胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是2型糖尿病(T2D)治疗领域的重要创新药物,为T2D的个体化治疗提供了新方向。诺和泰®作为创新长效GLP-1RA,在中国上市5年来,展现出多维临床获益,已累积大量患者使用经验[1]。本文从原研司美格鲁肽分子研发创新、临床证据、质量控制三个维度,对诺和泰®的原研价值进行系统剖析。
一、GLP-1RA的研发演进与司美格鲁肽的分子设计创新
每一个原研药物能够投入临床使用,都需从成千上万的候选分子开始,经过层层筛选,从临床前研究到临床试验直到最终成功获批上市,这些漫长历程平均耗时超10年[2]。胰高糖样素肽(GLP -1)的生物学特性研究始于20世纪初[3],不断发展至今,为GLP-1RA的纵深研发奠定了理论基础。由于天然GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,无法满足临床长效给药需求,因此延长半衰期、提升用药依从性是 GLP-1 受体激动剂(GLP-1RA)研发的核心方向,其技术迭代围绕分子结构改造与长效化设计持续推进。从 2005 年艾塞那肽(半衰期 2.4h)的每日多次给药,到 2017 年司美格鲁肽(半衰期约 7d)周制剂问世,脂肪酸酰化、融合蛋白技术、聚乙二醇化等技术成为实现 GLP-1RA 长效化的关键手段[2]。其中脂肪酸酰化技术可增强药物与白蛋白的结合,而白蛋白具有半衰期长、脂肪酸结合位点丰富且生物相容性好的特性,从而有效延长分子半衰期。地特胰岛素即通过这一技术成功实现了延长半衰期的目的[4-8]。
司美格鲁肽的分子设计有效引入脂肪酸酰化技术,通过三步关键修饰实现了药代动力学的突破:
1)将天然GLP-1第8位丙氨酸(Ala8)替换为α-氨基异丁酸(Aib8)。天然GLP-1中二肽基肽酶-4(DPP-4)的酶切点位于Ala8和第9位谷氨酸(Glu9)之间,Aib8的替换可抵抗DPP-4的降解作用[9];同时Aib作为非天然氨基酸,不同于天然氨基酸,其Cα位带有偕二甲基,可极大限制其构象范围,这种自身具有的空间位阻效应会使得加入Aib的肽链的螺旋构象被极大限制,结构稳定性更强,具有优异的抵抗蛋白降解能力、更高的生物利用度,已被广泛用于化学、生物、医药及材料领域[10-11]。研究已证实司美格鲁肽分子中Aib8的引入较甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)等其它氨基酸,抗DPP-4效果更明显,且对GLP-1受体的激动效力更强[12]。
2)在第26位赖氨酸(Lys26)通过γGlu-2xOEG 连接子与C18脂肪二酸侧链连接,可与白蛋白紧密结合。既往研究表明,脂肪酸侧链长度与连接子类型对药物活性影响显著,在司美格鲁肽脂肪酸侧链和连接子类型的优化筛选过程中发现,C18 脂肪二酸侧链与 γGlu-2xOEG 连接子的组合很好的平衡了与白蛋白结合力、GLP-1受体亲和力以及激动效能,而连接过长连接子的类似物(如图1中的类似物31),受体激动效能相较于司美格鲁肽分子大大降低(EC50 5990pM VS 6.2pM);如连接更长脂肪二酸侧链(如图1中的类似物33),白蛋白结合力将远低于司美格鲁肽分子。以上结果均进一步验证了Lys26连接 C18 脂肪二酸侧链与 γGlu-2xOEG 连接子的优效性[9](图1)。
3)将第34位赖氨酸(Lys34)替换为精氨酸(Arg34),确保Lys26的特异性修饰仅发生在Lys26 [8],这一设计与利拉鲁肽相似。同时在体外司美格鲁肽肽骨架与GLP-1受体胞外结构域复合物的晶体结构实验中发现,天然GLP-1肽段的Lys34与GLP-1受体结合时,呈现的构象具有高度灵活性,而司美格鲁肽分子的Arg34则朝向Glu27,呈现更明确的空间取向性(图2),这可能有助于增加分子与GLP-1受体结合的稳定性,同时不影响GLP-1受体亲和力[9]。
以上分子修饰使司美格鲁肽与人GLP-1保持高同源性的同时延长体内半衰期至168小时[13]。
司美格鲁肽的分子优化历经了反复“体外筛选-体内验证”的循环确证体系:体外分子筛选确定氨基酸修饰位点、筛选用于替换的氨基酸、脂肪酸侧链及连接子,体内经大鼠、小型猪等动物模型直到人体药代动力学试验验证半衰期,为后续研究的开展打下坚实基础[3][13]。
图1 体外实验中不同连接子连接脂肪酸侧链的效价比较
注:GLP-1受体结合IC50,即半数抑制浓度,数值越低代表类似物与受体亲和力越强;2%/0%人血白蛋白比值(IC50比值)为验证类似物与白蛋白结合力指标,数值越高说明白蛋白结合力越强;GLP-1 受体效能EC50,即半数有效浓度,数值越低代表激动GLP-1受体效能越强;nM,纳摩尔/升;pM,皮摩尔/升; OEG,低聚乙二醇;γGlu,γ-谷氨酰胺
图2 司美格鲁肽与GLP-1受体胞外结合域(金色表面)复合物的整体晶体结构图(A)与其中部分放大区域(B)(图B左侧区域为Arg34与Glu27的配位结合构象)
二、诺和泰®的完备证据体系
完成动物实验后,司美格鲁肽开展多项1/2期临床试验,15项1期临床试验明确了其PK/PD特征,4项2期临床试验进一步检验司美格鲁肽在T2D患者中疗效及安全性,并为确定剂量方案提供依据[14]。在此基础之上诺和泰®开展了SUSTAIN系列3期临床试验,耗时近十年,覆盖广泛T2D人群,夯实了全面获益证据。
01
代谢调控获益[15-25]
SUSTAIN系列研究证实,诺和泰®可有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平,最高达1.8%,显著优于多种对照药物,同时证实可有效减轻体重、降低血压、全面改善血脂谱,展现出全面综合代谢调控价值。
02
多器官保护获益
诺和泰®的大型心血管结局试验(CVOT)—SUSTAIN 6研究证实,相较于安慰剂,诺和泰®可显著降低T2D合并心血管疾病(CVD)或心血管高风险患者主要心血管不良事件(MACE)风险达26%,显著降低非致死性卒中风险39%[26]。其肾脏结局试验FLOW研究证实,在T2D合并慢性肾脏病(CKD)患者中,相较于安慰剂,诺和泰®1.0mg可使肾脏复合事件发生风险显著降低24%,并可一致降低肾脏复合事件的各组分风险[27]。而STRIDE研究显示,相较于安慰剂,诺和泰®1.0mg可改善最大步行距离达13%[28],使诺和泰®成为首个且目前唯一能显著改善T2D合并症状性外周动脉疾病(PAD)患者运动功能的降糖药物,进一步拓宽了诺和泰®的器官获益价值。
基于种种循证证据,诺和泰®成为目前中国获批的首个且唯一同时具有降糖、心血管保护及肾脏保护适应症的肠促胰素类药物,体现了其在T2D治疗中多器官全面获益的优势。
03
真实世界证据持续验证多重获益
诺和泰®的3期临床试验数据已证实其良好的疗效与安全性[15-25],在上市后累积的大量真实世界研究,进一步验证了诺和泰®在临床实际应用中的心血管-肾脏-肝脏-代谢综合获益[29-34](图3)。
图3 诺和泰®真实世界研究一览
三、诺和泰®的多重原研优势
随着生物医药技术及临床诊疗技术的快速发展,生物药在临床上越来越多用于多系统疾病的治疗,并显示出不可替代的作用。生物药是指采用生物技术制备的治疗性生物制品,由体外细胞合成的、结构复杂且对理化因素敏感的非均一结构的生物大分子混合物[35]。与传统小分子化学药物不同,生物药的结构特性很难完全表征清楚,且生产及流通过程复杂,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性及临床效果产生较大影响[36]。我国有关政策定义生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药(通常为原研产品)具有相似性的质量性生物制品[37]。根据我国政策要求,司美格鲁肽注射液生物类似药需开展药代动力学比对试验以验证生物等效性,并结合临床安全有效性比对试验,共同达成临床相似性,以支持按生物类似药注册上市;临床相似性评价至少包括一项药代动力学比对试验和一项临床安全有效性比对试验即可[38]。
诺和泰®作为多肽类生物药,其生产工艺及制造工艺已获美国食品药品监督管理局(FDA)与欧洲药品管理局(EMA)双重验证,生产装置、质量控制、检测方法等环节均通过权威机构的评估,有效确保了产品质量的稳定性和一致性[39-40]。生物药的复杂结构、大分子和非均一性等特点,使得生物类似药与原研药在物质结构和功能等方面不可达到完全的精确复制,即使与原研药在质量、安全性和效力上高度相似,也无法确保完全相同[41]。并且生物类似药可能因各种制造工艺导致药品的多种变化,而在上市后原研药与生物类似药各自的工艺优化,都可能导致生物类似药与原研药之间、不同生物类似药之间相似性的逐渐漂移,当这种偏移超出一定范围时,可能在临床应用上会带来一定风险和不利影响[35]。
国外一项研究通过液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析方法,对来自北美洲及澳大利亚的8种司美格鲁肽注射液仿制药进行分析发现,全部仿制药均检测出氧化形式(被氧化的司美格鲁肽分子)、甲醛加合物、乙醛加合物等多种杂质,其杂质谱与原研司美格鲁肽存在显著差异,并有多种未知杂质(图4),提示其存在潜在免疫原性风险;同时,部分司美格鲁肽原料药仿制药的高分子蛋白(HMWP)含量高于原研成分,而HMWP的存在通常表明蛋白质聚合或降解,可能影响药物的物理稳定性;而药物杂质、物理稳定性低等均可能会影响生物类似药的疗效与安全性,甚至产生多种不良反应[42-43]。
图4 LC-MS分析的8种司美格鲁肽注射液仿制药中的相关杂质
四、总结与展望
诺和泰®作为原研长效GLP-1RA,在研发过程中经过层层分子筛选与结构优化,实现了长效化和稳定性的突破,丰富的临床证据证实其在代谢调控与多重器官保护方面的获益,严格的生产工艺与质量控制体系保障原研品质,以上种种均使诺和泰®成为T2D综合管理的重要创新生物药。
*仅供医疗卫生专业人士参考
CN2600099
参考文献
1.Novo Nordisk data on file.
2.Seeland S. How in vitro alterations in cellular energy pathways can overcome obstacles in drug research[D]. 2013.
3.潘琦, 等. 中华糖尿病杂志. 2022;14(12):1355-1363.
4.Knudsen LB, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2019,12(10):155.
5.Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2017,19(1):3-12.
6.王小巍, 等. 中国药剂学杂志,2020,18(5):250-261.
7.Elsadek B, et al. J Control Release. 2012,157(1):4-28.
8. Clodfelter DK, et al. Pharm Res. 1998 Feb:15(2):254-62.
9. Lau, et al. J Med Chem 2015;58:7370–80.
10.Prasad BV, et al. CRC Crit Rev Biochem. 1984,16(4):307-348.
11. Peng S, et al. Chem. Soc. Rev.2023,52: 4843-4877.
12.Tsuji G, et al. ACS Omega. 2018,3(6):6395-6399.
13. Jensen L, et al. Eur J Pharm Sci.2017 Jun 15;104:31-41.
14.Adapt from:https://clinicaltrialshub.htq.org.au/.
15. Sorli C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:251–60.
16.Ahrén B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:341–54.
17.Ahmann AJ, et al. Diabetes Care. 2018;41:258–66.
18.Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:355–66.
19.Rodbard HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:2291–301.
20.Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275–86.
21.Lingvay I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019,7(11):834-844.
22.Capehorn MS, et al. Diabetes Metab. 2020 ,46(2):100-109.
23.Zinman B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:356–67.
24.Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2021,23(2):404-414.
25.Kellerer M, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Sep;24(9)1788-179.
26. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19)1834-1844.
27. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391(2)109-121.
28.Bonaca MP, et al. Lancet. 2025 ,405(10489):1580-1593.
29. Patrick Holmes , et al. Diabetes Ther. 2021;12(11):2891-2905.
30. Wolffenbuttel BHR et al. Adv Ther 2023;40:920–33.
31. SCHOLAR: real-world Study of CHina Ozempic cLinicAl pRactice in patients with type 2 diabetes;2024年11月CDS口头发言.
32. Xi Tan, et al. 2025 EASD-LBA aOP 04.
33. Baser O,et al. Expert Opin Pharmacother. 2025,26(10):1237-1243.
34. Hepatol Int. 2025 Apr;19(2):395-404.
35. 郭中平.临床药物治疗杂志,2020,18(5):1-6.
36. 王守业.中国科学报,2013-09-11(008).
37. 国家食品药品监督管理总局.生物类似药研发与评价技术指导原则(试行).2015年.
38. 国家药监局药审中心.《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则》.2024年.
39. FDA. Product Quality Review(s) for semaglutide injection (Application Number: 209637Orig1s000).2017.Adapt from http://www.accssdata.fda.gov/drugsatfda.docs/nda/2017/209637Orig1s000TOC.cfm.
40. EMA. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report for Ozempic (International non-proprietary name: semaglutide) – Procedure No. EMEA/H/C/004174/0000. 2017.
41.孙雪林,等.临床药物治疗杂志,2025,23(1):49-54.
42.Morten Hach, et al. Pharm Res. 2024,41(10):1991-2014.
43.方伟杰.中国现代应用药学, 2024, 41(18):2455-2459.
《司美格鲁肽数据大揭秘》介绍:
为了让广大医学专业人士更系统的了解司美格鲁肽,诺和诺德医学事务团队继续推出《司美格鲁肽数据大揭秘》学术板块。集中报道司美格鲁肽的结构特点、作用机制、临床研究等学术信息,每两周发布一期,欢迎大家关注 。
欢迎关注诺和诺德医学资讯,获取前沿学术信息:
1. 点击右上角↗,关注我们或分享给你的同事;
2. 也可以添加朋友→搜索诺和诺德医学资讯或者扫描下方二维码。
本资讯旨在为医学专业人士提供内分泌领域的新进展,仅供医学专业人士阅览之用。文中内容不能取代专业的医疗指导,也不应视为诊疗建议。医学专业人士在对文中涉及到的任何药品进行处方时,请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书。诺和诺德不承担相应的有关责任。