99mTc-3PRGD2

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。中国医药产业正处于由“仿制”走向“创新”的历史关键节点，投资者关心的不再是过去的业绩，而是谁会成为医药赛道的下一个爆点？在此前文章中，我们曾先后复盘过ADC、GLP-1、小核酸药物等热门赛道，而近期被MNC集中布局的放射性核素偶联药物（RDC）赛道实则也具有爆发的潜力。长期以来，由于核药放射性的特殊属性，使得国内这一赛道的发展曾一度遭遇了诸多制约。但随着前沿科技的深入推进，越来越多可靠的手段被应用到核药上面，国内政策也由谨慎逐渐转变为鼓励，点燃了资本关注核药的热情。谁是国内核药赛道龙头呢？谁又会成为资本市场追捧的幸运儿呢？这一切的答案或许就在于中国核药赛道的发展历史中。1政策春风吹进核药赛道核，一个让人谈之色变的词汇。由于核物质具有放射性，因此国内对核的各产业应用极为谨慎，这其中自然也包括了核药赛道。所谓核药，指的是放射性药物，既可用于医学显像诊断，也可用于临床治疗。在医学显像诊断方面，主要分为脏器显像用药物和功能测定用药物两大类，主要使用的核素为F-18、Ga-68、Tc-99m、C-14等。脏器显像用药物，又称显像剂，进入体内特异性聚集于靶器官或组织，用适当的手段和仪器对其产生的γ射线进行探测，从而获得药物在体内的位置及分布图像；功能测定用药物进入体内后，可选用特定的放射性探测仪器测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化，以评价脏器的功能状态。图：常用显像诊断用放射性药物的临床应用分类，来源：光大证券治疗用核药则是通过口服或注射方式，将放射性药品高度选择性浓集在病变组织，产生局部电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织，从而发挥治疗作用。主要用于肿瘤、甲亢、类风湿性关节炎、肿瘤骨转移引发的骨痛等，包括靶向治疗药物与短程放射治疗药物，主要使用的核素有I-131、Y-90、Lu-177、Ac-225、Ra-223等。图：常用治疗用放射性药物及其主要应用，来源：光大证券据Insight统计，目前美国获批上市且未退市的核药共有57种，其中49个为诊断用放射性药物，6个为治疗用放射性药物，1个为诊断/治疗用放射性药物；而在国内，截至2023年10月，国内已有42款放射性药物获国家药监局批准上市，其中24款放射性药物仅用于诊断、15款放射性药物仅用于治疗、3款放射性药物既用于诊断也用于治疗；还有32款放射性药物处于临床试验及申请上市阶段。核药虽然上市的药物并不多，但其却已经拥有百年历史。早在1905年，居里夫人就通过创制的镭针，进行了第一例放射性同位素的插入治疗，揭开了放射性药物发展的序幕；20世纪30年代后，更多放射性同位素的应用逐渐被重视起来。图：核药发展历程，来源：德邦研究所我国最早的核医药要追溯到1956年，并在随后多年迎来快速发展。1987年，我国研制出99mTC标记盒（诊断药物主要有99mTc标记的各种化合物，占核医学诊断用药的80%以上）、裂变型99Mo-99mTC发生器，开始实现部分进口替代；1994年，中国成功研制质子回旋加速器，可以批量生产F-18核素，开启了中国正电子放射性药物国产化制备阶段。但较为遗憾的是，由于监管层面较为严苛的态度，以及不能适应放射性药物特点等问题，中国核药创新研发逐渐停滞。按照前几年出台的规定，药品注册过程中的实验阶段要求在GLP实验室里完成，同时放射性药物又必须符合辐射安全监管的体系。但多年来我国并没有既可以处理放射性材料，又具备GLP资质的实验室，这就影响到放射性药品新药的研发和申报。不过，这一切在2021年开始全面转变，政策春风持续吹进核医学赛道。先是2021年，国家发布的首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，明确提出提升中国医用同位素相关产业能力水准，推动和规范中国放射性体内诊断药物的研发；而后又在2022-2023年中，密集推出多个推动核药发展的政策。图：国内核药产业相关利好政策梳理，来源：中信证券研报由谨慎转向推动，政策春风有望成为核药发展的核心推力，不过核药想要完全落地，依然需要多领域多部门相互协力，整个产业仍有很长的路要走。2核药2.0现阶段，核药赛道正在经历一次由技术更替而引发的产业迭代。早期获批的治疗性核药多为非靶向药物，即利用放射性同位素本身的体内富集特点对患者进行治疗，这会杀伤正常细胞，不良反应较大。进入2.0时代后，具备靶向功能的RDC逐渐成为核药领域的研发新宠。与ADC原理类似，RDC也是将精准靶向分子和强力杀伤因子用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。理想的核素偶联药物应同时具有高肿瘤靶向性、低免疫原性以及适度的体内半衰期等优势。图：RDC结构示意图，来源：招商证券自2016年以来，FDA一共批准了9款RDC药物，涉及6个新分子实体；其中7款为肿瘤诊断产品，2款为肿瘤治疗产品。目前靶点集中于前列腺特异性膜抗原（PSMA）和生长抑素受体（SSTR）上。纵观全球RDC赛道，诺华是当之无愧的领跑者。其早在2017年就以39亿美元的价格收购当时的核药龙头AAA公司，而后又在2018年以21亿美元收购Endocyte公司，并获得两款重磅治疗用放射性药物镥[177Lu]-氧奥曲肽（商品名：Lutathera）和镥[177Lu]-vipivotide traxetan（商品名：Pluvicto）。Lutathera是一款177Lu标记的生长抑素类似物肽，分别于2017年10月和2018年1月在欧洲和美国获批上市。上市首年，Lutathera的销售额就达到了1.67亿美元，次年增长至4.41亿美元，在最新的2023年财报中，Lutathera已实现6.05亿美元的销售额。同时，诺华的另一款明星核药Pluvicto也展现出强劲增长潜力。这款药物于2022年3月获FDA批准上市，用于治疗前列腺癌成人患者。Pluvicto在上市首年就获得2.71亿美元的销售额，2023年销售额更是同比增长261%达到9.8亿美元。重注核药赛道的并非只有诺华一家。2023年以来，各大MNC开始集中入局核药赛道，融资并购交易频发。图：MNC在核药赛道并购一览，来源：锦缎研究院从MNC一连串的重磅布局看，核药RDC正在复制当年ADC赛道的火爆场景。当大量资本入局后，这个赛道极有可能在未来数年中迎来爆发式增长。3谁能乘上核药东风核药研发，需要专业的资质条件、丰富的核医学诊疗经验、伦理委员会保障及科学规范的试验机构管理；而且核药制造商还需要合格的防辐射生产设备和屏蔽设计，取得辐射安全许可证，整个生产过程由专业资格技术人员操作并监督，同时需要符合药品生产质量管理规范。这就导致核药赛道呈现“双高”的特点，即进入壁垒高、行业集中度高。造就了我国传统核药格局中，中国同辐与东诚药业长期“双寡头”垄断的市场格局。中国同辐作为国内核医药行业领军企业，深耕行业30多年，拥有无数光环加身。它是国内显像诊断和治疗用放射性药品、尿素呼气试验药盒和测试仪、体外放射免疫诊断药盒的最大生产商；国内最大、品种最全放射源产品生产商；中国医用钴[60Co]的首个及唯一国内供应商；国内唯一一家提供辐照设备上游生产及下游设计安装的服务商。旗下拥有原子高科、原子科兴、中核高通、宁波君安和中核海得威等子公司，多个产品的市占率均为国内第一，碘[131I]化钠口服溶液、氯化锶[89Sr]注射液市占率超90%；氟[18F]脱氧葡糖注射液超80%；锝[99mTc]标记注射液超70%等。悠久的历史背景，庞大的产能优势，已然形成中国同辐核心竞争优势。从整体业绩看，中国同辐的总营收从2017年的26.72亿元增长至2022年的61.46亿元，同期归母净利润从2.71亿元增长至7.55亿元，不论是总营收还是净利润都呈现大幅增长态势。不同于中国同辐的根正苗红，东诚药业则是通过一系列并购，逐渐构建起从诊断用核药到治疗用核药的全产业链体系。图：东诚药业核药赛道并购一览，来源：锦缎研究院重点产品包括诊断类正电子药物氟[18F]脱氧葡糖注射液、单光子药物锝[99mTc]标记药物和其他药物尿素[14C]胶囊，治疗类药物云克注射液、碘[125I]密封籽源、碘[131I]化钠口服液等。整体业绩上，东诚药业的核药板块营收从2017年的5.9亿元增长至2022年的9.15亿元，呈现稳定增长态势。不过，在RDC药物冲击下，这种核药赛道传统“双寡头”格局正在逐渐被瓦解。2022年2月，远大医药的SIR-Spheres钇[90Y]微球注射液获得国家药监局批准上市，获批的首个适应症为用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗。这一获批不仅弥补了结直肠癌肝转移局部治疗的空白，标志中国肝脏恶性肿瘤领域迎来了全新国际化精准介入治疗方案。实际上，自2018年开始，远大医药联通过Sirtex、Telix以及德国ITM公司，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，目前已拥有10余款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、胶质母细胞瘤、胃肠胰腺神经内分泌瘤及恶性肿瘤骨转移等。图：远大医药核药研发管线，来源：远大医药财报聚焦RDC机会的并非远大医疗一家，百洋医药也通过与瑞迪奥合作的方式，拿下了多款RDC药物及核药器械的国内权益。进度最快的为放射性药品99mTc-3PRGD2，这是一款以整合素为靶点的RDC药物，也是我国第一个核医学放射诊断1类新药、全球首个用于SPECT显像的广谱肿瘤显像剂。待99mTc-3PRGD2上市后，百洋医药将独家负责这款RDC药物的中国大陆市场推广及销售。与此同时，恒瑞医药也磨刀霍霍，准备在核药领域大展拳脚。截至目前，恒瑞医药布局了4款核药，包括2款诊断用核药与2款治疗用核药；诊断用核药镓[68Ga]伊索曲肽注射液（用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌瘤）与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液（用于治疗成人胃胰神经内分泌瘤）已经推进至III期临床。此外，先通医药、智核生物等多家药企均有布局，辐联医药、晶核生物等此前也都完成千万级乃至亿级的融资，核药赛道在资本入局后，正以飞速成长。虽然核药赛道的发展前景一片光明，但我国核药实则依然面临“卡脖子”问题。一直以来，制约我国核药发展的真正瓶颈在于核反应堆的缺乏，国内共有5座反应堆可用于生产医用同位素，仅有绵阳研究堆、高通量工程试验堆有批量生产医用同位素的能力，缺乏可大批量生产的商用堆，绝大部分医用同位素依靠进口。由于反应堆建设周期长、投入大、审批严格，在相当长的一段时间内，我国医用同位素都将依赖进口。这也为我国核药产业的发展增添了几分不确定性。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

随着核药领域的爆火，“医药一哥”恒瑞早已按捺不住、毅然入局，连央视《新闻联播》都开始报道此事。近日，天津恒瑞牵头组建的天津市放射性药物创新联合体作为天津加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》。事实上，天津恒瑞成立仅3年多，已经在核药布局方面已多次迎来重大进展，包括取得放射性药品生产许可证、推进4款核药进入临床以及获批筹建依托于天津恒瑞的天津市核素精准诊疗药物重点实验室等。2024年伊始，恒瑞给了核药市场一个小“震撼”。01手握4款临床核药产品核药指的是一类含放射性核素，用于医学诊断或治疗的特殊药物。在核药的细分赛道中，RDC（放射性核素偶连药物）已经脱颖而出。RDC药物从广义上可以分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物。与ADC相比，RAC相当于将ADC“抗体+连接子+毒素”三部分结构中的毒素替换成为了核素。RDC可以通过将放射性同位素与直接向癌细胞提供辐射的靶向分子连接起来，实现癌症的精确靶向，显著的增加抗肿瘤功效，同时减少对健康组织的影响。2020年11月26日，恒瑞医药全资成立子公司天津恒瑞，成立仅3年多，天津恒瑞已推进4款RDC进入临床，包括2款诊断用药镓[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治疗用药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液[1]。镓[68Ga]伊索曲肽注射液用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤成人患者PET（正电子发射断层扫描）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶，于2023年6月份进入III期临床。HRS-9815注射液拟用于成人前列腺癌患者的PSMA阳性病灶的PET诊断，于2023年7月份获批临床。镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是由诺华研发的一款放射性精准治疗药物，2017年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床III期阶段，用于治疗晚期胃肠胰神经内分泌瘤。HRS-4357是由恒瑞研发的一款治疗性核药，用于治疗既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，于2023年7月份获得NMPA批准临床，目前正在开展I期临床试验。天津恒瑞致力于打造肿瘤诊疗一体化核素药物的研发转化平台，上述镓[68Ga]伊索曲肽注射液与镥[177Lu]氧奥曲肽注射液为恒瑞在核药领域布局的首对放射性精准“诊疗一体化”产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。02国产核药迎来收获期由于存在进入壁垒高和行业集中度高等问题，国内的核医学起步较晚，直到2023年9月15日，先通医药的用于测定阿尔茨海默病和其他认知功能下降成年患者脑内Aβ神经炎性斑块的水平的氟[18F]贝他苯注射液获得NMPA正式批准，成为国内核医学领域近20年首个获批上市的新药，对我国核医学发展有着里程碑般的意义。虽然起步较晚，但是近几年在国内政策支持以及国内研发水平提高的情况下，国内的核药发展迅速，临床上有多款在研的核药产品，用于诊断或治疗（图1）。图1 国内部分在研的核药产品数据来源：药智数据、各公司官网等公开资料智核生物的智舒嘉是国内首个重组人促甲状腺激素，可快速提高体内的促甲状腺激素水平，用于分化型甲状腺癌患者术后131I清甲治疗和甲状腺癌患者术后随访期间血清甲状腺球蛋白（Tg）诊断智舒嘉的新药上市申请已于2022年7月获CDE受理，目前已经在补充资料序列，处于质量标准复核阶段，即将获批上市。基于此，近期华润九新与智核生物就智舒嘉获NMPA批准后的商业化推广签署业务合作协议，华润九新将获得智舒嘉在中国甲乳外科市场的独家市场推广权益[2]。99mTc-3PRGD2是由北京大学王凡教授领衔的佛山市科技创新团队所研制的中国首个核医学肿瘤显像诊断1类新药，也是国际上第一个用于SPECT显像诊断的广谱肿瘤显像剂。2022年1月7日，在北京大学医学部举行了99mTc-3PRGD2临床III期试验结果发布会，大会报道了99mTc-3PRGD2的临床III试验达到了主要终点和次要终点。与PET影像技术相比，SPECT显像临床检测费用大约是PET影像检测费用的1/10，99mTc-3PRGD2的研制成功将改变核医学SPECT/CT影像技术不能用于肿瘤诊断、分期和疗效评价的技术现状和传统认知，显著降低肿瘤临床检查费用，造福广大群众。氟[18F]阿法肽注射液是由厦门大学分子影像暨转化医学研究中心研发后转让给施美康药业的靶向αvβ3的PET显像剂，于2018年9月13日获批进入临床试验，用于配合正电子发射断层成像技术（PET）可用于整合素avb3高表达肿瘤的早期诊断并指导肿瘤精准治疗，18F-APN-1607是由新旭医药研发的tau蛋白示踪剂产品，用于阿尔茨海默症（AD）诊断，于2020年10月份获批进入III期临床。2022年12月份，东诚药业购买了新旭医药的18F-APN-1607的临床批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。紧接着，2023年12月底，东诚药业宣布提前完成18F-APN-1607的临床III期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。先通医药自主研制得镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是国内首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）治疗药物，于2022年3月获得NMPA的临床III期试验批件，随后8月份首例受试者顺利完成随机入组，并于9月24日顺利完成给药，用于治疗神经内分泌瘤[3]。03诺华引领全球核药研发“狂潮”随着2013年拜耳研发的镭233药物Xofigo获批上市，核药正式走进大众视野。近几年随着诺华的Lutathera和Pluvicto的成功，核药再次引起重视，在产能受限的情况下，Pluvicto在2023年前三个季度销售额达到7.07亿美元，2023年有望突破十亿美元大关，跻身重磅炸弹行列。诺华预计在解决产能问题之后，2024年以后每年至少供应25万剂Pluvicto，销售峰值将达到20亿美元。Pluvicto上市不到两年的时间就取得如此亮眼的成绩，让人们不得不感叹核药的吸金能力。以Lutathera、Pluvicto为代表的RDC药物进一步提振了业界对于核药的信心，推动核药市场从诊断性核药加速走向治疗性核药。据不完全统计，截至目前，FDA批准了9个RDC上市，包括7款PET诊断药和2款治疗药。除了拜耳和诺华外，全球也有很多药企在从事RDC药物的研发，如BMS以41亿美金的溢价收购成立仅三年多的核药公司RayzeBio[4]。目前RayZeBio管线中仅有3款产品，其中进展最快、也最受期待的是RYZ101（图2）。RYZ101是一款靶向生长抑素受体2（SSTR）的RDC药物，它选择了α粒子放射性同位素锕-225（Ac225）作为核素。图2 RayZeBio的研发管线图片来源：RayZeBio的官网与传统核药选择的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA双链断裂，更好杀灭肿瘤细胞，同时安全性也可能更好。2023年10月份，礼来也以14亿美金溢价87%收购Point Biopharma进军核药领域[4]。Point也有三款药物在临床开发阶段，包括PNT2002、PNT2003和PNT2004。PNT2002是一种靶向PSMA放射配体疗法，用于激素治疗进展后的mCRPC患者。PNT2003是一种靶向SSTR放射配体疗法，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。PNT2004是一种靶向FAP-放射配体疗法，正在进行一期FRONTIER试验用于治疗胆管上皮癌和结直肠癌等（图3）。图3 Point Biopharma的研发管线图片来源：Point Biopharma的官网除此之外，罗氏也于2023年9月份与PeptiDream达成一项超10亿美金新的多靶点合作与许可协议，双方将致力于新型大环肽-放射性同位素（peptide-RI）偶联物的发现与开发，由此罗氏进入核药领域[6]。PeptiDream是多肽领域领军企业，开发了专有的多肽发现平台（PDPS）技术，通过构建十万亿规模的肽库，建立自动化平台，可实现快速（约1个月）筛选目标化合物，筛选成功率大于95%。04结语与其余药物相比，核药有可视化、可定量化和耐药性表现更佳等优点，在国家政策和核药技术进步等支持下，核药迎来了春天。国内外有很多药企布局核药的研发，诊断性核药也在向治疗性核药倾斜，创新性核药也得到大力发展，诺华的Pluvicto引领全球创新型RDC药物的发展，在资本寒冬里，核药市场逆势生长。参考文献1.恒瑞医药：恒瑞医药天津核药项目登上《新闻联播》，公司创新成果加速转化落地2.智核生物官网：智核生物与华润九新达成国内首个甲癌诊疗药物rhTSH（智舒嘉®）商业化合作3.先通医药官网：先通医药宣布镥[177Lu]氧奥曲肽注射液Ⅲ期临床试验完成首例受试者入组4.Bristol Myers Squibb Adds Premier Radiopharmaceutical Platform with Acquisition of RayzeBio5.Lilly to Acquire POINT Biopharma to Expand Oncology Capabilities into Next-Generation Radioligand Therapies6.PeptiDream Announces Collaboration and License Agreement with Genentech for the Discovery and Development of Novel Peptide-Radioisotope Drug Conjugates声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 卢瑟转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦