LM-302

2024年，Biotech前瞻把礼新、科伦博泰和百利天恒列入首批行研。为何我们会第一篇行研选择礼新医药丨默沙东和施贵宝决战新战场 两年后，我们顺着当年的三款药，再看这三家当下的发展态势，此外，也欢迎企业和研发团队交流。 如果你们有一条值得讲清楚的管线，或者希望行业读者更准确地理解一项临床研究、一笔BD背后的选择，欢迎通过Biotech前瞻公众号后台联系。我们期待和团队坐下来谈具体问题：当初为什么选这类患者，竞品出来以后怎么调整，项目走到下一阶段又遇到了什么。深度访谈、专题研究或持续跟踪，都可以从一个值得认真讨论的问题开始。 早在20-24年，我们前瞻团队一共选了三家企业来持续追踪：礼新看LM-302，科伦博泰看SKB-264，百利天恒看BL-B01D1。把礼新放在第一篇，彼时百时美施贵宝刚终止CLDN18.2 ADC LM-302的合作，默沙东却愿意为礼新的PD-1/VEGF双抗LM-299付5.88亿美元首付。礼新手里还有哪些药，LM-302能不能接着做，值得继续跟。2025年中生收购礼新，我们又写了一篇，特意提到一起进入中生的研发团队和早期项目。 礼新成为默沙东和施贵宝的新战场，现被中国生物制药收入麾下 今年11月4日，中生与勃林格殷格翰签了一份涉及ADC和T细胞衔接器（TCE）的协议。六个临床前项目里，五个来自礼新，一个来自北京泰德。首付款和近期付款合计3.58亿美元，70亿美元是潜在交易总额。 礼新这五个项目的代号和靶点都还没公开。回头看，我们2024年先写礼新、2025年再写它的团队和早期资产，如今终于有了一笔具体的交易，可以沿着原来的线索继续查下去。 01｜两年前选中的三家公司，现在各自走到了哪儿表1｜三家企业的代表产品和下一个节点 企业与当时选题 截至2026年11月6日的公开进展 接下来更值得跟什么礼新医药／LM-302 BMS终止合作后继续国内开发，三线及以上胃癌上市申请获受理，一线联合免疫的Ⅲ期已启动。LM-299完成技术转移，默沙东已支付3亿美元。另有五个临床前项目进入中生与勃林格的协议。 LM-302国内审评和一线数据。新项目何时进入人体，哪个会触发行权。百利天恒／BL-B01D1（iza-bren） 伦康依隆妥单抗已在国内获批鼻咽癌、食管鳞癌适应症。EGFR-TKI治疗失败后的EGFR敏感突变非鳞NSCLC二线申请于10月获受理。与BMS合作的全球研究进展触发第二笔2.5亿美元近期或有付款条件。 国内获批后的销售，以及与BMS共同推进的全球注册研究。科伦博泰／SKB-264（sac-TMT） 芦康沙妥珠单抗已在国内商业化。ESMO披露肺癌一线PFS和EGFR突变经治肺癌OS数据。美国FDA已受理经治子宫内膜癌申请并给予优先审评，目标决定日期为2027年6月15日。 国内向更多治疗线次扩展，美国首项申请的审评决定及后续全球适应症。 上市申请获受理、触发合同付款条件与确认收款分别列示。  百利天恒的变化，拆开看有三件事。国内，BL-B01D1已经拿到鼻咽癌和食管鳞癌两项适应症，10月又递上了EGFR突变肺癌的二线申请。海外，BMS在2023年底约定支付8亿美元首付，双方在美国共同开发和商业化，百利天恒一方保留中国大陆权益，BMS取得其余地区的独家许可。合同上，全球Ⅲ期IZABRIGHT-Lung02走到约定节点，触发了第二笔2.5亿美元近期或有付款。国内开始卖药、海外推进注册、合作合同继续走到下一个付款节点，这三件事都可以分别查证。 科伦博泰最有意思的是，同一款ADC在中国和美国选了不同的上市入口。国内从乳腺癌、肺癌做起，OptiTROP-Lung06在PD-L1阴性、EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC一线比较了两种联合方案。sac-TMT加帕博利珠单抗，对照含铂双药化疗加帕博利珠单抗，中位PFS是15.0比5.7个月，OS尚未成熟。EGFR-TKI经治的OptiTROP-Lung04，中位OS是25.9比17.4个月。美国先报的是经治子宫内膜癌，TroFuse-005中位OS是19.0比12.1个月。中国团队和默沙东各自推进适应症，哪一项研究先给出足够的证据，哪个市场就有机会先落地。 02｜LM-302继续做国内注册，礼新还想把它推到一线 再说回当年最先写的LM-302。BMS退出之后，礼新把国内研究继续做了下去。三线及以上上市申请已经受理，一线还在做联合PD-1抑制剂的Ⅲ期 去掉传统化疗丨礼新CLDN18.2 ADC+免疫布局晚期胃癌一线大三期。两年里，后线的竞争门槛也变了。信达的IBI343和阿斯利康的Sone-Ve都已公布随机Ⅲ期的生存数据。表2｜LM-302及主要同靶点胃癌ADC 项目 人群及检测口径 已公布的主要进展礼新 LM-302 国内申报用于至少接受过两种系统治疗的CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管交界部腺癌 国内上市申请获受理，一线联合PD-1抑制剂Ⅲ期已经启动。信达／武田 IBI343 经2–4种方案，HER2阴性，≥75%肿瘤细胞膜染色≥2+ Ⅲ期达到PFS和OS双主要终点。首次期中中位PFS 5.5比2.9个月，第二次期中中位OS 10.2比6.9个月。阿斯利康 Sone-Ve 二线及以上入组，≥25%肿瘤细胞有任意强度膜染色 三线及以上达到主要OS终点，中位OS 10.0比5.0个月。二线及以上总体人群的独立评审PFS共同主要终点未达。 各研究的线次、检测和对照不同。表中数字用于了解证据进度。 礼新的一线方案想省去传统化疗。2026年ASCO披露的早期研究里，ADC加PD-1抑制剂的两联组，≥3级治疗相关不良事件为66.7%，再加化疗的三联组是81.3%。看到这个差别，下一步就该问Ⅲ期能否保住疗效，以及患者能否少一点减量和停药。表3｜礼新其他重点管线及对外权益 项目 技术方向 公开进展LM-299／MK-2010 PD-1/VEGF双抗 默沙东获全球独家许可，已支付5.88亿美元首付和3亿美元技术转移里程碑。LM-305 GPRC5D ADC 面向多发性骨髓瘤，阿斯利康获全球独家许可，首付及近期款最高5500万美元，另有潜在里程碑及销售提成。LM-350 CDH17 ADC 已获中美临床试验许可，2025年在澳大利亚完成首例入组。LM-108／LM-168／LM-101 CCR8／肿瘤选择性CTLA-4／SIRPα单抗 礼新官网列为临床项目，LM-108的开发方向包括胃癌和MSI-H实体瘤。LM-24C5／LM-2417 CEACAM5×4-1BB／NaPi2b×4-1BB双抗 前者获准开展Ⅱ期，后者已披露Ⅰ期首例入组。 已公开管线与本次勃林格合作中的五个礼新项目分开列示。03｜中生为留住团队怎么付钱，勃林格又在等什么 中生原来就持有礼新4.91%的股权。这次买下剩余股权，基础收购价最高约9.51亿美元。礼新在交割时预计还会有约4.5亿美元的现金和银行存款，把这笔钱扣除后，中生预计净支出约5.01亿美元。 收购协议还约定了两件事。第一，如果礼新从LM-299拿到的首笔里程碑款，扣除相关费用后低于预期，收购价就要往下调。第二，创始人和部分员工有一部分卖股款，要看他们交割后是否继续留在公司，再分三年支付。中生在谈收购价时，既算了礼新已经签出去的药还能带来多少收入，也考虑了做药的人能不能留下来。 到了勃林格这笔合作，分工也很清楚。中生先把这些项目做到全球Ⅰ期临床结束。达到合同约定的节点后，勃林格可以决定哪些项目值得接手。 如果勃林格选择接手，其中四个项目的授权范围是中国大陆、香港和澳门以外，另外两个是全球。这批项目里有五个来自礼新，至于具体是哪五个、什么时候立项、并购后推进到了哪一步，还要等双方公布。表4｜三笔早期多项目BD，买方拿到什么 交易 首付及近期款口径 资产范围和交接条件科伦博泰 × 默沙东 1.75亿美元首付 七款临床前ADC，部分直接许可，部分另设选择权。翰森 × 罗氏 4亿美元首付、1.1亿美元一周年付款 两个翰森临床前ADC，加上多个按罗氏提出的靶点开发的项目。中生 × 勃林格殷格翰 3.58亿美元，首付款及近期付款合计 六项临床前ADC及TCE，中生主导至全球Ⅰ期完成，买方在约定节点有权选择接手。 各协议付款口径不同，表内金额均为美元。  2024年那篇旧稿里，有一组对照现在还值得看。默沙东行使科伦博泰SKB571的选择权，按约应付3750万美元，同时退回另一笔合作里的SKB315全球权益。当时我们把这两件事放在一起写，是因为同一家公司、同一个买方，也会对不同项目做出相反的决定。 礼新这五项也得逐一跟。等到第一项进入人体，才知道中生把研发资源先放在哪儿。等到第一次行权，才知道勃林格愿意为哪一款药继续付钱。 04｜六个项目签下来，中生得决定先做哪一个 2026年上半年，中生营收194.4亿元，创新药及对外授权收入合计87.9亿元。其中对外授权收入9.8亿元，约占营收5%。同期研发费用为30.8亿元。同期全国有81笔创新药对外授权，披露的交易总额约1100亿美元。对中生而言，真正要安排的是两本账，一边要等合同的后续收入，一边还要拨出人和钱做临床。下表三笔交易，留给中生的后续工作各不相同。 表5｜中生今年三笔授权，资产处在什么阶段 交易 资产和保留权益 付款及开发安排罗伐昔替尼 × 赛诺菲 已经在中国获批的JAK/ROCK抑制剂，授出全球独家权益 首付1.35亿美元，潜在总额最高15.3亿美元。TQC3721 × 阿斯利康 呼吸领域PDE3/4抑制剂，TQC3721许可范围为中国以外，部分未来开发项目涉及全球权益 首付2亿美元，潜在总额最高19亿美元。六项临床前项目 × 勃林格殷格翰 五个出自礼新，一个来自北京泰德。四项按区域、两项按全球安排选择权 3.58亿美元首付及近期款，中生负责早期开发，后续视行权及里程碑推进。 中报收入为人民币，合同金额为美元，分别列示。  中生和勃林格早先的合作，是把勃林格的宗艾替尼带到中国大陆市场。这次轮到中生拿出自己的项目，先做全球Ⅰ期。六项放进同一份合同，研究仍得一项一项排。哪些先报临床，哪些看到信号就扩队列，哪些做不下去要停，都是中生要拿的主意。四项项目还有中国大陆、香港及澳门的开发和商业化空间。如果临床数据好，中生还能自己判断，这些市场值得投多少。  两年前选题时，礼新刚经历退药，百利天恒的双抗ADC还在研发，科伦博泰的SKB-264也才开始迈向商业化。今天翻回旧稿，两年前就把这三个分子列进首批行研，分别研究它们的竞品、临床和合作条件。如今再看，三家公司遇到的仍是我们当时想追的问题：一款药退回后能不能接着做，海外授权能不能继续回款，国内做出来的临床证据能不能带着产品走出去。 现在能拿着当年的选题，逐一对照今天的结果，这就是Biotech前瞻想继续做的事。下一次回访，百利天恒看卖药，科伦博泰看美国审评，礼新看第一个人体数据和第一笔行权。  欢迎企业和研发团队交流。 如果你们有一条值得讲清楚的管线，或者希望行业读者更准确地理解一项临床研究、一笔BD背后的选择，欢迎通过Biotech前瞻公众号后台联系。我们期待和团队坐下来谈具体问题：当初为什么选这类患者，竞品出来以后怎么调整，项目走到下一阶段又遇到了什么。深度访谈、专题研究或持续跟踪，都可以从一个值得认真讨论的问题开始。

CLDN18.2（Claudin18.2）是一种在正常组织中几乎仅表达于胃黏膜上皮、而在多种消化道肿瘤（尤其是胃癌、胃食管交界处癌）中异常高表达的紧密连接蛋白，因而成为极具肿瘤特异性的靶向治疗与诊断标志物。 当下，CLDN18.2已从“有表达、难成药”的组织 lineage 靶点，进入单抗、ADC、双抗和CAR-T四条路线同时兑现的商业阶段。 安斯泰来佐妥昔单抗（zolbetuximab/VYLOY）以一线化疗加成确立标准，2024年相继在日本、美国、欧盟和中国获批；科济药业舒瑞基奥仑赛（satri-cel/CT041）于2026年6月成为首个获批用于实体瘤的CAR-T；信达/武田IBI343（arcotatug tavatecan/TAK-921）在2026年ESMO以随机III期PFS、OS双终点阳性，成为中国首款提交NDA且随即获得全球III期验证的CLDN18.2 ADC；阿斯利康Sone-Ve（sonesitatug vedotin/AZD0901/CMG901）则在CLARITY-Gastric01中以≥25%低门槛改写“只有高表达才能治”的前提。 但各大管线竞争的本质不是“谁先做出ORR”，而是三个位置的争夺：一线标准治疗由单抗/条件激活双抗与PD-1＋化疗争夺；后线标准治疗由Topo-I与MMAE两类ADC争夺；末线难治人群由ADC与一次性CAR-T按支付能力分层。 zolbetuximab相对化疗的OS增益约2.7个月，且要求≥75%中强膜染；ADC把表达门槛降到约25%后，可治人群从约38%扩至约60%，代价是血液学、胃肠毒性和跨瘤种异质性。CAR-T在随机II期中把后线中位PFS从1.77推至3.25个月，OS从5.49推至7.92个月，证明其生物学可行，但“一次性、高价、制备失败风险”决定它更像末线治愈性尝试而非普适药。 本报告的核心观点是CLDN18.2不是第二个HER2，而是胃癌里的“可操作 lineage 标志物＋递送平台靶点”。 HER2有致癌驱动、扩增和低门槛治疗逻辑；CLDN18.2是极性丢失后暴露的谱系抗原，疗效依赖表位可及性、抗原密度、载荷和微环境。 因此，未来赢家不会是“又一个同价ADC”，而是能把检测、线次、联合方案和毒性管理做成闭环者。胰腺癌是最大期权而非既成市场，zolbetuximab的GLEAM随机II期于2025年10月OS未达标，而IBI343胰腺癌III期仍在随访，二者不是矛盾，而是说明裸抗体与payload型药物的成败机制不同。一、生物学逻辑：治疗窗口来自“表位暴露”，而不是肿瘤独有表达 CLDN18.2首先是一个组织谱系抗原，而不是癌基因产物。 CLDN18有两个主要剪接变体：CLDN18.1主要在肺，CLDN18.2在分化型胃上皮占优势。它定位于上皮细胞顶端侧面的紧密连接，参与离子（尤其H⁺）旁细胞通透性和屏障维持。 正常胃上皮中，胞外环被邻近细胞和连接复合体遮蔽，循环抗体难以充分接触；恶性转化伴随极性瓦解、紧密连接解构和膜转位后，表位才更易被单抗、双抗或CAR的scFv识别。这解释了为何“肿瘤表达率不等于可结合率”，也解释了为什么CAR-T并未造成预期的致命性全胃黏膜毁损。 on-target/off-tumor不是理论风险，而是zolbetuximab的可观测剂量限制性约束。 正常胃黏膜仍表达CLDN18.2，IgG1嵌合抗体通过ADCC、CDC攻击后可产生 gastritis 样损伤，临床表现为恶心、呕吐、食欲下降、低白蛋白血症，严重时可出现蛋白丢失样表现。SPOTLIGHT/GLOW合并人群中任意级别恶心、呕吐分别约76%和67%，≥3级约13%和14%；前9周约5%因恶心呕吐停药。全胃切除或既往胃切除者的暴露和损伤模式不同，通常耐受更好，这是“结构遮蔽＋干细胞区 spared＋黏膜可再生”共同形成的窗口，而不是靶点安全。 肠化生既是检测变量，也是潜在保护变量，但尚不能作为临床分层工具。 在慢性萎缩性胃炎—肠化生—异型增生的谱系中，胃型上皮被肠型上皮替代，CLDN18.2可能随胃型分化下降；从反面看，肠化生区域靶点减少或许会降低on-target胃损伤，却也意味着肿瘤侧若发生表型转换，药物接触和疗效同步下降。现有公开资料不足以把“肠化程度”转化为处方规则。 更现实的开发含义是活检部位、标本固定、克隆、染色强度和细胞膜定位都会影响结果，不能用RNA-seq或普通“CLDN18阳性”直接替代伴随诊断IHC。 它不是驱动靶点，决定耐药会不同于HER2。 CLDN18.2下调、内吞改变、表位遮蔽、抗原调变、谱系去分化、CAR-T后的低表达克隆选择，都可造成功能耐药；但抑制CLDN18.2本身不必然阻断肿瘤生长信号。 因此下一代产品不能只喊“更高亲和力”，过强结合正常胃上皮可能恶化治疗窗，而应追求肿瘤优先内吞、合适载荷、旁观者效应、条件性免疫激活或可预测的安全开关。二、表达图谱与检测：阈值决定市场大小，也决定“疗效数字”能否比较 胃癌是唯一的成熟适应证，但阳性率高度依赖阈值。 SPOTLIGHT/GLOW采用VENTANA CLDN18（43-14A）、≥75%肿瘤细胞呈中强完整膜染，全球人群约38.4%；若采用更低门槛，阳性率显著上升。MONSTAR-SCREEN-2以≥40%任何强度IHC在胃癌中检出54.5%，转录组“CLDN18-high”为64.5%；Sone-Ve把注册门槛设为≥25%任何强度，阿斯利康公开称后线胃癌中约60%可进入。 图1：检测门槛把理论可治人群从约38%扩至约60%，但不同平台与强度口径不可直接互换。 跨癌种表达是“胃型分化谱系”而非泛癌规律。 MONSTAR-SCREEN-2的349例IHC队列中，CLDN18.2≥40%任何强度占全队列16.3%，胃癌54.5%、胆道癌21.7%、胰腺癌20.7%、小肠癌18.2%；转录组高表达依次为胃64.5%、小肠40.0%、胰腺37.8%、胆道20.0%。小样本病理研究还提示，浸润性黏液肺腺癌、黏液性卵巢癌和伴胃型分化的肿瘤可高表达，但发生率不能外推到肺腺癌整体。 原发灶与转移灶不一致是测序之外的第二大检测风险。 2025年一项102对原发—转移胃癌研究发现，按不同评分阳性率可差25%–65%，原发通常高于转移灶；约20%病例在原发与转移之间判定不一致（κ=0.47–0.60），25.5%原发灶内存在瘤内异质性。这意味着“一次胃镜活检定终身”不够稳健，后线治疗前应复检可及病灶；反过来，CAR-T需要足够抗原负荷，低表达克隆逃逸风险更高。 伴随诊断已成为护城河的一部分。 美国批准zolbetuximab同日批准VENTANA 43-14A RxDx；中国于2026年2月批准同平台试剂，是国产VYLOY路径上的关键基础设施。不同药物使用不同克隆、阈值和补偿评分后，跨试验ORR不能直接排名；监管也会问“同一份切片能否用同一CDx服务多款药”。这是后来者常被低估的注册成本。三、竞争格局总图：从“单抗单点”变成四层技术栈 赛道拥挤，但拥挤发生在不同治疗位置。 单抗必须绑定一线化疗才能复制zolbetuximab；ADC以更低表达门槛争夺后线并试图前移；双抗要证明相对PD-1＋化疗的增量；CAR-T争夺多线失败、体能尚可且支付可及者。它们不是完全相同的替代关系。按公开代表项目去重估算，ADC约占一半左右，双抗/TCE其次，单抗、CAR-T和其他形态共同构成长尾。这是研究性分类，不是ClinicalTrials.gov全球试验总数。 图2：ADC是后线主战场，双抗争一线免疫化疗位 代表管线竞争矩阵如下： 这张表最重要的读法是：2026年不是“ADC全面胜过单抗”，而是适应证分层的结果。 zolbetuximab在一线PS 0–1、高表达、可耐受止吐和输注者仍有指南/标签优势；ADC在后线低表达人群和胰腺癌有更大理论面积；双抗若能在PD-1基础上再抬高pCR或PFS，才可能在一线替代“单抗＋化疗”；CAR-T的价值是深度且持久应答，而不是平均PFS绝对值好看。 四、关键临床解读：两场一线III期、两场后线III期与一场胰腺癌反例4.1 SPOTLIGHT与GLOW：效应真实，但不是“革命性增益” 两项研究设计几乎镜像，共同降低了偶然性。 SPOTLIGHT（NCT03504397）纳入565例HER2阴性、CLDN18.2高表达、初治不可切除/转移GC/GEJ，zolbetuximab 800 mg/m²起始、随后600 mg/m² Q3W＋mFOLFOX6；GLOW（NCT03653507）纳入507例，采用CAPOX。主要终点均为PFS，OS为关键次要终点，均双盲安慰剂对照。 一致但“加成有限”。 两项研究HR约0.69–0.75，OS绝对增益约2.7–2.9个月。它足以建立标准，因为入组者已接受现代化疗、标签还只允许HER2阴性，而且没有另一个CLDN18.2靶向药对照；但它不足以证明“高表达人群应该放弃PD-1”。事实上，zolbetuximab标签和试验是在PD-1一线成熟之前/并行建立，TST001、ASP2138、Givastomig都把“CLDN18.2＋PD-1＋化疗”当作下一版本，而不是把zolbetuximab当作终点。 GEJ与弥漫型的亚组信号值得警惕，但不能做过度解读。 合并和单项分析均提示GEJ亚组的OS优势可能弱于胃原发，部分分析ORR甚至接近。原因可能是样本量、手术史、肠型比例和化疗敏感性混合；现有证据不支持“GEJ不该用”，但支持后辈用统一、足够大的GEJ分层而不是事后找亮点。Lauren弥漫型在高表达比例上有时更占优，却也常伴有腹膜播散和快速进展，PFS短不等于靶点无效。 恶心/呕吐是可避免的临床摩擦，不是可以忽略的标签附注。 三药化疗本身致吐，zolbetuximab又叠加胃黏膜on-target损伤。真实世界成功变量包括：NK1RA＋5-HT3RA＋地塞米松的四联/强化止吐、缓慢起始输注、PPI/H2RA保护、在症状恢复后再给药。安斯泰来2026财年Q3称检测率上升和治疗中止率低推动放量，反向说明商业化瓶颈一度是“检测＋输注管理”，而非单纯药价。4.2 CT041-ST-01：首个实体瘤CAR-T随机证据，也暴露了天花板 试验设计是其历史地位的根基。 CT041-ST-01（NCT04581473）在中国24家中心随机156例（2:1），对象为CLDN18.2阳性、HER2阴性、至少二线失败的晚期GC/GEJ；104例satri-cel，52例研究者选择治疗。结果2025年发表于《Lancet》并作ASCO口头报告。 已证实事实与判断要分开。 它在极难治人群胜过TPC，CRS可控，没有血液瘤CAR-T那种典型ICANS。判断是：3.25个月中位PFS并不等于“治愈性细胞药”；获益更可能来自少数长期无进展者，而抗原异质性导致多数患者不能维持。正常胃黏膜损伤有限，可能与结构遮蔽、干细胞 spared、黏膜可再生有关；腹膜/转移灶的可及性和低表达克隆仍限制扩张。4.3 G-HOPE-001：ADC首次用OS把后线标准抬高一档 2026年10月23日ESMO LBA77是本报告截止日前最重要的新增证据。 G-HOPE-001（NCT06238843）是中日开放标签随机III期，IBI343 6 mg/kg Q3W对照医生选择（主要为伊立替康）。首次中期分析约408例：IRC PFS 5.5 vs 2.9月（HR 0.47），最终会议披露口径为7.1 vs 3.1月；OS 9.9 vs 7.4月（HR 0.63）而最终公布为10.2 vs 6.9月（约HR 0.57）；ORR 23.6% vs 5.3%。≥3级恶心/呕吐/腹泻分别0.9%/2.6%/1.3%，无TRAE死亡。 这里必须解释“两个PFS/OS数字”：前者对应IA1固定数据截止的IRC最终PFS分析，后者是ESMO现场按更新随访/分析集公布的顶线结果；报告引用应以会议最终LBA为最新，但样本量、分层和截尾细节仍需等待全文。即便如此，OS和PFS双终点、活性对照、多中心III期，足以把IBI343从“高ORR早期ADC”提升为注册验证资产。 Fc沉默不是营销词。 IBI343用降低Fc效应功能的骨架，意图减少正常胃上皮ADCC/CDC损伤，再以依喜替康（Topo-I）载荷和内吞释放换取旁观者杀伤。早期I期在6 mg/kg高表达队列曾报告ORR 32.3%、DCR 90.3%、mPFS 5.5月；8 mg/kg ORR 47.1%、DCR 88.2%、mPFS 6.8月。更新后的III期ORR没有单臂I期那么高，恰说明随机对照比“后线饱和新药”的单臂ORR更有价值。4.4 CLARITY-Gastric01与Sone-Ve：低门槛、后线OS，但PFS故事不完整 阿斯利康于2026年7月披露，CLARITY-Gastric01达到OS双主要终点：对象为CLDN18.2≥25%任何强度的晚期胃、GEJ或食管腺癌，二线及以上入组；三线及以上OS与全人群OS均达统计学显著，而二线及以上人群的BICR PFS仅见“改善趋势、未达显著”。公司同时强调这是首款在III期证明OS获益的CLDN18.2 ADC。 这是“门槛换人群”的战略胜利，也是统计设计的提醒。 MMAE旁观者效应可在异质表达肿瘤中扩散，故25%门槛有生物学自洽性；后线化疗活性低，OS容易拉开。但PFS未同步显著，可能来自载荷毒性导致给药中断、后线进展模式、评估截尾或治疗交叉。完整LBA 7数据、各剂量、亚组、停药率和OS绝对月数是判断其能否跨过zolbetuximab一线或替代其他ADC的关键，截止日尚不能补完。4.5 GLEAM：胰腺癌不是把胃癌方案平移过去 GLEAM（NCT03816163）是393例、136中心随机开放II期，转移性胰腺导管腺癌一线，CLDN18.2≥75%，zolbetuximab＋吉西他滨/白蛋白紫杉醇 vs 双药化疗。2025年10月最终分析OS未达主要终点，安全谱与已知一致；安斯泰来表示对2026年3月期业绩影响轻微，并确认不再按原路径推进该适应症。 失败不能推出“CLDN18.2在胰腺癌无效”。 更合理的解释有四层：第一，PDAC基质致密、抗原空间暴露差，裸抗体难以到达；第二，75%门槛在胰腺可能筛掉真正能从低剂量payload获益者；第三，吉西他滨/nab-PTX本身活性强，增量更难；第四，单纯ADCC/CDC不足以克服克隆可塑性。IBI343胰腺癌III期（G-HOPE-002，NCT07066098，≥2线、随机安慰剂、201例、2025年7月启动）正是反证实验：若Topo-I ADC成功，则“递送机制”而非靶点本身决定胰腺癌胜负。五、适应症战略：一线、后线、末线与围手术期不是同一门生意5.1 HER2阴性胃癌/GEJ：从“加一个靶点”到“重构一线组合” zolbetuximab的商业位置是HER2阴性、PD-L1不分层的化疗加成。 标签要求HER2阴性，但没有要求PD-L1阳性；对CPS低、不适合或不想承担免疫毒性的患者，它仍有现实价值。然而中国、美国和欧洲的一线标准已包含PD-1＋化疗（部分按CPS或组织学），下一代单抗/双抗必须把PD-1一起设计，否则会输在“对照组已经变强”。 一线的最佳答案尚不是更多裸抗体。 TST001的III期NCT06093425把TST001或安慰剂放进“pembrolizumab＋CAPOX/FOLFOX6”，计划约820例，采用中央CLDN18.2 IHC和PD-L1 CPS双分层；默沙东只供药、不持有产品权益是低成本合作范本。[20] ASP2138的III期则把CLDN18.2×CD3 BiTE放进CAPOX/mFOLFOX6±pembrolizumab，2026年7月启动。[21] Givastomig以4-1BB条件激活避开传统BiTE的肝毒性和持续T细胞耗竭，争取“PD-1之外再加一个肿瘤局部共刺激”。 一线胜负看增量PFS和停药率，不看单臂ORR。 PD-1＋化疗的ORR已不低，CLDN18.2药要在OS或持久缓解上赢；同时必须证明呕吐、CRS、骨髓抑制、输注负担不抵消增益。能支持“去化疗”的只有ADC＋IO的早期信号，且目前仍只是II期信号，不能写成一线标准。5.2 HER2阳性人群：默认不重叠，但未来会出现序列问题 当前标签和试验把HER2阳性排除在外。 zolbetuximab、CT041获批均要求HER2阴性；这不是因为靶点互斥，而是注册对照和临床路径选择：HER2阳性一线应优先曲妥珠单抗/ADC路径。下一代策略可能是HER2低表达或HER2治疗失败后的CLDN18.2序贯，或者双靶点的科学探索；截止日没有足够随机证据证明“HER2＋CLDN18.2双打”优于分别序贯，故不应把双靶联合当成熟战略。5.3 后线胃癌：ADC最有可能形成多产品共存，而非赢家通吃 后线市场会按表达、既往ADC、毒性和支付分层。 IBI343与Sone-Ve载荷不同（Topo-I vs MMAE），LM-302也是MMAE路径，SHR-A1904、BL-M05D1、ATG-022、XNW27011等形成拥挤队列。患者若已用Topo-I ADC，通常不能无缝换另一款Topo-I；MMAE的周围神经病、中性粒细胞减少和眼/胃肠毒性则形成另一套序贯约束。所谓“同质化”在分子上真实存在，在临床选择上却会因既往治疗和毒性谱产生细分。 “低表达也有效”是最大商业杠杆，也是安全性陷阱。 门槛从75%降至25%几乎翻倍人群，但若抗体亲和力过高、Fc效应过强，低表达正常胃上皮也可能被攻击。最佳设计不是无限降低门槛，而是用旁观者载荷、内吞选择性和可控给药把“肿瘤/正常”比值兑现成治疗窗。5.4 胰腺癌：高表达假设最强，临床验证最脆弱 PDAC中CLDN18.2常呈强阳性且“胃型分化”生物学上合理，但GLEAM失败说明表达不等于药物暴露。IBI343的G-HOPE-002以安慰剂＋BSC为对照，避免了活性化疗对照下的小效应难识别问题，也更贴近多线PDAC的伦理与现实；预计2027–2028才成熟。[35] BL-M05D1在4 mg/kg胰腺癌队列报告ORR 35.7%、mPFS 5.6月，二线亚组ORR 50%，但样本混合、非随机。[28] 投资上应把胰腺癌视为高波动期权：成功则峰值空间巨大，失败则不是靶点一个原因能解释。5.5 胆道癌、食管癌与其他：小适应证要“富集＋可注册” 胆道癌的后线选择极少，MONSTAR和早期ADC给出约20%–38%阳性/活性信号；恒瑞已将SHR-A1904推进至BTC IIa/IIb期，BL-M05D1也有早期队列。[25][28] 但BTC内部（肝内/肝外胆管癌、胆囊癌）表达和分化差异大，必须预设组织学分层。食管腺癌与GEJ连续，Sone-Ve III期已纳入；食管鳞癌不应自动外推。肺黏液腺癌、卵巢黏液性肿瘤等只适合篮子富集，不适合按癌种名“广撒网”。5.6 围手术期：科学诱人，证据几乎空白 当下可核验的早线探索包括韩国NEOCLAUD（NCT06732856）：可切除GC/GEJ，新辅助DOS×3周期＋zolbetuximab，术后zolbetuximab＋S-1，Ib/II期以pCR为终点，尚未公布疗效。[36] 科济登记CT041-CG4010（NCT06857786）：R0切除、pT4aN+/pT4b、完成标准辅助化疗后，以CAR-T作 consolidation，Ib期48例，门槛为≥70%细胞1+，显然比末线产品更激进、更依赖微小残留病灶控制。 围手术期是下一个差异化战场，但不可把末线ORR当pCR预期。 优势在于可取得手术标本做空间组学、ctDNA和抗原丢失分析；风险是术前恶心/呕吐、延迟手术、CAR-T制备与感染。最现实的路径是先做“术后分子残留阳性/高复发”enrichment，再谈新辅助全面铺开。六、核心公司战略拆解：谁在卖药、谁在买平台、谁在赌下一规则6.1 安斯泰来：先用first-in-class建标准，再用双抗/ADC防自己被替代 VYLOY不是终点，而是检测生态和CLDN18.2专营权的入口。 安斯泰来2016年收购Ganymed获得zolbetuximab，2024年完成日本、美国、欧盟、中国四大枢纽获批。产品定位清晰：高表达、HER2阴性、一线、必须配FP/铂和强化止吐；FDA同日批准43-14A伴随诊断，锁住检测入口。 商业上，2026财年Q3（2025年4–12月）VYLOY收入461亿日元，同比增831%，官方解释是各区域检测率提高、治疗中止率低、美国放量；2025财年同期仅49亿日元，说明已经从“获批等待检测”进入“检测驱动处方”。 防御侧，安斯泰来引进信诺维XNW27011，并自研ASP2138 CLDN18.2×CD3。若一线未来属于“CLDN18.2＋PD-1＋化疗”，单用zolbetuximab会被双抗绕开；用内部BiTE和外部ADC覆盖后线，可延长靶点专营期。风险是ASP2138一线III期对照已含pembrolizumab，标准更高；XNW27011也需证明相对IBI343/Sone-Ve的毒性或人群优势。6.2 科济药业：用随机II期把“实体瘤CAR-T”从不可能变成定价锚 科济的路径是“先胃癌、再泛消化道”：CT041从剂量递增、单臂多瘤种，到CT041-ST-01随机II期，再到2026年6月22日中国附条件/上市路径，抢下全球首个实体瘤CAR-T标签。商品化上，公司公开方案为99万元/人份，并规划商保、惠民保和患者援助；初期中心、订单和产能数据多为公司目标，不能当作已实现收入。 差异化不是ORR最高，而是证据等级最高。 99万元远高于普通ADC疗程，但CAR-T是一次性、可形成长期无进展者；它的竞争对象不是每一款ADC，而是“多线治疗失败、PS尚可、能完成淋巴细胞采集和等待制备”的小而高价值人群。商业化瓶颈在中心认证、床位、感染控制、制备失败和支付，而非单纯患者数。向前线移动（辅助consolidation、一线序贯）可提高利用率，但也会把抗原逃逸和安全性放大。6.3 信达生物＋武田：中国注册领先，全球商业能力补齐 IBI343的设计取舍很清楚，Topo-I载荷追求内吞后杀伤和旁观者效应，Fc沉默抑制正常胃上皮ADCC/CDC，目的是把阈值往下压而不只追求裸抗体亲和力。中国NDA于2026年6受理并进入优先审评；2025年10月，信达与武田完成合作，武田取得大中华区外IBI363、IBI343等权益，交易首付款12亿美元、潜在里程碑合计最高114亿美元，IBI343在大中华区外由武田独家开发/商业化。 战略上这是“中国数据＋全球注册＋成熟GI商业化”的模板。当然武田需承担多区域试验、与阿斯利康Sone-Ve正面竞争；若两者最终门槛、线次和OS接近，首发起步优势会被压缩。G-HOPE-001的PFS HR 0.47和OS阳性显著增强了谈判地位，但完整安全性、生活质量、不同地区和既往免疫治疗亚组仍需全文。6.4 阿斯利康：用Sone-Ve把CLDN18.2纳入“ADC帝国”，而非只补GI管线 CMG901原为康诺亚/乐普合资KYM项目。2023年阿斯利康以6300万美元首付、最高11亿美元里程碑和低位版税取得全球权益；分子为抗CLDN18.2抗体＋可裂解连接子＋MMAE，强调旁观者效应。2026年CLARITY-Gastric01后线OS阳性，随后中国申报，是“中国发现—MNC全球开发”的第二个成功样本。 AZ的真正差异化是组合实验能力。 CLARITY-Gastric02已把Sone-Ve推进一线HER2阴性GC/GEJ/食管腺癌，联合卡培他滨，并设“±rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）”臂，计划约2130例；这不是单纯ADC试验，而是用自家IO组合把产品前移。若一线成功，Sone-Ve可同时吃掉zolbetuximab的高表达一线和低表达后线；若失败，后线OS仍足以支撑标签。6.5 中国生物制药/正大天晴＋礼新医药：并购式整合，而非只做license-out 中国生物制药于2025年7月以不超过约9.5092亿美元对价收购礼新95.09%股权（此前持4.91%），将LM-302纳入大药企商业化体系。LM-302是MMAE ADC，早期后线ORR约32.7%、mPFS 4.9月、mOS 10.9月；一线II期以“ADC＋PD-1±化疗”给出去化疗二联PFS约10.68月、三联12.55月，而在≥25%阈值亚组两者PFS均约15.2月、OS约18.3月。 这是把中国创新资产放进支付和医院网络的最直接尝试。 优势是正大天晴有肿瘤商业化、产能和医保经验；风险是ADC＋IO的18个月OS来自小样本、短随访、选择偏倚强烈的二联/三联比较，不能等同随机一线III期。LM-302与Sone-Ve同为MMAE路径，未来拼的是中国获批速度、神经/血液毒性、给药便利度和医保价格，而不是机制新奇。6.6 创胜集团：高亲和/低岩藻糖单抗＋默沙东供药，押注一线免疫加成 TST001用人源化、去岩藻糖抗体增强ADCC，并宣称对CLDN18.2亲和力高于zolbetuximab；但真正差异在开发设计：TranStar102的Cohort G是“TST001＋纳武利尤单抗＋化疗”，后转为默沙东供K药的III期TST001-3001（NCT06093425）。2025年更新中，CLDN18.2≥40%、2+且PD-L1 CPS≥1的26例小亚组ORR 80%、DoR 19.4月、mOS未达；双阳性定义的样本选择极强，不能外推全人群。 战略价值在“借PD-1做大”，风险也在PD-1。 若K药本身已覆盖多数一线患者，TST001必须证明增量；默沙东供药降低成本，却也意味着核心IO资产不在创胜手里。创胜还需要证明自研14G11检测与43-14A结果可互认。6.7 新桥生物/NovaBridge：4-1BB条件激活是最激进的一线赌注 Givastomig一端结合肿瘤CLDN18.2、另一端只在近距离激活4-1BB，避免传统4-1BB抗体的肝毒性。Ib联合纳武利尤单抗＋mFOLFOX6中，公司披露8 mg/kg（27例可评估）ORR 77%、mPFS 16.9月；12 mg/kg（52例）ORR 73%，且跨CLDN18.2/PD-L1层可见。FDA书面沟通确认具备加速批准潜力，2026年6月给快速通道，公司计划Q4启动注册III期、以ORR为主要终点。 这是高β资产。 若ORR深且持久、4-1BB肝毒不出现，可凭加速批准率先占一线；若随访发现DoR不足、胃肠毒性或PD-1叠加免疫肺炎/肠炎，估值会快速收缩。加速批准资格不等于承诺获批，III期设计、确认性终点和ORR可重复性都待验证。6.8 德琪、恒瑞、百利天恒、荣昌、石药、科伦等：同靶点，不同公司逻辑 6.9 国际大药企的真实站位：不是集体撤退，而是“精选后重注” 安进/百济体系的AMG 910（gresonitamab）是半衰期延长CLDN18.2×CD3 BiTE，NCT04260191已终止；这证明TCE路线早期并不轻松。[30] MSD与科伦的SKB315、默克与恒瑞的SHR-A1904早期合作均有调整/终止的公开行业记录，而MSD仍以供药方式参与TST001；BMS并未如部分二手图所说持有大规模CLDN18.2活跃管线，本文不把历史合作写成当前资产。反方向上，武田重注IBI343、阿斯利康重注Sone-Ve、安斯泰来同时持有单抗/ADC/BiTE，说明大药企并非否定靶点，而是拒绝“无差异化早期ADC”。七、已上市产品商业化：VYLOY放量靠检测与输注，satri-cel放量靠中心和支付7.1 VYLOY：获批最广，但单位患者价值受门槛与疗程约束 审批时间线（已证实）：日本2024年3月；美国FDA 2024年10月18日；欧盟委员会2024年9月；中国NMPA 2024年12月25日（国药准字SJ20240050）。标签均为CLDN18.2阳性、HER2阴性、不可切除/转移GC/GEJ的一线＋FP/铂方案。 美国价格与支付。 WAC为100 mg/瓶1,600美元；实际总疗程由BSA、周期数和停药决定，不能简单乘以瓶数。2025年7月起有永久J-code J1326；安斯泰来提供商业保险5美元/剂、年上限2.5万美元的共付援助，无保险或处方被政府计划排除者走患者援助。Medicare占美国胃癌人群比例高，而共付卡不能用于联邦医保，因此J-code和医院输注报销比标价更重要。 中国价格与医保。 100 mg规格公开挂网价曾为3,500元，2026年江苏等公开调价至2,400元（降幅约31.4%）；该价格属于省级挂网动态，不能视为全国最终成交价。2025年国家医保谈判未纳入；2026年进入初步形式审查，结果预计2026年11月公布、若成功则2027年执行，截止日尚不能写“已进医保”。 销售趋势。 安斯泰来官方Q3 FY2026（2025年4–12月）披露VYLOY 461亿日元，去年同期49亿日元，约8.4倍；日本、美国、中国和其他市场均有增长。该数字是公司合并收入，未拆分处方数、库存与折扣，不能推导市场份额。分析上，放量曲线符合“获批后检测铺开—医生熟悉止吐—指南写入”的典型滞后，但仍远小于XTANDI等成熟产品，且胰腺癌投入减值会压低项目NPV的乐观预期。7.2 satri-cel：首款不等于大单品，支付决定峰值 99万元/人份是公司公开商业化方案；规划通过惠民保、商业险、援助分摊，初期进入约100家高等级中心，2026年订单目标约200单、峰值20亿元均为公司/产业媒体预测，不是审计收入。这类预测应打两层折扣：一是末线患者PS、采集窗口和制备失败率；二是CAR-T一次收费高，商保赔付和医院预算谈判慢于药品进院。 satri-cel的战略价值高于短期销售额。它给科济带来实体瘤CAR-T制造、伴随诊断和全球许可议价权；若辅助/前线试验成功，单次高价可被更高使用频率支撑。若只在多线失败人群停留，峰值会更像“高单价、低患者数”的精密产品。7.3 IBI343与LM-302：申报阶段的中国价格战预演 两款均于2026年6月左右进入中国NDA/优先审评，且都是ADC。IBI343有随机III期OS/PFS阳性，证据更强；LM-302有一线去化疗II期和礼新/正大天晴商业网络，场景更宽。价格未获批前均“未公开/待验证”。判断上，医保和院内准入会更偏好有确证OS者，但一线“免化疗”若能在III期复制，可能凭患者体验反超传统后线标签。八、临床开发难点：四个看不见的漏斗 第一个漏斗是检测。 43-14A、14G11及其他IHC的阳性一致率、膜定位判读、强度与百分比权重不同；同一个“2+”在不同试验可能对应40%、50%或75%门槛。跨国试验还要处理中心实验室与本地实验室的阳性和、既往切片复检。解决办法不是强行统一成一个数字，而是每款药把CDx门槛、治疗窗和阈值反应曲线一起注册。 第二个漏斗是瘤内和时空异质性。 原发—转移不一致约20%，腹膜、肝、淋巴结和穿刺活检可能给出不同答案；治疗压力后低表达克隆扩张还会造成获得性耐药。早线应允许多病灶评估或ctDNA/转录组辅助，后线CAR-T尤其需要在采集前复检。 第三个漏斗是毒性机制混杂。 ADC的恶心、呕吐既可能来自CLDN18.2胃上皮on-target，也可能来自化疗/放疗史、胃轻瘫或载荷胃肠毒性；骨髓抑制、腹泻、ILD、周围神经病又分别与MMAE/Topo-I相关。只用“任何恶心”比较三种模态会错判。未来论文应分开首次输注急性反应、持续呕吐、内镜胃炎、低白蛋白和剂量强度。 第四个漏斗是对照组升级。 一线对照组从化疗变成PD-1＋化疗，后线从最佳支持变成另一种ADC或IO，导致历史ORR失去可比性。开发者应优先随机活性对照、预注册阈值和统一CDx，而不是用单臂高ORR抢头条。G-HOPE-001和CLARITY-Gastric01都选择活性对照/OS导向，是赛道成熟的标志。九、与HER2、PD-1/ADC赛道的替代与协同 CLDN18.2不会消灭HER2。 HER2有驱动属性、扩增检测、曲妥珠单抗、T-DXd等多代证据，且可在乳腺癌、胃癌、肺癌跨癌种使用；CLDN18.2是谱系抗原，当前最强证据只在胃/GEJ。二者更多呈序列互补：HER2阳性先走HER2路径；HER2低/阴性且CLDN18.2阳性走CLDN18.2路径；HER2 ADC失败后若CLDN18.2仍高表达，可探索序贯，但必须警惕肺等正常组织毒性与既往ADC载荷重叠。 PD-1不是敌人，是联合对象也是替代威胁。 对PD-L1高、MSI-H或免疫敏感人群，PD-1单药/联合化疗可能已足够，CLDN18.2药需要增量证据；对CPS低、免疫冷、腹膜型胃癌，CLDN18.2单抗/ADC可能补足。Givastomig、TST001、ASP2138、RC118＋RC148都在测试“把免疫效应拉到抗原局部”，这是比单抗更强的科学逻辑，但也让成功条件更高。 ADC之间会先互相替代，再共同替代化疗。 Topo-I和MMAE都可用旁观者效应解决低表达，但毒性谱不同；同一患者通常不能连续使用同载荷。若Sone-Ve和IBI343均在后线获批，医生会按既往ADC、神经毒性、胃肠毒性、给药频率和中心经验选择。多家阳性不是市场自动乘以N，而是把后线化疗的蛋糕重新切分，并压缩每款峰值。 CAR-T与ADC更像分层共存。 ADC可门诊反复给药、适合PS较差者；CAR-T一次性、需住院和制备，但可形成长期克隆清除。若ADC把肿瘤负荷压低后再做CAR-T，或者CAR-T后用ADC处理低水平抗原逃逸，理论上协同；目前没有随机证据，属于研究方向而非标准。十、结论：赛道的终局是“精准递送操作系统”，不是CLDN18.2热潮 CLDN18.2已经跨过最难的门槛——靶点的可成药性被四种模态共同验证。zolbetuximab证明高表达一线有生存增益；CT041证明实体瘤CAR-T可随机胜过TPC；IBI343和Sone-Ve则证明ADC能把获益扩展到更低表达、后线人群。这是一条完整靶点半证链，远比单一高ORR可靠。 但2026年的领先者同时暴露了边界：裸抗体增益约2–3个月且伤胃，CAR-T中位PFS仍只有3.25个月，胰腺癌单抗失败，ADC早期ORR在不同载荷、阈值和线次之间无法直接排名。“CLDN18.2阳性”正在从一个二元标签变成连续变量，抗原密度、膜暴露、组织胃型分化、既往治疗、载荷敏感性和微环境共同决定疗效。 对开发者，最优策略不是堆叠同价ADC，而是占据一个不可复制的位置：要么像IBI343用Fc沉默＋Topo-I把低表达安全窗做宽，要么像Sone-Ve用旁观者效应＋AZ组合把门槛降到25%，要么像Givastomig以肿瘤局部4-1BB重写一线免疫，要么像科济把CAR-T做成末线深度缓解与辅助清除工具。对临床与投资者，最重要的三张表不是“各药ORR排行榜”，而是CDx阈值—随机对照—毒性可管理性。 凡缺其一，都应标作早期信号，而不是竞争格局的结论。 （本报告所包含的信息均来自公开信息，观点仅供参考，不构成对任何个人或实体的投资建议。）