A Phase II Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of SI-B001+SI-B003 Combined With Platinum-based Chemotherapy (SI-B001+SI-B003+ Platinum-based Chemotherapy) as First-line Treatment in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

This study is a open, multi-center phase II clinical study to explore the efficacy, safety and pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics of SI-B001+SI-B003 combined with platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.

开始日期2024-11-07

申办/合作机构

四川百利药业有限责任公司

[+1]

NCT05949606

/ Recruiting临床1/2期

A Phase Ib/II Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of SI-B001+SI-B003 With or Without Chemotherapy (SI-B001+SI-B003± Chemotherapy) in the Treatment of Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Phase Ib: To observe the safety and tolerability of the combination of SI-B001 and SI-B003, and to determine the recommended dose of phase II clinical study (RP2D) in the indication of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Phase II: To evaluate the efficacy of SI-B001+SI-B003 combination with or without chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer.

开始日期2023-10-30

申办/合作机构

四川百利药业有限责任公司

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2020-10-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Prediction of Human Pharmacokinetics and Clinical Effective Dose of SI–B001, an EGFR/HER3 Bi-specific Monoclonal Antibody

Article

作者: Yao, Qingyu ; Ding, Yang ; Shen, Lin ; Yao, Ye ; Xue, Junsheng ; Gong, Jifang ; Yang, Fen ; Kong, Daming ; Yang, Liang ; Zhou, Tianyan ; Zhu, Yi

SI-B001 is a new EGFR/HER3 bi-specific antibody showing encouraging anti-tumor efficacy in the preclinical studies and was ready for further clinical research. To help with the dose design, human pharmacokinetics (PK) and clinical effective doses of SI-B001 were predicted by PK and PK/PD modeling and simulation. A Michaels-Menten (M-M) PK model was first used to describe the PK of SI-B001 in cynomolgus monkeys, whose parameters were allometrically scaled to humans for the simulation of human PK profiles. Besides, the anti-tumor efficacy of SI-B001 on different xenografts in tumor-bearing mice was quantitatively described by PK/PD models. The clinical effective doses were predicted by comparing the effective exposure (AUCs) in mice with simulated human AUCs. The clinical effective doses of SI-B001 were predicted to be over 16 mg/kg, 5-7 mg/kg or 5-6 mg/kg per week for colon cancer, head and neck cancer or esophageal cancer, respectively, which may help with the optimization of dose escalation schemes and the selection of indications for SI-B001.

2020-04-01·The Science of the total environment

Foliage application of selenium and silicon nanoparticles alleviates Cd and Pb toxicity in rice (Oryza sativa L.)

Article

作者: Lin, Qiang ; He, Zhenli ; Yang, Xiaoe ; Hamid, Yasir ; Sanaullah, Muhammad ; Di, Liu ; Khan, Muhammad Bilal ; Hussain, Bilal ; Hashmi, Muhammad Laeeq Ur Rehman

Direct discharge of untreated industrial waste water in water bodies and then irrigation from these sources has increased trace metals contamination in paddy fields of southern China. Among trace metals, cadmium (Cd) and lead (Pb) are classified as most harmful contaminants in farmland to many organisms including plants, animals and humans. Rice is a staple food which is consumed by half population of the world; due to longer growth period it can easily absorb and accumulate the trace metals from soil. The objective of study was to check the efficacy of Se and Si NPs (nanoparticles) alone or in combination on metals accumulation and Se-fortified rice (Oryzasativa L.) production as their efficiency remained untested. Alone as well as combined application of Se- and Si-NPs (5, 10 and 20 mg L^-¹) was achieved along with CK. All the treatments significantly reduced the Cd and Pb contents in brown rice, except CK, Se3, Si1 and Se1Si3. Combined application of Se and Si (Se3Si2) was more effective in reducing the Cd and Pb contents by 62 and 52%, respectively. In addition, foliar application of both NPs improved the rice growth and quality by increasing the grain yield, rice biomass, and Se contents in brown rice. Highest concentration of Se (1.35 mg kg^-¹) in brown rice was observed with combined application of Se- and Si-Nps (Se3Si2). Selenium speciation revealed the presence of organic species (74%) in brown rice. The combinations of different doses of Se- and Si-Nps are the main determining factor for total concentration of metals in grains. These results demonstrate that foliage supplementation of Se and Si-Nps alleviate the Cd and Pb toxicity by reducing the metals' concentration in brown rice. Additionally foliage supplementation improved the nutritional quality by reducing the phytic acid contents in rice grains.

2020-03-01·Enfermeria Clinica

The effect of acupressure therapy on the improvement of breast milk production in postpartum mothers

Article

作者: Miskad, Upik Anderiani ; As'ad, Suryani ; Sulymbona, Nurdewi ; Bahar, Burhanudin ; Khuzaimah, Anna ; Ahmad, Mardiana

OBJECTIVE:

Acupressure therapy is a traditional therapy from China where one of the treatments is used to increase milk production in postpartum mothers by doing massage at acupoints points CV17, ST18 and SI1 usually only using fingers or blunt objects that do not injure the body surface, which can provide a suppressing effect so that more acceptable and tolerated by patients.

METHOD:

The research used was quasi-experiment with pre-post test control group design, which was conducted in the working area of health centre (puskesmas) Pasar wajo sub-district of Buton district with a sample of 70, consisting of 35 intervention groups and 35 control groups.

RESULTS:

The group that was not given acupressure had a non-significant increase in breast milk production while them given acupressure had a significant increase.

CONCLUSION:

Acupressure at the point of CV18, ST17, SI1 with a frequency of 3 times a week for three weeks can increase breastmilk production in postpartum mothers.

项与 Izalontamab 相关的新闻（医药）

2025-03-06

·生物制品圈

百利天恒，双抗 ADC 技术 “新星”，照亮肿瘤治疗新方向

在全球医药创新的浪潮中，百利天恒药业股份有限公司脱颖而出，成为备受瞩目的国际化创新药企。这家从仿制药领域起步的企业，历经多年转型蜕变，凭借在抗体及 ADC 技术方面的深厚积累，构建起极具竞争力的创新药研发管线，在肿瘤治疗领域展现出巨大的发展潜力。一、砥砺前行，成就创新药龙头百利天恒的发展历程是一部不断探索、创新与突破的奋斗史。自 1996 年成立，公司在仿制药领域深耕多年，组建了覆盖全国的营销体系，为后续发展奠定了坚实基础。2010 - 2013 年，公司敏锐捕捉到创新药发展的机遇，开启创新转型探索，成立研发中心，涉足小分子创新药和生物创新药研发。2014 年至今，百利天恒全力迈向创新药企业阶段，在美国成立 Systimmune，专注 ADC 及双抗药物研发，构建起全球领先的双抗、多抗及 ADC 药物研发平台，成功实现从仿制药企业到国际化创新型药企的华丽转身。公司管理团队实力雄厚，核心成员均具备国际化药物研发或医学事务工作背景。创始人朱义博士身兼数职，凭借深厚的学术背景和卓越的领导能力，引领公司发展方向。美国子公司 SystImmune 的 Jie D'Elia 博士和 Jonathan Cheng 博士，分别在战略合作、并购以及肿瘤产品临床开发方面经验丰富，为公司的创新研发和国际化布局注入强大动力。股权结构方面，公司股权集中，实控人朱义博士持股比例达 74.35%，保障了公司决策的高效性和稳定性。旗下众多子公司分工明确，协同合作，涵盖化学制剂、原料药、医药中间体研发生产以及生物创新药研发和产品销售等各个环节，形成了完整的产业链布局。二、乘行业东风，享广阔前景（一）抗肿瘤药物市场蓬勃发展随着人口老龄化加剧和诊断技术的进步，中国恶性肿瘤患者数量持续攀升，推动抗肿瘤药物市场规模不断扩大。据国家癌症中心数据，2022 年中国恶性肿瘤新发病例高达 482.47 万例。弗若斯特沙利文测算，中国抗肿瘤药物市场规模从 2017 年的 1394 亿元增长至 2022 年的 2336 亿元，预计到 2030 年将激增至 5866 亿元，2022 - 2030 年的年复合增长率达 12.2%。在治疗方式上，以靶向治疗和免疫治疗为代表的创新药逐渐成为主流。随着患者支付能力提升和药物可及性增强，创新药凭借其显著的疗效优势，逐步取代传统化疗。弗若斯特沙利文预测，2030 年靶向及免疫治疗药物将分别占据抗肿瘤药物市场的 45.9% 和 39.9%。国内本土企业在靶向及免疫药物领域发展迅速，市场份额从 2019 年的 8% 大幅增长至 2023 年的 28%。（二）ADC 领域潜力无限 ADC 药物作为肿瘤治疗领域的新兴力量，将抗体与化疗药物精准连接，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，具有高效低毒的显著优势。截至 2025 年 1 月，全球已有 17 款 ADC 药物获批上市，在多种实体瘤治疗中展现出良好疗效。市场前景方面，ADC 药物市场呈现爆发式增长。灼识咨询预计，2023 - 2033 年，全球 ADC 药物市场规模将从 101 亿美元飙升至 1519 亿美元，年复合增长率高达 31.1%；中国 ADC 市场规模也将从 2 亿美元增长至 247 亿美元，年复合增长率达 58.4%。这一增长趋势吸引了众多制药公司的目光，2023 年全球共达成 62 笔 ADC 资产合作交易，累计价值超过 575 亿美元。中国 ADC 药物研发实力获得国际认可，海外授权交易频繁，百利天恒便是其中的佼佼者。三、创新成果丰硕，管线蓄势待发（一）创新药平台构筑竞争壁垒经过多年技术沉淀，百利天恒打造了具有全球权益和完全自主知识产权的三大研发平台：HIRE - ADC 平台、GNC 平台和 SEBA 平台。这些平台为公司创新药研发提供了强大的技术支撑，使其能够开发出一系列具有差异化竞争优势的产品。（二）丰富管线各显锋芒 BL - B01D1：泛癌种治疗的希望之星：BL - B01D1 是公司自主研发的 EGFR/HER3 双抗 ADC，全球独一无二。它基于 SEBA 平台研发，可同时靶向 EGFR 和 HER3，有效克服肿瘤耐药问题。在临床研究中，BL - B01D1 表现惊艳，已在十余种实体瘤和超 1000 名患者中开展研究，展现出泛癌种治疗潜力。在非小细胞肺癌和乳腺癌等重点适应症上，其临床数据令人振奋。用于后线 EGFR 突变型 NSCLC 的早期临床中，ORR 高达 67.5%，mPFS 为 5.6 个月；治疗乳腺癌的早期研究中，不同亚型乳腺癌患者均取得了较高的 ORR 和可观的 PFS。凭借出色的疗效，BL - B01D1 获得多项突破性疗法认定，加速其上市和适应症拓展进程（图表 21：BL - B01D1 已获得五项突破性疗法认定）。跨国巨头 BMS 也对其潜力深信不疑，与百利天恒达成高达 84 亿美元的合作协议，共同开发和商业化，推动 BL - B01D1 迈向全球市场。 ADC 管线：百花齐放，各有千秋：BL - M07D1 是公司 HER2 ADC 产品，将曲妥珠单抗与 TOP - 1 抑制剂 Ed - 04 连接，临床前数据显示其疗效优于同类药物 T - Dxd 和 TDM1。目前，它在全球开展了 9 项临床研究，涵盖 HER2 阳性实体瘤的多种适应症，包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等，有望成为 HER2 相关肿瘤治疗的重要选择。 BL - M11D1 是 CD33 ADC，在急性髓性白血病（AML）治疗方面展现出良好耐受性和治疗窗口。2024 年 ASH 会议公布的初步数据显示，不同剂量组均有一定疗效，为 AML 患者带来了新的希望。双抗 / 多抗管线：协同创新，引领未来：基于 SEBA 平台开发的 SI - B001（EGFR/HER3 双抗）和 SI - B003（PD - 1/CTLA - 4 双抗）在早期临床研究中表现出色。SI - B001 单药及联合化疗在非小细胞肺癌和头颈鳞癌中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，联合多西他赛治疗后线 NSCLC 的 III 期临床预计 2026 年完成，有望成为上市的首发适应症。 SI - B003 通过独特的双特异性设计，激活效应 T 细胞的抗肿瘤活性，临床前试验数据积极。公司开展了一系列与 BL - B01D1 或 SI - B001 联合的临床研究，探索协同抗肿瘤效应。 GNC 平台开发的 GNC - 038（CD3/4 - 1BB/PD - L1/CD19）和 GNC - 035（CD3/4 - 1BB/PD - L1/ROR1）是全球首批进入临床阶段的四抗分子。GNC - 038 通过调节免疫反应，在血液系统恶性肿瘤和自身免疫病治疗方面展现出潜力；GNC - 035 则聚焦于增强肿瘤微环境靶向性和降低耐药性，满足血液瘤和 ROR1 阳性实体瘤的治疗需求。（三）仿制药：稳固现金流基石目前，化药制剂和中成药制剂是百利天恒的主要收入来源。2023 年，化学制剂和中成药业务贡献了 5.60 亿元收入，其中化药制剂收入 3.81 亿元，中成药收入 1.79 亿元。化药制剂涵盖麻醉、肠外营养、抗感染、儿科药品等多个领域，拥有多款市场竞争力较强的产品。如丙泊酚乳状注射液、盐酸右美托咪定注射液等麻醉类产品，以及葡萄糖电解质泡腾片等儿科药品，在各自细分市场占据一定份额。中成药方面，黄芪颗粒和柴黄颗粒已被列入国家医保药品目录，市场表现出色，其中黄芪颗粒在 2022 年中国黄芪市场排名第二，柴黄颗粒市场份额约为 92.4%。四、前景光明，风险犹存基于公司业务布局和发展趋势，对其未来业绩进行预测。预计 2024 - 2026 年，公司营业收入分别为 58.17 亿元、22.86 亿元、25.99 亿元，同比增速分别为 935.3%、 - 60.7%、13.7%；归母净利润分别为 36.26 亿元、1.80 亿元、 - 0.67 亿元。这一预测充分考虑了仿制药业务的稳定发展、创新药管线的逐步商业化以及合作授权收入的贡献。采用 DCF 法对公司进行估值，综合考虑各项因素，测算得出公司合理市值为 1000.6 亿元，对应每股价值 249.5 元。基于此，首次覆盖百利天恒，给予 “买入” 评级，看好其在创新药领域的发展潜力和长期投资价值。然而，创新药研发充满挑战，百利天恒也面临诸多风险。产品获批进度可能不及预期，创新药研发周期长、投入大、成功率低，若关键产品不能按时获批上市，将影响公司收益。海外临床研究存在不确定性，虽与 BMS 合作，但海外临床由 BMS 主导，目前处于 I 期临床试验阶段，临床数据和进度可能受多种因素影响。市场竞争格局不断变化，同适应症创新药纷纷涌现，若竞争加剧，核心产品的市场放量可能受阻。百利天恒作为全球领先的双抗 ADC 企业，在创新药研发领域成绩斐然，产品管线潜力巨大，有望在肿瘤治疗市场占据重要地位。尽管面临风险，但凭借强大的研发实力、丰富的产品线和合理的战略布局，公司未来发展前景依然广阔，值得投资者密切关注。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

抗体药物偶联物免疫疗法并购

2025-03-05

·精准药物

【靶标】靶向HER3的研发进展

01 HER3的结构概述 ERBB家族 ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分，在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成：表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异，共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外，ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰，进一步复杂了肿瘤的生物学行为。图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图 HER3的结构 HER3的基因位于12q13，编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织，包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞，且具有组织特异性。图2 HER3 的结构示意图 HER3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 20-643 644-664 665-1342 HER3的配体在生理状态下，HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发，NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时，HER3处于束缚构象，当与配体结合后，会引起ECD区域的构象改变，二聚化臂释放，HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中，HER2比较特殊，它没有配体且始终处于激活构象，而HER3主要与HER2形成异二聚体，其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图 HER3的生理功能 HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员，与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能： ①参与调节细胞的增殖，确保细胞数量的稳定增长； ②调控细胞凋亡，维持细胞生死平衡； ③促进细胞分化，使细胞获得特定的功能； ④保障细胞存活，为细胞的正常生命活动提供支持。 HER3在肿瘤中的作用 ①促进肿瘤进展：在多种恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等，常出现HER3的高表达，导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡，逃避机体的免疫监视和清除，从而促进肿瘤的发展和恶化。 ②介导治疗耐药：HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。 02 HER3的相关信号通路 HER3相关信号通路 HER3通常需与配体结合启动下游信号，但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体，招募多种信号分子，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，在多种癌症中高表达，是癌症治疗的潜在靶点。图4 HER3 介导的信号网络此外，HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。图5 HER3 与其他因子的信号串扰 HER3的内源性抑制机制 HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现，内吞途径可内化HER3受体，调控其信号强度和持续时间，Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常，HER3信号会失调，促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性，部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。 HER3与其他受体共表达的影响 HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联，在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中，HER3作为共受体发挥着重要作用。 03 HER3在肿瘤中的作用 HER3在肿瘤中的表达与突变 HER3单独存在不影响肿瘤转化，但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象，其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过，HER3的预后价值存在争议，可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。图6 不同类型癌症中 HER3 的表达此外，HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少，但在多种癌症中均有被发现，其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变，主要发生在ECD和TKD区域，不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同，部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体，且需要HER2的参与。图7 HER3 基因突变重点 HER3与治疗耐药性图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂，证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。 ①在靶向治疗中，抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活，导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。 ②在内分泌治疗中，HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。 ③化疗时，HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关，可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。 ④放疗中，HER3介导的生存信号具有放射保护作用，沉默HER3可提高放疗敏感性，其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。 ⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性，但目前临床应用效果不一，还需探索合适的生物标志物。图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制 04 HER3的靶向治疗因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂，靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段，部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效，但联合治疗常伴随不良事件增加，且缺乏有效的预测生物标志物。图10 临床上的 HER3 靶向治疗单克隆抗体通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段，如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等，它们通过结合HER3的不同结构域，抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导，但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发，且有较多不良反应。表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验双特异性抗体能同时靶向两个不同蛋白表位，以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等，通过独特机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症模型中显示出疗效，部分正在进行临床试验，但也面临疗效和安全性挑战。表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验抗体-药物偶联物由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等，在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性，部分已进入后期临床试验。表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验 Pan-HER策略针对多种HER受体的抑制剂，如AZD8931、Sym013等，在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但Sym013因不明毒性终止临床开发。 HER3疫苗可激发机体自身的免疫系统，诱导多克隆抗体产生，引发持久的抗肿瘤免疫反应，部分处于临床试验阶段，如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。 HER3靶向治疗的潜在策略 E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解，有望成为药物设计靶点；miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合，调控其表达，影响肿瘤细胞生长和药物敏感性；MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达，在肿瘤发生和耐药中起重要作用。图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法靶向HER3面临的障碍 HER受体家族结构相似，导致靶向HER3药物特异性欠佳，存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强，易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效，但可能增加毒性，平衡疗效与安全性至关重要。 HER3在正常组织发育和维持中不可或缺，缺乏活性激酶域，难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限，原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。 05 HER3在多种癌症中的异常表达及影响图12 HER3 的TCGA数据乳腺癌 HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达，HR+/HER2-亚型表达最高，其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中，HER3主要定位于细胞核，但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制，在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外，HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%，包括扩增和激活突变，突变多位于ECD区域，可使受体激活不依赖配体，且与拉帕替尼耐药有关。结直肠癌 HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关，影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力，在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。头颈部鳞状细胞癌 HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关，提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。非小细胞肺癌 HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关，其配体NRG可增强肿瘤侵袭性，与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低，但能与HER2等二聚化激活关键信号通路，促进非小细胞肺癌的发展和耐药。其他癌症在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中，HER3也存在异常表达。例如，胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关；胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关；卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关；前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关；黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外，在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中，也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同，所发挥的功能也存在差异，在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。参考文献 Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146. Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786. Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14. Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665. Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057. Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517. Desai O, Wang R. HER3- A key survival pathway and an emerging therapeutic target in metastatic colorectal cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncotarget. 2023 May 10;14:439-443. Larsen ME, Lyu H, Liu B. HER3-targeted therapeutic antibodies and antibody-drug conjugates in non-small cell lung cancer refractory to EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023 Feb 27;1(1):11-17. Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, Tarantino P. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790. Gandullo-Sánchez L, Ocaña A, Pandiella A. HER3 in cancer: from the bench to the bedside. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Oct 21;41(1):310. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果

2025-03-05

·靶点圈

最新进展曝光！HER3 竟成癌症治疗“新曙光”

01 HER3的结构概述 ERBB家族 ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分，在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成：表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异，共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外，ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰，进一步复杂了肿瘤的生物学行为。图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图 HER3的结构 HER3的基因位于12q13，编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织，包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞，且具有组织特异性。图2 HER3 的结构示意图 HER3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 20-643 644-664 665-1342 HER3的配体在生理状态下，HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发，NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时，HER3处于束缚构象，当与配体结合后，会引起ECD区域的构象改变，二聚化臂释放，HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中，HER2比较特殊，它没有配体且始终处于激活构象，而HER3主要与HER2形成异二聚体，其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图 HER3的生理功能 HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员，与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能： ①参与调节细胞的增殖，确保细胞数量的稳定增长； ②调控细胞凋亡，维持细胞生死平衡； ③促进细胞分化，使细胞获得特定的功能； ④保障细胞存活，为细胞的正常生命活动提供支持。 HER3在肿瘤中的作用 ①促进肿瘤进展：在多种恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等，常出现HER3的高表达，导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡，逃避机体的免疫监视和清除，从而促进肿瘤的发展和恶化。 ②介导治疗耐药：HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。 02 HER3的相关信号通路 HER3相关信号通路 HER3通常需与配体结合启动下游信号，但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体，招募多种信号分子，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，在多种癌症中高表达，是癌症治疗的潜在靶点。图4 HER3 介导的信号网络此外，HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。图5 HER3 与其他因子的信号串扰 HER3的内源性抑制机制 HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现，内吞途径可内化HER3受体，调控其信号强度和持续时间，Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常，HER3信号会失调，促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性，部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。 HER3与其他受体共表达的影响 HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联，在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中，HER3作为共受体发挥着重要作用。 03 HER3在肿瘤中的作用 HER3在肿瘤中的表达与突变 HER3单独存在不影响肿瘤转化，但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象，其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过，HER3的预后价值存在争议，可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。图6 不同类型癌症中 HER3 的表达此外，HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少，但在多种癌症中均有被发现，其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变，主要发生在ECD和TKD区域，不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同，部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体，且需要HER2的参与。图7 HER3 基因突变重点 HER3与治疗耐药性图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂，证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。 ①在靶向治疗中，抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活，导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。 ②在内分泌治疗中，HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。 ③化疗时，HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关，可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。 ④放疗中，HER3介导的生存信号具有放射保护作用，沉默HER3可提高放疗敏感性，其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。 ⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性，但目前临床应用效果不一，还需探索合适的生物标志物。图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制 04 HER3的靶向治疗因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂，靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段，部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效，但联合治疗常伴随不良事件增加，且缺乏有效的预测生物标志物。图10 临床上的 HER3 靶向治疗单克隆抗体通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段，如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等，它们通过结合HER3的不同结构域，抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导，但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发，且有较多不良反应。表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验双特异性抗体能同时靶向两个不同蛋白表位，以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等，通过独特机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症模型中显示出疗效，部分正在进行临床试验，但也面临疗效和安全性挑战。表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验抗体-药物偶联物由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等，在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性，部分已进入后期临床试验。表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验 Pan-HER策略针对多种HER受体的抑制剂，如AZD8931、Sym013等，在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但Sym013因不明毒性终止临床开发。 HER3疫苗可激发机体自身的免疫系统，诱导多克隆抗体产生，引发持久的抗肿瘤免疫反应，部分处于临床试验阶段，如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。 HER3靶向治疗的潜在策略 E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解，有望成为药物设计靶点；miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合，调控其表达，影响肿瘤细胞生长和药物敏感性；MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达，在肿瘤发生和耐药中起重要作用。图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法靶向HER3面临的障碍 HER受体家族结构相似，导致靶向HER3药物特异性欠佳，存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强，易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效，但可能增加毒性，平衡疗效与安全性至关重要。 HER3在正常组织发育和维持中不可或缺，缺乏活性激酶域，难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限，原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。 05 HER3在多种癌症中的异常表达及影响图12 HER3 的TCGA数据乳腺癌 HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达，HR+/HER2-亚型表达最高，其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中，HER3主要定位于细胞核，但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制，在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外，HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%，包括扩增和激活突变，突变多位于ECD区域，可使受体激活不依赖配体，且与拉帕替尼耐药有关。结直肠癌 HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关，影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力，在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。头颈部鳞状细胞癌 HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关，提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。非小细胞肺癌 HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关，其配体NRG可增强肿瘤侵袭性，与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低，但能与HER2等二聚化激活关键信号通路，促进非小细胞肺癌的发展和耐药。其他癌症在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中，HER3也存在异常表达。例如，胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关；胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关；卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关；前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关；黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外，在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中，也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同，所发挥的功能也存在差异，在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的6000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146. Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786. Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14. Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665. Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057. Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517. Desai O, Wang R. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肺腺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2023-07-14
鳞状细胞癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2023-07-14
鳞状细胞肺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2023-07-14
非小细胞肺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2023-07-14
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2022-01-06
转移性非小细胞肺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2022-01-06
复发性非小细胞肺癌	临床3期	中国	四川百利药业有限责任公司	2022-01-06
腺上皮肿瘤	临床2期	中国	四川百利天恒药业股份有限公司	2022-01-30
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床2期	中国	四川百利药业有限责任公司	2021-12-22
复发性头颈部鳞状细胞癌	临床2期	中国	四川百利药业有限责任公司	2021-12-22

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NCT05054439 \| NCT05044897 (ASCO2023) 人工标引	临床2期	转移性头颈部鳞状细胞癌	22	SI-B001 16mg/kg IV QW (S209)	鹽鏇襯蓋築醖餘積簾製(顧鬱觸鹹鏇範淵構網憲) = 鹹壓鹽鑰鏇鹹觸鹹餘餘築膚鏇壓齋構蓋積醖繭 (鹹簾構觸積範網膚簾簾 ) 更多	积极	2023-05-31
				SI-B001 12mg/kg IV QW + paclitaxel (80mg/m2 IV QW) (S206)	鹽鏇襯蓋築醖餘積簾製(顧鬱觸鹹鏇範淵構網憲) = 鑰繭餘顧築夢壓壓鹽繭築膚鏇壓齋構蓋積醖繭 (鹹簾構觸積範網膚簾簾 ) 更多
NCT05020457 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌二线 EGFR Wild Type \| ALK Wild Type	48	chemotherapy+SI-B001 (second-line treatment after failure to first-line anti-PD-1/L1 antibody monotherapy + Cohort A)	-	积极	2023-05-26
				docetaxel+SI-B001 (second-line treatment after failure to first-line anti-PD-1/L1 therapy plus PBC + Cohort B)	夢鹽夢構艱糧衊簾廠襯(網窪淵鹹築壓築顧鑰鏇) = 廠鹽醖餘鏇窪淵鏇糧廠夢觸遞壓鬱鏇選鹹願淵 (淵範網襯艱築選淵積艱, 24.5 ~ 67.8) 更多