Izalontamab

作者｜小麦奥希替尼是目前全球临床上使用最广泛的EGFR靶向药，将中位无进展生存期延长至18.9个月，2023年创下57.99亿美元的销售额，然而奥希替尼也面临严峻的耐药问题。为了克服奥希替尼耐药性，一些新策略如EGFR的PROTACs、双抗以及ADC等纷纷涌现，给后奥希替尼时代带来了曙光。   01  EGFR抑制剂耐药性机制EGFR是一种受体酪氨酸激酶（RTK），由28个外显子和27个内含子组成，包括细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域三个组成部分。EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，它的异常与很多疾病相关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）中约35%的患者由EGFR基因突变引起。已经有很多EGFR靶向药获批上市，如1-3代EGFR小分子抑制剂和EGFR/Met双抗等。目前获批上市的EGFR小分子靶向药中奥希替尼是最畅销的药物，2023年全球销售额达到57.99亿美元，然而很多患者在使用奥希替尼之后会出现耐药问题，为了克服奥希替尼耐药问题，很多公司开发新的药物。奥希替尼继发耐药机制包括EGFR靶向和非EGFR脱靶性两种（图1）[1]。1)靶向耐药: 在仍依靠 EGFR通路的情况下，肿瘤细胞发生奥希替尼耐药，如T790M缺失、C797x突变、奥希替尼18号外显子L718Q/V位点突变和G724S突变等。2)非EGFR脱靶性耐药:肿瘤细胞通过其它途径绕过 EGFR通路，持续增殖，如CCNE1扩增、MET扩增、HER2扩增、AKT/PTEN/PIK3CA突变、致癌基因融合（FGFR3、RET、NTRK）等。 图1. EGFR抑制剂耐药机制  02  靶向EGFR的PROTACsPROTAC因其可以降解整个蛋白而不是仅仅抑制蛋白酶活性而备受关注，尤其是针对易突变蛋白，PROTAC有望克服其耐药问题。全球有多家企业布局EGFR PROTACs。● 海思科HSK40118：全球首款，进入临床海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC HSK40118的临床试验申请于2023年3月15日获得NMPA批准，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者，成为全球首款进入临床的EGFR PROTAC药物。●  CFT8919：变构 BiDAC™ 降解剂，进入临床CFT8919是由C4 Therapeutics研发的具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。2023年5月30日，贝达与C4 Therapeutics达成合作协议，贝达向C4支付3500万美元，包括1000万美元的首付款和贝达投资(香港)有限公司将一次性认购C4T 2500万美元股权，取得在中国（包括香港、澳门和台湾地区）开发、制造和商业化CFT8919的权利，并可获得前述区域以外约定比例的销售提成[2]。2023年12月5日，CFT8919的临床试验申请已获得NMPA批准开展，拟用于携带EGFR突变的局晚期或晚期NSCLC患者。除此之外，临床前也有很多在研的EGFR PROTACs，如百济的EGFR CDAC，它对多种EGFR突变都有抑制活性，在奥希替尼敏感或耐药肿瘤中都有很好的抑瘤活性（图2）。 图2. 百济的EGFR CDAC活性  02  靶向EGFR的双特异性抗体除了C797S突变，还有其它因素导致奥希替尼耐药，如MET扩增等，因此EGFR/Met双抗有望解决奥希替尼耐药问题。● 强生埃万妥单抗:EGFR/c-Met，一线疗法获批埃万妥单抗是强生研发的首款获批上市的靶向EGFR ex20ins（EGFR 20号外显子突变）突变的EGFR/c-Met双抗药物，EGFR ex20ins是EGFR第三大突变类型，于2021年5月获FDA加速批准用于二线治疗EGFR ex20ins患者。强生对埃万妥单抗寄予厚望，一方面探索埃万妥单抗单药或联合治疗EGFR 突变NSCLC患者一线疗法，另一方面探索埃万妥单抗对奥希替尼耐药患者的疗效。2023年8月，强生向FDA递交了埃万妥单抗的补充生物制品许可申请(sBLA)，与化疗联用一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2024年3月1日，强生宣布FDA已批准埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。结合奥希替尼耐药机制，埃万妥单抗联合三代EGFR抑制剂拉泽替尼方案获得广泛关注。2023年9月，埃万妥单抗联合拉泽替尼和化疗治疗奥希替尼耐药的一项3期MARIPOSA-2试验取得积极结果：与化疗相比，埃万妥单抗加化疗以及埃万妥单抗加拉泽替尼加化疗的无进展生存期（PFS）显著延长，疾病进展或死亡的风险比（HR）分别为0.48和0.44，中位PFS分别为6.3个月和8.3个月，化疗组为4.2个月（图3）[3]。通过研究者评估得到一致的 PFS 结果，埃万妥单抗加化疗以及埃万妥单抗加拉泽替尼加化疗的疾病进展或死亡的HR分别为0.41和0.38，中位PFS分别为8.2个月和8.3个月，化疗组为4.2个月。 图3. MARIPOSA-2试验结果2023年10月26日，埃万妥单抗在国内的上市申请获药监局受理。● 百利天恒SI-B001：EGFR/HER3，Ⅲ期临床除了埃万妥单抗之外，临床上还有很多在研的靶向EGFR的双抗药物，如百利天恒的Izalontamab（SI-B001）等。SI-B001是由百利天恒基于自主建立的SEBA平台独立研发的靶向 EGFR/HER3 的双抗药物，已在多个 II 期临床试验中表现了具备突破性疗效的有效性和良好的耐受性。HER3属于受体酪氨酸激酶EGFR家族。据估计，在EGFR TKI治疗后，约 83% 的原发性NSCLC和 90% 的晚期EGFR突变肿瘤会表达HER3。靶向EGFR/HER3 的双抗有望解决解决奥希替尼耐药问题。2023年6月，百利天恒在药物临床试验登记与信息公示平台登记了SI-B001的第一项3期临床试验，旨在评估SI-B001联合多西他赛对比多西他赛二线治疗局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌和肺鳞癌患者的有效性和安全性。SI-B001在结肠癌SW48异种移植、头颈部鳞状细胞癌FaDu异种移植和食管癌KYSE-150异种移植中显示明显的抗肿瘤功效（图4）[4]。 图4. SI-B001的抗肿瘤功效SI-B001在EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌的肺鳞癌后线（中位四线）的初步临床试验显示积极的疗效：疾病控制率（DCR）为 87.50%（7/8），其中部分缓解（PR）为12.50%（1/8）；非小细胞肺癌二线化疗药物多西他赛的历史数据，DCR为48.54%（50/103），其中PR为5.82%（6/103）[5]。  03  第一三共：HER3-Dxd已申报上市在NSCLC中，HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。HER3的高表达也与EGFR TKIs耐药有关，所以人们寄希望于HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。目前尚无靶向HER3疗法被获批上市，HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC药物，是目前研发进展最快的HER3 ADC药物，通过半胱氨酸定点偶联连接方式将马来酰亚胺-GGFG接头连接HER3单抗patritumab和拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan而得。HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）于 2021 年 12 月获FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗在第三代EGFR TKI和含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者。此前，Patritumab Deruxtecan在一项旨在评估其在使用EGFR TKI治疗和含铂化疗疾病进展后的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中安全性和有效性的全球、多中心、开放标签、双臂2期HETHENA-Lung01（NCT04619004）试验取得积极结果。研究结果显示：截至 2023 年 5 月 18 日，中位研究持续时间为 18.9 个月（范围为 14.9-27.5 个月）。BICR确认的ORR为29.8%（95%CI，23.9至36.2）;中位缓解持续时间为 6.4个月；中位无进展生存期为5.5个月；中位总生存期为 11.9 个月。既往接受过奥希替尼和铂类化疗（PBC）患者亚组具有相似的结果（图5）[6]。 图5. HETHENA-Lung01试验抗肿瘤活性对30 名来自疗效人群的脑部转移患者颅内反应分析（通过 CNS BICR），这些患者既往未接受过脑部放疗。在这些患者中，有7例发现了目标病灶；其余只有非靶病灶。CNS ORR（根据 CNS BICR）为 33.3%，有9个中枢神经系统 CR（其中8 例为仅具有非目标病灶的患者）和1例PR。这些反应基于单独的CT成像（5个 CR和1个PR）、单独的 MRI（2个CR）或CT成像和MRI确认（2个CR）。疾病稳定（包括非CR/非进展性疾病）的最佳CNS反应[PD]）PD的发生率为43.3%（13/30）和13.3%（4/30）（图6）。 图6 . Patritumab Deruxtecan对脑转移NSCLC患者疗效Patritumab Deruxtecan在已知和未知的EGFR TKI耐药机制谱中都产生了抗肿瘤活性（图7）[7]。57例中有23例（不包括T790M）已知EGFR相关耐药机制患者，这些患者确诊的ORR为35%（CR/PR，8；SD，7；PD，5；NE，3）。57 例中有13例具有EGFR非依赖性耐药机制的患者，确认的ORR为46%（CR/PR，6；SD，4；PD，2；NE，1）。57例中有21例具有其他/未知耐药机制的患者，确诊的 ORR为 38%（CR/PR，8 例；SD，8；PD，2；NE，3）。 图7. Patritumab Deruxtecan对EGFR TKI耐药患者疗效2023年10月20日，默沙东与第一三共就包括Patritumab deruxtecan在内的三款ADC药物达成了高达220亿美元的合作协议。基于2期HERTHENA-Lung01积极结果，2023年12月22日，第一三共和默沙东共同宣布patritumab deruxtecan的BLA获FDA受理并予以优先审评，用于治疗既往至少接受过两种系统治疗的EGFRm局部晚期或转移性NSCLC， PDUFA日期为2024年6月26日, patritumab deruxtecan成为首款申报上市的HER3 ADC。  写在最后  EGFR是一个易突变的蛋白，奥希替尼是目前全球最畅销的EGFR抑制剂，但长期使用容易产生耐药问题，后奥希替尼时代已悄然来临。针对奥希替尼耐药问题，各大药企各显神通，第四代EGFR抑制剂、EGFR的PROTACs、双抗、ADC等纷纷上桌，多项试验传来了好消息，相信不久的将来奥希替尼耐药问题必将被克服。参考文献1.Yufeng Li et.al, Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non‑small cell lung cancer, Cell Communication and Signaling (2023) 21:712.强强联手｜贝达药业与美国C4 Therapeutics达成合作引进CFT8919项目3.Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFRmutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study4.Anti-tumor efficacy of SI-B001, a novel EGFR×HER3 bispecific antibody, against EGFR-driven epithelial tumors alone or in combination with paclitaxel and carboplatin5.医药魔方：全球首款！百利天恒HER3/EGFR双抗启动III期临床6.Helena A. Yu, MD et.al, HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy, J Clin Oncol 41:5363-53757.Pasi A. Jänne et.al, Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor– Resistant, EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer, Cancer Discov 2022;12:74–89共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

2023年是ADC赛道如火如荼的一年，也是双抗赛道风生水起的一年。去年，全球新增4款双抗药物获批上市，越来越多布局双抗的药企开始进入收获期。与此同时，双抗药物市场规模也来到了新的高度，12款药物的全年销售额达到了83亿美元。已上市双抗药物2023年销售额（单位：亿美元）注：*收入为安进所计全球收入+安斯泰来所计日本收入总和2023年，罗氏仍然是双抗赛道的“领头羊”，两款“重磅炸弹”药物均由其孕育而出。艾美赛珠单抗（Hemlibra）仍然是目前唯一一款在血友病领域应用的双抗药物，也是助力罗氏打下双抗“江山”的关键武器。自上市以来，该产品销售额持续快速增长，2023年已爬升至46.35亿美元，为双抗市场规模贡献超一半。不过，艾美赛珠单抗的竞争对手已经出现——诺和诺德的NNC0365-3769今年有望完成III期研究并申报上市。罗氏已有应对之策，正在开发新一代双抗NXT007，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗。罗氏推出的另一款重磅产品——法瑞西单抗也为双抗药物市场规模增长提供了强大的推动力，一年之间销售额实现了3倍增长（26.34 vs. 6.19亿美元）。如今，罗氏正在全力探索法瑞西单抗在其它眼科疾病上的治疗潜力，未来其市场空间将进一步扩大。法瑞西单抗作为一款VEGF-A/Ang2双抗，凭借双重作用机制以及较长的半衰期赢得了临床及市场的认可，也吸引了其它玩家进入眼科双抗赛道。据医药魔方Nextpharma数据库统计，目前全球共9款临床在研眼科双抗药物（不包括已上市的法瑞西单抗），其中6款均为VEGF/Ang2双抗。临床在研眼科双抗药物2023年也是血液瘤领域迎来更加多样化的治疗选择的一年，新增的4款上市双抗产品均为血液瘤用药。在血液瘤领域，数CD3/BCMA双抗赛道竞争最为激烈，从已上市产品和后期在研药物数量即可窥见这一点。根据医药魔方Nextpharma数据库统计，目前全球共17款进入III期阶段或申请上市阶段的双抗药物（不包括双抗ADC），其中3款为CD3/BCMA双抗，分别为linvoseltamab（再生元）、TNB-383B（艾伯维）和alnuctamab（BMS）。目前，已上市双抗药物的应用方向以血液系统恶性肿瘤为主，相关产品占比高达58%（7/12）。不过，这种趋势在近两年将出现变化，在处于后期开发阶段的双抗药物中，针对实体瘤的双抗产品已成为“大多数”。后期在研双抗药物注：红色为血液瘤产品在ADC概念盛行的当下，由双抗药物衍生的双抗ADC产品亦是药企较为关注的方向。目前，全球范围内进入后期开发阶段的双抗ADC仅JSKN-003（康宁杰瑞）和BL-B01D1（百利天恒/BMS），其余产品仍处于早期阶段。这两款产品所针对的疾病有所不同，JSKN-003主要面向乳腺癌，而BL-B01D1的应用范围更广。在极度“内卷”且市场份额正在被德曲妥珠单抗吞并的HER2赛道，JSKN-003作为进度遥遥领先的一款HER2双抗ADC，可谓是其中为数不多具有差异化优势的产品。康宁杰瑞曾在2022年年报中提到，JSKN-003的对手是德曲妥珠单抗，已有多项临床前研究结果证明二者具有可比性，并且JSKN-003可以覆盖HER2高中低表达人群。JSKN-003的另一个优势在于创新偶联技术带来的更高的血清稳定性。总的来说，JSKN-003未来所面临的市场竞争还是比较激烈的，既要与德曲妥珠单抗交战，又要与HER2双抗产品厮杀。BL-B01D1是百利天恒开发的一款HER3/EGFR双抗ADC，其小分子毒素部分为百利天恒自主研发的喜树碱衍生物ED04，DAR值为8。BL-B01D1的优势在于，其抗体部分（SI-B001）并不会直接与HER3相结合，从而避免了分子对于维持正常生理功能靶点的抑制作用，药物的毒副作用低。该产品虽是目前唯一一款HER3/EGFR双抗ADC，在同赛道尚无竞争压力。但是，来自于HER3和EGFR各自赛道的新一代在研药物也将是其不容小觑的竞争对手，例如HER3单抗ADC和四代EGFR抑制剂。在HER3赛道，全球共19款临床在研产品（包括多靶点产品），其中进度最为领先也是最为热议的莫过于第一三共的HER3单抗ADC HER3-DXd（见：全球首个！第一三共/默沙东HER3 ADC在美申报上市）。在EGFR赛道，EGFR ADC和四代EGFR抑制剂的临床进展是目前的焦点话题。EGFR ADC赛道的产品基本处于早期阶段，进度最快的MRG003（III期阶段）尚无NSCLC数据公布，未来这类产品的情况值得关注；四代EGFR抑制剂赛道，已有3款产品披露过临床数据。BBT-176（Bridge Biotherapeutics）和BLU-945（Blueprint Medicines）的数据一言难尽，但BDTX-1535倒是表现不错，ORR达到了50%（6/12）。双抗赛道和ADC赛道的发展趋势，既有所同，也有所不同。相同之处在于，这两个赛道均存在领跑企业，不同之处在于ADC赛道中的国内药企正在崛起，而双抗赛道还未形成国内药企加速进场的局面。推荐阅读制药巨头2024年展望：值得期待的里程碑事件2023年全球制药巨头自免业务排名TOP10ADC药物市场规模突破100亿美元！第一三共、罗氏、辉瑞领跑，中国药企加速进场2023年全球仿制药巨头TOP10星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2023概览Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下沙龙↑ 长按扫码，报名沙龙 ↑审核通过将收到手机短信通知