01
HER3的结构概述
ERBB家族
ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分,在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成:表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异,共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外,ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰,进一步复杂了肿瘤的生物学行为。
图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图
HER3的结构
HER3的基因位于12q13,编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织,包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞,且具有组织特异性。
图2 HER3 的结构示意图
HER3的氨基酸序列
Extracellular
Helical
Cytoplasmic
20-643
644-664
665-1342
HER3的配体
在生理状态下,HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发,NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时,HER3处于束缚构象,当与配体结合后,会引起ECD区域的构象改变,二聚化臂释放,HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中,HER2比较特殊,它没有配体且始终处于激活构象,而HER3主要与HER2形成异二聚体,其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。
图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图
HER3的生理功能
HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员,与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能:
①参与调节细胞的增殖,确保细胞数量的稳定增长;
②调控细胞凋亡,维持细胞生死平衡;
③促进细胞分化,使细胞获得特定的功能;
④保障细胞存活,为细胞的正常生命活动提供支持。
HER3在肿瘤中的作用
①促进肿瘤进展:在多种恶性肿瘤中,如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等,常出现HER3的高表达,导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡,逃避机体的免疫监视和清除,从而促进肿瘤的发展和恶化。
②介导治疗耐药:HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。
02
HER3的相关信号通路
HER3相关信号通路
HER3通常需与配体结合启动下游信号,但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体,招募多种信号分子,激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路,影响细胞增殖、凋亡等过程,促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移,在多种癌症中高表达,是癌症治疗的潜在靶点。
图4 HER3 介导的信号网络
此外,HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰,在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。
图5 HER3 与其他因子的信号串扰
HER3的内源性抑制机制
HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现,内吞途径可内化HER3受体,调控其信号强度和持续时间,Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常,HER3信号会失调,促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性,部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。
HER3与其他受体共表达的影响
HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联,在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中,HER3作为共受体发挥着重要作用。
03
HER3在肿瘤中的作用
HER3在肿瘤中的表达与突变
HER3单独存在不影响肿瘤转化,但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象,其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过,HER3的预后价值存在争议,可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。
图6 不同类型癌症中 HER3 的表达
此外,HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少,但在多种癌症中均有被发现,其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变,主要发生在ECD和TKD区域,不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同,部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体,且需要HER2的参与。
图7 HER3 基因突变重点
HER3与治疗耐药性
图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性
临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂,证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。
①在靶向治疗中,抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活,导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。
②在内分泌治疗中,HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。
③化疗时,HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关,可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。
④放疗中,HER3介导的生存信号具有放射保护作用,沉默HER3可提高放疗敏感性,其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。
⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性,但目前临床应用效果不一,还需探索合适的生物标志物。
图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制
04
HER3的靶向治疗
因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂,靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段,部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效,但联合治疗常伴随不良事件增加,且缺乏有效的预测生物标志物。
图10 临床上的 HER3 靶向治疗
单克隆抗体
通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段,如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等,它们通过结合HER3的不同结构域,抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导,但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发,且有较多不良反应。
表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验
双特异性抗体
能同时靶向两个不同蛋白表位,以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等,通过独特机制抑制肿瘤细胞生长,在多种癌症模型中显示出疗效,部分正在进行临床试验,但也面临疗效和安全性挑战。
表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验
抗体-药物偶联物
由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等,在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性,部分已进入后期临床试验。
表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验
Pan-HER策略
针对多种HER受体的抑制剂,如AZD8931、Sym013等,在临床前研究中表现出良好的抗癌效果,但Sym013因不明毒性终止临床开发。
HER3疫苗
可激发机体自身的免疫系统,诱导多克隆抗体产生,引发持久的抗肿瘤免疫反应,部分处于临床试验阶段,如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。
HER3靶向治疗的潜在策略
E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解,有望成为药物设计靶点;miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合,调控其表达,影响肿瘤细胞生长和药物敏感性;MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达,在肿瘤发生和耐药中起重要作用。
图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法
靶向HER3面临的障碍
HER受体家族结构相似,导致靶向HER3药物特异性欠佳,存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强,易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效,但可能增加毒性,平衡疗效与安全性至关重要。
HER3在正常组织发育和维持中不可或缺,缺乏活性激酶域,难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限,原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。
05
HER3在多种癌症中的异常表达及影响
图12 HER3 的TCGA数据
乳腺癌
HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达,HR+/HER2-亚型表达最高,其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中,HER3主要定位于细胞核,但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制,在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外,HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%,包括扩增和激活突变,突变多位于ECD区域,可使受体激活不依赖配体,且与拉帕替尼耐药有关。
结直肠癌
HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关,影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力,在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。
头颈部鳞状细胞癌
HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关,提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。
非小细胞肺癌
HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关,其配体NRG可增强肿瘤侵袭性,与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低,但能与HER2等二聚化激活关键信号通路,促进非小细胞肺癌的发展和耐药。
其他癌症
在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中,HER3也存在异常表达。例如,胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关;胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关;卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关;前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关;黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外,在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中,也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同,所发挥的功能也存在差异,在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。
参考文献
Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146.
Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786.
Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14.
Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665.
Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057.
Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517.
Desai O, Wang R. HER3- A key survival pathway and an emerging therapeutic target in metastatic colorectal cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2023 May 10;14:439-443.
Larsen ME, Lyu H, Liu B. HER3-targeted therapeutic antibodies and antibody-drug conjugates in non-small cell lung cancer refractory to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023 Feb 27;1(1):11-17.
Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, Tarantino P. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790.
Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 21;41(1):310.
声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!
长按关注本公众号
粉丝群/投稿/授权/广告等
请联系公众号助手
觉得本文好看,请点这里↓