LM-302

点击蓝字,立即关注 FOLLOW US 胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，每年新发病例约97万例，死亡约66万例，其中近半数来自中国。对于晚期患者，传统化疗的生存获益已触及天花板，靶向治疗成为突破瓶颈的关键。在HER2之后，一个名为CLDN18.2的分子靶点正在快速改写胃癌的治疗版图——2024年以来，全球首款CLDN18.2单抗获批，2026年6月全球首款实体瘤CAR-T在中国上市，同月两款国产ADC先后递交上市申请。这个曾经停留在实验室的概念靶点，正在经历从科学验证到临床落地的全面加速。 一个具有高度肿瘤特异表达的理想靶点 CLDN18.2是紧密连接蛋白Claudin-18的第二种剪接异构体，在正常生理条件下，其表达具有极强的组织局限性——仅存在于胃黏膜上皮细胞的紧密连接结构中，胃干细胞及其他重要脏器均不表达。当细胞发生恶性转化时，肿瘤细胞失去正常的上皮极性，原本被"封存"在细胞间的CLDN18.2表位暴露于细胞膜外侧，从而成为抗体药物可及的治疗靶点。 从流行病学角度看，CLDN18.2在胃癌中的表达具有广泛的可及人群。在SPOTLIGHT和GLOW两项III期临床试验的筛查人群中，约38.4%的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者呈CLDN18.2阳性；若排除HER2阳性患者，这一比例升至42.3%。中国大陆人群的阳性率约为35.0%，这意味着每三位晚期胃癌患者中，就有一位可能从CLDN18.2靶向治疗中获益。此外，该靶点在胰腺癌、胆道癌等消化道肿瘤中也有不同程度的表达，为适应症拓展预留了空间。 实体瘤CAR-T的"零的突破" CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的成功已无需赘述——全球15款已获批产品中，针对CD19和BCMA的疗法可使部分血液肿瘤患者的客观缓解率超过90%。然而，实体瘤致密的纤维化基质、免疫抑制微环境以及抗原异质性，长期被视为CAR-T难以逾越的三重障碍。 2026年6月22日，科济药业自主研发的舒瑞基奥仑赛注射液（商品名：恺力美）获NMPA批准上市，成为全球首款获批用于实体瘤适应症的CAR-T产品。该药靶向CLDN18.2，适用于CLDN18.2阳性、HER2阴性、至少经过二线系统治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者。 这一获批基于迄今全球首个实体瘤CAR-T随机对照II期临床试验CT041-ST-01（NCT04581473）的数据。该研究结果于2025年发表于《柳叶刀》。在 intent-to-treat（ITT）人群中，独立评审委员会评估显示：舒瑞基奥仑赛组的中位无进展生存期（mPFS）为3.25个月，显著优于医生选择治疗方案的1.77个月（HR 0.366，P<0.0001），患者疾病进展或死亡风险降低约63%。总生存期（OS）方面，舒瑞基奥仑赛组中位OS为7.92个月，对照组为5.49个月（HR 0.693），死亡风险降低约31%。此外，治疗组的客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）达63%，而对照组分别仅为4%和25%。 不过，自体CAR-T的个性化制备模式决定了其成本高昂——该产品定价为99万元/人份。目前企业已申请参与2026年商保创新药目录谈判，并探索通过商业保险等创新支付手段提升可及性。与此同时，科济药业正在推进该产品用于胃癌一线序贯治疗及术后辅助治疗的临床研究，并布局通用型CAR-T和体内CAR-T技术，试图从技术和适应症两个维度拓展实体瘤细胞治疗的边界。 ADC：从末线救治向前线推进的中坚力量 如果说CAR-T实现了实体瘤细胞治疗"从无到有"的突破，那么抗体偶联药物（ADC）则正在成为CLDN18.2靶向治疗临床应用的"主力军"。ADC由靶向抗体、连接子和小分子细胞毒素偶联而成，可精准将化疗药物递送至肿瘤细胞内部，兼具靶向性和强效杀瘤能力。 2026年6月4日，信达生物宣布其CLDN18.2 ADC产品IBI343的上市申请获CDE受理，成为全球首款进入监管审评阶段的CLDN18.2 ADC。该产品采用Fc沉默的IgG1骨架设计，通过可裂解连接子偶联拓扑异构酶抑制剂依喜替康（exatecan），药物抗体比（DAR）为4。Fc沉默策略的目的在于降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC），从而减少因CLDN18.2在正常胃黏膜表达而引起的胃肠道毒性。在I期临床研究中，IBI343在CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞2+/3+）的晚期胃癌患者中显示出可控的安全性和积极的疗效信号，为III期确证性研究（G-HOPE-001，NCT06238843）奠定了基础。除胃癌后线治疗外，该产品针对晚期胰腺癌的III期临床研究也在进行中。 紧随其后，正大天晴（中国生物制药）于2026年6月23日宣布，其引进的维特柯妥拜单抗（LM-302）上市申请亦获CDE受理。LM-302由重组人源化抗CLDN18.2单抗与微管抑制剂MMAE偶联而成，具有旁观者效应和免疫原性细胞死亡诱导能力。该药的差异化策略在于联合PD-1抑制剂的一线治疗探索——其正在开展的联合特瑞普利单抗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌的III期临床，是全球首个CLDN18.2 ADC"去化疗"方案在胃癌一线治疗中的尝试。此前II期数据显示，在CLDN18.2较低表达阈值（≥25%）阳性患者中，该联合方案的中位PFS可达15.18个月，中位OS达18.30个月。 截至目前，全球已有至少7款CLDN18.2 ADC进入III期临床阶段，包括百利天恒的BL-M05D1、君实生物的JS107、信诺维/安斯泰来的XNW27011、恒瑞医药/默克的SHR-A1904、康诺亚/阿斯利康/乐普生物的CMG901等。2026年，多款产品预计将读出III期临床中期数据，CLDN18.2 ADC正迎来数据密集披露期。 单抗与双抗：拓展治疗覆盖面的另一极 在CAR-T和ADC之前，CLDN18.2靶向治疗的临床验证始于单克隆抗体。安斯泰来开发的佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是全球首个获批上市的CLDN18.2靶向药物，分别于2024年3月和10月获日本厚生劳动省和美国FDA批准，联合化疗用于CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞中度至强染色）的HER2阴性晚期胃癌一线治疗。 两项III期确证性试验奠定了其标准治疗地位。SPOTLIGHT研究显示：佐妥昔单抗联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6，中位PFS分别为10.61个月和8.67个月（HR 0.751），中位OS分别为18.23个月和15.54个月。GLOW研究则采用CAPOX化疗方案作为骨架，结果显示佐妥昔单抗组的中位PFS为8.21个月，对照组为6.80个月（HR 0.687），中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR 0.771）。两项研究共同证实，在CLDN18.2高表达的胃癌人群中，靶向该靶点可带来具有统计学意义和临床价值的生存获益。 值得注意的是，佐妥昔单抗的获批适应症限定于CLDN18.2"高表达"人群，这促使行业思考如何覆盖表达水平较低的患者。双特异性抗体成为重要探索方向——通过同时靶向CLDN18.2和免疫细胞相关分子（如CD3），双抗有望将T细胞募集至肿瘤微环境并激活其杀伤功能，且在较低抗原密度下仍可发挥作用。目前，齐鲁制药的QLS31905（CLDN18.2/CD3双抗）已进入III期临床阶段，正在开展一线治疗晚期胰腺癌的研究，成为全球进度最快的CLDN18.2靶向双抗。 从数据胜利到商业兑现：仍需跨越的鸿沟 CLDN18.2靶向治疗的临床进展令人振奋，但将研发成果转化为可持续的商业价值，行业仍面临多重考验。 首先是支付可及性。舒瑞基奥仑赛99万元的定价对于绝大多数患者仍是沉重负担。尽管企业通过商业保险路径寻求补充支付，但实体瘤CAR-T能否复制血液瘤CAR-T的商业化轨迹，仍需观察。ADC产品的定价压力相对较小，但赛道拥挤程度不容忽视——仅中国就有两款产品递交上市申请、五款处于III期临床，未来价格战和医保准入竞争将异常激烈。 其次是适应症的纵向拓展。目前获批和申报的CLDN18.2靶向药物多集中于胃癌后线治疗，但从后线向一线、从胃癌向胰腺癌等瘤种的每一次拓展，都意味着潜在市场空间的量级扩大。LM-302的"ADC+PD-1去化疗"方案、佐妥昔单抗在一线治疗中的标准地位确立，均预示着这一靶点正从"末线救急"走向"前线主力"。 最后是技术迭代的需求。自体CAR-T的生产复杂性和高成本、ADC的长期安全性数据积累、以及靶点同质化竞争带来的差异化压力，都推动着行业向下一代技术演进——通用型CAR-T以降低成本、新型ADC以拓宽治疗窗口、双抗以覆盖更广表达谱系的患者。 从佐妥昔单抗的概念验证，到舒瑞基奥仑赛的实体瘤CAR-T破冰，再到国产ADC的集群式申报上市，CLDN18.2靶向治疗正在经历从"单点验证"到"全面开花"的关键跃迁。对于中国胃癌患者而言，这意味着在HER2之后，又一条基于生物标志物指导的精准治疗路径正在快速成熟。未来三到五年，随着更多III期数据的公布、适应症的前移以及创新支付模式的完善，CLDN18.2有望真正跻身胃癌治疗的"黄金靶点"行列，为这一高发病率的恶性肿瘤带来更具个体化的治疗选择。 参考文献与数据来源： [1] Qi C, Liu C, Peng Z, et al. Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician's choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2025;405(10494):2049-2060. [2] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10390):1655-1668. [3] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141. [4] Kubota Y, Shitara K. Zolbetuximab for Claudin18.2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer. Int J Clin Oncol. 2024;29(1):21-34. 免责声明 本公众号专注收集发布全球生物医药行业资讯。本文仅作信息交流之目的，本文中所涉及的信息旨在科普，部分内容为AI生成，文中观点仅具有参考价值，不对所包含内容的准确性、可靠性或者完整性提供任何明示或暗示的保证。 亿药前谈 扫描二维码， 关注更多生物医药资讯

已获批（2款）： --佐妥昔单抗 单抗 日2024.3 / 美2024.10 / 欧2024 / 中2024.12 --舒瑞基奥仑赛 CAR-T 中2026.6（全球首款实体瘤CAR-T） NDA受理（2款ADC，待批）： -- IBI343 信达 2026.6.4 优先审评 --LM-302 礼新/正大天晴 2026.6.23 优先审评 IBI343 是全球首个获监管受理的CLDN18.2 ADC，还拿了CDE三项突破性治疗认定（胃癌三线+胰腺癌二线/三线）。 LM-302 是全球第二款申报的CLDN18.2 ADC，也是中国生物制药首个NDA的ADC。两款都走优先审评，预计2026H2–2027年陆续获批 III期/注册（未来1-2年申报）： -- ADC: CMG901、SHR-A1904、BL-M05D1、JS107、XNW27011、ATG-022 -- 双抗: QLS31905(III期)、Givastomig(FTD+III期规划)、AZD5863(IND) --单抗: ASKB589 双抗阵营尚无NDA，最靠前的是齐鲁QLS31905。 佐妥昔单抗 2025 年全球销售 4 亿美金。中国销售占比不到 1/10。目前 CLDN18.2 的供给密度超过 之前的 PD-1。这样的情况下，价格战不可避免，大多数仍旧都是陪跑的命运。