在欧美日等发达国家手中。现今，我国医药产业处于转型升级进程中，我国药品审评步入新阶段，法规政策频出 —— 新注册分类改革、仿制药一致性评价生物等效性 (BE) 试验备案制、临床60 个工作日默许制、我国药品行业标准提升且与国际接轨、国家带量采购等，带来的是仿制药一致性评价研发成本大幅提高而价格大幅度下滑。此背景下，高技术门槛、高附加值的长效微球制剂对于有实力的药企而言，既是机遇又是挑战。 《中华人民共和国药典》2020 年版 (ChP 2020)四部通则 0102 中定义注射剂是原料药或与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂。注射剂通过直接注射进入血管、组织或器官，不通过人体固有的屏障而直接发挥作用，因而风险高 [2]。而特殊注射剂( 如微球、脂质体、静脉乳、混悬型注射剂、油溶液、胶束等 [3]) 因体内行为受处方和工艺的影响较大，与普通注射剂相比更应关注制剂在体内的安全性和有效性。本研究主要结合已出台的政策法规，特别是已发布的特殊注射剂 —— 盐酸多柔比星脂质体注射液和注射用紫衫醇 ( 白蛋白结合型 ) 仿制药的指导原则，探讨长效微球制剂仿制药研发及评价应重点考虑的事项。 1 已发布的关于一致性评价的法规政策 国家推行仿制药一致性评价工作已逾 8 年，期间相关政策法规频出。长效微球制剂作为特殊仿制药，其仿制药开发、质量和疗效一致性评价参考政策如表 1 所示 [4—11]。 2 参比制剂的选择 参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品 [12]。截至 2021 年4 月，NMPA 已发布仿制药参比制剂目录 40 批 ；同月，CDE 发布了化学仿制药参比制剂目录 ( 第四十二批 )( 征求意见稿 )。目前，参比制剂目录中长效微球注射剂有 8 个品种 30 个品规，详见表 2。在仿制微球制剂时，对于已公示的微球品种，应参考已发布的参比制剂 ；如不适用，则可参考 2019年 3 月 NMPA《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》( 2019 年第 25 号 )[13]，照2020 年 10 月 CDE 发布的《关于发布 < 化学仿制药参比制剂遴选申请资料要求 > 的通告》( 2020 年第32 号 )[14]，在“申请人之窗”界面的参比制剂遴选平台提交资料。参比制剂首选原研药品，原研药品选择的顺序依次为 ：国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在我国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品 ；如发生原研药品停产或因质量等原因导致原研药品不适合作为参比制剂的情况，可选择在美国、日本或欧盟等药品管理规范的国家获批上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在我国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品。 3 已进行仿制药一致性评价的微球制剂品种 国产化的微球制剂品种有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球Ⅱ。其中，山东绿叶制药有限公司的注射用利培酮微球Ⅱ为 2021 年 1 月 12日批准上市的 2.2 类化药品种。而注射用醋酸亮丙瑞林微球为国内首个上市的微球制剂品种，生产厂家为上海丽珠制药有限公司和北京博恩特药业有限公司，按原注册分类中的化药 6 类于 2009 年被批准上市。目前，这 2 个品种均在开展一致性评价研究。CDE 药物临床试验登记与信息公示平台显示，上海丽珠制药有限公司已完成注射用醋酸亮丙瑞林微球的人体生物等效性研究，已于 2020 年 10 月 15日提交补充申请 ( 仿制药一致性评价 ) ；北京博恩特药业有限公司正在开在该品种的人体生物等效性研究。 4 研究内容 4.1 处方研究 仿制药的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，即仿制药辅料用量应为参比制剂相应辅料用量的 95％～ 105％。 聚乙交酯 - 丙交酯共聚物(poly lactic-coglycolic acid，PLGA) 无毒、无刺激性、无免疫原性和无致癌作用，生物相容性好，可生物降解且降解彻底，是目前应用最广泛的注射用微球缓释骨架材料 [15—16]。PLGA 作为长效微球制剂常用的关键辅料，可影响微球制剂的体内溶蚀效果，因此应研究该辅料的结构 ( 如线形、星形等 )、摩尔比、相对分子质量等质量属性对微球释放的影响。如辅料用量相同时，星形 PLGA 的载药量较线形 PLGA 高，更适合制备高载药量品种 ；PLGA 的降解速度随着共聚物中羟基乙酸比例的增高而加快，不同相对分子质量和摩尔比的 PLGA 在体内的降解速度不同，进而影响微球的体内释放情况。PLGA 作为羧基封端的聚合物，具有极性高、亲水性强的特点，在制备多肽蛋白类药物微球时，多肽蛋白类分子的碱性氨基酸阳离子基团可与 PLGA 的羧基发生相互作用，显著降低药物的突释及释放速度。因此，应通过考察不同类型 PLGA 制备的微球的成球情况、释放情况，选择与参比制剂相同或相似的辅料。 此外，微球在制备过程中用到但最终被去除的有机溶剂，如与参比制剂存在差异，应阐述理由，并研究证明上述不同不会影响仿制药的安全性和有效性。 4.2 制备工艺 微球制备目前常用乳化 - 溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法和膜乳化法 [17]。因制剂工艺复杂，不同的制备工艺参数可导致产品体内外释放行为不同，且同工艺也存在较大的批间差异。在多肽蛋白类药物微球仿制制剂的制备过程中，应根据文献资料采用与参比制剂相同制备原理的工艺。以乳化 -溶剂挥发法制备多肽类药物微球制剂为例，在工艺过程中重点关注以下几点 ：①乳化过程中剪切速率的控制，该步骤直接对微球粒径产生影响，进而影响微球的释放时间 ；②内水相 - 油相的浓度和体积比，该步骤直接对微球的成球性及包封率产生影响；③固化阶段温度和真空度的控制，该步骤直接影响球表面的孔隙，进而影响制剂的突释行为 ；④由于制剂工艺复杂且关键辅料 PLGA 的玻璃化转变温度较低，在微球制备过程中应全程采用无菌工艺 ；⑤由于生产工艺和批量对产品质量可控性的影响较大，注册批和商业批的生产工艺与批量原则上应保持一致。 4.3 质量研究 微球制剂作为特殊注射剂，其仿制药应通过体外表征证明与参比制剂关键质量属性一致。在质量对比研究中，应至少采用 3 批商业化规模工艺生产的仿制微球制剂与多批次参比制剂进行对比。除注射剂的一般质量属性外，应重点关注如下项目。 4.3.1 粒径和粒度分布 微球粒度分布直接影响药物的释放行为，对含量均匀度、通针性等有较大的影响，是本品的重要质控指标。可按粒度和粒度分布测定法 (ChP 2020四部通则 0982 第三法 ) 测定，通过采用群体生物等效性分析法对粒度分布 [ d( 0.1)、d( 0.5)、d(0.9)] 进行对比，仿制药应与参比制剂一致。 4.3.2 载药量 根据 ChP 2020 四部通则 9014 微粒制剂指导原则，微球制剂应对载药量进行测定。通过样品预处理，采用适当的方法进行微球中、微球表面的药物含量测定，再计算仿制药的载药量 ( 载药量 = 微球中所含药物量 / 微球的总量 ×100％ )，应与参比制剂一致。 4.3.3 溶剂残留 微球制剂的制备过程中会用到有机溶剂，如二氯甲烷、正庚烷等，因此需对工艺中用到的有机溶剂残留量进行控制。有机溶剂残留量的测定应依据ChP 2020 四部通则 0861 残留溶剂测定法，如未规定限度者，可参考人用药品技术要求国际协调理事会 (ICH) 的相关指导原则，否则应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。 4.3.4 释放度 微球制剂仿制药在释放度考察的时间范围内，释放行为应与参比制剂一致。目前上市的微球产品质量标准中的释放度项下，有些采用体内释放试验，有些采用体外释放试验。体外释放模型方案的设计应基于体内数据，设计时可选择不同介质和不同条件模拟药物的体内行为，如通过在释放介质中添加助溶剂、表面活性剂和酶，以及变更 pH 值、离子强度、搅拌速率和温度等对释药模型进行调整，以期建立体内外相关性 (in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。 体外释放试验方法有直接释药法、透析膜扩散法和流通池法等 [18]。直接释药法将微球分散于介质中并于不同时间点取样，采用超速离心或过滤进行分离，然后分析测定药物的释放量。该法的缺点为长时间高速离心可能会破坏给药系统，进而改变药物释放机制。透析法是将混悬态的微球置于透析袋中，药物可通过半透膜扩散至接受池中，然后检测接受池中的药物浓度。该方法的缺点如下 ：首先是缺乏搅动，分散的微球可能聚集 ；其次是当药物从微球中的释放速率大于药物经半透膜的扩散速率时，可能不满足漏槽条件。流通池法将微球置于流通池中而又与介质隔离，从接受池中取样进行检测。该法的优点如下 ：首先是解决了微球与溶出介质分离的问题 ；其次由于微球与接受介质相互隔离，可对药物的释放情况进行原位监测，从而进行多点分析并描述整个释放曲线的特征 ；再次，采用流通池法进行试验时，便于更换释放介质，不存在低溶解性药物不符合漏槽条件的问题。综上所述，在缓释微球的释放研究中首推流通池法。 体外释放介质中通常加入表面活性剂助溶或防止微球粘连，释放介质的 pH 值一般选择与体液接近的 pH 7.4，或基于微球进入人体后会引起一定程度炎症反应的考虑，选用模拟体内炎症的偏酸性环境，如 pH 3 ～ 7 的缓冲液 [19]。由于微球缓释制剂的释放时间长 ( 如缓释 1 个月、3 个月和 6 个月等 )、药物含量高，药物的突释可能会带来安全隐患，一般要在第一个释放时间点严格控制药物突释量。此外，由于释放介质中表面活性剂的使用，可能导致药物提前释放，从而低估突释量。 由于长效微球制剂释药周期通常持续数周，因而用加速释药试验预测微球的释药速率，对微球制剂的质量控制具有重要意义。通常，通过调节释放介质 ( 如缓冲液组成成分、pH 值、表面活性剂种类和浓度等 )、试验条件 ( 温度、搅拌速度、释放更换频率 ) 等因素建立加速释药模型，采用非模型依赖法中的差异因子法和相似因子法进行释放结果曲线比较，建立长期释放结果与加速释放结果的相关性。但加速试验可能会改变药物释放机制，如提高释放温度可能会导致微球中药物的释放行为从受降解机制控制变为受扩散机制控制。 目前，由于微球制剂的体内释放环境很难在体外释放介质中得以模拟，上市的微球制剂品种均未在质量标准中建立 IVIVC，仅有少数相关文献报道。例如，SHEN 等基于美国药典 (USP) 装置Ⅳ ( 流通池法 ) 开发的利培酮微球体外释放度方法，其测定结果与体内吸收的 IVIVC 可达 A 级相关 [20]。通过体外释放度与体内吸收建立相关性联系，可更有效地指导处方工艺开发、缩短质量评价周期、快速识别及评判产品质量。 4.4 稳定性考察 应参照 NMPA《关于发布化学药物 ( 原料药和制剂 ) 稳定性研究技术指导原则》的通告 (2015 年第 3 号 ) [21]，并结合产品说明书开展常规的稳定性考察。考察指标除普通注射剂的质量属性外，还应包括与微球相关的质量属性 ( 如粒径和粒度分布、载药量、溶剂残留、释放度等 )。 此外，应参照 CDE 制定的关于发布《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南 ( 试行 )》和《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南 ( 试行 )》的通告 (2020 年第 33号 )[22]，结合产品特点、稳定性、包材相容性和容器密封性等研究结果来证明包材选择合理。 4.5 非临床研究 目前，已上市微球制剂经肌内、皮下等途径注射，注射后在注射部位形成药物贮库，通过扩散、聚合物的溶蚀降解等机制缓慢释放药物，从而达到长效的目的。相较于常释注射剂，微球制剂可消除多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，获得长时间平稳的有效浓度。仿制药与参比制剂处方和工艺的差异可能导致药物体内药代动力学行为发生改变，从而带来有效性和安全性的变化。因此，应参考 CDE 在 2014 年发布的《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》[23]，开展仿制药与参比制剂的药代动力学研究。微球制剂与相应的普通注射液相比，达峰时间 (tmax)、平均驻留时间 (MRT)、生物半衰期 ( t1/2) 均增加，峰浓度 ( cmax) 降低。在仿制药开发过程中，通常采用非啮齿类动物进行药代动力学比较研究，采用拟定的临床剂量和给药途径，设置参比制剂组，测定血浆药物浓度 ( 包括负载药物和释放药物的浓度 )。通过比较 t1/2、cmax、AUC等主要药动学参数，显示仿制药与参比制剂药代动力学行为的一致性。微球制剂在体内的药代行为可能会受给药位点环境的影响。皮下或肌内注射药品时，微球由于粒径原因会停留在给药位点，影响其体内释药的因素主要有以下几点 ：流体的黏度和结缔组织；给药位点的脂肪量；给药位点的体液体积；肌肉运动 ；皮下组织细胞间液的体积、血流速度、渗透压及血浆蛋白 ；高分子材料的降解 ；炎症反应。必要时，可进行组织分布研究，以显示仿制药与参比制剂在药效器官分布的一致性。 4.6 人体生物等效性研究 开展药代动力学终点的生物等效性研究时，通常采用单次给药、随机、交叉设计，试验用样品采用商业批样品。对于亮丙瑞林、曲普瑞林等促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动药的长效微球制剂，可参考 2020 年 11 月 CDE 制定的关于发布《GnRH 激动剂用于晚期前列腺癌临床试验设计指导原则》的通告 (2020 年第 45 号 )[24]。 5 结语 市场驱动创新，在仿制药一致性评价大洗牌及药品带量采购导致降价成为必然的背景下，长效微球制剂的高附加值愈见突显。2019 年，长效微球制剂的国际市场规模已逾 60 亿美元，国内上市微球制剂产品的市场规模约 34 亿元，且在高速增长中。我国微球制剂研发紧随欧美日发达国家，但产业化水平仍有很大差距。近几年来，随着药品上市许可持有人 (marketing authorization holder，MAH) 制度的执行，极具创新力的研发机构与药品生产企业的联合，将加快国产化长效微球制剂品种的上市步伐。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。